HU192036B - Process for producing mono-, di-, and tricyclic amino acides - Google Patents
Process for producing mono-, di-, and tricyclic amino acides Download PDFInfo
- Publication number
- HU192036B HU192036B HU842339A HU233984A HU192036B HU 192036 B HU192036 B HU 192036B HU 842339 A HU842339 A HU 842339A HU 233984 A HU233984 A HU 233984A HU 192036 B HU192036 B HU 192036B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- hydrogen
- formula
- cis
- bicyclo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/54—Spiro-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
Description
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletü vegyületek előállítására.
Az (I) általános képletben
R jelentése hidrogénatom,
R — R5 jelentése hidrogénatom, vagy
R1, R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R'*RJ, R’+R3, R3+R4 vagy R4+R3 jelentése azzal a szénatommal, vagy azokkal a szénatomokkal, amely-(ek)hez kapcsolódnak, 5-8 szénatomos monovagy biciklikus telített gyűrűt alkotnak és a további négy szubsztituens jelentése hidrogénatom.
Az (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben R, R' -R6 szubsztituensek jelentése a fenti, úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletü pirrolidin-származékot — a képletben R1— R6 jelentése a fenti — oxidálószerrel valamely ezüstsó jelenlétében (III) általános képletü Δ* -pirrolin-szánnazékká alakítjuk — a képletben R1 —R6 jelentése a fenti — és a kapott vegyületet cián-hidrogénnel vagy egy cianid vegyülettel (IV) általános képletü vegyületté alakítjuk - a képletben R’ -R6 jelentése a fenti.
Az irodalomból egyesΔ’ -pirrolin-származékok esetében ismert a prolin-származékokból ciánsav-addícióval, majd az azt követő hidrolízissel való előállítás, de általánosságban ezeket a vegyületeket igen körülményes úton állítják elő (például J. Chem. Soc., 1959, 2087). A ciklikus aminok megfelelő iminné való oxidálása az irodalmi adatok szerint meglehetősen kedvezőtlen reakció. Az eljárás hátránya, hogy mérgező reagenseket (higany-sók) alkalmaz és a kitermelés általában igen alacsony. (J. Chem. Soc., 1959, 2087). Kivételt képeznek a tercier nitrogénatomot tartalmazó vegyületek (például J. Am. Chem. Soc., 79, 5279 /1957/), ezek oxidálása azonban olyan imin vegyületeket eredményez, amelyek szférikus okokból nem képesek cián-hidrogént addicionálni (J. Chem. Soc., 1959, 2087). Ezokból a szekunder aminok oxidációja csak kevés kiválasztott szubsztituens esetében sikeres. A J. Chem. Soc., Perkin Trans, I 1982, 3031 közleményből ismert a pirrolidin peroxi-diszulfáttalΔ’ -pirrolin-trimerré való oxidációja.
A (IV) általános képletü vegyületből kiindulva többlépcsős eljárással lehet eljutni az (I) általános képletü vegyülethez, ezekre azonban az irodalomban igen kevés példa van. Ilyen példaként említhető a vegyület elektrokémiai oxidációja, majd az azt követő fenil-izonitriilel (Tetrahedron Lett. 1981, 2411) vagy trimetil-szilii-cianiddal (Tetrahedron Lett. 1981,141) való reagáitatás, mindegyiknél Lewis-sav katalizálás mellett, majd végül hidrolizálás vagy klórozás az a-helyzetben nitrogénné, a cíanocsoport cseréje és hidrolízis (EP-A-22 208 számú európai szabadalmi bejelentés).
A találmány szerinti eljárás előnye a könnyű és olcsó kivitelezhetőség, valamint a könnyen hozzáférhető kiindulási anyagok.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek előnyös képviselői azok, amelyekben
R jelentése a fenti,
R' és R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R*.RJt R'+R3, R3+R4 vagy R4+Rs jelentése ciklobutll-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptíl-, ciklooktil-, biciklo[2.2.1 jheptil- vagy biciklo(2.2.2]oktil-csoportot alkot, amelyeknél a kötések azonos szénatomhoz vagy szomszédos szénatomhoz kapcsolódnak és a többi szubsztituens jelentése hidrogénatom.
Különösen előnyösek azok a találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletü vegyületek, amelyekben
R jelentése a fenti,
R —R6 jelentése hidrogénatom, vagy
Rl és R3 csoportok közül egy vagy kettő egymástól függetlenül metil-, etil-, propil- vagy izopropil-csoport, és a többi csoportok jelentése hidrogénatom vagy
R -R5 csoportok közül a fenti párosítás szerinti kettő, amelyek azonos vagy szomszédos szénatomhoz kapcsolódnak együtt ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, biciklo[2.2.i jheptil vagy biciklo[2.2.2]oktil-csoportot jelentenek és a többi csoport jelentése hidrogénatom.
A találmány szerinti eljárásnál a kivitelezés módjától és a szubsztituensek fajtájától függően az (I) általános képletben megfelelő vegyületeket mint enantiomeijeik vagy diasztereomeijeik keverékét, vagy a tiszta díasztereomereket nyerjük. Keverékek esetében azokat ismert eljárásokkal, így például frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiás úton diasztereomerekre, vagy diasztereomer sóképzéssel, adott esetben a megfelelő származék képzésével cnantiomer-keverékekre választhatjuk szét. Az elválasztást adott esetben a (IV) általános képletü 'egyület előállítási lépésénél is elvégezhetjük.
