HU192863B - Process for preparing tetrahydro-carbazole derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents
Process for preparing tetrahydro-carbazole derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HU192863B HU192863B HU8413A HU1384A HU192863B HU 192863 B HU192863 B HU 192863B HU 8413 A HU8413 A HU 8413A HU 1384 A HU1384 A HU 1384A HU 192863 B HU192863 B HU 192863B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- hydroxy
- acid addition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új tetrahidrokarbazol-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az új vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg, amelyben
The l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3-il-csoportot jelent, amely egyszeresen vagy kétszeresen 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, klór-, fluor-, brómatommal vagy trifluormetilcsoporttal helyettesítve lehet, a két
Y csoport jelentése külön-külön hidrogénatom vagy együttesen kémiai kötés,
A jelentése -CH2- vagy -CHjCHi-csoport, és a két
Z csoport közül az egyik hidrogénatomot jelent, s a másik (Ar) jelentése adott esetben egyszeresen 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport.
A találmány a fenti vegyületek fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóinak az előállítására is vonatkozik.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik értékes gyógyászati hatással rendelkeznek. Különösen a központi idegrendszerre fejtenek ki hatást, főleg dopamin-serkentő (anti-parkinson) hatást. A kísérletek szerint az (I) általános képletű vegyületek hemi-parkinsonos patkányokban kontralaterális forgást váltottak ki [Unterstedt et al. módszerével (Brain Rés. 24, 1970, 485-493) állapítható meg), triciummal jelzett dopamin-agonista és -antagonista vegyületek strier receptorokra történő megkötődését gátolják fSchwarcz et al., J. Neurochemistry, 34, (1980), 772-778; Creese el al., European J. Pharmacol, 46, (1977), 377-381]. A vegyületek továbbá altatott patkányokon a nyelv-állkapocs-reflexet gátolják [Barnett et al., European J. Pharmacol. 21, (1973), 178-182, valamint Ilhan et al., European J. Pharmacol. 33 (1975), 61-64, módosított módszere alapján]. A vegyületeknek fájdalomcsillapító és vérnyomáscsökkentő hatása is van. Katéterezett, nem altatott magas vérnyomású patkány esetén (SHR(NIH-MO)CHB-EMD törzs; módszer lásd: Weeks and Jons, Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med. 104 (1960), 646-648] az intragasztrálisan beadott hatóanyag a közvetlenül mérhető artéria vérnyomást csökkentette. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elviselhető savaddiciós sóik gyógyászati készítmények hatóanyagaként, valamint más gyógyászati hatóanyagok előállításában köztitermékként alkalmazhatók.
A The jelű csoport előnyös jelentése szubsztituálatlan l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3-il-csoport. Amennyiben The jelentése szubsztituált l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3-il-csoport, akkor előnyösen egy szubsztituenst hordoz, mégpedig előnyösen 6-os vagy 7-es helyzetben. A szubsztituens azonban 1-es, 2-es, 3-as, 4-es, 5-ös, 8-as vagy 9-es helyzetű is lehet. A két szubsztituenst hordozó l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3-il-csoportok közül a 6,7-diszubsztituálL csoportokat részesítjük előnyben. A kettős szubsztituálás
| azonl | bán 1,1-, 1, | 2-, 1,3-, 1,1- | 1 1,5 | , 1,6-, | 1,7-, |
| 1,8-, | 1,9-, 2,2- | , 2,3-, 2,4-, | 2,5-, | 2,6-, | 2,7-, |
| 2,8-, | 2,9-, 3,4- | , 3,c—, 3,6—, | 3,7-, | 3,8-, | 3,9-, |
| 4,1-, | 4,5-, 4,6- | , 4,7-, 4,8-, | 4,9-, | 5,6-, | 5,7-, |
| 5,8-, | 5,9-, 6,8- | , 6,9-, 7,8-, | 7,9-, | vagy | 8,9- |
Ιθ -helyzetben is történhet. Mindegyik esetben a szubsztituensek azonos vagy különböző jelentésűek lehetnek.
s Λ The jelű csoport benzolgyűrűjének előnyös szubsztituensei az alábbiak: hidroxil-, trifluormetil-csoport, továbbá fluor-, klór- és brómatom. Ennek megfelelően a The jelű csoport néhány előnyös jelentése:
1.2.3.4- tetrahidrokarbazol-3-il-, 5-, 6-, 7vfigy 8-metoxi-l ,2,3,4-tetrahidrokarbazol-320 -il-, 5-, 6-, 7- vagy 8-etoxi-l ,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3-il-, 5-, 6-, 7- vagy 8-hidroxi1.2.3.4- tetrahidrokarbazol-3-il-, 5-, 6-, 7-, vagy 8-fluor-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3-il-,
5-, 6-, 7- vagy 8-klór-l,2,3,4-tetrahidrokar25 bazol-3-il-, 5-, 6-, 7- vagy 8-bróm-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3-il-, 5-, 6-, 7- vagy 8- trifluor-metil-1,2,3,4-te trahid rokarbazol-3-il-csoport.
Az A csoport előnyösen -CHj-csoport.
Az Ar csoport előnyös jelentése nem szubsztituált fenilcsoport. 11a Ar szubszlituált fenilcsoportot jelent, e fenilcsoport egy ezubsztituenst hordoz. Ar szubsztituens lehet 1-4 szénutomos alkoxiesoport vagy hidr35 oxilcsoport.
