HU192846B - Process for producing imidazo/1,2-a/pyrimidine derivatives - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás az (I) általa- X nos képletű, szorongást oldó hatású imidazo Ra [1,2-a] piriinidin-származékok előállítására, a 5 képletben R jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2- 6 szénatomos alkenil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, (3-8 szénato— mos) cikloalkil-(l-4 szénatomos)al~ 10 kilcaoport, feni]-, naftil-, tienilvagy piridilcsoport, ahol a fenil-csoport adott esetben egy halogénatommal, 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, 1-5 szén- 15 atomos alkiltio-, di—(1—5 szénatomos) alkil-amino- vagy trifluor-metil-csoporttal van szubsztituálva, Rí és R2 jelentése azonos vagy eltérő, és- 20 pedig hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, vagy R2 egyenesláncú 2-5 szénatomos al- kenil-, (3-8 szénatomos) cikloalkil-(1-4 szénatomos) alkil-, benzil- 25 vagy fenetilcsoport is lehet, vagy Rí és R2 együttes jelentése egyenesláncú 3- 5 Bzénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben 1-3 szénato- 2 mos aikil-lielyettesitöt tartalmazhat. jelentése oxigén- vagy kénatom, jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport. Rí COR 192846 -1-

Description

A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű imidazo[l,2-a]pirimidin-származékok előállítására. Az (I) általános képletben R jelentése 1-6 szénatomos alkil-,

2- 6 szénatomos alkenil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, (3-8 szénatomos) cikloalkil-(1-4 szénatomosjalkilcsoport, fenil-, naftil-, tienil- vagy piridilcsoport, ahol a fenil-csoport adott esetben egy halogénatommal, 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, 1-5 szénatomos alkiltio-, di-{1-5 szénatomos) alkil-aminovagy trifluor-metilcsoporttal van szubsztituálva,

Rí és R2 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, vagy

R2 egyenesláncú 2-5 szénatomos alkenil-, (3-8 szénatomos) cikloalkil- (1-4 szénatomos) alkil-, benzil- vagy fenetilcsoport is lehet, vagy

Rí és R2 együttes jelentése egyenesláncú

3- 5 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben egy 1-3 szénatomos alkil-helyettesitőt tartalmazhat,

X jelentése oxigén- vagy kénatom,

R3 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport.

Az 1-5 szénatomos alkilcsoportként példaként említjük a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, terc-butil- vagy pentilcsoportokat. A 3-8 szénatomos cikloalkilcBoportok közül példaként említjük meg a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptil-csoportokat. Az 1-8 szénatomos alkilcsoportok közül említjük meg a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, terc-butil-, terc-pentil- vagy hexilcsoportot. A 2-5 szénatomos alkenilcsoportok közül említjük meg a vinil-, allil-, izopropenil- vagy but-3-enil-csoportot.

Az (I) általános képletű vegyületek bázikus jellegűek.

A találmány szerinti vegyületek közül célszerűen azokat az (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, ahol a képletben R jelentése fenilcsoport és Rí, R2, R3 valamint X jelentése a fenti, továbbá ahol Rí és R2 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, hexil-csoport, vagy ahol R^a allil- vagy benzilcsoport, továbbá ahol Rj és R2 együttesen 1,3-propilén-, 1,4-butilén-, vagy 1,5-pentilén- csoportot jelent,

R3 jelentése metil- vagy etilcsoport, továbbá

R és X jelentése a fenti.

A találmány szerinti vegyületek közül célszerűen az alábbiakat állítjuk elő:

[6-e til-5-metil-7-( metil-tio)-imidazo[l,2-al-pirimidin-2-il]-fenil-metanon;

(5-metoxi-6,7,8,9-tetrahidroiinidazo[l,2-a]-kinazc'lin-2-Íl)-fe nil-me tanon;

r5-'metil-tio)-ciklopenta[elimidazofl,2-a]pirimidin-2-il]-fenil-me tanon;

[7-metoxi-5-metil-6-(l-metil-etil)-imidazo-f l,2-alpirimidin-2-il]-fenil-metanon; és (6-<;til-7-metoxi-5-metil-imidazof 1,2-alpiriTnidin-f-ÍlJ-fenil-metanon.

A találmány szerinti (I) általános képletű imidazcf] ,2-al pirimidin-származékokat az a) eljárás szerint oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, a képletben Rí, R2, Ra és X jelentése a fenti, valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R jelentése a fenti, és Y jelentése egy leszakadó csoport, amely egy Y'-aniont képez, így például egy halogénatom, π int brómatom - reagáltatjuk, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületeket a képletben R, Rí, R2, R3 és X jelentése a fenti, és Y jelentése egy Y-ból leszármaztatható anion - ciklizáljuk.

A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját végezhetjük egy szerves oldószerben, mint például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dimetoxi-etánban. A reakciót Kívánt esetben végezhetjük úgy, hogy az közvetlenül az (I) általános képletű vegyületek képződéséhez vezessen, a (IV) általános képletű közbenső termékek elkülönítése nélkül. A (IV) általános képletű vegyületek ciklizálását végezhetjük visszafolyató hűtőt alkalmazva forralással, egy oldószer jelenlétében; oldószerként alkalmazhatunk metanolt; vagy pedig a (IV) általános képletű vegyületek sóját tartalmazó oldatot szobahőmérsékleten, egy oldószerben, mint például metanolban, egy bázis, mint kálium-karbonát jelenlétében kevertetjük.

Általában a gyűrűzárási reakció az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sójának képződéséhez vezet, például egy HY savval képzett sóhoz. Az (I) általános képletű vegyületek a sókból szabad bázis formájában, előzetes elkülönítés nélkül előállíthatók, úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületek sóit tartalmazó oldatot egy bázissal, igy például alkálifém-hidroxiddal vagy -karbonáttal, mint például kálium-karbonáttal elkeverjek.

A (il) általános képletű vegyületek között több, ismert vegyület található. Azokat a vegyületeket, amelyek nem ismertek, ismert módon [J.A.C.S., 81, 3108 (1959), Rec. Trav.

Chim, Cl, 291 (1942) vagy Tetrahedron, 32, 1779, (1976)] állíthatjuk eló.

A (III) általános képletű vegyületek közül néhányat az irodalom ismertet. Azok a származékok, amelyek nem ismertek, ismert módon állíthatók elő [Helv. Chim. Acta., 29, 1247 (1846) vagy 2,821,555 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás],

A (1) általános képletű vegyületeket oly módon lehet előállítani, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyületet.

- a képletben Ri, Rí, R3 és X jelentése a fentiekben megadott - valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R jelentése a fentiekben megadott, Y jelentése egy leszakadó csoport, amely Y aniont képez, b célszerűen halogént jelent - reagáltatunk, majd egy kapott (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R, Ri, R2, R3, X jelentése a fentiekben megadott és Y jelentése Y-ból leszármaztatható anion, ciklizálunk, vagy

b) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Ri, Rí, Rs és X jelentése a fenti, valamely (X) általános képletű vegyülettel - a képletben A^p) jelentése egy nukleofil lecserélhető csoport, előnyösen brómatom és Q jelentése egy alkil- vagy aralkilcsoport - reagáltatunk, majd egy kapott (XI) általános képletű vegyületet a képletben Ri, R2, Ra, Q és X jelentése a fenti és A3 jelentése az A szubsztituensből levezethető anion - ciklizálunk, majd egy kapott (IX) általános képletű vegyületet - a képletben Ri, Rz, R3, Q és X jelentése a tárgyi körben megadott redukálunk, majd egy kapott (VIII) általános képletű vegyületet - a képletben Ri, R2, R3 és X jelentése a fenti - oxidálunk, majd egy kapott (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Ri, R2, R3 és X jelentése a fenti - egy (VII) általános képletű reagenssel - a képletben R jelentése a fenti és K jelentése lítium vagy magnézium-Hal csoport, ahol Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom - reagáltatunk, majd egy kapott (V) általános képletű vegyületet - a képletben Ri, R2, Ra, X és R jelentése a fenti - oxidálunk.