A találmány szerinti eljárással előállított különösen előnyös vegyületek az alábbiak: prolin cisz-oktahidroinol-2-exo-karbonsav cisz-oktahidroindol-2-endo-karbonsav transz-oktahidroindol-2-a-karbonsav transz-oktahidroíndol-2-d-karbonsav cisz-oktahidro ciklopentajb pirrol-2-exo-karbonsav cisz-oktahidro ciklopentajb pirrol-2-endo-karbonsav transz-oktahidro cildopenta b]pirrol-2-a-karbonsav transz-oktahidro eiklopenta b]pirrol-2-/?-karbonsav
2-aza-spiro[4,5 ]dekán-3-karbonsav
2-aza-spiro[4,4]nonán-3-karbonsav spiro[biciklot2.2.2]oktán-2,3’-pirroIidmJ-5-exo-karbonsav spiro[biciklo[2.2.2]oktán-2,3’-pinolÍdin]-5-endo-karbonsav spiro[biciklo[2.2.1 jheptán-2,3’-pirrolidinj-5-exo-karbonsav cisz-exo-3-azatriciklo[5.2.1,02 ’6 jdekán-4-exo-karbonsav cisz-exo-3-azatricikk>[5.2.1,02 ’6 ]dekán-4-endo-karbonsav cisz-endo-3-azatricikio[5.2.1.02 ,e jdekán-4-endo-karbonsav cisz-endo-3-azatriciklo[5.2.1.0’,ó ]dekán-4-exo-karbonsav cisz-dekahidro ciklopehta[b]pirrol-2-exo-karbonsav cisz-dekahidro cikloheptajb pirrol-2-endo-karbonsav, transz-dekahidro ciklohepta b]pirrol-2-«-karbonsav transz-dekahidro cikloheptajb)pirrol-2j3-karbonsav cisz-oktahidroizoindol-1 -exo-karbonsav cisz-oktahidroizoindol-1 -endo-karbonsav transz-oktahidroizoindol-J -«-karbonsav transz-oktahidroizoindol-1 -(3-karbonsav cisz-oktahidro ciklopentafcjpirrol-l -exo-karbonsav
-aza-spiro[4.51dekán-2-karbonsav, l -aza-spiro[4.4 jnonán-2-karbonsav
4.5- cisz-dietil prolin
4.5- cisz-dimetil prolin.
A (11) általános képletű pirrolidinek (III) általános képletű Δ* -pirrolinná való átalakítását alkalmas oxidálószer segítségével végezzük, így például ammóniunt-, alkálifém- vagy alkáliföldfém-peroxi-diszulfátok, különösen nátrium- vagy kálium-peroxi-diszulfát segítségével, ezüst-sók, előnyösen ezüst-nitrát katalizálása mellett. Az ezüst-sókat általában 0,1-5,0 mól mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót protikus poláris oldószer, előnyösen vizes oldat jelenlétében, -20 °C — + 80 °C, előnyösen 0—*30 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A (III) általános képletű vegyületek és cián-hidrogén reagáltatását a (III) általános képletű vegyület protikus poláros oldószerrel készült oldatában vagy szuszpenziójában végezzük, oldószerként előnyösen vizet alkalmazva. A hidrogén-ciánidőt alkálifém-, alkáliföldfém- vagy átmeneti-fém-cianidjából, előnyösen nátrium- vagy kálium-cianidból nyerjük ásványi sav, így például sósav, hidrogén-bromid vagy kénsav, vagy valamely szerves sav, mint például ecetsav vagy hangyasav adagolásával, —10 °C — + 120 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C - + 30 °C közötti hőmérsékleten, savas pH-érték mellett.
A (IV) általános képletű vegyületekből ismert módon, savas vagy bázikus eljárás szerint, így például ásványi savakkal, mint például sósavval, bróm-hidrogénnel vagy kénsawal, 0 °C és 150 °C, előnyösen 60 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten való reagáltatással nyerjük az (I) általános képletű vegyületeket.
A találmány szerinti eljárásnál kiindulási vegyületként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek ismertek, vagy elvileg ismert eljárások szerint néhány lépéses reakcióval előállíthatok. így például utalásokat találunk a cisz-oktahidroindollal kapcsolatban a 2.302.198. számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban, a transz-oktahidroindollal kapcsolatban a Yakugaku Zasshi 95, 889 /1975/, a cisz•oktahidro-ciklopenta(bjpirrollal kapcsolatban a J. Org. Chem., 43, 54 /1978/, a transz-oktahidro-ciklopenta[b]pirrollal kapcsolatban a 761.462. számú szovjet szabadalmi leírásban, a 2-aza-spiro[4,4]nonánnal és a 2-aza-spiro[4.5(dékánnal kapcsolatban a J. Med. Chem., 15, 129 /1972/, a spiro-biciklo[2.2.1 ]-heptán-2,3’-pirrolidin-nel kapcsolatban a 2.321.057. számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban, az oktahidroizoindollal kapcsolatban a Collec. Chech. Chem. Commun., 40, 3904 /1975/, az oktahidro-ciklopentafcjpirrollal kapcsolatban a 2.415.064. számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban, a 2,3-dímetil-pirrolidinnel kapcsolatban a J. Organomet. Chem., 181, 255 /1979/, a 3-fenil-pirrolidinnel kapcsolatban a 74—72.266. számú japán közzétételi iratban (Kokai), valamint egy sor egyéb más vegyülettel kapcsolatban az Arzneim. Forsch .,12, 2089 /1971/ irodalmi helyeken.