A találmány tehát különösen azokra a vegyületekre vonatkozik, amelyekben az említett csoportok legalább egyike a fentiekben előnyösnek mondott jelentések valamelyikével bír. Az (I) általános képletű vegyületek néhány előnyös csoportját az alábbiakban a) i) pontokban nevezzük meg, ahol a külön nem említett szubsztituensek jelentése az (I) á talános képlettel kapcsolatban megadott:
a) olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben The jelentése 1,2,3,4- te trahid rokarbazol-3-il-, metoxil,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3-il-, dimetoxi-l,2,3,4-telrahidrokarbazol-3-il-, hidroxi-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3- il-, dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3-il-, fluor-l,2,3,4-telrahidrokarbazol-3-il-, klór-1,2,3,4-te trahid róka 1— bazol-3-il-, diklór-1,2,3,4-tetrahidro55 karbazol-3-il-, bróm-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3-il-csoport, ahol a szubsztituensek előnyösen 6-os és/vagy 7-es helyzetűek;
b) olyan (I) általános képletű vegyüle50 tek, amelyekben The jelentése 1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3-il-, 6- vagy 7-nieloxi-l,2,3,4-telruhidrokarbazol-3il—, 6,7-diinetoxi-l ,2,3,4-le trahid rókarbazol-3-il-, 6- vagy 7-klór-l,2,3,455 -tetrahidrokarbazol-3-il-, 6- vagy 7h idroxi-1,2,3,4-le trahid róka rbazol-3-25 il—, 6,7—dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3-il-csoport,
c) olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
A jelentése -CHj-csoport;
d) olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
Ar jelentése fenil-, vagy metoxi-fenil-csoport,
e) olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
Ar jelentése fenilcsoport;
f) olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
The jelentése 1,2,3,4-tetrahidrokarbazol—3—il—, 6- vagy 7-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3-il-, 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3-il-, 6vagy 7-klór-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3-il-, vagy 6,7-dihidroxi—1,2,3,4tetrahidrokarbazol-3-il-csöpört és
Ar jelentése fenilcsoport;
g) olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
The jelentése 1,2,3,4-tetrahidrokarbazol—3—il—r 6- vagy 7-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3-il-csoport,
A jelentése -CH2-csoport és Ar jelentése fenilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületeknek a tetrahidrokarbazol-gyűrű 3-as helyzetében aszimmetrikus szénatomja van, Lehetnek további aszimmetrikus szénatomjaik is. Ezért a vegyületek racém vagy optikailag aktív formában lehetnek jelen. Több aszimmetrikus szénatom esetén több racemát elegyét is képezhetik.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket és fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóikat úgy állítjuk elő, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet - a (II) általános képletben
X* jelentése X képletű csoport vagy arainocsoport és
X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy hidroxilcsoport vagy annak reakcióképes származéka, míg
The és A jelentése a feniti egy (III) általános képletű vegyülettel - a (III) általános képletben
X2 és X3 azonos vagy különböző, és amenynyiben X1 aminocsoportot jelent, X2 és X3 jelentése X jelű csoport, míg máskülönben együttesen iminocsoportot alkotnak, és
Y és Z jelentése a fenti raagáltatunk, vagy
b) olyan vegyületet, amely máskülönben az (I) általános képletnek felel meg, de A helyén karbonilcsoportot, -CH2-CO- vagy -CO-CH2-csoportot tartalmaz, redukálunk, vagy (I) általános képletű, de piridingyűrűt tartalmazó vegyületet tetrahídropirídin- vagy piperidin-származékká hidrogénezünk, vagy
c) olyan vegyületet, amely máskülönben az (I) általános képletnek felel meg, de a Thc-gyűrű nitrogénatomján hidrolitikusan iehasítható csoportot, előnyösen aril-szulfonil-csoportot tartalmaz, hidrolizáló szerrel kezelünk, és kívánt esetben egy kapott, alkoxicsoportot tartalmazó (l) általános képletű vegyületben az alkoxicsoportot hidroxilcsoport keletkezése közben hasítjuk, és/vagy egy kapott, a két Y helyén kötést tartalmazó vegyületben a C-C-kötést hidrogénezzük, és/vagy a kapoLt (I) általános képletű bázist savval kezelve fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során önmagában ismert és az irodalomban (például olyan alapművekben, mint Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc. New York) leírt módszerek szerint járunk el, olyan reakciókörülményeket alkalmazva, amelyek ismertek és alkalmasak az említett reakciók végrehajtására. Ismert és itt közelebbről nem részletezett változatokat is alkalmazhatunk.
A kiindulási anyagokat kívánt esetben in situ képezhetjük, azaz a reakcióelegyből nem különítjük el, hanem mindjárt tovább 'reagáltatjuk (I) általános képletű vegyületté.
A (II) általános képletű tetrahidrokarbazol-származékokban X1 előnyösen X jelű csoportot jelent; ennek megfelelően a (III) általános képletű vegyületekben X2 és X3 előnyösen NH-csoportot alkot. Az X jelű szubsztituens előnyösen klór- vagy brómatoinot jelent, de jelenthet jódatomot, hidroxilcsoportot vagy hidroxilcsoportból kialakított reakcióképes csoportot is. Az utóbbi előnyös jelentései közé tartoznak alkilszulfoniloxi-csoportok, különösen az 1-6 szénatomosak, például metánszulfoniloxidcsoport, vagy 6-10 szénatomos arilszulfoniloxicsoportok (például benzolszulfoniloxi-, ρ-toluolszulfonilox-, 1- vagy 2-naftalin-szulfoniloxicsoport),
A fentiek szerint tehát az (I) általános képletű tetrahidrokarbazol-származékokat főleg Thc-A-Cl vagy Thc-A-Br és (III) általános képletű piperidinszármazékok (ahol X2 és X3 együttesen NH-csoportot alkot; az alábbiakban (Illa) általános képletű vegyületeknek nevezzük) reagáltatásával állítjuk elő.
A (II) és (ITT) általános képletű vegyületek egy része ismert. A még nem ismert vegyületeket az ismertekkel analóg módon könnyen előállíthatjuk.
Az. A csoport helyén -CH2- csoportot tartalmazó (11) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk eló, hogy a többnyire ismert (a megfelelő fenilhidrazínokból és a megfelelő ciklohexanon-4-kar bon sav-észterekből a Fischer féle indol-szintézis segítségével előállított) Thc-COOH képletű karbonsavat a megfelelő Thc-CILOH képletű karbinollá redukáljuk és ebből például tionilkloriddal a megfelelő Thc-CHaCl képletű kloridot, illetve például foszfor-tribromiddal a megfelelő Thc-CHí-Br képletű bromidot képezzük. A klori·dot, illetve bromidot kálium-cianiddal reagáltatva a Thc-CHaCN képletű acetonitrilhez jutunk, amelyet a Thc-CIh-COOH képletű ecetsav-szárraazékká hidrolizálhatunk. Újbóli redukálás és a leirt reakciósorozat ismétlése a Thc-CHa-CHaOH, Thc-CHa-CHaCl és Thc-CHaCHaBr képletű vegyületekhez vezet.
A Thc-A-J képletű jódvegyületek, például 3-jód-metil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol például kálium-jodid és a megfelelő p-toluol-szulfonsavészter reagáltatásával állíthatók elő. A Thc-A-NH2 képletű aminokat például a megfelelő halogenid és ftálimid-kálium reagáltatása, vagy a mgfelelő nitril redukálása útján állíthatjuk elő.