A (XI) általános képletű vegyületek ciklizálásánál hasonlóképpen járunk el, mint a (IV) általános képletű vegyületek ciklizálásánál.

A (IX) általános képletű vegyületek redukálásánál célszerűen lítium-aluminium-hidridet használunk, de egyéb redukálószerek, így például nátrium-bórhidrid/alumínium-klorid vagy lítium-bórhidrid is számításba jöhetnek.

A (VIII) általános képletű vegyületek oxidációjához ismert oxidálószereket alkalmazunk, igy például mangán-dioxidot, de egyéb megoldást is használhatunk.

A (VI) általános képletű vegyületnek a (VII) általános képletű vegyületekkel való reakcióját megfelelő szerves oldószerben, célszerűen tetrahidrofuránban végezzük vízmentes körülmények között.

Az (V) általános képletű vegyületek oxidációjához ismert oxidálószereket, célszerűen magnézium-dioxidot használunk, de alkalmazhatunk egyéb oxidálószert is, így például salétromsavat, ferri-kloridot vagy krómoxíd/piridin elegyet. Az oxidációt célszerűen Oppenauer-féle oxidációval vagy pedig rézkatalizátor (dehidrogénezés) segítségével is végezhetjük. A (IX) általános képletű vegyületek közül némely ismert [Parmaco. Ed. Sci., 32 (10) (1977) és 35 (8), 654 (1980)h

A találmány szerinti vegyületek kedvező farmakológiai tulajdonsággal rendelkeznek; e vegyületek jelentős szorongást oldó hatást mutatnak.

A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítménnyé alakíthatjuk; e készítményeket a humán gyógyászatban vagy az állatgyógyászatban a szorongás oldására használhatjuk.

Különösen kedvezőek azok a készítmények, amelyekben olyan (I) általános képletű vegyületek szerepelnek hatóanyagként, ahol a szubsztituensek jelentése a célszerű jelentésnél megadottal azonos.

Az (I) általános képletű vegyületeket szorongásos állapotok, mint krónikus félelemérzet, izgatottság, ingerlékenység, agresszió, továbbá álmatlanság, izomfeszültség és depresszió kezelésére használhatjuk.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak hatóanyagként. A találmány szerinti vegyületekből készült készítményeket orális vagy parenterális úton beadható készítménnyé alakíthatjuk.

A gyógyászati készítmények közül említjük meg a szilárd vagy folyékony készítményeket, így például a tablettákat, (bevonat nélküli vagy bevont tablettákat), kapszulákat, zselatin kapszulákat, granulákat, kúpokat, injektálható készítményeket; e készítményeket ismert módon állíthatjuk elő.

A találmány szerinti készítmények előállításához általában alkalmazott gyógyászati segédanyagokat, igy például talkumot, gumiarábikumot, laktózt, keményítőt, magnéziumsztearátot, kakaóvajat, vizes vagy nemvizes hordozóanyagot, állati vagy növényi zsírokat, paraffin származékokat, glikolokat és egyéb nedvesítő diszpergáló vagy emulgeáló anyagokat és/vagy konzerválószereket használhatunk.

A találmány szerinti készítményeket célszerűen dózisegységekben készítjük el, ahol irinden egyes dózis megadott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. A humán kezelésnél célszerűen alkalmazott dózis értéke 0,1-100 mg, célszerűen 0,1-20 mg között van (felnőtt személyre számítva). A napi dózis értéke függ sz alkalmazott vegyülettől, a kezelt személytől és annak állapotától, de általában felnőtt személy esetében 0,1 és 200 mg között váltofik az orálisan beadható napi dózis értéke.

Az (1) általános képletű vegyületek előállításához használt (IV) általános képletű vegyületek újak.

Az (V), (VI) és (VIII) általános képletű vegyületeket magába foglaló (XIV) általános képletű vegyületek, ahol a képletben Ri, R2, 1Ϊ3 és X jelentése a fenti és Z jelentése -CI10 vagy -CH(OH)R’, ahol R' jelentése hidrogén-37 atom, vagy R jelentésével azonos) szintén újak.

A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik.

1. példa ( 5-me toxi-6,7,8,9- tetrahídroimídazof 1,2-a )-ki nazolin-2-il)-fenil-metanon előállítása g 4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-2~kinazolin-amint és 28,6 g 3-bróm-l-fenil-propán1.2- diont 400 ml dietil-éterben oldunk, majd az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. 29,5 g 4-metoxi-l-(3-fenil2.3- dioxo-propil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-kinazolin-iminium-bromid csapódik le, ezt leszűrjük, éterrel mossuk, metanolban szuszpendáljuk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk. Az oldatot csökkentett nyomás alatt szárazra bepároljuk, majd a maradékot kloroformmal és vizes kálium-karbonát-oldattal kirázzuk. A szerves fázist mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot etanollal eldörzsöljük, majd a szuszpenziót leszűrjük. 18 g (5-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro imidazol 1,2-a Ikinazo lin-2-il)-f enil-inetanont kapunk halványsárga kristályok formájában.

Olvadáspont: 234 °C

2-24. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a megfelelő (II) általános képletű vegyületeket használjuk; Ri, Rj, Ra és X szubsztituens jelentését az 1. táblázatban tüntetjük fel. A kapott vegyületeket a táblázatban tűntetjük fel.

Hasonlóképpen, a táblázatban megadjuk a kapott vegyületek jellemző adatait és a hozamértékeket. Az analízis eredményeket a 2. táblázatban foglaljuk össze.

2. példa (5-etoxi-6,7,8,9-tetrahidroimidazo[l,2-al-kinazolin-2-il)-fenil-metanon

3. példa (7-metoxi-5-metil-imidazo[l,2-a]pirimidin2-il)-fenil-metanon.

4. példa (5-metoxi-ciklopentafe]imidazori,2-alpirimidin-2-il) -f enil-metanon.

5. példa (5-etoxi-ciklopenta(e]imidazo[l,2-a]pirimidin-2-il)-fenil-metanon.

6. példa f 5-(metil-tio)-ciklopenta[e]imidazo[l ,2-a)-pirimidin-2-il]-f enil-metanon.

7. példa (7-metoxi-5,Cs-dimetiI-imidazoll,2-a]pirimidin-2-il)-f enil-metanon.

8. példa (5-metoxi-ciklohepta[e]jnndazoll,2-alpirimicíiri-2-il)-f enil-metanon.

9. példa (6-benzil-7-metoxi-5-metil-imidazoll,2-al-pirimidin-2-il)-f enil-metanon.

10. példa {5-etoxi-cikloheptare]imidazo[ 1,2-a]piriniidin -2-il)-fenil-metf>non.