A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek értékes intermedierek egyes gyógyszerek előállításánál, így például az angiotensin átalakító enzim („Angiotensin Converting Enzym” ACE) inhibitorainak előállításánál, amely vegyülettípusok például az 50800. számú európai szabadalmi bejelentésből, valamint a 3.151.690.4. számú Német
Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi bejelentésből ismertek. Ezeket az ACE-inhibitorokat például az (V) általános képletű vegyületekkel írjuk le, amely képletben R, R* —R4 jelentése a fenti, R5 és R6 jelentése és az acil-csoport jelentése például (VI) általános képletű csoport, amely képletben
R7 jelentése hidrogénatom, adott esetben amino-,
1- 4 szénatomos acilamino- vagy benzoil-amino-csoporttal szubsztituált 1 —6 szénatomos alkil-, 2—6 széiiatomos alkenil-, 5-9 szénatomos cikloalkil-,
5-9 szénatomos cikloalkenil-, 5—7 szénatomos cikloalkil-l-4-szénatomos alkilcsoport, aril-, vagy részlegesen telített arilcsoport, amelyek 1-2 szénatomos alkil-, 1—2 szénatomos alkoxi- vagy halogéncsoporttal szubsztituálva lehetnek, aril-1—4 szénatomos alkil-csoport, amelynek arilcsoportja az előzőek szerint szubsztituálva lehet, 5—7, illetve 8—10 tagszámú mono- vagy biciklikus heterociklikus-csoport, amelyben a gjűrűalkottí atomok közül 1—2 kén- vagy oxigénatomot és/vagy 1 —4 nitrogénatomot jelenthet, vagy egy aminosav oldallánca,
1<* jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkil-,
2— 6 szénatomos alkenil- vagy aril-1—4 szénatomos alkilcsoport,
Y jelentése hidrogénatom,
Z jelentése hidrogénatom, vagy
Y és Z együtt oxigénatomot jelentenek és
X jelentése 1-6 széiiatomos alkil-, 2—6 szénatomos alkenil-, 5—9 szénatomos cikloalkil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, halogén-, nitro-, amino-, 1—4 szénatomos alkíl-aminodi(l -4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, és/vagy metilén-dioxi-csoporttal egyszeresen, kétszeresen vágj háromszorosan szubsztituált arilcsoport, vala nint ezek fiziológiásán elfogadható sói.
Az (V) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például az (1) általános képletű vegyületek megfelelő észtereinek, például benzil-, vagy terc-butil-észtereinek N-acilezésével. Az acilezést acil-OH képletnek megfelelő vegyülettel végezzük, amelyben az aciksoport megfelel az előzőekben definiált acilcsoportoknak. Acilezés után az észtercsoportot hidrogenolúissel, savas vagy bázikus hasítással távolitjuk el.
Az (I) általános képletű vegyületek észterei és az acil-OH képletnek megfelelő vegyületek közötti kondenzációs reakciót előnyösen ismert eljárások szerint végezzük.
Különösen előnyösek azok az eljárások, amelyek elegendő védelmet nyújtanak a racemizálódás ellen, így például a DCC/HOBt eljárás vagy a 4.331.5922. számú amerikai szabadalmi leírásban közölt alkán-foszfonsavanhidrid-eljárás.
Az (V) általános képletű vegyületeknek hosszantartó, intenzív vérnyomáscsökkentő hatásuk van. Orális adagolás esetén ezek a vegyületek jól reszorbeálódrak és előnyösen alkalmazhatók önmagukban, vágj más vérnyomáscsökkentő, véredénytágító vagy diuretikus hatású vegyületekkel kombináltan. Az adagolás intravénásán vagy szubkután is történhet, de az orális adagolás az előnyös, amelynél a dózis nagysága általában naponta 0,01-10,0 mg/kg, de súlyos esetekben a dózis emelhető, mivel eddig toxikus hatást nem állapítottak meg. Amennyiben egyidejűleg liuretikumot is adagolunk a betegnek a. fenti dózisok mennyisége csökkenthető. Intravénás és szubkután adagolás esetén az egységdózis mennyisége na-31 ponta 0,1 és 250 pg között van.
A következő példákkal a találmány szerinti eljárást ismertetjük anélkül, hogy azokra korlátoznánk azt.
1. példa Prolin
a) Δ' -Piirolin-trimer
4,05 g (0,015 mól) kálium-peroxi-diszulfátot 20 ml vízben oldunk, és keverés közben 1,06 g (0,015 mól) pirrolidint, 1,2 g (0,03 mól) nátrium-hidroxidot és 12,7 mg (0,075 mól) ezüst-nitrátot 15 ml vízben tartalmazó oldathoz csepegtetjük, 0 °C hőmérsékleten, majd 2,5 órán keresztül kevertük. A reakciókeveréket ezután nátrium-kloriddal telítjük, diklór-metánnal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és 0 °Con bepároljuk. A cím szerinti terméket olaj . formájában nyerjük.