A (Illa) általános képletű piperidin-származékok nagy része ismert (2 060 816 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat), és például
3- vagy 4-piperidon és M-Ar képletű szerves fémvegyületek (ahol M lítiumatomot vagy MgHal csoportot jelent) reagáltatása, és a kapott termék hidrolizálása útján állíthatók elő. Az így kapott 3-Ar-3-, illetve 4-Ar-4-hidroxi-piperidin-származékot 3-Ar-, illetve
4- Ar-3,4-dehídro-piperidin-származékká dehidratálhatjuk. Az X’ és X3 helyén X jelű szubsztituenst hordozó (III) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy 2-Arvagy 3-Ar-glutársavésztereket, illetve 2vagy 3-Ar-2-pentén-l,5-disavésztereket 2vagy 3-Ar-l,5-pentándiollá, illetve 2- vagy
3-Ar-2-pentén-l,5-diollá redukálunk és a dióit kívánt esetben tionilkloriddal vagy foszfortribromiddal reagáltatjuk.
A (II) és a (III) általános képletű vegyületeket az aminok alkilezésére az irodalomból ismert módszerek szerint reagáltatjuk. A komponenseket összeolvaszthatjuk oldószer nélkül, adott esetben zárt csőben vagy autoklávban, de közömbös oldószer jelenlétében is végezhetjük a reagáltatást. Oldószerként például az alábbiakat alkalmazhatjuk: szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol; ketonok, például aceton és butanon; alkoholok, így metanol, etonol, izopropanol, n-butanol; éterek, így tetrahidrofurán vagy dioxán; amidok, így dimetil-formamid, vagy N-metil-pirrolidon; nitrilek, így acetonitril, adott esetben a felsorolt oldószerek vízzel alkotott elegyei.
Savmegkötőszer, így alkálifém- vagy alkéliföldfém-hidroxid, -karbonát vagy hidrogén-karbonát, vagy az alkáli- vagy alkáliföldfémek, előnyösen kálium, nátrium, vagy kalcium más gyenge savval alkotott sói, vagy szerves bázis, így trietil-amin, dimetil-anilin, piridin vagy kinolin adagolása előnyős lehet. Savmegkötőszerként a Thc-A-Níh képletű aminkomponens, illetve a (Illa) általános képletű piperidin-származék feleslegét is alkalmazhatjuk. A reakcióidő a reakciókörülményektől függ és néhány perctől 14 napig te:-jed. A reagáltatást általában 0 °C és 153 C, előnyösen 20 °C és 130 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
Az (I) általános képletű vegyületeket redukálással olyan elótermékekból is előállíthatjuk, amelyek A helyén karbonilosoportot, -CHa-CO- vagy CO-CHa-csoportot tartalmaznak, de máskülönben az (I) általános képletnek megfelelnek. A redukálást előnyösen -80 °C és +250 °C közötti hőmérsékleten legalább egy közömbös oldószer jelenlétében végezzük.
Olyan vegyületekből indulhatunk ki tovább, amelyek az (1) általános képletnek megfelelnek, de piridilcsoportot tartalmaznak. Ezek a vegyületek tetrahidropiridin- vagy piperidin-csoportot tartalmazó vegyületekké hidrogénezhetők. Előnyösen in statu nascendi hidrogénnel vagy komplex féinhidriddel redukálunk, vagy a Wolff-Kishner féle redukciót al -calmazzuk.
A redukálás előnyős kiindulási anyagai az (V) általános képletnek felelnek meg. Az (V) általános képletben
The’ jelentése 1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3-il-csoport, amely egyszeresen vagy kétszeresen 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, fluor-, klór-, brómatommal, trifluormetil-csoporttal szubsztituálva lehet,
L jelentése -CH2-, -CIl2-CHa-, -C0-,
-CH2CO-, -COCHa- képletű csoport,
Q jelentése a), b), c) vagy d) képletű csoport, ahol An egy erős sav anionját jelenti, és
Ar’ jelentése szubsztituálatlan vagy egyszeresen 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy L = A, Q = a) vagy b) képletű csoport jelentések nem fordulhatnak elő egyszerre. Az (V) általános képletben L előnyösen -CO- vagy -CII2CO- képletű csoportot jelent.
Az (V) általános képletű vegyületek például 3- vagy 4-Ar’-piperidin-származék, 3vagy 4-Ar’-l,2,5,6-tetrahidropiridin-származók vagy 3- vagy 4-Ar’-piridin-származék és egy (VI) általános képletű vegyület - a (VI) általános képletben The’, L és X1 jelentése a fent megadott - reagáltatása utján állíthatók elő. A reakciókörülmények a (II) és (III) általános képletű vegyületek esetén megadott reakciókörülményekkel egyeznek.
Az (V) általános képletű suvamaidokat (L = -CO- vagy -CH2CO-, Q = a) vagy b) képletű csoport) például Thc-COOH vagy T'-ic-CIh-COOH képletű szabad karbonsavak és (Illa) általános képletű piperidin-származékok dehidratálószer, például karbonil-diiinidazol vagy diciklohexil-karbodiírnid jelenlétében és közömbös oldószer, előnyösen tt trahidrofurán jelenlétében végzett reagáltatásával állíthatjuk elő.
Ha az előterméket in statu nascendi hidrogénnel redukáljuk, a hidrogént például fémek éa gyenge sav vagy bázis reakciója során nyerhetjük, például cinket kezelhetünk alkáliféra-hidroxid-oldattal, vagy vasat ecetsavval. Alkalmas a nátrium vagy más alkálifém reakciója egy alkohollal is (például etanol, izopropanol, butanol, amil vagy izoamilalkohol, valamint fenol). A hidrogén in statu nascenci előállításéhoz alumínium-nikkel-ötvözetet és adott esetben etanolt tartalmazó vizes-lúgos oldatot is alkalmazhatunk. Nátrium- vagy alumínium-amalgámot vizes-alkoholos vagy vizes közeggel érintkeztetve szintén képezhetünk is statu nascendi hidrogént. A reagáltatást kétfázisú rendszerben is végezhetjük, ilyenkor célszerűen vizes és benzolos vagy toluolos fázist alkalmazunk.
Előnyős redukálószerek továbbá a komplex fémhidridek, így L1AIH4, NaBH», diizobutil-alumínium-hidrid vagy
NaAKOCHjCHjOCHahHs és diborán. Ezeket a redukálószereket kívánt esetben katalizátor, így bór-trifluorid, aluraínium-triklorid vagy lítium-bromid jelenlétében visszük reakcióba. A redukálás oldószereként főleg éterek, így dietiléter, di-n-butil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, diglim vagy 1,2-dimetoxi-etán, valamint szénhidrogének, például benzol jöhetnek számításba. Komplex nátriumbórhidrid esetén oldószerként főleg alkoholokat, így metanolt vagy etanolt, vizet vagy vizes alkoholt alkalmazunk. A redukálást előnyösen -80 ’C és + 150 ’C közötti, különösen előnyösen mintegy 0 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.