11. példa (7-metoxi-5-metil-6-(l-metil-etil)iniidazo[l,2-a]pirimidin-2-il)-f enil-metanon.

12. példa f 5-(metil-tio)-6,7,8,9-tetrahidroimidazo-[1,2-a]kinazohn-2-il]-fenil-metanon.

'3. példa r5-(etil-tio)-ciklopenta[e]iinidazo[l,2-a]-pirimídin-2-il]-f enil-metanon.

Ti. példa (7-Tnetoxi-5-propil-imidazo[ 1,2-alpirimidin2—il)- fenil-metanon.

15. példa (6-etil-7~metoxi-imidazofl,2-a]pirimidin-2-il)-fenil-metanon.

16. példa (6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazofl,2-a]piriniidin-2-il)-fenil-metanon.

17. példa (5~metoxi-8-meti]-6,7,8,9-tetrahidroimidazo-[l,2-a]lúnazolin-2-il)-fenil-metánon.

18. példa

18- metil-5-(metil-tio)-6,7,8,9-tetrahidroimidazo-[ t,2-a]kinazolin-2-ill-fenil-metanon.

132846

19. példa [6-(n-hexil)-7-metoxi-5-metiÍ-in)idazo[l,2-a]-pirimidin-2-in-feml~Tne{.anon,

20. példa (6-allil-7-metoxi-5-metÍl-iinidazo[l,2-al-pirimidin-2-il)-fenil-nictanon.

21. példa f 5-metil-7-(metil-tio)-imidazoíl,2-alpÍrimidin-2-il]-fenil-metanon.

22. példa [7-(metil-tio)-5-propil-imidazof l,2-a]piriniidin-2-il]-fenil-inetanon.

23. példa [6~(ciklopropil-metil)-7-metoxi-5-metil-i:nidazo-fl,2-a]pirimidin-2-il]~fcnil-me tanon.

24. példa [6-(ciklohexil-metÍl)-7-nietoxi-5-metil-imidazo-U ,2-alpiriinidin-2-il]-fenil-nietanon.

25. példa (7-etoxi-6-etil-5-metil-imidazor 1,2-alpírímidin-2-il)-fenil~metanon.

26. példa {7-metoxi-6-metil-5-propil-imidazo[ 1,2-a]-pirimidin-2-il)-fenil-metanon.

27. példa [6-etil-7-metoxi-5-(n-propil)-iniidazo[l,2-al-pirimidin-2-ill-fenil-metanon.

28. példa (7-metaxí-iniidazo[l,2-a]pirimidin-2-il)-fenil-nietanon.

29. példa (5-etil-7-metoxi-6-metil-imidazofl,2-alpirinndin-2-il)-fenil-metanon.

30. példa [6-(n-butÍl)-7-met,oxi-5-metil-imidazo[] ,2-al-pirimidin-2-il]-fenil-me tanon.

31. példa (5,6-dietil- 7-metcixi-imidazo[T,2-a3piriini~ d'n-2-ill-fenil-nietanon.

32. példa [ 7 ~me toxi-5-metil-6-(n-propil l-imidazor 1,2-.i]-pirimidin-2-il] -fenil-metánon.

33. példa f 7-n]etoxi-5,6-di-{n-propj])-imidazo[ 1,2-a]pirimidin-2-ill-fenil-nie tanon.

34. példa í 6-(n-bu til)-7-metoxi-5- (n-propil)-imida7,o[l,2-al~pirimidin-2-in-fenil-metanon.

35. példa [ 5-etil-7-metoxi-6-(n-propil)-imidazol 1,2-a]-pirimidin-2-il]-fenil-metánon.

36. példa f 6-(n-biitil)-5-etil-7-metoxi-imidazon ,2-al-pirimidin-2-íll-fenil-me tanon.

37. példa f 6-allil-7-Tne toxi-5-(n-propil )-imídazof 1,2-a]-pirimidin-2-il]-fenil-metanon

38. példa (6-etil-7-metoxi-imidazofl,2-a]piriniidin-2-il)-fenil-me tanon

39. példa [5-(n-butil)-7-metoxi-6-metil-imidazori,2-al-pír imidin-2-ill-fenil-me tanon.

40. példa [7-mctoxi-6-(n-propil)-imidazori,2-alpirimidin-2-il]-fenil-metanon.

41. példa [6-(n~butil)~7-metoxi-ÍTnidazori,2-a]~pirimidin-2-ill-fenil-metanon.

42. példa (7-n’.etoxi-6-metil-iniidazof l,2-a]pirimidin2-il)-fenil-metanon

43. példa f5-(n-butil)-7-metoxi-imidazo[l,2~alpirinii~ din-2-ill-fenil-ine tanon

-511

44. példa (6-allil-5-etil-7-metoxi-imidazo[l,2-a]-pirimidin-2-il)-fenil-metanon. 5

45. példa [5-(n-butil)-6-etil-7-metoxi-ÍTnidazof 1,2-al-pirimidin-2-ill-fenil-metanon. 10

46. példa zo[ l,2-a]-pirimidin-2-ill-fenil-metanon

47. példa [7-metoxi-5-me.til-6-(n-pentil)-imidazol 1,2-a]-pirimidin-2-ill-fenil-me tanon.

48. példa f6-(izo-but.il)-7-metoxi-5-metil-imidazo(l,2-a]-pirímidin-2-il]-fenil-metanon.

r5-(n-butil)-7-metoxi-6-(n-propil)-imidaI. táblázat (I) általános képletű vegyületek jellemző adatai

Példa R Rí száma

R₂

R₃X- Hozam IR cm'¹ (KBr) Op. °C (%)

1	-Ph	-(CH2)«-	CHsO-	52	3120,	1640	234
2	-Ph		-(cihb-	C2H5O-	48	3120,	1640	250-2
3	-Ph	-Clb	H	CH3O-	43	3155,	1650	165-6
4	-Ph		-(CH2)3-	CH3O-	35	3100,	1655	210-1
5	-Ph		-(CH2)3	C2HsO-	47	3105,	1640	227-9
6	-Ph		-(CH2)3-	ClbS-	44	3110,	1640	208-9
7	-Ph	-Cíb	ch3	ClbO-	76	3140,	1650	198-205
8	-Ph		-(CH2)s-	CH3O-	44	3120,	1630	196-8
9	-Ph	-CH3	-CHzPh	CíbO-	55	3110,	1640	199-202
10	-Ph		-(CH2)s-	C2H5O-	39	3130,	1640	193-4
11	-Ph	-Clb	-CIl(CIb)2	CHaO-	48	3120,	1640	148-50
12	-Ph		-(Cíbb-	CHsS-	35	3180,	1639	225
13	-Ph		-(CH2)3	C2IbS-	63	3100,	1630	211-2
14	-Ph	-C3H7	II	C-IbO-	37	2950,	1640	152-4
15	-Ph	-C2H5	II	ClbO-	49	3110,	1640	179-82
16	-Ph	-CH3	-C2Hs	CHaO-	68	3120,	1640	148-50
17	-Ph	-CH2CH(CH3)CH2CH2-	ch3o-	43	3110,	1640	200-1
18	-Ph	-CH2CH(CH3)CH2CH2-	CH3S-	52	3110,	1630	215-7
19	-Ph	-ch3	n-hexil	CHaO-	42	3130,	1630	122-6
20	-Ph	-CHa	CH2=CHCH2-	ClbO-	68	3120,	1640	128-31
21	-Ph	-Clb	H	CHaS-	58	3100,	1640	170-2
22	-Ph	-C3H7	H	CH3S-	72	3160,	1650	162-3
23	-Ph	-Clb	ciklopropil metil-	ClbO-	32	3120,	1640	136-7
24	-Ph	-CH3	(n) képletű csoport	ClbO-	55	3130,	1645	169-70
25	-Ph	-Clb	-Czífe	C2II5O-	23	3120,	1640	154-9
26	-Ph	-C3H7	-CH3	ch3o-	40	3120,	1640	140-1
27	-Ph	-C3H7	-C2II5	ClbO-	36	3120,	1635	122-3
28	-Ph	H	H	ch3o-	84	3120,	1640	209-9
29	-Ph	-C2Hs	-Clb	ClbO-	31.	.3120,	1641	174
30	-Ph	-Clb	-C4H9	ClbO-	26	' 3120,	1640	141-5
31	-Ph	-c2h5	-CsHs	ClbO-	23	3155,	1642	141-2
32	-Ph	-Clb	-C3H7	CH3O-	54	3120,	1640	141-2
33	-Ph	-C3H7	- C31I7	ClbO-	31	3130,	1640	123-4
34	-Ph	-C3H7	—C4H9	ClbO-	30	3120,	1635	113-4
35	-Ph	-C2Ib	-C3IÍ7	CH3O-	26	3120,	1635	151-2
36	-Ph	-C2II5	-C4H9	CHa0-	20	3130,	1635	158-9
37	-Ph	-C3H7	-allil	ClbO-	40	3140,	1640	122-3