1 H-NMR-adatok (CDC13) 5= 1,2-2,1 m, 12H), 2,1-2,5 (m, 3H), 3,0-3,2 (m, 6H) ppm.
b) 2-^iano-pirroÚdin
0,53 g (0,0075 mól) -pÍrrolin-trimert 5 ml vízben szuszpendálunk* és először 0,5 g kálium-cianidot adagolunk hozzá 0 öC-on, majd 5 ml 2 n sósavat csepegtetünk hozzá, és a reakciókeveréket 15 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk, a vizes fázist 2 n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, végül dimetil-kloriddal extraháljuk és a dimetil-kloridos extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk. Ilymódon 0,4 g cím szerinti terméket nyerünk olaj formájában. * 1 H-NMR-adatok (CDC13) 6; 3,8-3,6 (m, 1H),
3,4—3,0(m,2H), 1,8-1,2 (m,4H) ppm.
c) Prolin
0,4 g 2-ciano-pirrolidint 5 ml 5 n sósavban oldunk és 2 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, lehűtés után betöményítjük, vízben felvesszük, Amberlite® IRA 93 (OH-forma) segítségével a pHértékét 5-re beállítjuk, szűrjük, betöményítjük. Izopropil-éterrel való eldörzsöles után 0,3 g prolint nyerünk, olvadáspontja 210 °C (bomlik).
2. példa císz-Oktahídroindol-2-karbonsav
a) cisz-3,3a,4,5,6,7,7a-hexahidroindol g (0,048 mól) cisz-oktahidroindolt, 13,5 g (0,05 mól) káliumperoxi-diszulfátot, 4 g nátrium-hidroxidot és 0,1 g ezüst-nitrátot 200 ml vízben oldunk, majd az l.a) példában leírtak szerint járunk el. 4 g cím szerinti terméket nyerünk olaj formájában.
* H-NMR-adatok (CDC13) δ: 7,3 (széles s, 1H),
4,6-4,3 (m, 1H), 4,0-1,3 (m, 11H) ppm.
b) 2-Ciano-clsz-oktahidroindol
Az I .b) példában leírtak szerint reagáltatunk 4 g cisz-3,3a,4,5,6,7,7a-hexahidroindolt, 2,1 g kálium-cianidot és 21 ml 2 n sósavat. 3,9 g cím szerinti terméket nyerünk olaj formájában.
1 H-NMR-adatok (CDC13) δ; 4,2-3,5 (m, 2H), 3,0-1,1 (tn, 11H) ppm.
c) cisz-Oktahidroindol-2-karbonsav
3,9 g 2-ciano-cisz-oktahidroindolt 50 ml 5 n sósavval az l.c) példában leírtak szerint reagáltatunk, smikoris clsz-oktahidroindol-2-exo-karbonsav (2A) és risz-oktahldroindol-2-endo-karbonsav (2B) 2:1 arányú keverékét nyerjük, amelyet szilikagélen való kromatografálással és etanol/aceton elegyböl való átkristályosítással választunk el. Rf érték (SiO2, futtatószer CH2CH2/MeOH/HOAc/H20= 10:5:1:1) - 2Α.Ό.67.2B: 0,62, Olvadáspont: 2A; amorf por, 2B: 230-233 °C.
3. példa transz-Oktahidroindol-2-karbonsav
Az 1 .a)—c) példában leírtak szerint eljárva 4,5 g transz-oktahidro-indolból kiindulva 2 g terméket nyerünk, amely transz-oktahidroindol-2-a-karbonsav (3A) és transz-oktahidio-indol-2-0-karbonsav (3B) 1:1 arányú keveréke, olvadáspontja 280 °C. Az izomereket etanol/aceton elegyböl való átkristályosítással választhatjuk szét.
4. példa císz-Oktahidro-ciklope’nta[b]pirrol-2-karbonsav
Az l.a)—c) példában leírtak szerint eljárva císz-oktahidro-ciklopentafbjpirrolból kiindulva dsz-oktahidro-ciklopenta(b]pinol-3-exo-karbonsav (4A) és cisz-oktahidro-ciklopenta[b]pirrol-2-endo-karbonsav (4B) 2,7:1 arányú keverékét nyerjük. Acetonból való átkristályosítás után nyerjük a tiszta 4A vegyületet, op.-ja 180 °C (bomlik).
A kristályosítás anyalúgjából nyerhetjük ki a tiszta 4B vegyületet, olvadáspontja 205—209 c.
5. példa transz-Oktahidro-ciklopenta[b]pirrol-2-karbonsav
Az l.a)-c) példában leírtak szerint eljárva transz-oktahidro-ciklopentafbjpirrolból kiindulva, transz-oktahidro-ciklopenta[b]pirrol-2-a-karbonsav (5A) és transz-oktahidro-ciklopenta[b]plrrol-2-/3-karbonsav (5B) 1:1 arányú keverékét nyerjük. Etanol/aceton elegyböl való átkristályosítás után a tiszta 5B vegyületet állítjuk elő. Kitermelés 35%, olvadáspontja >250 ’C (bomlik).
6. példa
2-Azaspiro[4,5]dekán-3-karbonsav
Az l.a)-c) példában leírtak szerint eljárva 2-aza-spiro[4,5]dekánból kiindulva a cím szerinti tennék és kevés 2-azaspiro[4,5]dekán-l-karbonsav keverékét nyeljük, amelyből etanol/aceton elegyböl való kristályosítás után 30%-os kitermelésnek megfelelő mennyiségben nyeljük a cím szerinti terméket, olvadáspontja 205 °C (bomlik).
7. példa
2-Azaspíro[4,4]nonán-3 -karbonsav
Az l.a)-c) példában leírtak szerint eljárva 2-azaspiro[4,4]nonánból kiindulva nyerjük a cím szerinti terméket kevés 2-azaspiro[4,4 Jnonán-1 -karbonsavval elkeverve, amely keverékből etanol/aceton elegyböl való átkristályosítással választhatjuk ki a cím szerinti terméket. Kitermelés 27%, amorf por.