A savamidok karbonílcsoportjait különösen előnyösen lítium-alumínium-hidriddel tetrahidrofuránban mintegy 0-66 ’C-on redukáljuk CHj-csoporttá. Eközben az 1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-gyürű 9-es helyzetében esetleg meglévő arilszulfonil védöcsoportok egyidejűleg hasadhatnak le.
Az (V) általános képletű piridiniumsókat (azaz Q = c) vagy d) képletű csoport; An előnyös jelentése klór- vagy brómatom) vízben, metanolban, etanolban vagy a felsoroltak elegyében nátriumbórhidríddel, kívánt esetben bázis, így nátriumhidroxid jelenlétében mintegy 0 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten redukáljuk (1) általános képletű vegyületté.
Egy vagy több karbonilcsoportot továbbá a Wolff-Kishner féle módszerrel is redukálhatunk, a kiindulási vegyületet például vízmentes etanolban nyomás alatt 150-250 ’C-on vízmentes hidrazinnal kezelve. Katalizátorként előnyösen nátrium-alkoholátot alkalmazunk. A redukálást a Huang-Minlon módszer szerint oly módon variálhatjuk, hogy a kiindulási anyagot magas forráspontú, vizzel elegyedő oldószerben, így dietilén-glikolban vagy trietilén-glikolban alkálifém-vegyület, például nátrium-hidroxid jelenlétében reagáltatjuk a hidrazinnal. A reakcióelegyet általábán mintegy 3-4 órán át forraljuk, majd fi vizet ledesztilláljuk és a keletkezett hidrazont mintegy 200 ’C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban megbontjuk. A Wolff-Kishner-redukálás dimetil-szulfoxidban hidrazinnal szobahőmérsékleten is végezhetöAz olyan vegyületeket, amelyek máskülönben az (1) általános képletnek felelnek meg, de a Thc-gyűrű nitrogénatomján hidrolítikusan lehasítható csoportot tartalmaznak, (I) általános képletű vegyületté hidrolizálhatjuk.
Kiindulási anyagként l-acil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-származékokat (tehát az (I) általános képletnek megfelelő, de a Thc-csoport 1-es helyzetében acilcsoportot, előnyösen legfeljebb 10 szénatomos alkanoil-, alkilszulfonil- vagy arilszulfonilcsoportot, például metán-, benzol- vagy p-toluolszulfonilcsoportot tartalmazó vegyületeket) a megfelelő, a Thc-csoport 1-es helyzetében szubsztituálatlan 1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-származékká hidrolizálhatjuk. A hidrolizálást például savas, de előnyösebben semleges vagy lúgos közegben 0-200 “C-on végezzük. Bázikus katalizátorként célszerűen nátrium-, káliumvagy kalcium-hidroxidot, nátrium- vagy kálium-karbonátot vagy ammóniát alkalmazunk. Oldószerként előnyösen víz, rövidszénláncú alkoholok, így metanol, etanol, éterek, így tetrahidrofurán, dioxán, szulfonok, igy telrametilén-szulfori vagy a felsoroltak elegyei jöhetnek számításba. A hidrolízis csupán vízzel végzett kezelés hatására is végbemehet már, különösen forraláskor.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek a The- és/vagy az Ar-csoport egyszeresen vagy kétszeresen alkoxicsoporttal szubsztituált, a szakirodalomban ismertetett módon éterhasitásnak vethetjük alá, és a megfelelő hidroxi-származékokhoz jutunk. Az éterhasitás például vizes vagy ecetsavas oldatban hidrogén-bromiddal vagy hidrogén-jodiddal végzett kezelés, Lewis-savakkal, igy alumínium-kloriddal vagy bórtrihalogenidekkel végzett melegítés útján történhet. Az (I) általános képletű étert piridin- vagy anilin-hidrohalogenidekkel, előnyösen piridin-hidrokloriddal 150-250 ’C-on ősszeolvasztva is hasíthatjuk. Különösen kímélő a diizobutil-alumíniumhidriddel végzett reduktív hasítás (módszer lásd Synthesis 1975, 617).
Kívánt esetben a két Y szubsztituens helyén C-C-kötést tartalmazó telítetlen (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő, Y helyén egy-egy hidrogénatomot tartalmazó telített (1) általános képletű vegyületekké hidrogénezhetjük. Előnyösen nehézfém-katalizátor, például platina, palládium vagy Raney-nikkel jelenlétében közömbös oldószerben, például metanolban vagy etanolban 0 °C és 150 ’C közötti hőmérsékleten, 1-200 bar nyomáson végezzük a hídrogénezést.
Az (I) általános képletű szabad bázisból savakkal savaddiciós sókat képezhetünk. A
-511 aóképzésre olyan savak alkalmasak, amelyek fiziológiailag elfogadható sókat képeznek. Az alkalmazható savak példáiként az alábbiakat soroljuk fel: ezervetelen savak, így kénsav, hidrogénhaloidsavak, mint amilyen a hidrogénklorid és a hidrogénbromid, foszforsavak, például ortofoszforsav, salétromsav, szulfaminsav, továbbá szerves savak, így alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos, egy- vagy tőbbértékű karbon-, szulfon- vagy kénsavak, így hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, malonsav, borostyánkösav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, benzoesav, szalícilsav, 2-fenil-propionsav, citromsav, glükónsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metán- vagy etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalin-mono- és diszufonsavak, lauril-kénsav.
Kívánt esetben az (I) általános képletü bázist savaddiciós sójából felszabadíthatjuk, mégpedig a só erős bázissal, így nátriumvagy kálium-hidroxiddal, nátrium- vagy kálium-karbonáttal végzett kezelésével.
A találmány továbá az (I) általános képletű vegyületeket vagy fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is kiterjed. A készítmények előállítása során a hatóanyagot hordozó-, vivő- és segédanyagokkal összekeverve, adott esetben egyéb hatóanyagokkal kombinálva beadásra kész készítménnyé alakítjuk.