-613

19284G

1. táblázaí (I) általános képletű vegyületek jellemző adatai

Példa száma	R	Rí	r2	R3X-	Hozam (%)	IR cm	1 (KBr)	Op. °C
38	-Ph	H	-C2II5	CHaO-	52	3140,	1650	126-9
39	-Ph	-C1II9	-Cila	CHaO-	14	3120,	1640	122-4
40	-Ph	H	-C3H7	CHaO-	89	3160,	1625	137-9
41	-Ph	H	-C1II9	CII3O-	48	3150,	1660	149-50
42	-Ph	H	-CHa	CIbO-	32	3040,	1660	179-80
43	-Ph	-C1H9	11	CHaO-	39	3140,	1650	170-1
44	-Ph	-C2H5	allii-	CHaO-	-	3130,	1640	130-1
45	-Ph	-C1H9	-C2H5	CHaO-	17	3120,	1640	124-5
46	-Ph	-C4H9	“C3II7	CHaO-	19	3140,	1640	118-9
47	-Ph	-CBa	-C5II11	CHaO-	-	3130,	1640	150
48	-Ph	-OH3	ÍZO-C1II9	CHaO-	17	3130,	1640	160
------	-Γ.-τ — τ- ~
				2. táblázat
		(I) általános	képletű	vegyületekre vonatkozó	arialízi	seredmények

Példa száma	Összegképlet	Mólsúly	Számított/talált
C	H	N	X
1	CisHi7NaO2(l/2H2O)	307.4	68.33	5.73	13.28
			63.5	5.5	13.5
2	Ci9Hi9NaO2(l/2H2O)	321.4	61.07	6.10	12.72
			61.3	5.9	12.8
3	C15H13N3O2	267.3	67.41	4.90	15.72
			67.5	4.95	15.8
4	C17H15N3O2	293.3	69.61	5,15	14.33
			61.8	5.2	14.5
5	C18H17N3O2	307.4	70.34	5.58	13.67
			70.5	5.6	13.8
6	C17H15N3OS	309.4	66.00	4.89	13.58	10.36(S)
			65.95	5.0	13.6	10.4
7	C16ÍI15N3O2	281.3	68.31	5.37	14.94
			67.9	5.4	14.9
8	C19II 19N3O2	321.4	71.01	5.96	13.07
			70.9	6.0	13.1
9	C22Hi9NaO2	357.4	73.93	5.36	11.76
			74.0	5.4	11.8
10	CZ0H21N3Ö2	335.4	71.62	6.31	12.53
			71.65	6.4	12.5
11	CieIll9N3O2	309.4	69.88	6.19	13.58
			69.5	6.3	13.5

-715

IC

Példa száma	Összegképlet	Mólsúly	C	Számi tott/talált
H	N	X
12	CisHnN3OS(l/4II2O)	323.4	65.92 65.8	5.38 5.3	12.81 13.0	9.78(S) 9.85
13	CisHxtNsOS	323.4	66.85 66.8	5.30 5.3	12.99 13.0	9.91(8) 10.0
14	ChHwNjCL	295.3	69.14 69.1	5.80 5.8	14.23 14.3
15	CitJhsNsOz	281.3	68.31 68.3	5.37 5.4	14.94 15.0
16	C17H17N3O2	295.3	69.14 69.2	5.80 5.8	14,23 14.2
17	C19H19N3O2	321.4	71.01 71.1	5.96 6.0	13.07 13.0
18	C19H19N3OS	337.4	67.63 67.7	5.68 5.7	12.45 12.5	9.49(S) 9.4
19	C21H25N3O2	351.2	71.77 71.8	7.17 7.1	11.96 11.9
20	C1SH17N3O2	307.4	70.34 70.2	5.58 5.6	13.67 13.6
21	C15H13N3OS	283.4	63.61 63.5	4.62 4.7	14.83 14.8	11.32(S) 11.4
22	CielInNsOS	311.4	65.57 65.3	5.50 5.5	13.49 13.55	10.30(8) 10.4
23	C19II19N3O2	321.4	71.01 71.0	5.96 6.0	13.07 13.1
24	C22H25N3O2	363.5	72.70 72.7	6.93 7.0	11.56 11.55
25	CisIíisNaOz	309.4	69.88 69.7	6.19 6.2	13.58 13.5
26	C18H19N3O2	309.4	69.88 69.7	6.19 6.2	13.58 13.5
27	C19H21N3O2	323.4	70.57 70.6	6.55 6.5	12.99 13.0
28	CuHnNaOi	235.2	66.40 66.45	4.38 4.4	16.59 16.6
29	Cl7Hl7N3O2	295.3	69.14 69.0	5.80 5.8	14.23 14.0
30	Ci9H2iN3O2	323.4	70.57 70.4	6.55 6.55	12.99 12.8
31	CisHioNaCú	309.4	69.88 69.6	6.19 6.3	13.58 13.4

-8192846

Példa száma	Összegképlet	Mólsúly	Számított/talált
C	H	Ν X
32	CisHioNsOí	309.4	69.88	6.19	13.58
			69.”5	6.2	1 3.4
33	C2üIÍ23NliO2	337.4	71. 9	6.87	12.45
			71. -	6.95	1Z.4
34	C23H25N3O2	351.45	71.7	7.17	11.96
			71.75	7.2	11.9
35	C19H21N3O2	323.4	70.57	6.55	12.99
			70-u	6.55	13.0
36	C2t>Tl23N3O2	337.4	71. .9	6.87	12.45
			70.9	6.8	12.5
37	CjolhiNaOz	335.4	71.52	6.31	12.53
			71.7	6,3	12.5