1 H-NMR-adatok (D30) δ 4,02 (t, 1H), 2,3 (s, 2H0,2,0-1,1 (m, 1OH) ppm.
8. példa ’-Ciano-spiro/biciklo[2.2.2 Joktán-2,3 ’-pírrolidin
a) Spiro/biciklo[2.2.2]oktán-2,3’-pirrolin-^3 ’
Az 1 .a) példában leírtak szerint eljárva 4,3 g spiro/biciklo[2.2.2Joktán-2,3’-plriolidinből kiindulva nyerjük a cím szerinti terméket olaj formájában trimerjeinek keverékeként.
b) 5’-Ciano-spiro/biciklo[2.2.2]oktán-2,3’-pinolidin/
3,0 g 8.a) pont szerint előállított terméket és 2,25 g kálium-cianidot 100 ml vízben oldunk, majd jéghűtés mellett 24 ml 2 n sósavat csepegtetünk hozzá és 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket ezután etil-acetáttal extraháljuk, a vizes oldatot 1 n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, éterrel extraháljuk és az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk. Betöményítés után a nyersterméket szilikagélen 1:1 arányú etil-acetát/ciklohexán eleggyel eluálva kromatografáljuk, így választjuk el az endo endo-izomer (8.b/A): 0,83 g, olvadáspont 78-80 °C.
‘H-NMR-adatok (CDC13) δ: 4,0 (5, J=14Hz, 1H), 2,8 (s, 2H), 2,4 (s, 1H),^,O (d, 2H) 1,5 (széles s, 12H) ppm.
exo-Izomer (8,b/B) 1,5 g, olvadáspont 38—40 C.
‘H-NMR-adatok (CDC13) δ: 4,02 (ABD-rendszer X-része, 1H), 2,85 (AB-rendszer, J=15Hz, 2H), 2,5-1,0 (m, 15H) ppm.
9. példa
Spiro(biciklo[2.2.2Joktán-2,3’-pirrolidin)-5’-endo-karbonsav
Az 1 .c) példánál leírtak szerint eljárva 0,8 g 8.b/A. vegyületből kiindulva nyerjük a cím szerinti terméket, olvadáspontja 236 °C.
1 H-NMR-adatok (D2 Ο) δ: 4,2 (ABX-rendszer X-része, 1H), 3,2 (s, 2H), 2,5-1,5 (ABX-rendszer AB-része, 2H), 1,5 (széles s, 12H) ppm.
Tömegspektrum (m/e): 209 (M+, 0,8%) 165 (13%), 164 (M-COOH, 100%), 87 (14%), 69 (10%).
10. példa
Spiro(biciklo[2.2.2[oktán-2,3'-pirrolidin)-5’-exo-karbonsav
Az l.c) példánál leírtak szerint eljárva, 1,5 g 8.b/B. vegyületből kiindulva nyerjük a cím szerinti terméket, mennyisége J ,4 g, olvadáspontja 242 °C.
* H -NMR-adatok (D2O) δ: 4,15 (az ABX-rendszer X része, 1H), 3,2 (AB-rendszer J=15Hz, 1H), 2,5-1,7 (az ABX-rendszer AB-része, 2H), 1,5 (széles s, 12H) ppm.
11. példa
Spiro(biciklo[2.2.1Jheptán-2,3’-pinolidin)-5’-exo-karbonsav
Az 1 .a)-c) példánál leírtak szerint eljárva, spiro(brciklo[2.2.1]heptán-2,3’-pirrolidin)-ből kiindulva nyerjük a cim szerinti terméket izomer-keverékének formájában, amely színtelen, amorf por, kitermelés 24%, ‘H-NMR-adatok (D2O) δ 4,3-4,0 (m, 1H), 3,5 (m, AB-rendszer, 2H), 2,5-1,0 (m, 12H) ppm.
12. példa cisz-Exo-3-azatriciklo(5.2.1.03 >6 [dekán-4-karbonsav ' Az 1 .a) és b) példában leírtak szerint eljárva cisz-exo-3-azatriciklo[5,2.1.05,6]dekánból kiindulva 4-exo-ciano-cisz-exo-3-azatriciklo[5.2.1,02 ,<sJdekán és
4-endo-ciano-cisz-exo-3-azatriciklo[5.2.1,03;6 [dekán 1:1 arányú keverékét nyerjük, amelyet szilikagélen való kromatografálással izomeijeikre választunk szét és az 1 .c) példában leírt eljárás szerint a cím szerinti vegyület endo-, illetve exo-vegyületeire hidrolizáljuk őket.
exo-izomer: Rf 0,54 (szilikagél, CH2Cl2/MeOH/ /H0Ac/H30 = 20:15:2:4) endo-izomer: Rf 0,51 (szilikagél, CH2Cl3/MeOH/ /HOAc/H2O = 20:15:2:4)
13. példa cisz-Endo-3-azatriciklo[5.2.1.03 ’6 [dekán-4-karbonsav
A 12. példában, valamint az l.a)-c) példában leírtak szerint eljárva cisz-endo-3-azatriciklo[5.2.1.03’6 [dékánból kiindulva nyeljük a cím szerinti vegyület endo- és exo-izomeijeit, 1 ;8 arányban.
exo-izomer: Rf 0,61 (szilikagél, CH2Cl2/MeOH/ (H0Ac/H2 0 = 20:15:2:4) endo-izomer: Rf 0,66 (szilikagél, CH2Cl2/MeOH/ /HOAc/H2O = 20:15:2.4).