Az említett készítmények legalább egy (I) általános képletü vegyületet és/vagy fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóját tartalmazzák. A készítmények a humán gyógyászatban vagy az állatgyógyászatban gyógyszerként alkalmazhatók. Hordozó anyagként olyan szerves vagy szervetlen anyagot alkalmazunk, amelyek az enterális (például orális), parenterális vagy topikus applikáláshoz alkalmasak és a hatóanyagokkal nem lépnek reakcióba. Hordozó- és vivőanyagok példáiként az alábbiakat nevezzük meg: víz, növényi eredetű olajok, benzilalkoholok, polietilén-glikolok, zselatin, szénhidrátok, így laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum, vazelin. Enterális alkalmazás céljából a készítményeket különösen tabletták, drazsék, kapszulák, szörp, oldat, csepp vagy kúp alakjában, parenterális alkalmazás céljából oldatok, előnyösen vizes vagy olajos oldatok, szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok alakjában szereljük ki. A helyi alkalmazásra szánt készítmények kenőcsök, krémek vagy púderek lehetnek. A vegyületeket liofilizálhatjuk is, és a liofilizátumot például injekciós készítmények előállításához használhatjuk fel.
A fenti készítményeket sterilizálhatjuk. A készítmények továbbá segédanyagokat tartalmaznak, például az alábbiakat: csúsztató, konzerváló, stabilizáló és/vagy nedvesítő hatású anyagok, emulgeátorok, az ozmotikus nyomást befolyásoló sók, pufferek, színező-, íz- Ó3/vagy aromaanyagok. Kívánt esetben a készítmények egy vagy több további hatóanyagot, például egy vagy több vitamint tartalmazhatnak.
Az (I) általános képletü vegyületeket, illetve fiziológiailag elfogadható sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények különböző betegségek, különösen a parkinson-kór, neuroleptikás kezelések során fellépő extrapiramidális zavarok, depressziós állapotok és/vagy pszihozisok, valamint a magas vérnyomás (például c-metildopás) kezelésekor fellépő mellékhatások kezelésére alkalmazhatók. További alkalmazási területként az endokrinológiát és a nőgyógyászatot említjük meg, ahol akromegália, hipogonád tünetek, másodlagos anienorrhoe, havibaj előtti roszszullét és nemkívánatos puerperális tejkiválás ellen, továbbá általánosan prolaktin-gátlóként, valamint cerebrális zavarok (például migrén) esetén és - bizonyos ergot-alkalotdokhoz hasonlóan - a geriátriában gyógyszerként alkalmazhatók.
A találmány szerint előállított vegyületek általában a kereskedelmi forgalomban lévő ismert készítményekhez (Bromocriptin, Dihj droergocornin) hasonlóan adagolhatok, tehát előnyösen mintegy 0,2 mg és 500 mg közötti, különösen előnyösen 0,2 mg és 50 mg hatóanyag adagolási egységenként. A napi adag előnyösen mintegy 0,001-10 mg/kg. Alacsonyabb dózisó adagolás (mintegy 0,2-1 mg/dózisegység; mintegy 0,001-0,005 mg/kg testsúly) különösen a migrén elleni alkalmazás esetén jöhet számításba; a többi indikáció esetén 10-50 mg hatóanyagot tartalmazó adagolási egységet részesítjük előnyben. Az alábbiakban a különböző indikációhoz tartozó előnyös dózisokat adjuk meg:
parkinson-kór: 1-200, előnyösen 40-100, dyskinéz is: 40-100;
pszichózis, például krónikus tudathasadás: 2-20;
akromegália: 2-50 mg/adagolási egység.
A betegnek adandó konkrét dózis azonban még számos különböző tényezőtől függ, úgymint az alkalmazott vegyület hatékonyságától, a beteg nemétől, életkorától, testsúlyától és általános egészségi állapotától. Az étrend, az adagolás időpontja és módja, a kiválasztási sebesség, a betegség súlyossága szintén befolyásolja az egyedi dózist. Az orális alkalmazást előnyben részesítjük.
Az alábbi előállítási példákban az „ismert módon történő feldolgozás fogalmazáson az alábbi műveleteket értjük.
A reakcióelegyhez szükség esetén vizet adunk, majd az elegyet szerves oldószerrel (toluol, kloroform, diklór-metán) extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, az oldószert eltávolítjuk, és a mardékot kromatográfiával
-613 és/vagy kristályosítással tisztítjuk. Az Rf-értékeket (ha másképpen nem adjuk meg) diklór-metán és metanol 95 : 5 arányú elegyével Kieselgélen mértük.
1. példa
2,19 g 3-klór-metil-l,2,3;4-teLrahidrokarbazol (vagy 2,63 g 3-bróm-metil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol; l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3-karbonsavat LiAlH»-del 3-hidroxi-metil-1,2,3,4-tetrahidrokarbazollá redukáljuk, ezt tionil-kloriddal vagy foszfor-tribromiddal reagáltatjuk) és 1,6 g 4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-piridin 10 ml acetonitrillel készített oldatát 20 ’C-on 12 órán át keverjük, majd az elegyet ismert módon feldolgozzuk. A kapott 3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridil-l-metil)-l,2,3,4-terahidrokarbazol 163-165 °C-on olvad. Hozam: ö'J%.
A megfelelő 4-aril-l,2,3,6-tetrahidropiridinekkel az alábbi vegyületeket állítjuk eló:
3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridil-l-metil)-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol, Op.: 161-163 °C,
3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridil-l-metil)-7-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol, Op.: 164-166 ’C,
3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahiropiridil-l-metil)-6-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol, Rf - 0,2 (toluol/trietilamin 9 : 1),
3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridil-l-metil)-7-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol, Rf 0,28 (CHiCli/metanol 9 : l),
3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridil-l-metil)-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol, Op.: 178-180 ’C,
3-(2-( 4-fenil-l,2,3,6-tetrahid ropiridil)-etil 1-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-hidroklorid, Op.-ja 263-265 ’C,
3-(2-( 4-fenil-l, 2,3,6-tetrahidropiridil)-etill-6-metoxi-l, 2,3,4-tetrahidrokarbazol-hidroklorid, Op.: 214-216 ’C,
3-(2-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridil)-etill-7-metoxi-1,2,3,4-te trahidrokarbazol-hidroklorid, Op.-ja 258-260 ’C,
3-í 2- (4-fenil-1,2,3,6-tetrahid ropiridil) — etil 1—6— -hidroxÍ-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-hidroklorid, Op.-ja 290-292 ’C,
3-[2-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahid ropiridil)-etil (-7-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol, Op.: 206-208 ’C,
3-Γ 2-(4-fenil-1,2,3,6-tét rahid ropiridil)-etil 1-7-klór-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol, Op.: 182-184 ’C,
3-f 2-(4-fenil-l, 2,3,6-tetrahidropir idil)—etil ]-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-hidroklorid, Op.-ja 172-174 ’C.