38	C16H15N3O2	281.3	68.31 68.1	5.37 5.4	14.94 15.0
—	—,----—---------.	—-----------««		-----—		—
39	C19IÍ21N3O2	323.4	70.57 70.2	6.55 6.4	12,99 13.0
40	C17H17N3O2	295.4	69. i 4 69.0	5.80 5.8	14.23 14.2
41	C18H19N3O2	309.4	69.88 69.3	6.19 6.2	13.58 1.3.6
42	C15ÍÍ13N3O2	267.3	67.41 67. L5	4.90 4.9	15.72 15.6

43	C18H19N3O2	309.4	69.38 69.5	6.19 6.2	1.3,58 13.4
44	C19H10N3O2	314.4
45	CsoIhsNaOz	337.4	71.19 71.2	6.87 6.8	12.45 12.4
46	C21H25N3O2	351.45	71.77 71 8	7.17 7.2	11.96 11.9
47	C20H23N3O2	341.4	71 19	6.87	12.45

71.3 6.9 12.5

48

C19H21N3O2

323.4

70 57 703

6.55 6.5

12.99 12.9

49. példa [6-e til-5-metil-7- (meí íl- tio)-imidazol 1,2-a ]-pirimidin-2-il ]-fenil-me tanon

4,5 g 5-etil-4-metil-6-metiltio~2-pirimidinaminf. 28 ml dietil-éterrel elegyítünk, majd a szuszpenzióhoz keverés közben 5,5 g 3-brőm-l-fenil-propán-l,2-diont adunk; ekkor sárgaszínű oldat keletkezik. Az elegyet 2 napig szobahőmérsékleten tartjuk, a kikristályosodó pirimidinium-sót leszűrjük, éterrel mossuk, majd egy óra hosszat, visszafolyató hűtő alkalmazásával etanolban forraljuk. Az oldatot csökkentett nyomás alatt ledesztillálji k; a visszamaradó száraz maradékot kloroform éa vizes kálium-kar bonát-oldat elegyével kirázzük. Λ szerves fázist mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etanollal

-919

19284(1 eldörzsöljük, szűrjük; 4,1 g' (53%-os hozam) Γ 6~etil-5-metil-7-{meLil-tio)-jmidazor 1,2-alpirimidin-2-ill-fenil-metanont kapunk. A kapott nyers terméket metanolból átkristályositjuk.

50-53. példák

A 49. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként a megfelelő (II) általános képletű vegyületet alkalmazzuk. Ri, 1?2 és X szubsztituensek jelentését, a (Π.Τ) táblázatban tüntetjük, fel. A kapott vegyületek jellemzőit szintén a 3. táblázat tartalmazza. Az analitikai adatokat a 4. táblázatban foglaljuk össze,

50. példa f 5-metil-7 - (metil-t.io) -fi- (n-propil)-imidazo[l ,2-a |pirimidin-2-ill-fenil-ine,tanon.

51. példa f 6-nllil-5-metil-7-(metil-tio)-imidazoí 1,2-a]-piritnidin-2-il]-fenil-me tanon.

52. példa f 5,6-dÍ0til-7-(meti!-tio)-imidazof 1,2-al-pirirnidin-2-il]-fenil-metanon.

53. példa f 5-etíl-7-(metil-tio)-6- (n-propil)-írni önzői l,2-a]pirimidin-2-il]~f enil-metánon.

54. példa (R-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo[ l,2-a]-pirimidin-2-il)-( 4-metoxi-fenil)-metánon.

55. példa (6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazofl,2-alpiriinidin-2~il)-(4-klór-fenil)-metanon.

58. példa (6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazofl,2-alpirimidin-2-il)- (4-metil-f enil)-metánon.

57. példa (6-etÍl-7-metoxi-5-metil-imidazofl,2-a]pirimidin-2-il)-(2-klór-fenil)-metánon.

58. példa (6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazofl,2-a]pirimidin-2-il)-(3-metoxi-f enil)-metánon.

50. példa (6-etil-7-mf;toxi-5-metil-imidazo[l,2-al-piriiitidln -2-il) -(4-n:eliltio-fenil)-metánon.

60. példa (6-.stil-7-meloxi-5-metil-imidazo(l ,2-al-pirimidin-2~il)~(2~t.ienil)-metánon.

öl. péi'ída (6- jtil-7-inetoxi-5-metil-iwidazol 1,2-alpirimid in-2-il)-(2-pÍridinil)-metunon.

62. példa (6-.5tÍl-7-metoxi-5-metil-imidazo[ 1,2-alpirimidin-2-il)-(4-fluor-fenil)-metánon.

63. példa (6-.->.til-7-motoxi-5-metil-imidazo[l,2-alpirimidin-2-il)-r 3-(trifluor-metil)-fenil!-metánon.

64. példa l-(3-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo[ 1,2-al-pirimi Jin-2-il)-elánon.

65. példa l-(3-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo[l,2-nl-pirimidin-2-il)-propánon.

66. példa l-(6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazof 1,2-al-pirimidin-2-il)-butanon.

67. példa l-(6-etil-7-nietoxi-5-metil-ÍTnidazo[l ,2-al-pirimidin-2-ΐΙ)-pentánon.

68. példa (6-:itil-7-metoxi-5-mötil-imidazof t ,2-alpirimidin-2-il)-ciklopropil- metánon.

69. példa (6-otil-7-metoxi-5-metil-imidnzof 1,2-a]pirimídin-2-il)-ciklopentil- metánon,

-1021

70. példa (6-etil-7-metoxi-5-nietil-imidazo[ 1,2-a]pirimidin-2-il)-c.iklohexil-me tanon.

71. példa l-{6-etil~7-nietoxi-5-metil-ÍTnidazo[l ,2-a]-pirimidin-2-il)-4-pentén-l-on.

72. példa l-(6-eti]-7-metoxi-5-metil-iinidazo[l₎2-a]-pirimidin-2-il)-2-ciklohexil-e tanon.

73. példa (6-etil-7-metoxi-5-metil-iniidnzof 1,2-alpirimidin-2-il)-(l-naf til)-metánon.

74. példa (6-e til-7-nie toxi-5-nictil-imid ázol 1,2-alpirimi d in-2-il)-(4-d íme tilamino-fe nil)-metánon.

75. példa l-(6-etil-7-metoxi-5-inetil-ijnidazo[l,2-a]piri nidin-2-il)-2-metii-2-propén-l-on.

76. példa l-(6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazori₎2-a]pirimidin-2-il)-3~me til-bu tanon.