14. példa cisz-Dekahidro-ciklohepta[b]pirrol-3-karbonsav
Az l.a)-c) példában leírtak szerint eljárva, 5,2 g cisz-dekahidro-2-aza-azulénből kiindulva a cím szerinti vegyület exo- és endc-izomerjeinek 2:1 arányú keverékét nyerjük, amelyet etanol/aceton elegyből való kristályosítással vagy kromatográfiával választhatunk szét.
exo-izomer (14 A) amorf por, endo-izomer (14B) színtelen kristályok, olvadáspont 252-256 °€.
15. példa, transz-Dekahidro-ciklopenta[b}pirrol-2-karbonsav
Az 1 .a)-c) példában leírtak szerint eljárva transz-dekahidro-2-aza-azulénből kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyület nem szétválasztható a- és 0-izomerjeinek 1:1 arányú keverékét.
16. példa cisz-Oktahidro-izoindol-1 -karbonsav
Az l.a)-b) példában leírtak szerint eljárva 0,8 g cisz-oktahidro-izoindolból kiindulva 5 rész 1-exo-ciano-cisz-oktahidro-izoindol [NMR, CDC13, δ: 3,8 (d, 1H)] és 1 rész 1-endo-ciano-cisz-oktahidro-izoindol [NMR (CDCIJ, δ; 4,0 (d, 1H)] keverékét nyerjük.
Az izomereket, szilikagélen való kromatografálás után (eluálószer ecetészter/ciklohexán 1:1) az l.c) példában leírtak szerint elszappanosítjuk. Ilymódon 0,3 g cisz-oktahidro-izoindol-l-exo-karbonsavat (16A) és 0,05 g cisz-oktahidro-izoindol-1-endo-karbonsavat (16B) nyerünk, mindegyiket színtelen por formájában.
17. példa transz-Oktahidro-izoindol-1 -karbonsav
Az 1 .a)—c) példában leírtak szerint eljárva, transz-oktahidro-izoindolból kiindulva transz-oktahidro-izoindol-l-a-karbonsav (17A) és transz-oktahidro-izoindol-l-0-karbonsav 1:1 arányú keverékét nyerjük, kitermelés 27%. Rf = 0,65 (SiOj, CH2 Cl2/MeOíi/HOAc/ /HaO= 10:5:1:1).
18. példa cisz-Oktahidro-ciklopenta[c]pirrol-l-exo-karbonsav
Az l.a)—c) példában leírtak szerint eljárva, císz-oktahidro-ciklopenta[c]pirrolból kiindulva nyerjük a cím szerinti terméket 34%-os kitermeléssel.
Olvadáspontja 190—195 °C, etanol/aceton elegyből való álkristályosítás után.
19. példa
-Aza-spiro[4.5 jdekán-2-karbonsav
Az l.a)—c) példában leírtak szerint eljárva, 1-aza-spiro[4.5 [dékánból kiindulva 30%-os kitermeléssel nyerjük a cim szerinti vegyületet, színtelen kristályok formájában, olvadáspontja 129 -132 °C. (aceton/diizo-propil-éterből átkristályosítva).
20. példa l-Aza-spíro[4.4]nonán-2-karbonsav
Az l.a)—c) példában leírtak szerint eljárva, 1-aza-spiro[4.4jnonánból kiindulva nyeljük a cím szerinti vegyületet 18%-os kitermeléssel, színtelen amorf por alakjában.
21. példa
4,5-cisz-Dietil-prolin
Az l.a)—c) példában leírtak szerint eljárva, 4,5-cisz-dietil-pirroudinből kiindulva, a nitril-lépcső után kromatográfiás elválasztást, majd az elválasztott vegyületek sósavas hidrolizálása után nyeljük az izomereket, amelyekben a kaiboxilcsoport cisz-helyzetű az etilcsoporthoz képest (21A) és transz-helyzetű az etilcsoporthoz képest (21B), olvadáspontja 158—162 °C.
Claims (4)
1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben
R jelentése hidrogénatom, R —R6 jelentése hidrogénatom, vagy
R1, R3 jelentése 1 —4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R1 +R2, R’ +R3, R3+R4 vagy R4*R5 jelentése azzal a szénatommal, vagy azokkal a szénatomokkal, amely(ek)hez kapcsolódnak, 5—8 szénatomos monovagy biciklikus telített gyűrűt alkotnak és a további négy szubsztituens jelentése hidrogénatom — azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű pirrolidin-származékot — a képletben R1 -R6 jelentése a fenti — oxidálószenei — előnyösen peroxi-diszulfáttal — ezüstső jelenlétében (III) általános képletű Al-pirrolin-származékká — a képletben R1—R6 jelentése a fenti — alakítunk, majd ezt a vegyületet cián-hidrogénnel vagy fém-cianiddal (IV) általános képletű vegyületté — a képletben R* -R6 jelentése a fenti —, majd a kapott vegyületet (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási vegyületeket alkalmazunk, amelyek képletében
R jelentése a fenti,
R ~R6 jelentése hidrogénatom, vagy
R1 és R3 jelentése metil-, etil-, propil-, ízopropil-, vagy terc-butü-csoport, vagy
R1—R5 csoportok közül az 1. igénypontban megadott két csoport ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil·, biciklo[2.2.1]heptil- vagy biciklo[2.2.2]oktil-gyűrűt képeznek, amelyekben a kötések azonos vagy egymással szomszédos szénatomról indulnak ki, és a többi csoport jelentése hidrogénatom.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási vegyületeket alkalmazunk, amelyekben
R jelentése a fenti, és
R -R6 jelentése hidrogénatom, vagy
R1 és R3 jelentése metil-, etil-, propil- vagy izopropil-csoport, vagy
R*-Rí csoportok közül az 1. igénypont szerint megadott két-két csoport, amelyek azonos vagy egymás mellett álló szénatomhoz kapcsolódnak, azokkal együtt ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, biciklo[2,2.1 [heptil- vagy biciklo[2.2.2]oktil-gyűrűt képeznek és a többi csoport hidrogénatomot jelent.