2. példa
4,54 g 3-p-toluol-szulfoniloximetil-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol és 3,18 g 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin elegyét 130 ’C-ra melegítjük. Az exoterm reakció befejezte és az elegy lehűlése után a reakcióelegyet ismert módon feldolgozzuk. A termék az 1. példa végtermékével azonos. Olvadáspontja: 163-165 ’C.
3. példa
3,1 g 3-jódmetil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol, 1,59 g 4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirin és
1,5 g vízmentes kálium-karbonát 25 ml butanollal készített elegyét keverés közben 2 órán át forraljuk. Lehűlés után az elegyet ismert módon feldologozzuk. A termék az 1. példa szerint előállított vegyűlettel azonos, ovadáspontja: 163-165 “C.
4. példa
2,0 g 3-amino-metil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol (előállítható 3-bróm-metil-l ,2,3,4-tetrahidrokarbazol és ftálimid-kálium reagáltatása és a termék hidrolízise útján) és 2,15 g l,5-diklór-3-feniI-2-pentén (előállítva 3-fenil-2-pentén-l,5-dikarbonsavdietilészter LiAllh-del végzett redukálása és ezt követő tionilkloridos kezelése utján) 40 ml acetonnal és 40 ml vízzel készített elegyét 24 órán át forraljuk, majd a szokásos módon feldolgozzuk. A termék az 1. példa szerint előállított vegyűlettel azonos, olvadáspontja: 163-165 ’C. Hozam: 41%.
Azonos módon eljárva a megfelelő aminokból és a megfelelő 1,5-diklór-2-aril-2-penténekből az 1. példában felsorolt többi vegyület is előállítható.
5. példa
4,19 g 1-(1,2,3, í-tetrahidrokarbazil-3-metil)-4-fenil-piridinium-bromid (előállítva
3- bróm-metil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazolból és
4- fenil-piridinböl) 50 ml IN nátírum-hidroxid-oldattal készített oldatához keverés közben 1 g NaBHj 20 ml vízzel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 60 ’C-on 3 órán át keverjük, majd a szokásos módon végzett feldolgozás során elkülönítjük a 3-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahid ropiridil-l-metil)-l ,2,3,4-tetrahidrokarbazolt, amely 163-165 ’C-on olvad. Hozam: 68%.
A megfelelő piridinium-bromidok analóg módon végzett redukálása során az 1. példában felsorolt egyéb vegyületeket is előállíthatjuk.
6. példa
0,38 g l.iAlHi 10 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 3,56 g 3-(4-fenil-715
-l,2,3,6-tetrahidropiridil-karbonil)-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol (Rf = 0,9; előállítva l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3-karbonsav és 4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridin tetrahidrofuránba 20 ’C-on karbonildiimidazol jelenlétében végzett reagáltatása útján) 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük keverés közben. A reakció lezajlása után 5 ml etil-acetátot adunk a reakcióelegyhez, és a szokásos módon feldolgozzuk. Az 1. példa szerinti termékkel azonos vegyületet kapunk. Op.: 163-165 ’C. Hozam: 72%.
Az alábbi savamidokból: 3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridil-karbonil)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol, Op.: 210-212 ’C, 3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridil-karbonil)-7-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol, Rf: 0,2, CHiCli/metanol 98 : 2;
3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridil-karbonil)6-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol, Op.:
210-212 ’C;
3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridil-karbonil)-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol, Op.: 143-145 ’C;
3-(4-feniíl,2,3,6-tetrahidropiridil-karbonil-metil)-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol, Rf 0,8, Tolu0I/CH3 OH Trietilamin 7:2:1;
3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridil-karbonil-me til )-6-me toxi-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol,
Rf: 0,85;
3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridil-karbonil-metil)-7-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazoi,
Rf: 0,6;
3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridil-karbonil-metil)-6-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol,
Rf: 0,85;
3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridil-karbonil-metil)-7-klór-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol, Rf: 0,9;
3- (4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridil-karbonil-metil)-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol, Rf: 0,85, az 1-3. példában felsorolt egyéb vegyületeket is előállíthatjuk.
7. példa
4,82 g 9-benzol-szulfonil-3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridil-metil)-l,2,3,4-tetrahidrokarbazolt (előállítva 9-benzol-szulfonil-3-klórmetil-l,2,3,4-tetrahidrokar hazaiból és 4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridinből) és 1 g káliumhidroxidot 7 ml víz és 14 ml etanol elegyében 16 órán át forralunk. A reakcióelegyet betöményítjük, a szokásos módon feldolgozzuk. A 1. példa szerinti végtermékkel azonos terméket kapunk, op.: 163-165 ’C. Hozam: 88%.
8. példa
4,19 g 3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridil-l-metil)-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-hidroklorid és 3,5 g piridin-hidroklorid elegyét 160 ’C-on 3 órán át keverjük. A szokásos módon végzett feldolgozás után 3-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridil-l-me til )-6-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazolt kapunk. Rf = 0,2 (toluol : trietil-amin = 9:1) Hozam: 40%
9. példa
A 6. példában leírtak szerint a megfelelő savamidokból az alábbi vegyületeket kapjuk: 3-(3-m-metoxi-fenil-piperidino-metil)-l,2,3,4-Letrahidrokarbazol. Rf - 0,65 (CHíClj/metanol 9 : 1)
3-(3-m-metoxi-fenil-piperidino-metil)-6-metoxi--l,2,3,4-tetrahidrokarbazol, Rf - 0,7;
CHaCli/metanol 9 : 1;
3-(3-m-hidr oxi-fenil-piperidino-metil )-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol, op.: 128-130 ’C, 3-(3-m-hidroxi-feni]-piperidino-metil)-6-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazoi, op.: 123-125 ’C.
10. példa g 3-(3-m-hidroxi-fenil-l,2,5,6-tetrahidropiridil-l-metil)-l,2,3,4-tetrahidrokafbazol 15 ml metanollal készített oldatát 1 g 5%-os palládiumcsontszén jelenlétében 1 bar nyomáson 20 ’C-on hidrogénezzük. Szűrés, bepárlás után 3-(3-m-hidroxi-fenil-piperidino-nietil)-l,2,3,4-telrahidrokarbazolt kapunk, amely 123-130 ’C-on olvad. Hozam: 85%.
11. példa
3,88 g 3-[2-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridil)-etill-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol 40 ml toluollal készített szuszpenziójához nitrogén atmoszféra alatt 31 ml 20%-os toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-olda tót csepegtetünk. Az elegyet 3 órán át forraljuk, majd lehűtjük. A reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozva 90%-os hozammal kapjuk a 3-[2-(4-fenil-l ,2,3,6-tetrahidropiridil)-etill-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidrokarbazolt, amely 290-292 ’C-on olvad.