3. táblázat

			(I) általános	képletű	vegyüietek	jellemző ada	tai
Példa	R	Ri	Rz		R3-X-	HozamX	IR cm-1	Op. °C
száma							(KBr)
49	-Ph	-ch3	-c2h5		CHa-S-	53	3120,1640	182-4
50	-Ph	-ch3	—C3H7		Cib-S-	33	3120,1640	146-7
51	-Ph	-Cila	-CHs-CH:	:CH2	CIk-S-	45	3120,1635	167-9
52	-Ph	-C2H5	-C2H5		Clls-S-	22	3110,1640	142-4
53	-Ph	-C2H5	-CsH?		CII3-S-	24	3130,1645	156-8

4. táblázat (I) általános képletű vegyületet analízisének eredménye

Példa	Összegképlet	Mólsóly	Számított/talált
száma			CC	H	N	S
49	C17H17N3OS	311,4	65.57	5.50	13.49	10.30
			65.5	5.6	13.45	10.2
50	CisHisNaOS	325,4	65.44	5.39	12.91	9.84
			64.9	5.8	12.7	9.7
51	CieHnNsOS	323,4
52	CisIIwNsOS	325,4	64.44	5.89	12.91	9.84
			65.1	5.9	12.7	9.7

CisIhiNsOS

339,5

67.23

68.9

6.24

6.1

12.38

12.2

9.44

9.3

-1123

54. példa (6-etil-7-metoxi-5-inetil~imidazofl,2-a]~pÍrimidin-2-il)-(4-metoxi-fcnil)-me tanon

a) 6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo[l,2-alpiriniidin-2-karbonsav-etil-észter

50,1 g (0,3 mól) 5-ötii-4-metoxi-6-metil-2pirimidinamint éa 70,2 g (0,35 mól) bróm-piroszőlősav-etil-észtert 300 ml vízmentes éterben oldunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten 24 óra hosszat kevertetjük, a lecsapódó fehér szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk majd szárítjuk.

A szilárd anyagot 250 ml etanolban szuszpendáljuk, az elegyet keverés közben két óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldatot lehűtjük, szárazra bepároljuk, a maradékot kloroformmal és 5%-03 vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. Fehér kristályos anyagként 6~etil-7-metoxí-5-metil-Ímidazo(l,2-a]pirimidin-2'-karbonsav~etil-észtert kapunk; a kapott anyagot cszlopkromatográíiálás segítségével szilikagélen tisztítjuk. Az eluáláshoz kloroform és etil-acetát 7:3 arányú elegyét használjuk. A tiszta terméket (31,4 g 40%-os hozam) etil-acetát és etil-éter elegyével eldörzsöljük, szűrjük, vákuumban beszámítjuk; op: 151-152 °C.

b) (6-otil-7-metoxi-5-metil~imidazofl,2-n]pi~ rinudin-2-il)-metano]

11,55 g (0,525 mól) lítium-bórhídridet részletekben mintegy egy óra alatt 19,7 g (75 inmól) 6-etiI-7-metoxi-5-metil-ÍTnidazo[l,2-alpirimidin-2-karbonsav~etilészternek 300 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához adagolunk keverés közben. A reakcióelegyet 18 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, a bórhidrid feleslegét 300 ml telített nátrium-klorid-oldat csepegtetésével elbontjuk, majd az elegyet 30 percig kevertetjük; ezután a szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázist kloroformmal extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk.

15,4 g (hozam: 93%) (6-etil-7-metoxi-5-metíl-:midazo[l,2-alpirimidin-2-il)-metanolt kapunk fehér kristályok formájában.

Op.: 186-188 °C (bomlik)

c) 6-etil~7-nieÍoxi-5-mctii-iniidazof 1,2-b Ipi.rimi di.-i-2-kar boxal dehi d

15,25 g (69 mmól) (6-etil-7-inetoxi-5-metilimidazori,2-alpirímidin-2-ilS-TnetttnoIt 220 ml kloroformban oldunk, majd az oldathoz 40 g aktíváit magnézium-dioxidot adunk. A reakcióelegyet. visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 óra hosszat kevertetjük. Ezt követően további 20 g oxidálószert adunk az elegyhez, majd további négy óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A lehűtött elegyet celiten átszűrjük és a szűrletet bepároljuk; 10,9 g (72%-os hozam) 6-etil-7-metoxi5-me til-imidazof l,2-a]pir imidin-2-kar boxal dehidet lapunk fehér kristályok formájában. Olvadáspont: 185-186 °C

Eleman ílízis a CnlIuMíOs összegképletre: számított: C 60.26, 11 5.85 il 19.17%;

talált: C 60.0, H 6.0 N 19.05%.

d) (fí -1 ti 1 - 7-ra a í. oxi -5-m etil -imi d azof 1,2-a J piri in I d ί n-2-il) - (4 - m e toxi-fenil) - m e íanol

0,54 g (22,5 matóit!.) 4-metoxi-fenil-magnézium-bromidot állítunk elő oly módon, hogy 0,54 g (22,5 matom) magnéziumot 4,2 g (22,5 mmól) p-bróin-anizollal reagáltatunk 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatban. Ezt az oldatot keverés közben 1,64 g (7,5 mmól) 6~ötil-7-metoxi-5-mcÜ,il~imi~ dazof 1,2-al pír imidin-2- kar boxalde hitinek 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához csepegtetjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat kevertetjük, majd az elegyet telített alumínium-klorid-oldathoz öntjük; a szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist, kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnéziumszulfáttul szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 250 g szilikagél-tartalmú oszlopon kromatografáljuk; cluálószerként 7:3 arányéi kloroform - ctilacetát-elegyet használunk. 2,3 g (94% hozam) (S-etiI-7-metoxi-5-metil-imidfizofl ,2-a lpirimidin-2~il)-(4-metoxí-feniI>-metanolt kapunk fehér kristályos anyag formájában.

Op.: 117-119 “0

e) (6-et:]-7-metoxi-S-rr.atil-injidazo[],2-a]pú’imidi~i-2-il)-(^tJ-snetoxi-fűnil)~nietanon g aktivált magnézium-dioxidot 2,2 g (6,7 τηιιιοί) (6-etil-7-metoxi-5-Tnetil-imidazofl ,2-a ipirimidin-2-il)~(4-metoxi-fenil)-metanolnak 100 ml kloroformmal készült oldatához csepegtetünk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat kevertetjük. Az elegyet cél Lton átszűrjük, a szűrletet bepárolva szilárd terméket kapunk. 100 g szilikagéllel töltött oszlopon az, anyagot átszűrjük; eluálószerként 98:2 arányi! kloroform - metanol-clegyet használunk. 1,3 g (59%-os hozam) 6-etil-7-metojrf-5-raetil-inridazori,2-aJpiriinidin 2-11)-(4- uetoxi-fcniB-metanont kapunk fehér kristályos termék formájában.

Op.: 196-197 °C

Az észterre vonatkoztatott, ősszhozam értéke 37%.

-1225

55-76. példák

Az 54. példában leírtak szerint járunk, el, de kiindulási anyagként a megfelelő (II) általános képletű vegyületeket alkalmazzuk. Rí, 5

Rí, Rs és X jelentése az 5. táblázatban tüntetjük fel, A kapott (I) általános képi etű gyületík fizikai jellemzőit és a hozamot szintén az 5. táblázatban tűntetjük fel.