4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (JV) általános képletű vegyületet vizzel reagáltatjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3322530A DE3322530A1 (de) | 1983-06-23 | 1983-06-23 | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT34728A HUT34728A (en) | 1985-04-28 |
| HU192036B true HU192036B (en) | 1987-04-28 |
Family
ID=6202125
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU842339A HU192036B (en) | 1983-06-23 | 1984-06-18 | Process for producing mono-, di-, and tricyclic amino acides |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4691022A (hu) |
| EP (1) | EP0132580A1 (hu) |
| JP (1) | JPS6013756A (hu) |
| KR (1) | KR850000395A (hu) |
| CA (1) | CA1224792A (hu) |
| DE (1) | DE3322530A1 (hu) |
| DK (1) | DK306684A (hu) |
| ES (1) | ES533571A0 (hu) |
| FI (1) | FI842522A (hu) |
| GR (1) | GR82121B (hu) |
| HU (1) | HU192036B (hu) |
| NO (1) | NO842545L (hu) |
| PT (1) | PT78756B (hu) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| NZ202903A (en) * | 1981-12-29 | 1988-01-08 | Hoechst Ag | 1-- pe pyrrol-2-yl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5175306A (en) * | 1983-01-31 | 1992-12-29 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters |
| DE3333455A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
| DE3333454A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
| US5684016A (en) * | 1984-04-12 | 1997-11-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating cardiac insufficiency |
| DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
| DE3431541A1 (de) * | 1984-08-28 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung |
| US5231080A (en) * | 1985-10-15 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease |
| US5231084A (en) * | 1986-03-27 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons |
| DE3633496A1 (de) * | 1986-10-02 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln |
| DE3639879A1 (de) * | 1986-11-21 | 1988-06-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung |
| DE3722007A1 (de) * | 1987-07-03 | 1989-01-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung |
| FR2620703B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1991-10-04 | Adir | Procede de synthese industrielle de l'acide perhydroindole carboxylique - 2(2s, 3as, 7as). application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides |
| HU904967D0 (en) * | 1988-04-22 | 1991-01-28 | Hoechst Ag | Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives |
| CA1336090C (en) * | 1988-08-31 | 1995-06-27 | Isao Hayakawa | Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives |
| US5286723A (en) * | 1988-08-31 | 1994-02-15 | Daiichi Seiyaku Co., Ltd. | Spiro compound |
| US5319095A (en) * | 1992-12-04 | 1994-06-07 | Eli Lilly And Company | Synthesis of kainic acid |
| US5491241A (en) * | 1993-10-18 | 1996-02-13 | Eli Lilly And Company | Bicyclic intermediates for excitatory amino acid receptor antagonists |
| TW492957B (en) * | 1996-11-07 | 2002-07-01 | Novartis Ag | N-substituted 2-cyanopyrrolidnes |
| DE19900205A1 (de) * | 1999-01-07 | 2000-07-13 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von (2S,4R,9S)-Octahydro-1H-indol-2-carbonsäure und Zwischenprodukte dafür |
| JP2003535034A (ja) * | 1999-11-12 | 2003-11-25 | ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤並びにジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤の製造及び使用法 |
| US20040152745A1 (en) * | 1999-11-12 | 2004-08-05 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase IV inhibitors |
| BR0308118A (pt) * | 2002-03-01 | 2005-01-11 | Warner Lambert Co | Método para o tratamento de osteoartrite |
| CA2521364A1 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Warner-Lambert Company Llc | [c]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions |
| EP1615885A1 (en) * | 2003-04-15 | 2006-01-18 | Warner-Lambert Company LLC | B -fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions |
| US7205315B2 (en) | 2003-09-27 | 2007-04-17 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Bicyclic imino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases |
| US20070225505A1 (en) * | 2003-11-25 | 2007-09-27 | Pau Cid | Method for the Preparation of (2S, 3AR, 7AS)-Octahydro-III-Indole-2-Carboxylic Acid as Key Intermediate in the Preparation of Trandolapril by Reacting a Cyclohexyl Aziridine with a Dialkyl Malonate |
| CA2634397A1 (en) * | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Schering Corporation | Process for the preparation of 6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0|-hexane compounds and enantiomeric salts thereof |
| EP2225203A1 (en) * | 2007-11-28 | 2010-09-08 | Schering Corporation | Dehydrohalogenation process for the preparation of intermediates useful in providing 6,6-dimethyl-3-azabicyclo-[3.1.0]-hexane compounds |
| EP2307419B1 (en) * | 2008-06-24 | 2013-11-06 | Codexis, Inc. | Biocatalytic processes for the preparation of substantially stereomerically pure fused bicyclic proline compounds |
| CN103108865A (zh) * | 2010-06-03 | 2013-05-15 | 弗特克斯药品有限公司 | 方法和中间体 |
| JP2013010738A (ja) * | 2011-05-31 | 2013-01-17 | Sumitomo Chemical Co Ltd | エステル化合物の製造方法 |
| WO2015102024A2 (en) | 2014-01-03 | 2015-07-09 | Council Of Scientific & Industrial Research | Novel substituted 5 membered heterocyclic compounds and preparation thereof |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3174844D1 (en) * | 1980-10-23 | 1986-07-24 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
-
1983
- 1983-06-23 DE DE3322530A patent/DE3322530A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-06-18 PT PT78756A patent/PT78756B/pt unknown
- 1984-06-18 EP EP84106954A patent/EP0132580A1/de not_active Withdrawn
- 1984-06-18 HU HU842339A patent/HU192036B/hu unknown
- 1984-06-20 ES ES533571A patent/ES533571A0/es active Granted
- 1984-06-21 KR KR1019840003510A patent/KR850000395A/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-06-21 FI FI842522A patent/FI842522A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-06-21 GR GR75071A patent/GR82121B/el unknown
- 1984-06-21 US US06/623,200 patent/US4691022A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-06-22 NO NO842545A patent/NO842545L/no unknown
- 1984-06-22 CA CA000457302A patent/CA1224792A/en not_active Expired
- 1984-06-22 DK DK306684A patent/DK306684A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-06-22 JP JP59127643A patent/JPS6013756A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI842522A (fi) | 1984-12-24 |
| EP0132580A1 (de) | 1985-02-13 |
| DK306684A (da) | 1984-12-24 |
| PT78756B (de) | 1986-07-22 |
| DE3322530A1 (de) | 1985-01-10 |
| KR850000395A (ko) | 1985-02-27 |
| ES8503327A1 (es) | 1985-02-16 |
| US4691022A (en) | 1987-09-01 |
| GR82121B (hu) | 1984-12-13 |
| CA1224792A (en) | 1987-07-28 |
| NO842545L (no) | 1984-12-27 |
| JPS6013756A (ja) | 1985-01-24 |
| DK306684D0 (da) | 1984-06-22 |
| HUT34728A (en) | 1985-04-28 |
| FI842522A0 (fi) | 1984-06-21 |
| PT78756A (de) | 1984-07-01 |
| ES533571A0 (es) | 1985-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU192036B (en) | Process for producing mono-, di-, and tricyclic amino acides | |
| Alcaide et al. | Stereoselective preparation of mono-and bis-. beta.-lactams by the 1, 4-diaza-1, 3-diene-acid chloride condensation: scope and synthetic applications | |
| HU194167B (en) | Process for production og byciclic derivatives of carbonic acid | |
| US4684662A (en) | Disubstituted proline derivatives | |
| JP2012255028A (ja) | ヒダントイン誘導体の製造法 | |
| JPS6327471A (ja) | 光学活性なベンゼンスルホンアミド誘導体の製造法 | |
| JPS5929686A (ja) | ２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボン酸の新規な誘導体およびそれらの製造法 | |
| EP0452143A2 (en) | Process for preparing optically active 3-hydroxypyrrolidine derivatives | |
| US3166571A (en) | 1-phenyl-1, 2-cyclopropane dicarboximides | |
| KR20090017316A (ko) | 치환된 γ-부티로락톤의 광학선택적 제조방법 | |
| US3679699A (en) | CIS-2-ACETYL-1-METHYL-1,2,3,3a,4,9b-HEXAHYDRO {8 1{9 BENZOPYRANO {8 4,3-C{9 PYRAZOLE | |
| US6900335B2 (en) | Process for producing 5-fluorooxindole and for producing intermediates therefor | |
| Aasen et al. | Saturated pyrrolizidinediols. II. Total synthesis and stereochemistry of macronecine | |
| Shirasaka et al. | Practical synthesis of 5, 6, 7, 8-tetrahydro-4-methoxy-6-methyl-1, 3-dioxolo [4, 5-g] isoquinolin-5-ol (cotarnine) | |
| US5869694A (en) | Process for preparing 4-hydroxy-2-pyrrolidone | |
| US4350641A (en) | 4-Tert.-butoxyphenylglycinonitrile and the preparation of D-(-)- and L-(+)-4-hydroxyphenylglycine | |
| GB2036744A (en) | Eburnane derivatives | |
| Shinkevich et al. | Synthesis and reactivity of 3-(2-chloroalkyl)-2, 2-dihaloaziridines | |
| US4751306A (en) | Imide intermediates for the preparation of analgesic and/or antagonist octahydrobenzofuroisoquinolines | |
| US5183909A (en) | Mono ester of dicarboxylic acid | |
| S'kof et al. | Stereoselective Amination of 5‐Substituted γ‐Lactones and γ‐Lactams–A Convenient Route for the Preparation of 5‐Substituted (3S, 5S)‐3‐Acetylaminotetrahydrofuran‐2‐ones and (3S, 5S)‐3‐Acetylaminopyrrolidin‐2‐ones | |
| US5241104A (en) | Mono ester of dicarboxylic acid and process thereof | |
| US5675034A (en) | Process for preparing 2-(p-fluorophenyl)-2 methyl-propionic acid and 3-(p-fluorophenyl)-2-methylpropionic acid derivatives | |
| CA1328272C (en) | Process and intermediate for preparing 4-cyclohexylproline | |
| EP4122916A1 (en) | Method for preparing an organic compound |