Az alábbi példákkal az (I) általános képletű aminokat vagy savaddiciós sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását szemléltetjük.
A) példa (tabletták) kg 3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-piridil-l-metil)-l,2,3,1-tet.rahidrokarbazol, 4 kg laktóz, 1,2 kg burgonyakeményitő, 0,2 kg talkum és 0,1 kg magnézium-sztearát keverékét a szokásos módon talettákká préseljük; egy tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
-817
B) példa (drazsék)
Az A) példa szerint tablettákat préselünk, és a tablettákat szacharóz, burgonyakeményítő, talkum, tragant és színezékek felhasználásával készült bevonattal látjuk el.
C) példa (kapszulák) kg 3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-piridil-l-metíl)-6-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazolt úgy töltünk kemény-zselatinkapszulákba, hogy minden kapszulába 20 mg hatóanyag jusson.
D) példa (ampullák) kg 3-(4-fenü-l,2,3,6-tetrahidro-piridil-1-metil )-7-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidrokar bazol-hidrokloridot 30 liter kétszer desztillált vízben feloldunk. Az oldatot sterilre szűrjük, ampullákba töltjük, az ampullákat steril körülmények között llofilizáljuk és lezárjuk. 1 ampulla 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
Hasonló módon egy vagy több (I) általános képletű vegyületet és/vagy fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóikat tartalmazó tabletták, drazsék, kapszulák, ampullák készíthetők.
Claims (4)
1. Eljárás (I) általános képletű tetrahidrokarbazol-származékok és fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóik előállítására - az (I) általános képletben
The l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3-il-csoportot jelent, amely egyszeresen vagy kétszeresen 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxicsoporttal, klór-, fluor-, brómatommal vagy trifluormetilcsoporttal helyettesítve lehet, a két
Y csoport jelentése külön-külön hidrogénatom vagy együttesen kémiai kötés,
A jelentése -CH2- vagy -CH2CH2-csoport, és a két
Z csoport közül az egyik hidrogénatomot jelent, és a másik (Ar) jelentése adott esetben egyszeresen 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet
- a (II) általános képletben
X1 jelentése X képletű csoport vagy aminocsoport és
X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy hidroxilcsoport vagy annak reakcióképes származéka, míg
The és A jelentése a fenti egy (III) általános képletű vegyülettel - a (III) általános képletben
X2 és X3 azonos vagy különböző, és amenynyiben X1 aminocsoportot jelent X2 és X3 jelentése X jelű csoport, míg máskülönben együttesen iininocsoportot alkotnak, és
Y és Z jelentése a fenti reagáltatunk, vagy
b) olyan vegyületet, amely máskülönben az (1) általános képletnek felel meg, de A helyén karbonilcsoportot, -CHi-CO- vagy -CO-CH2-csoportot tartalmaz, redukálunk, vagy (I) általános képletnek megfelelő, de piridin-vázű vegyületet tetrahidropiridinvagy piperidin-száramzékká hidrogénezünk, vagy
c) olyan vegyületet, amely máskülönben az (I) általános képletnek felel meg, de a Thc-gyűrű nitrogénatomján hidrolitikusan lehasítható csoportot - előnyösen aril-szulfonilcsoportot - tartalmaz, hidrolízáló szerrel kezelünk, és kívánt esetben egy kapott, alkoxiesoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületben az alkoxiesoportot hidroxilcsoport keletkezése közben hasítjuk, és/vagy egy kapott, a két
Y helyén kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületben a C-C-kötést hidrogénezzük, és/vagy a kapott (I) általános képletű bázist savval kezelve fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóvá alakítjuk. (1983. 10. 08.)
2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerinti bármelyik eljárással kapott (1) általános képletű vegyületet - az (I) általános képletben The, Y, A és Z jelentése az I. igénypontban megadott - és/vagy fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóját legalább egy szilárd, folyékony vagy félfolyékony hordozó vagy egyéb segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (1983. 10. 08.)
3. Eljárás (I’) általános képletű tetrahidrokarbazol-származékok és fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóik előállítására az (Τ’) általános képletben
The jelentése l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3-il-csoport, amely egyszeresen vagy kétszeresen 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, fluor-, klór-, brómatommal vagy trifluormetilcsoporttal helyettesítve lehet,
A jelentése -CII2- vagy -CHzOIL-csoporL
6S
Ar jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport azzal jellemezve, hogy
a) egy (ΙΓ) általános képletű vegyületet - a (II’) általános képletben X1 jelentése X képletű csoport vagy aminocsoport és
X jelentése klór-, bróm- vágj1· jódatom
-919 vagy hidroxilcsoport vagy annak reakcióképes származéka, míg
The és A jelentése a fenti egy (III’) általános képletű vegyülettel - a (III’) általános képletben 5
X2 és X3 azonos vagy különböző, és amenynyiben X1 aminocsoportot jelent,
X2 és X2 jelentése X jelű csoport, míg máskülönben együttesen iminocsoportot alkotnak, és 10
Ar jelentése a fenti reagáltatunk, vagy
b) olyan vegyületet, amely máskülönben az (!’) általános képletnek felel meg, de A helyén karbonilcsoportot, -CII2-CO- vagy 15 -CO-CHj-csoportot tartalmaz, redukálunk, vagy (I) általános képletnek megfelelő, de piridin-vázú vegyületet tetrahidropiridinvagy piperidin-származékká hidrogénezünk, vagy 20
c) olyan vegyületet, amely máskülönben az (I*) általános képletnek felel meg, de a
Thc-gyűrű nitrogénatomján hidrolitikusan lehasítható csoportot - előnyösen aril-szulfon ilcsopor tót, - tartalmaz, hidrolizáló szerrel kezelünk, és kívánt esetben egy kapott, alkoxicsoportot tartalmazó (I’) általános képletű vegyületben az alkoxicsoportot hidroxilcsoport keletkezése közben hasítjuk, és/vagy a kapott (I’) általános képletű bázist savval kezelve fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. (1983. 01. 04.)