5. táblázat (I) általános káplet.ü vegyületek

Példa szám a	R	Rí	Rí	IMX-	Hozam	IR cm'1 (KBr lemez)	Op	Képlet. Mólsúl·	Számított/talált
0 H	Ν X
54	(a) képletű	Me	EL	McO-	37	31.50, 1650	196-7		325.4	66.45	5.89	12.91
	csoport									66.4	6.0	12.8
55	(b) képletű csoport	Me	fit	McO-	48	3120, 1645	200-2	Oi7HkíCtM.-íO2	329.8
56	(c) képletű	Me	fit	MeO-	49	3090, 1645	169-70	CisHi'jMsOz	309.4	89.88	6.1	1 3.58
	csoport.									69.9	6.25	13.55
57	(d) képletű csoport	Me	Et	’.leO-	25	3140, 1650	218-20	CiTlbsClNaOi	’ 329.8
58	(e) képletű	Mo	Et	Meö-	47	3.1.70, 1635	149-50	1 C1SII19N3O3	325.4	36.45	5.89	12.91
	csoport									66.5	5.95	12.8
59	(f) képletű csoport	Me	Rt	McO-	46	3130, 1.645	201-2	CisHwNfikS	341.4
60	(g) képletű	Me	Et	MeO-	4 5	31.30, 1640	206-3	CisÍIisN'jOíS	304.4	59.78	5.02	13.94	S10.64
	csoport									59.7	5.1	13.8	S10.7
61	(h) képletű	Me	Et	McO-	44	3130, 1645	211-3	CmlimRECb	296.5	61.85	5.44	18.91
	csoport									64.7	5.5	18.85
62	(i) képletű csoport	Me	Et	MeO-	51	3120, 1645	182-4	Cl7lIlG]?i43O2	313.3
63	(j) képletű	Me	Et	McO-	45	3130, 1645	170-2	CisHieFsN-jÖx	363.4	59.50	4.44	11.56	F15.69
	csoport									59.35	4.55	11.5	P15.7
64	Me	Mc	Et	MeO-	45	3140, 1685	136- 7	C13H15N3O2	233.3	61.79	6.48	18.01
										61.8	6.5	18.0
65	EL	Me	Et.	MeO-	42	3130, 1680	184-5	C13HÍ7N3O2	247.3	63.11	6.93	16.99
66	Pr	Mg	Et	MeO-	39	3140, 1680	150-1	C.14ÍI15N3Q2	261.3,	64.35	7.33	16.08
										64.15	7.3	2.6.0
67	Bu	Me	Et	MeO-	34	31.30, 1680	157-8	CiálhiNaOa	275.4
68	(k) képletű	Me	Et	MeO-	36	3130, 1650	192-3	CrilinNsCk	259.3	64.85	6.61	16.20
	csoport									64.8	6.6	16.2
69	(1) képletű	Me	Et	MeO-	20	3130, 1670	176-8	C16ÍU1N3O2	287.4	66.88	7.37	14.62
	csoport									66.8	7.3	14.5
70	(m) kcplctü	Me	Et	MeO-	34	3130, 1670	198-200 Ci-Hzsl'hOz	301.4	67.75	7.69	13.94
	csoport									67.8	7.7	13.9

-1327

19284Ó

Példa szánin	R	Ri	R2	RjX-	Hozam	IR cm-' (KBr lemez)	Op	Képlet	Mólsúlv	Számító 1.1/talált C Η Μ X
71	CH2=CH(CH2)2-	Me Et MeO	-31	3130,	1675	163-5	CnHi9N202	273.3	65.91 7.01 15.37 05,6 6.fi 15.3
72	(n) képletű csoport	Me	El	MeO-	39	3140,	1670	177-9	Ci9H25N3O2	315.-1
73	(o) képletű csoport	Me	Et	MeO-	33	3140,	1640	240-2	C21H19N3O2	345.1
74	(p) képletű csoport	Me	Et	MeO-	19	3130,	, 1640	221-3	C19I122N4O2	338.1
75	CH2=CMe-	Me	Et	MeO-	35	3130,	, 1640	148-50 ChHuNsOz	259.3
76	Me2CHCH2-	Me	Et	MeO-	35	3130,	, 1675	139-40 CisH2iNjO2	275-4

77. példa

Tabletta előállítása összetétel:

1. példa szerinti vegyület 20 mg vívőanyag q.s. tablettánként 150 mg

Vivőanyagként laktózt, keményítőt, talkumot és magnézium-sztearátot használunk.

78. példa

Tabletta előállítása

Összetétel:

49. példa szerinti vegyület 20 mg vivőanyag q.s. tablettánként 150 mg

Vivőanysgként laktózt, keményítőt, talkumot és magnézium-sztearátot alkalmazunk.

Biokémiai és farmakológiai hatás vizsgálata

1. Biokémiai hatás vizsgálata

A találmány szerinLi vegyületeknek a benzo-diazepin-receptorokhoz való affinitását ismert módon vizsgáljuk PH Iflunitruzepnm-radioligandum alkalmazásával ÍSquires és Braestrup: Natúré, 266, 732 (1977)]. Az eredményeket a 6. táblázatban tüntetjük fel. A táblázatban megadjuk a vizsgált vegyületek— nek azt a koncentrációját nanomolár-értékben kifejezve, amely 50%-ban inhibitáljn a 0,6 ranmóiPHlflunitrazepám specifikus kötődését a patkány elóagy-iiiernbrán-prnpará35 tumra (IC50 nmól).

2. Farmakológiai vizsgálat

A félelemoldó hatás vizsgálatát ismert mó4C dón végezzük (Geller és Seifter: Psychopharmacologia, I, 482 (1960)]. A 6. táblázatban feltüntetjük azt a minimális, hatásos dózisértéket, amely beadása mellett a sokk növekedése a kontrolihoz képest nem volt észlelhető (MED(mg/kg) po].

6. táblázat

Példa száma

Receptor lekötése (ICso nmól)

Geller féle konfliktus vizsgálat (MED mg/kg po)

6

9

5

800 5

200 20

2

235 50

125 10

50

4000 5

2

8.5 10

1850 50

-1429

1928IG

Példa szama	Receptor lekötése (ICso nmól)	Geller féli? konfliktus vizsgálat (MED mg/kg po)
14	535	1
15	295	il
16	56	2
17	135	10

6. táblázat
	(folytatás)
Példa száma	Receptor lekötése (ICso nmól)	Geller féle konfliktus vizsgálaL (MED mg/kg po)
18	76	50
19	180	20
20	45	4
21	190	50
22	89	50
23	30	10
24	250	50
25	1900	50
26	740	20
27	470	50
28	8500	50
29	1000	20
30	42	2
31	107	2
32	85	5
33	1250	50
34	710	50
35	34	10
36	34	J0
37	135	50
38	1500	5
39	400	50

	6. táblázat
(folytatás)
Példa Bzáma	Receptor lekötése (IC50 nmól)	Geller föle konfliktus vizsgálat (MED mg/kg po)
40	1900	50
41	300	50
42	5900	50
43	340	10
44	42	10
45	500	50
46	1200	20
47	107	20

-1531

192316

3'

Példa száma	Receptor lekötése (ICso nmól)	Geller féle konfliktus vizsgálat (MED mg/kg po)
48	400	20
49	12	2
50	-	-
51	-
52	12	-
53	47
54	59	10
55	85	50
56	68	50
57	100	50
58	500	50
59	300	50
60	-	50

6. táblázat.

(folytatás)

Példa száma	Receptor lekötése (IC50 nmól)	Geller féle konfliktus vizsgálat (MED mg/kg po)
61	—	50
62	-	10
63	-	50
64	-	50

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (14)

1. Eljárás az (I) általános képletü imida- 40 zo(l,2-a]pirimidin-származókok előállítására, a képletben

R jelentése 1-6 szénatomos alkil-,

2- 6 szénatomos alkenil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, (3-8 szón- 45 atomos) cikloalkil-(l-4 azénatomoa)alkilcsoport, fenil-, naftil-, tienil- vagy piridilcsoport, ahol a fenil-csoport adott esetben _ egy halogénatommal, 1-5 szénalo- 50 mos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, 1-5 szénatomos alkiltio-, di(1-5 szénatomos) alkil-aminovagy trifluor-metilceoporttal van szubsztituálva, 55

Ri és Ra jelentése azonoe vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, 1-8 szénatomoa alkilcsoport, vagy

Ra egyenesláncú 2-5 szénatomos alkenil-, (3-8 szénatomos) cikloal- 60 kil- (1-4 szénatomos) alkil-, benzil- vagy fenetilcsoport is lehet, vagy

Ri és Ra együttes jelentése egyenesláncú

3- 5 szénatomos alkiléncsoport, 65 amely adott esetben egy 1-3 szénatomos alkil-helyet.tesítól tartalmazhat,

X jelentése oxigén- vagy kénatom,

Rj jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (II) általános képletü vegyületet

- a képletben Ri, Ra, R3 és X jelentése a fentiekben megadott - valamely (III) általános képletü vegyülettel - a képletben R jelentése a fentiekben megadott, Y jelentése egy leszakadó csoport, amely Y aniont képez, s célszerűen halogént jelent - reagáltatunk, majd egy kapott (IV) általános képletü vegyületet - a képletben R, Ri, Ra, Ri, X jelentése a fentiekben megadott és Y jelentése Y-ból leszármaztatható anion, cikliz.álunk, vagy

b) egy (II) általános képletü vegyületet - a képlotben Ri, R2, Ri és X jelentése a fenti, valamely (X) általános képletü vegyülettel - a képletben A jelentése egy nukleofil lecserélhető csoport, előnyösen brómatom és Q jelentése egy alkil- vagy aralkilcsoport - reagáltatunk, majd egy kapott (XI) általános képletü vegyületet a képletben Rí, R2, Rj, Q és X jelentése

-1633 a fenti és A' jelentése az A szubsztituansből levezethető anion - ciklizálunk, majd egy kapott (IX) általános képletű vegyületet - a képletben Rí, Rj, Rj, Q és X jelentése a tárgyi körben megadott redukálunk, majd egy kapott (VIII) általános képletű vegyületet - a képletben Rí, Rj, Rj és X jelentése a tárgyi körben megadott - oxidálunk, majd egy kapott (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Rí, Rj, Rj és X jelentése a tárgyi körben megadott - egy (VII) általános képletű reagenssel - a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott és K jelentése lítium vagy magnézium-Hal csoport, ahol Hal jelentése klór-, brómvagy jódatom - reagáltatunk, majd egy kapott (V) általános képletű vegyületet a képletben Rí, Rj, Rj, X és R jelentése a tárgyi körben megadott - oxidálunk. (Elsőbbsége: 1983. 08. 26.)

2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rí, Ra, R3 és X jelentése az 1. igénypontban megadott, R jelentése ugyancsak az ott megadott, kivéve az alkenilcsoportot, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1982. 08. 27.)

3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás azzal jellemezve, hogy .valamely (II) általánoe képletű vegyületet - a képletben Rí, Rí, Rj és X jelentése az 1. igénypontban megadott valamely (III) általános képletű vegyülettel a képletben R jelentése az 1. igénypontban megadott és Y jelentése egy leszakadó csoport, amely Y* aniont képez, célszerűen egy halogénalom, mint brómatom - reagáltatunk, majd egy kapott (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R, Rí, Ra, Rj és X jelentése a fenti és Y jelentése egy Y szubsztituensből leszármaztatható anion ciklizálunk. (Elsőbbsége: 1983. 08. 25.)

4. Az 1. igénypont ezerinti b) eljárás azzal jellemezve, hogy valamely (II) általánoe képletű vegyületet - a képletben Rí, Ra, Rj és X jelentése az 1. igénypontban megadott, egy (X) általános képletű vegyülettel - a képletben A jelentése egy nukleofil lecserélhető csoport, előnyösen brómatom és Q jelentése 1-3 szénatomos alkil- vagy aralkilcsoport - reagáltatunk, majd egy kapott (XI) általános képletű vegyületet - a képletben Rí, Rj, R3, X és Q jelentése a fenti, továbbá A jelentése egy A szubsztituensből leszármaztatható anion - ciklizálunk, majd egy kapott (IX) általános képletű vegyületet - a képletben Rí, Rí, Ra és X jelentése a fenti egy (VII) általános képletű reagenssel - R jelentése 1. igénypontban megadott és K jelentése lítium vagy magnézium-Hal csoport, ahol Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, célszerűen brómatom - reagáltatunk, majd egy kapott (V) általános képletű vegyületet a képletben Rí, Rí, Rj, X és R jelentése a fenti - oxidálunk. (Elsőbbségi:: ! 983. 08. 26.)

5. A 2., 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a (IV) és (XI) általánoe képletű vegyületek ciklizációját visszafolyató hűtő alkalmazáséval, oldószer jelenlétében forralás közben végezzük, vagy pedig a (IV) általános képletű vegyületek sóinak oldatát szobahőmérsékleten kevertetjük oldószer és egy bázis jelenlétében. (Elsőbbsége: 1982. 08. 27.)

6. A 2. vagy 4. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az oxidációt mangán-dioxiddal, salétromsavval, ferri-kloriddal, króm-oxid/piridin-eleggyel, Oppenauer szerint vagy rózkatalizátor jelenlétében dehidrogénezéssel végezzük. (Elsőbbsége: 1982. 08.

27.)

7. A 2. vagy 3. igényponL szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (III) vagy (Vll) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, ahol R jelentése fenilcsoport. (Elsőbbsége: 1982. 08. 27.)

8. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, ahol Ki és R2 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, metil-, etil-, η-propil-, ízopropil-, vagy hexil-, csoport, vagy Rt jelentése allil- vagy benzilcsoport is lehet, továbbá Rí és Kj együttes jelentése 1,3-propílén, 1,4-butilén vagy 1,5-pentilén vagy egy (s) képletű csoport, és Rj jelentése metil- vagy etilcsoport, továbbá R és X jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos. (Elsőbbsége: 1983. 08. 26.)

9. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R, Rí, Ra, Rj és X jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos - a gyógyászatban alkalmazott segédanyagokkal elegyítünk, és orális, rektális, parenterális úton beadható készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1983. 08. 26.)

10. A 9. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a készítményben [6-elil-5-nietil-7-(metil-tio)-imidazoí 1,2-alpirimidín-2-il-]-feniI-metanonl használunk. (Elsőbbsége: 1982. 08. 27.)

11. A 9. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a készítményben (5-metoxi6,7,8,9-tetrahidroiinidozof 1,2-a |kinazolin-2-il)~ -fenil-metanont használunk. (Elsőbbsége: 1982. 08. 27.)

12. A 9. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a készítményben (5-(metil-lio)-ciklopentafe]iniidazof 1,2-a]pirimidin-2-il]-fenil-melanont használunk. (Elsőbbsége: 1982. 08. 27.)

13. A 9. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a készítményben (7-metoxi5-niotil-6-(l-metil-etil)-im!rlazo[ 1,2-alpirimidin-2-ill-fenil-metanont használunk. (Elsőbbsége: 1982. 08. 27.)

-1735

192816

14. A 9. igénypont szerinti eljárás azznl jellemezve, hogy a készítményben (6-etil-7-metoxi-5-rnetil-inndazori,2-alpirimidin-2-il)fenil-motanonl. használunk. (Elsőbbsége: 1982 08. 27.)