4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, a 3. igénypont szerinti bármely eljárással készüli (I’) általános képletű vegyületet - az (Τ’) ólt alános képletben The, Y, és Ar jelentése a
3. igénypont tárgyi körében megadott és/vagy fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóját legalább egy szilárd, folyékony vagy fólfolyékony hordozóval vagy egyéb segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (1983. 01. 04.)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833300094 DE3300094A1 (de) | 1983-01-04 | 1983-01-04 | Tetrahydrocarbazolderivate |
| DE19833336643 DE3336643A1 (de) | 1983-10-08 | 1983-10-08 | Tetrahydrocarbazolderivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT34742A HUT34742A (en) | 1985-04-28 |
| HU192863B true HU192863B (en) | 1987-07-28 |
Family
ID=25807401
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU8413A HU192863B (en) | 1983-01-04 | 1984-01-03 | Process for preparing tetrahydro-carbazole derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4547576A (hu) |
| EP (1) | EP0115607A1 (hu) |
| AU (1) | AU566688B2 (hu) |
| CA (1) | CA1259618A (hu) |
| ES (1) | ES528654A0 (hu) |
| FI (1) | FI840012A (hu) |
| HU (1) | HU192863B (hu) |
| IL (1) | IL70611A (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4695578A (en) * | 1984-01-25 | 1987-09-22 | Glaxo Group Limited | 1,2,3,9-tetrahydro-3-imidazol-1-ylmethyl-4H-carbazol-4-ones, composition containing them, and method of using them to treat neuronal 5HT function disturbances |
| GB8518743D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| GB8518745D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| GB9113802D0 (en) * | 1991-06-26 | 1991-08-14 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| DE10164564B4 (de) * | 2001-12-14 | 2007-05-16 | Zentaris Gmbh | Tetrahydrocarbazolderivate als Liganden für G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR) |
| ES2321509T3 (es) * | 2002-11-26 | 2009-06-08 | Pfizer Products Inc. | Compuestos de piperidina sustituidos con fenilo para usar como activadores de ppar. |
| CN1798556A (zh) * | 2003-06-06 | 2006-07-05 | 麦克公司 | 作为治疗或者预防糖尿病的二肽基肽酶抑制剂的稠合吲哚 |
| AR052674A1 (es) * | 2005-02-17 | 2007-03-28 | Wyeth Corp | Derivados de indol, benzotiofeno, benzofurano e indeno cicloalquilcondensados |
| WO2013130744A1 (en) | 2012-02-28 | 2013-09-06 | Wayne State University | Using ion current signal for engine performance and emissions measuring techniques and methods for doing the same |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3740404A (en) * | 1969-05-09 | 1973-06-19 | American Cyanamid Co | Piperidinomethylenedihydrocarbazolones |
| US3634420A (en) * | 1969-05-09 | 1972-01-11 | American Cyanamid Co | 3(morpholinomethyl)-2 3-dihydro-carbazol-4(1h)-ones |
| GB1260768A (en) * | 1969-08-28 | 1972-01-19 | Pfizer | N-alkyl-tetrahydrocarbazoles |
| CH586678A5 (hu) * | 1970-05-25 | 1977-04-15 | Hoffmann La Roche | |
| EP0077607A1 (en) * | 1981-09-17 | 1983-04-27 | Beecham Group Plc | N-substituted 3-aryl piperidines and derivatives thereof |
-
1983
- 1983-12-16 EP EP83112690A patent/EP0115607A1/de not_active Withdrawn
- 1983-12-23 AU AU22864/83A patent/AU566688B2/en not_active Ceased
-
1984
- 1984-01-03 HU HU8413A patent/HU192863B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-01-03 IL IL70611A patent/IL70611A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-01-03 ES ES528654A patent/ES528654A0/es active Granted
- 1984-01-03 FI FI840012A patent/FI840012A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-01-04 US US06/568,310 patent/US4547576A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-01-04 CA CA000444623A patent/CA1259618A/en not_active Expired
-
1986
- 1986-01-15 US US06/818,859 patent/US4618614A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-22 US US06/899,453 patent/US4698351A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1259618A (en) | 1989-09-19 |
| AU2286483A (en) | 1984-07-05 |
| HUT34742A (en) | 1985-04-28 |
| FI840012A (fi) | 1984-07-05 |
| IL70611A0 (en) | 1984-04-30 |
| US4547576A (en) | 1985-10-15 |
| FI840012A0 (fi) | 1984-01-03 |
| US4618614A (en) | 1986-10-21 |
| EP0115607A1 (de) | 1984-08-15 |
| US4698351A (en) | 1987-10-06 |
| AU566688B2 (en) | 1987-10-29 |
| ES8502108A1 (es) | 1984-12-16 |
| IL70611A (en) | 1987-03-31 |
| ES528654A0 (es) | 1984-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100341190B1 (ko) | 피페리딘및피페라진 | |
| US5698553A (en) | Benzylpiperidine derivatives | |
| US5242925A (en) | Piperazinylbenzodioxane derivatives | |
| KR100361950B1 (ko) | 3-인돌릴피페리딘 | |
| EP0162695B1 (en) | 6-oxygenated-1,3,,4,5-tetrahydrobenz(cd)indol-4-amines | |
| IL115236A (en) | History 2-] Dihydro-2-thi (oxobenzazolyl-alkyl [tetrahydro-pyrido-] B-3,4 [and] B-4,3 [indole and pharmaceutical preparations containing or | |
| US5563147A (en) | Serotonerbic tetrahydropyridoindoles | |
| HU192863B (en) | Process for preparing tetrahydro-carbazole derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| HU196786B (en) | Process for production of new indol-derivatives and medical compositions containing them | |
| US5106850A (en) | Indole derivatives | |
| CA1257597A (en) | Pharmacologically active 3-substituted indole derivatives | |
| US5256673A (en) | Indole-3-yl-A-tetrahydropyridyl or piperidyl compounds | |
| CA1133484A (en) | Process for preparing 3-[4-(4-aryl-1-piperidyl)- butyl]-indoles and the indoles so produced | |
| JPS617275A (ja) | インドール誘導体 | |
| HU192243B (en) | Process for production of new indole derivates containing sulphur and physiologically acceptable acid-additional salts | |
| US4760082A (en) | Certain di-aryl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridyl-n-lower-alkylene-pyridines having neuroleptic properties | |
| HU194555B (en) | Process for production of new derivatives of indole and medical preparatives containing them | |
| CA2193039C (en) | Indol-2-one derivatives | |
| HU193196B (en) | Process for preparing indole derivatives and pharmaceutical som positions containing thereof | |
| AU593349B2 (en) | Indole derivative | |
| JPS62226977A (ja) | ピリジン誘導体 | |
| JPS6081181A (ja) | テトラヒドロカルバゾ−ル誘導体 | |
| HU199451B (en) | Process for producing 2-square brackets open /piperidin-4-yl/-methyl square brackets closed-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| HU193304B (en) | Process for preparing indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same as active substance |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |