HU192011B - Process for preparing new azetidinone-acetic acid derivatives - Google Patents

Description

A találmány tcrgya eljárás az I általános képletű új azetidinon-ecetsav-szárjnazékok előállítására - ebben a képletben

R védőcsoportként 1—4 szénatomos alkoxicsopt»tal helyettesített benzllcsoportot,

R¹ 1-5 szénatomos alkilcsoportot és

R² egy -OR³ vagy -C/R⁴/₂ COOX általános képletű csoportot jelent, ahol R³ jelentése hidrogénatom, vágj' yédó'csoportként benzidrilcsOport, R⁴ jelentése hirogén- vagy nitrdsénatom és X jelentése védőcsoportként p-nitrq-benzilcsoport.

Az előállított új vegyületek a cisz-PS-5 és PS-6 antibiotikumok cisz-izomerjeinek íntermedierjei, Az antibiotikumok mikrobiológiai előállításmódját az 5 4151.598 sz. Japán szabadalmi leírás, a transz-izomerek szintézisét Kametani és munkatársai (J.Chem.Soc. Perkin I. 2228(1981)), a cisz-és transz-izomerek szintézisét és a cisz-izomerek antibakteriális hatását Batesor és munkatársai (J,Chem. Soc. Chem, Comm.1084 -85 (1980)) ismertették. Minthogy az eddigi szintézisek gyenge kitermeléssel valósíthatók meg, célul tűztük ki egy racionálisabb szintézismód kidolgozását.

Kísérleteink során azt találtuk, hogy az 1 általános képletű új vegyületek alkalmasak közbenső termékek és egyszerű reakciólépésekkel, az eddiginél jobb kitermeléssel állíthatók elő a IV általános képletű kiindulási anyagokból - ahol R és R¹ jelentése az 1 általános képletnél megadottal egyező és Z 1-5 szénatomós alkilcsoportot jelent - a 111 és II általános képletű új intermediereken át — e képletekben Rés R* jelentése az 1 általános képletnél megadottal egyező.

Az I általános képletű vegyületekből a hasznos végtermék (p-nitro-bcnzilcsöporttaJ védett PS-5 és Ps-6) előállítha lóságát példákkal, ill. a 2/2 sz. reakcióvázlattal szemléltetjük, a záfólépés végrehajtása pedig redukciós ütőn, pl. a J.Chein. Sco.Chem. Comm.1084 —85 (1980) szerint oldható meg,

A találmány tárgya tehát eljárás az ,1 általános képletű új azetidinűii-ecetsav-szármaZékoK előállítására — ebben a képletben

R védőcsportként 1-4 szénatomos alkoxicspporttal szubsztituált benzilcsoportot,

R^l 1-5 szénatomos alkilcsoportot és

R² egy —OR³ vagy—C/R⁴/₂ CöOX általános képletű csoportot jelent, ahol R³ jelentése hidrogénatom, vagy védőcsoportként benzludnlcsoport, R⁴ jelentése hidrogén- vagy rtitrögénatoni cs X jelentése védőcsoportként p-nitro-benziksoport - oly módon, hogy

8j) egy IV általános képletű új vegyületet, ahol R és R¹ jelentése az 1 általános képletnél megadottal egyező és Ζ 1 -5 szénatomos alkilcsoportot jelent, elhidrolizálunk és a kapott új 111 általános képletű vegyületet, ahol R és R¹ jelentése a fenti, valamely karboxil-csoport aktívámnál, majd diazometánnal reagáltatjuk és a kapott új II általános képletű vegyülettel, ahol R és R^l jelentése a már megadott, diazoketön átrendeződést végzünk víz jelenlétében, és a kapott oly I általános képletű terméket, ahol R és R¹ jelentése a fenti és R² —OR³ csoportot jelent, ahol R³ hidrogénatom, kinyerjük vagy kívánt esetben R³ helyén védőcsoportként benzbidrilcsoportot tartalmazó vegyületté alakítjuk, vagy az olyan I általános képletű vegyületet, ahol R és R¹ jelentése a fenti és R² —OR³ csoportot jelent, ahol R³ jelentése hidrogénatom, kívánt esetben karboxilcsoport-aktivátorral, majd (p-nitro-benzil)-malonát valamely sójával reagáltatjuk és a kapott olyan Ί általános képletű vegyületet — ahol R és R¹ a már megadott jelentésű és R² egy -C/R⁴/2COOX képletű csoportot jelent, melyben R⁴ hidrogénatomot és X p-nitro-benzilesoportot jelent - kinyerjük, vagy kívánt esetben valamely tercier amin jelenlétében valamely savaziddal reagáltatjuk és a kapott olyan j általános képletű terméket - ahol R és R¹ jelentése a már megaodt és R² egy -C/R⁴/2 COOX csoportot jelent, amelyben R⁴ nitrogénatomot és X p-nitro-benzil-csoportot jelent — kinyeijü, vagy a?) egy új III általános képletű vegyületet, álról R és R¹ jelentése a fenti, valamely karboxilcsoport aktivátorral, majd diazometánnal reagáltatunk, és a kapott új II általános képletű vegyülettel, ahol R és R¹ jelentése a már megadott, diazoketon átrendeződést végzünk víz jelenlétében és a kapott olyan I általános képletű terméket, ahol R és R¹ jelentése a fenti és R² —OR³ csoportot jelent, ahol R³ hidrogénatom, kinyerjük vagy kívánt esetben R³ helyén védőcsoportként benzhidrilcsoportot tartalmazó vegyületté alakítjuk, vagy az olyan I általános képletű vegyületét - ahol R és R¹ a már megadott jelentésű és R² egy —C/R⁴/2 COOX képletű csoportot jelent, melyben R⁴ hidrogénatomot és X p-nitroberízilcsoportot jelent — kinyerjük, vagy kívánt esetben valamely tercier amin jelenlétében valamely savaziddal reagáltatjuk és a kapott olyan I általános képletű terméket — ahol R és R¹ jelentőse a már mégaódtt és R² egy -C/R⁴/2 COOX csoportot jelent, amelyben R⁴ nitrogénatomot és X p-nitro-benzilcsoportot jelent - kinyerjük.

egy új II általános kcpletű vegyülettel, ahol Rés R* jelentése a már megadott, diazoketon átrendeződést végzünk víz jelenlétében és a kapott Olyan I általános képletű terméket, ahol R és R^r jelentésé a fentiés R²—OR³ csoportot jelent ahol R³ hidrogénatom, kinyerjük, vagy kívánt esetben R³ helyén védőcsoportként benzhidrilcsoportot tartalmazó vegyületté alakítjuk, vagy az olyan I általános képletű vegyületet, ahol R és R‘ jelentése a fenti és R²—OR³ csoportot jelent, ahol R³ jelentése hidrogénatom, kívánt esetben karboxilcsoport-aktivátorral, majd (pnitro-benzil)-malonát valamely sójával reagálta tjük és a kapott olyan I általános képletű vegyületet — ahol Rés R¹ a már megadott jelentésű és R² egy -C(R⁴)₂COÖX képletű csoportot jelent, melyben R^c hidrogénatomot és X p-nitro-bertzilcsoportöt jelent — kinyerjük, vagy kívánt esetben valamely tercier amin jelenlétében Valamely savaziddal reagáltatjuk és a kapott olyan I általános képletű terméket ahol R és R¹ jelentése a már megadott és R² —C(R⁴ )₂C00X csoportot jelent, amelyben R nitrogénatomot és X p-nitro-benzilcsoportot — kinyerjük.

A találmány szerinti aj eljárás értelmében egy IV általános képletű új vegyületből indulunk ki, melyeket az 1., ill 13. példa szerint állítunk elő. A IV általános képletű vegyület (észter) szobahőmérséklet és forráshőmérséklet között végzett hidrolízissel, előnyösen lúgos hidrolízissel alakítható a III általános kép*

-2192.011 letű új azetidinon-karbonsav-származékká.

A találmány szerint aj vagy a₂) eljárás értelmében a JII általános képletű új vegyületet először valamely karboxilcsoport aktivátorral, majd diazometánnal re- g agáltatjuk az új II általnos képletű vegyületekké. Λ karboxilcsoport bármely, a β-laktám-gyűrűvel kompatibilis aktivátorral reakcióképessé tehető. Legcélszerűbb mód az aktiválásra a vegyes anhidrid képzés, pl. etil-(klór-formiát)-tal valamely savkötő, célszerűen egy tercier amin jelenlétében. A reakcióban képződött 10 tercier-amin-sót szűréssel eltávolítjuk, és az aktivált karbonsavszármazékot ezután valamely inért szerves oldószerben diazo-metánnal reagáltatjuk.

A diazo-metán fölösleget pl. ecetsawal megbontjuk és a kapott terméket kívánt esetben oszlopkromatográfiás vagy fáziscserés módszerekkel tisztítjuk. 15

A találmány szerinti aj aj vagy aj eljárás értelmében a (II) általános képletű vegyülettel ezután diazoketon átrendeződést (Wolff-át rendeződés) végzünk A diazoketon átrendeződést víz jelenlétében végezve közvetlenül R² helyén OR³ csoportot (ahol R’ híd- nn rogénatom) tartalmazó (I) általános képletű vegyüktét kapunk. Az átrendeződést alkanol jelenlétében is végezhetjük, majd ezt követő hidrolízissel állítjuk elő az R⁵ helyén -OR³ csoportot (ahol R³ = H) tartalmazó (I) általános képletű vegyületet.

A Wolff-átrendeződést katalizátorral, ultraibolya 25 fénnyel való besugárzással, termikus behatássad, vagy az előzők kombinációjával válthatjuk ki. A lehetséges megoldások közül az ultraibolya fénnyel való besugárzás bizonyult a legelőnyösebbnek. A besugárzást pl. fotoreaktorban, célszerűen védőgáz atmoszférában végezhetjük víz és adott esetben valamely inért szer- 30 vés oldószer jelenlétében.

A kapott termékei bepárlással és/vagy fáziscserés módszerekkel nyerjük ki a reakcióelegyból, és szükséges esetben pl. átkristályosítással tisztíthatjuk.

Az így kapott I általános képletű vegyületek kívánt esetben további 1 általános képletű vegyületek- 35 ké alakíthatók.

Az egyik megoldás, hogy az R² = 011 vegyületet difenil-diazometánnal a megfelelő 1 általános képletű benzhidrfl-észterré alakítjuk, majd az R védőcsoportot eltávolítjuk, és a kapott vegyületet az 5, 6, 7. ill.

16. és 17. példák szerint, vagy a 20, 21. példák szerint ^w (p-nitro-benzíl)- 2-diazo-4-(cisz-3-(R^l )-4-oxo-2-azetidinil)-3-oxo-butanoát -tá alakítjuk, ahol R^l 1-4 szénatomos alkilcsoport, nevezetesen cisz-PS-5 előállítása esetén R¹ = etil, és cisz-PS-6 előállítása esetén R¹ · izopropil-csoport. 45

A másik megoldás, hogy az R² =OH I, általános képletű vegyületet karboxil csoportján aktiváljuk, majd (p-nitro-benzil)-malonát sójával reagáltatjuk R² helyén -C/R⁴/₂-COOfNB csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületté (R* =hldrogénatomés tNB = p-nitro-benzil-csoport). A kaboxilcsoportot bármely 60 a plaktám gyűrűvel kompatibilis aktivátorral kezelhetjük, melyek közül a karbonil-dilmldazol bizonyult a legalkalmasabbnak.

Az előzőek szerint előállított 1 általános képletű vegyületet ezután valamely tercier-amin, így tri-izoprö- - píl·, vagy tiíetil-amin jelenlétében valamely szulfon- ⁰⁰ savaziddal, így mezil-aziddal, p-metoxikarbonil-benzolszuífonsavaziddal, vagy előnyösen tozil-aziddal reagáltatjuk és a kapott olyan T általános képletű vegyülhet, melyben R² -C/R⁴/₂-COOFNB - ahol R⁴ nitrogénatom és PNB p-nitro-benzilcsoport — kinyer- qq jük. Az így kapott vegyületből az R védő csoportot eltávolítva (12. példa) ugyancsak (p-nitro-benzil)- 2-diazo-4-(cisz-3-(11¹ )-4-oxo-2-azetidínil) -3-oxo-butanoát -ot kapunk. '

Az így kapott vegyület diródium-tetracetáttai és 8.^f és 18. példa szerint, majd difenil-foszforsav-kloriddal és N-acetil-ciszteaminnal a 9. és 19. példa szerint alakítható a p-nitro-benzil-csoporttal védett cisz-ES-5 il. PS-6-antibiotikumokká.

A kapott védett termékek ismert redukciós módszerrel alakíthatók PS-5 ill, PS-6-tá.

A találmány közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük,anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk.

1. példa 'ΐ transz- és eisz-l-(2,4-dimetoxj-benzil)-3-etil-2-oxo-4azeti dinkarbonsav

a) 82,5 g (0,21 mól) dielil-(l-(2,4-dimetoxí-benzil) -3-et.il-4-oxo-2,2-azetidindikarboxilát)-ot 100 ml dimetú-szulfoxidbanoldunk és az oldatot 14,7 g (0,252 mól) nátrium-klorid és 7,56 g (0,42 mól) víz jelenlétében addig keverjük (kb. 8 óra) míg a kiindulási anyag vékonyrétegkromatográfiás módszerrel már nem mutatható ki (Adszorbens: Kieselgel 60, F_2S4; eiuens: benzol:etil-acetát=6:4). Az elegyet 700 ml telített vizes nátrium-klorid oldatra öntjük, majd 300 ml és 2x100 ml éterrel kirázzuk. Az éteres fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, csontszénnel derítjük, szűrjük és a szürletet bepároljuk. így 66,8 g olajat ka· unk, mely cisz és transz-etil-(l-(2,4-dimetó5ti-benzíl)-etil-4-oxo-2-azetídin-karboxilát) keveréke. Ehhez az olajhoz 70 ml etanolt adunk és a kapott oldatba O°Con 20 ml vízben oldott 5,8 g (0,145 mól) nátríum-hidroxidot csepegtetünk, kb. 2 perc alatt. Az elegyet 15 percig O -on keverjük, 300 ml vízre öntjük és 3x200 ml éterre) kiiázzuk. A vizes fázist tömény vizes sósavoldattal pH = 1-ig savanyítjuk, 3x200 ml diklór-metánnal kirázzuk. A diklór-metános oldatot bepároljuk és b maradékot éterrel eldörzsölve kristályosítjuk.

Kitermelés: 19,7 g (32%) transz-l-(2,4-dimetoxibenzil)- 3-e til-4- οχο-4-aze ti din karbonsav. op.: 122-3 C (2-propanol)

Elemanalizis a Ci₅Hi₉NO₅ (293,31) összegképletre: számított%: C61,42, H6,53, N 47,78 talált %. C 61,64 H 6,474,67.

¹IÍ-NMR/CDŰ₃): d 0,96 (t, 3H, J= 8Hz), 1,501,95 (m, 2H), 3,10-3,30(m, 1H), 3,62(d, 1H, J=2,2 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,16₊4,67 (ABq, 2H, J=15 Hz), 6,36-6,50 (m, 2H), 7,12 (d, 1H, J=8,9 Hz),

8,85 (s, 1H).

b) A transz-karbonsav szűrésénél kapott éteres anyalúgot magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szürletet bepároljuk. így 23 g (0,07 mól) ciszetü( l-(2,4-dimetoxi-benzil)· 3-etil-4-oxo-azetidinkarboxilát)-ot kapunk, melvet 40 ml etanolban oldunk, majd 10 ml vízben oldott 3,34 g (0,084 mól) nátriumhidroxidot adunk hozzá és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot 200 ml vízre öntjük, 100 ml éterrel kirázzuk, tömény vizes sósav-oldattal pH= lg savanyítjuk és 3x100 ml diklór-metánnal klrázznk. A diklór-metános fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szürletet bepároljuk. A kapott olajat benzolból kristályosítjuk.

Kitermelés: 15,5 g (25%) cisz-1-(2,4-dimetoxi-ben2)>3 -etil-2-oxo-4-azeridirü:arbonsav. op.: 133—4° C (benzol).

Elemanalizis a C_lsHi₉NO₅ (293,31) összegképletre:

192.011 számított %: C61,42, H6,53, N 4,78 talált %: C 61,12, H 6,46, N 4,96.

¹ H-NMR/CDQ₃):<íl,03 (t, 3H, J=7Hz), 1,44-2,0 (m, 2H), 3,29 (dt, 1H J= 6 Hz és 7 Hz), 3,76 (s, 3H),

3,77 (s, 3H), 4,05 (d, 1H, J=6 Hz), 4,18₊4,64 (ABq, 2H, J= 14 Hz), 6,30-6,53 (m, 2H), 7,13 (d, 1H, J=9 Hz), 9,38 (s, 1H).

A példa kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő:

g (0,092 mól) dietil-(N-(2,4-dimetoxi-benzil)amino-malonáü-ot, melyet a 181 186 sz. magyar (= BE 891 687) szabadalmi leírás szerint állítunk elő, 90 ml benzol és 15,6 ml (11,2 g; 0,111 mól) trietilamin elegyében oldunk és külső jeges-vizes hűtés közben hozzácsepegtetünk 20,5 g (0,111 mól) 2-bróm-vajsavkloridot. Fél órán át hidegen,majd fél órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd a kivált kristályos anyagot kiszűrjük és 2x20 ml benzollal mossuk. Az egyesített benzolos anyalúgokhoz 31,2 ml (22,4 g, 0,222 mól) trietil-amint adunk és az elegyet 6 órán át forraljuk. A kivált kristályos anyagot hidegen kiszűrjük. Az anyalúgot 100 ml vízzel, 2x100 ml híg sósavval (90 ml víz + 10 ml sósav elegye), majd 2x100 ml vízzel kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szürletet bepároljuk.

Kitermelés: 31,5 g (87%) dietil-(l-(2,4-dímetoxibenzil)- 3-e til-4- oxo- 2,2-aze tidindikarbox ilá t).

Op.: 69° C (benzol-petroléter).

Elemanalizis a C₂₀H₂₇NO₇ (393,43) összegképletre: számított %:C61,05, H 6,92, N 3,56 talált %: C 61,30 H 7,06, N 3,63.

’ H-NMR(CDG₃):Jl,05 (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,08 (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,22 (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,55-1,9 (m, 2H), 3,66 (t, 1H, J=7,8 Hz), 3,76 (s,6H), 3,93 (q, 2H, J=7,2 Hz, nagyon kis másodlagos felhasadás is van); 4,19 (q, 2H, J= 7,2 Hz), másodlagos felhasadás: 1,2—

1,6 Hz), 4,40 * 4,60 (ABq, 2H, M 5,4 Hz), 6,35-6,5 (m,2H), 7,13 (d, 1H, J= 10 Hz) .......

2. példa cisz-4-(diazo-acetil)-1 -(2,4-dimetoxi-benzil) -3-etil2-azetidinon

14,65 g (50 mmól) az 1. példa szerint előállított cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil>3-eti]-4-oxo-2-azetidinkar· bonsav 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához jeges hűtés és keverés közben 7,3 ml (52,5 mmól) tríetüamint, majd 5,0 ml (52,5 mmól) etil-(klór -formiát)-ot adagolunk. Az elegyet -15°C-ra hűtjük és 20 percig ezen a hőfokon keveijük, majd argon gáz atomoszférában a képződött trietil-amin sót kiszűrjük A szürlethez 22,5 g(155 mmól) N-metil-N-nitrozo-karbamidból készített diazometán 230 ml hideg éteres oldatát adjuk. Az oldatot keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 2 óra elteltével az elegyet szárazra pároljuk. A maradék diklór-metános oldatát kromatografáljuk. (Adszorbens: Kieselgel G; eluálószer: diklórmetán-aceton 10:0,5; nyomás: 200 kPa). A termék éterrel eldörzsölve kristályosodik.

Kitermelés: 7,93 g (50%) cím szerinti vegyület. IRÍKBr): 2200, 1750, 1630 cm^-1.

’H-NMR(CDCI₃): «fi ,02 (t, 3H, J= 7,0 He), 1,38 -1,86 (m, 2H), 3,23 (t, 1H, J= 6 HZ, J= 7,9 Hz), 3,76 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,91 (d, 1H, 6Hz), 4,08 és 4,64 (2H, AB, JaB=14,3 Hz), 5,36 (s, 1H), 6,38-6,52 (m, 2H), 7,12(d, 1H, J=9 Hz).

3. példa (cisz-1-(2,4-dimeoxi-benzil)-3-etil-4-oxo· 2-azetidinil)-ecetsav

3,17 g (10 mmól) a 2. példa szerint előállított cisz4-(díazo-acetil)-l-(2,4-dimetoxi-be nzil)-3-e til-2-aze tidinon 100 ml peroxidmentes tetrahidrofurán és 50 ml víz elegyével készült oldatát a diazo-acil-származék elreagálásáig merülőlámpás pyrex készülékben, nagynyomású higanygőz lámpával (HPK 125), argon atmoszférában besugározzuk. Az oldatból vákuumban ledesztilláljuk a tetrahidrofuránt és a vizes maradékot vízzel 150 ml-re hígítjuk, 4 ml 10%-os vizes nátriumhiroxid oldattal meglúgosítjuk. A lúgos oldatot háromszor 30 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd a vizes fázist tömény vizes sósav-oldattal pH = 2-ig savanyítjuk. A savas oldatot háromszor 30 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradék éterrel kristályosodik.

Kitermelés: 1,87 g (61%) cím szerinti vegyület.

Op.: 149°C.

IRÍKBr): 3500-2500,1730,1700 cm'¹'

H—NMR(CDQ₃):cíl,03 (t, 3H, J= 7,2 Hz), 1,451,85 (m, 2H), 2,47 és 2,70 (2H, ABX, Jg_em= 17 Hz, Jvic=⁸,5 és 5,5 Hz), 3,12 (ddd, 1H J=8,5 ,7,0 és 5,0 Hz), 3,78 (s, 6H), 3,9 (dt, 1H, J=8,5 és 5,5 Hz), 6,36 -6,52 (m,2H), 7,12 (d, 1H, 9,0 Hz).

4. példa

Benzhidril-(cisz(3-etil-4-oxo-2-azetidinil)-acetát

3,07 g (10 mmól) a 3. példa szerint előállított (cisz -1-(2,4-dimetoxi-benzii)-3-etil-4-oxo-2-azetidini])-ecetsav 20 ml diklór-metánnal készített oldatához 1,94 g (10 mmól) difenil-diazo-metánt adtunk és az elegyet a gázfejlődés megszűntéig keverjük. Az oldatot szárazra pároljuk, a maradékhoz 55 ml acetonitrilt, 36 ml vizet, 10,8 g (40 mmól) dikálium-perszulfátot (K₂S₂ O₈) és 14,4 g (80 mmól) dinátrium-hidrogén-foszfát dihidrátót (Na₂ HPO₄,2H₂O) adunk és az elegyet a kiindulási anyag elfogytáig keverés közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, a szervetlen sókat kiszűrjük. A kétfázisú szürletet szétválasztjuk és a vizes fázist háromszor 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk (MgSO₄), bepároljuk. A bepárlási maradék diklór-metános oldatát oszlopkromatográfiásan feldolgozzuk. (Adszorben: Kieselge G., eluálószer: diklórmetán-aceton 7:1, nyomás 200 kPa). A termék éterrel eldörzsölve kristályosodik.

Kitermelés: 1,75 g (54%) cím szerinti vegyület.

Op. :87 C.

IRÍKBr): 3250, 1750, 1730 cm-¹.

' H-NMR(CDQ₃): í 1,03 ft, 3H, J= 7,5 Ife), 1,23 (m, 2H), 2,59 és 2,77 ddd (2H, J_ee=18 Hz, Jin=8,5 és 6 Hz), 6,06 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,3 (s, 10H).

5. példa (cisz-3-etil-4-oxo-azetidinil)-ecetsav

3,23g(10mmól) a4. példa szerint előállított benzhidril-(cisz-(3-etil-4-oxo-2-azetidinil)-acetát)₁ 100 ml absz.etanol és 0,35 g 10%-os csontszenes Pd elegyét hidrogén atmoszférában keverjük a kiindulási anyag

192,011 elreagálásáig. A katalizátort kiszűrjük, a szürletet hidegen bepároljuk, a maradékot éténél (60 ml) eldörzsöljük. (Az elegyböl állás közben további fehér kristályos anyag vált ki). A kristályos terméket szűrjük, étenrel mossuk.

Kitermelés: 1,13 g (72%) cím szerinti vegyület.

Op.: 188-90 C(bomlik),

IR/KBr/: 3500-2500, 3300,_t 1730, 1710 cm'¹ 'H-NMRÍCDC^+DMSO): o 1,06 (t, 3H), 1,321,95 (m, 2H), 2,52-2,64 ddd (2H, Jgem'l⁸ Hz, J_vj_c =8,5 Hz, 6,0 Hz), 3,02-3,32 (m, 2H), 4,04 (t, 1H, J=

8,5 Hz és 6,0 Hz), 6,63 (s, 1H).

6. példa (p-nitro-benzil)-(4-(cisz-3-etil-4-oxo-2-azetidinil)3-oxo-bután oá t)

0,47 g (3 mmól) az 5. példa szerint előállított 3 etil-4-oxo-2-azetidinil)-ecetsav, 20 ml absz. acetonitril és 0,535 g (3,3 mmól) karbonil-diimidazol elegyét 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A keletkező oldathoz 0,825 g (3, 3mmól) magnézíum-(p-nitrobenzil)-malonátot adunk és a keverést további 12 órán át folytatjuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 50 ml diklór-metánnal és 50 ml 0,5 n vizes sósav-oldattal keverjük, majd elválasztjuk. A vizes fázist még egyszer kirázzuk 25 ml diklór-me*ánnaL Az egyesített szerves fázisokat kétszer 10 ml 3%os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kirázzuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradék éterrel kristályosodik.

Kitermelés: 0,45 g(45%) cím szerinti vegyület. IR/KBr/: 3220, 1740, 1720 (váll). 1520, 1360 cm'¹.

7. példa (p-nitro-benzil)-(2-diazo-4-(cisz-3-etil-4-oxo-2-azetidinil)-3-oxo-bután oát)

1,67 g (5,0 mmól) a 6. példa szerint előállított pnitro-benzil)-(4-(cisz-3-eti]-4-oxo-2-azetidinil)-3-oxobutanoát) 17 ml absz. etilacetáttal készült oldatához keverés és jeges hűtés közben 0,76 ml (5,5 mmól) trietil-amint és 1,08 g (5,5 mmól) tozihazidot adunk. Az oldatot 3 órán át jeges hűtés közben keverjük. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot diklór-metános oldatban oszlopkromatográfiásan feldolgozzuk. (Adszorbens: Kicselge G, eluálószer: diklórmetán-aceton 10:1, nyomás 200 kPa). A termék éterrel kristályosodik.

Kitermelés: 1,08 g (60%) cím szerinti vegyület. Op.:122°C.

IR/KBr/: 3280, 2150,1730, 1700,1 620 cm'^{1 1} H-NMR(CDC13): <1,06 (t, 3H), 1,36-1,94 <m, 2H), 2,98 és 3,32 ddd (2H, Jgem¹-!⁸ Hz, Jvic=9,⁸ és 4,4 Hz), 3,08-3,34 (m, 1 H) 5,36 (s, 2H), 6,06 (s, 1H), 7,55 d és 8,25 d(4H, J_AB=9 Hz).

8. példa (p-nitro-benzilXcisz-3,7-dioxo- 6-etfl-l-azabiciklo (3,2,0)-heptán-2-karboxilát)

0,360 g (1 mmól) a 7. példa szerint előállított pnitro-l?enzilX2-diazo-4-(cisz-3-eitl-4-oxo-2-aze ti dinül) -3-oxo-butanoát) és 36 ml absz. toluol elegyét 100° C-on keverjük és hozzáadunk 0,04 g dirodium-tetraacetatot (RhjíOAcX). A 100°Gon történő keverést a kiindulási anyag elfogyásáig folytatjuk (2 óra). Az elegyet forrón szűrjük, majd szárazra pároljuk. A termék éténél kristályosodik.

Kitermelés: 0,304 g (94%) cím szerinti vegyület. Op.:120-4^ÖC.

IR/KBr/: 1760 (váll, 1745,1520,1350 cm'¹.

9. példa (p-nitro-benzilXcisz-3-(2-acetilamino- etiltio)-6etil-7-oxo-l-azabiciklo (3,2,0) hept-2-én-2-karboxüát)

1,328 g (4,0 mmól) a 8. példa szerint előállított pnitro-benzil-(cisz-3,7-dioxo-6-etil-l-azabiciklo (3,2,0) heptán-2-karboxilát) 6 ml vízmentes acetonitriíel készített oldatához keverés közben O°Gon 0,61 ml (4,4 mmól) trietil-amint adunk, 5 perc keverés után O°Con 0,91 ml (4,4 mmól) difenii-foszforsavklorid 4 rrű vízmentes acetonitriles oldatát adjuk, az elegyhez majd további 10 percig keverjük ezen a hőfokon hűtés nélkül, majd visszaír ütjük 0°Gra és 0,61 ml (4,4 mmól) trietil-amint és 0,46 g(4,4 mmól) N-acetil-ciszteamint adunk hozzá. A reakcióelegyet egy óra keverés után 10 órát hűtőszekrényben állni hagyjuk. Az elegyet bepároljuk és a maradékot kromatografáljuk. (Adszorbens: Kieselge G., eluálószer: diklór-metán-aceton 7:3, nyomás 200 kPa). A tennék metanolból kristályosodik.

Kitermelés: 0,693 g (40%) cím szerinti vegyület. Op.: 153°C.

IR/KBr/: 3320, 1760, 1695,1645 cm'^{1 1} H-NMR/CDQ₃). <<1.05 (t, 3H), 1,43-1,92 (m, 2H), 1,97 s. 3H), 2,84-3,7 (m, 7H). 4,15-4,45 (m, 1H), 5,22 és 5,50 92 H, AB, J=14 Hz), 5,98 (s, 1H, diffúz), 7,67 és 8,23 (2H, AB, J= 9 Hz).

10. példa (p- ni t ro- be nzil>4-( cisz-1 -(2,4- dimetoxi- benzil)-3etil-4-oxo-2-azetidinil)-3-oxo-butanoát

2,46 g (8,0 mmól) a 3, példa szerint előállított cisz -(l-(2,4-dimetoxt-benzil)-3-etil-4- οχο-2-azetidinil)ecetsav 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 1,45 g (8,8 mmól) 98%-os karbonil· drimidazolt adunk és a keveréket 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. A keletkező oldathoz 2,20 g (8,8 mmól) magnézium-(p-nitro-benzil)-malonátot adunk és az elegyet 20 órát keverjük szobahőmérsékleten. Az alegyet bepároljuk, a maradékot 150 ml diklór-metán és 150 ml 0,5 n vizes sósav-oldat keverékével felvesszük, majd a két fázist elválasztjuk. A vizes fázist 75 ml diklór-metánnal kirázzük. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 20 ml 3%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal kirázzuk, A szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szürletet szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan feldolgozzuk. (Adszorbens: Kieselgel G, eluens: diklór-metán-aceton 7:1, 200 kPa).

Kitermelés: 1,97 g(51%) cím szerinti vegyület. IR/film/: 1750, 1720, 1610, 1590,1530, 1350 cm'^{1 1}H-NMR/CDC1₃): <fi,02 (t, 3H, J=7,0 Hz), 1,18' 1,90 (m,2H), 2,68és2,86ddd(2H,J_geni=18Hz, Jvic =6,0 és 7,0 Hz), 3,76 (s, 6H), 3,85-4/72 (m, 1H), 3,0 -3,25 (m, 1H), 4,12 és 4,36 dd(2H, AB, J=14,9 Hz) 5,26 (s, 2H), 6,36-6,52 (m, 2H), 7,13 (d, íH), 7,53 és 8,24 dd(4H, AB, J=9 Hz).

192.011

11. példa φ

(p-nitro-benzíl-2-diazo-4-(cisz-l-(2,4-dimeiO<i-benzil)-3-etil-4-oxo-2-azetidinil)-3-oxo-butanoát

2,42 g (5 mmól) a 10. példa szerint előállított (pnitro-benzil)-4-(cisz-l-(2,4-dlmetoxi-benzil)-3-eti]-4oxo-2-azetidinil)-3-oxo-butanoát 15 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés és keverés közben 0,99 g (5 mmól)p-tozil-azidot és 0,69 ml (5 mmól) trietil-amint adunk. Az oldatot 3 órán át keverjük0^öCon, majd vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan feldolgozzuk (Adszorbens: Kieselgel G, eluens: diklór-metán-aceton 7:1, 200 pKa).

Kitermelés: 2,3 g (90%) cím szerinti vegyület. IR/film/: 2200, 1745, 1720, 1650 cm-* 'H NMR(CDa₃):cri,04 (t, 3H), 1,24-1,82 (m, 2H), 2,42 és 2,67 (2H, AB, J_vi_c= 7 Hz, 6 Hz, G<,_em= 18 Hz), 3,0-3,2 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,77 (s,3H),

3,86-4,20 (m, 1H), 4,16 és 4,36 (2H, AB, J=15 Hz, 5,33 (s, 2H), 6,36-6,50 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,53 és 8,25 (4H, AB, 3=9 Hz).

12. példa (p-nitro-benzö)-(2-diazo-4-(cisz-3-etil-4-oxo-2-azetidinil)-3-oxo-butanoát

2,55 g (5 tnmólp 11. példa szerint előállított (pnitro-benzil)-2(dazo^4-(l-(2,4-dinietoxi-benzil)-ciszuetil-4-oxo-2-azetidinil)-3-oxo-butanoát , 5,4 g (20 mmól) kálium-perszulfát (K₂S₂O₈), 7,2 g (40 mmól) dinátrium-hidrogén-foszfát-monohidrát (Na₂HF0₄. H₂O), 30 ml acetonitril és 18 ml víz elegyét intenzív keverés közben forraljuk, míg a kiindulási anyag vékonyrétegkromatográfiásan már nem mutatható ki. A reakcióelegyet lehűlés után szűrjük, a szürletet szétválasztjuk. A vizes fázist háromszor 10 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves frakciókat egyesítjük, magnézium-szulfáttal vizmentesitjük, szűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan feldolgozzuk (Adszorbens: Kieselge G, eluens: diklórmetán-aceton 7:1,200 kPa).

Kitermelés: 0,549 g (30,5%) cím szerinti vegyület. IR/KBr/: 3280, 2150, 1730, 1700, 1620 cnr\

13. példa transz- és cisz-1(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(l-metiletil)-2-oxo-4-azetidin-karbonsav, valamint a megfelelő ász és transz etilészterek.

a) 105,4 g (0,259 mól) díetíl-l-(2,4-dimetoxi-benzíl)-3-(1- metil-e tií)-4- oxo- 2,2-azotidindikarbox ilát) 200 ml dimetilszulfoxiddal készült oldatát 18,2 g (0,31 mól) nátrium-klorid és 9,26 ml víz (0,52 mól) jelenlétében addig keverjük (kb. 8 óra), míg a kiindulási anyag vékonyrétegkromatográfíásan már nem mutatható ki. (Adszorbesn: Kieselgel 60 F₂₅₄; eluens: benzofetil-acetát=6:4). Az elegyet 1000 ml telített vizes nátrium-klorid oldatra öntjük, majd kétszer 400 és kétszer 200 ml éterrel kirázzuk. Az éteres fázist magnézium-szulfáttal vízmentesírjük, csontszénnel derítjük, szűrjük és a szürletet bepároljuk. Így 82,9 g olajat kapunk, mely cisz- és transz-3til-(l-(2,4-dimetoxíbenzil)-3-(l-metil-etil)-4-oxo-azetidín-karboxí]át) keveréke (cisz és transz észter keveréke). A keverékhez ml etanolt adunk és a kapott oldatba 0°Con 25 ml vízben oldott 6,42 g (0,161 mól)_onátrium-hidroxidot csepegtetünk, majd 15 percig 0°Con keverjük. Az elegyet 500 ml vízre öntjük és 300 ml, majd kétszer 100 ml éténél kiiázzuk.

A vizes fázist tömény vizes sósavval pH= 1-ig savanyítjuk és 300, majd kétszer 100 ml dUdór-metánnal kirázzuk. A diklór-metános oldatot magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szürletet bepárol· juk. 46,6 g (58,6%) transz? 1-(2,4-dimetoxi-benzil)·^ (2-me tü-etil)-2-oxo-4-azetidinkarbonsavat nyerünk, mely éterrel eldörzsölve kristályosodik.

Kitermelés: 16,8 g kristályos transz-karbonsav,

Op.: 80-81 °C (éter).

Elemanalizis a Cj₆H₂₁NOj (307,34) összegképletre: számított %: C 62,52, H 6,89, N 4,50 talált %:N 4,65.

¹ H-NMR/CDa₃): JO,93 (d, 3H, 3=6,5 Hz), 1,02 (d, 3H, 3=6,5 Hr), 1,60- 2,23 (m, 1H), 3,06 (dd, 1H, 3=7 Hz, 3=2,3 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,154,66 (ABq, 2H, 3=14 Hz), 6,30-6,55 (m, 2H), 7,14 (d, 1H, 3=9 Hz), 8,58 (s, 1H):

b) A transz-karbonsav szűrésekor kapott éteres anyalúgot magnézium-szulfáttal vizmentesitjük, szűrjük és a szürletet bepároljuk. A kapott 29,7 g bepárlási maradékhoz (mely a cisz-észter) 80 ml etanolt adunk és hozzácsepegtetjük 4,63 g (0,116 mól) nátrium-hidroxid 20 ml vízzel készült oldatát majd 6 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Az elegyet 200 ml vízre öntjük, kétszer 100 ml éterrel kirázzuk, majd tömény vizes sósavval pH = 1-ig savanyítjuk, és végül háromszor 100 ml diklór-metánnal kirázzuk. A diklór-metános fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot (26,2 g) 45 ml toluolból kristályosítjuk.

Kitermelés: 20,2 g cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(l -metil-e til)· 2-oxo-4-azé ti dinkarbonsav.

Op.: 148-9° C (toluol).

Elemanalizis a Cj $ H₂ jNO_S (307,34) összegképletre: számítót %: C 62,52, H 6,89, N 4,56 talált %: C 62,56 H 7,10, N 4,56 ¹ H_NMR/CDQ₃)^0,92(d, 3H, J=6,5Hz), 1,14 (d, 3H, 3=6,5 Hz), l,85-2,40(m, 1H), 3,12(dd, J= 6 Hz, J= 10Hz), 3,76 (s, 3H), 3,78 (s, 3¾ 402 (d, 3= 6 Hz), 4,15+4,63 (ABq, 3=14,5 Hz), 6,35-6,53 (m, 2H), 7,12(d, 1H,3=9 Hz), 8,O5(s, 1H)

c) A cisz- és transz-észter keverékéből (13a) példa) 4 g-ot oszlopkromatográfiásan elválasztunk (adszorbens: Kieselgel 60, 0,63—0,200 mm, eluálószer, benzol-aceton=98,2), igy 0,59 g cisz-és 1,14 g transz-etil( 1-(2,4dimetoxi-benzil)-3-(l-metil-eti])-4-oxo-2-azetidinkarboxilát)-ot kapunk, 1,89 g vegyes frakció mellett, transz-észter-izomer:

¹H-NMR/CDClj).<íb,83 (d, 3H, J=6Hz), 0,92 (d, 2H, 3= 6Hz), 1,15 (t, 3H, J= 7 Hz), 1,60-2,15 (m, 1H), 2,72—2,93 (m, 1H), 3,50 (d, 1H, 3=2,5 Hz), 3,67 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 4,08 (q, 2H, J=7 Hz), 4,03+4,53 (ABq, 2H, 3=14,5 ífe), 6,20-6,43 (m, 2H), 7,00 (d, lH,3=9Hz).

cisz-észter-izomer:

¹ BNMR/CDG ₃):/0,85 (d, 3H, J=6 Hz); 1,12 (d,3H, J=6 Hz), 1,27 (t, 3H, J=7Hz), 1,75-2,27 (m, 1H),

-61·

192.011

3,04 (dd, 1 Η, J=6 Hz, J=10 Hz), 3,75 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,96 (d, 1H, J=6 Hz), 4,21 (q, 2H, J=7Hz), 4,16 +4,56 ÍABq, 2H, J=14,5 Hz), 6,30-6,53 (m, 2H), 7,10 (d, lHJ=9Hz).

A 13. példa kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő:

a) 84 g (0,258 mól) dietil-(2,4-dimetoxi-benzil-amino) -malonát)-ot 300 ml benzol és 43,5 ml (0,310 mól) trietil-amin elegyében oldunk és külső jeges-vizes hűtés és erős keverés közben hozzácsepegtetünk 61,6 g (0,310 mól) 2-bióm-izovaleriánsavkloridot. Fél órát hidegen, majd fél órát szobahőmérsékleten keverjük az elegyeh majd 200 ml vízzel, 180 ml víz és 20 ml tömény vizes sósav elegyével, majd ismét 200 ml vízzel kitűzzük, a szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 100 ml 2-propanolból kirstályosítjuk.

Kitermelés: 76,9 g (61%) dietil-(N-(2,4-dimetoxibenzil)-N-(2-bióm-izovajeril)-amino-malonát).

b) 76,9 g (0,157 mól)-dietil-(N^2,4-djmetoxi-benzil)N-(2-bróm-izovaleril)-amino-malonát)-ot 44 ml (0,314 mól) trietil-amin jelenlétében 300 ml vízmentes benzolban 30 órán át forralunk. Az elegyet kétszer 250 ml vízzel, majd háromszor 200 ml híg, vizes sósav-oldattal (víz és tömény sósav 8:2 arányú elegye), majd ismét 250 ml vízzel kirázzuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott tennék lassan kristályosodik.

Kitermelés: 62,2 g (97%) dietil-(l-(2,4-dimetoxibenzil)-3-(l-metiJ-etil)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxilát).

Op.: 42- 44°C (metanol-víz)

Elemanalizis a C₂! H₂₉NO₇ (407,45) összegképletre: számított%: C 61,90, H 7,17, N 3,44 talált %: C 61,77, H 7,21, N 3,20.

¹ H-NMR(CDa₃):<Í0,96 (d, 3H, J=6 Hz), 1,11 (d, 3H, J=6 Hz), l,12(t, 3H, J=7Hz), 1,20 (t. 3H, J=7 Hz)

1,87-2,30 (m, 1H, 3,49(d, 1H, J=10 Hz), 3,76 (s, 6H) 3,85-4,30 (m, 4H), 4,48+4,58 (ABq, 2H, J=15 Hz),

6,30-6,50 (m, 2H), 7,15 (d, 1H, J=9 Hz).

14. példa (cisz-1-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(l-me til-etil)-4-öxo2-azetidinil)-ecetsav

3,07 g (10 mmól) a 13b/példa szerint előállított cisz-1-(2,4- dimetoxi-benzíl )-3-( l-metil-3til)- 4-oxo- 2azetidinkarbonsavat a 2. példában leírt módoncisz-4(diazo-acetil)-1-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-( l-metil-etil)-2 -azetidinonná alakítunk, majd azt 100 ml peroxidmentes tetrahidrofuránban oldjuk és 50 ml vizet adunk hozzá. Az oldatot a diazo-acetil-származék elfogyásáig besugározzuk. A besugárzást merülőlámpás, pyrex készülékben, nagynyomású higanygőz lámpával (HPK 125), argon atmoszférában végezzük. Az oldatból vákuumban ledesztilláljuk a tetrahidrofuránt, majd a vizes maradékot vízzel 150 ml-re hígítjuk és 4 ml 10 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A lúgos elegyet háromszor 30 ml diklór-metánnal kirázzukjnajd a vizes fázist .tömény sósavval pH=2-ig savanyítjuk. A savas oldatot háromszor 30 ml diklórmetánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktumot magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot éterrel eldörzsölve kristályosítjuk.

Kitermelés: 0,64 g (20%) fehér, kristályos cím szerinti vegyület.

IR/KBr/: 3500-2400, 1735, 1695 cm-^{1 1} H-NMR/CDC1₃):JO,91 (d, 3H, J=6 Hz), 1,17 (d, 3H, J= 6 Hz), 1,7-2,2 (m, 1H), 2,57,2,75 (2H, ABX, Jg=12 Hzí J_Vj_C= 7 Hz), 6 Hz), 2,94 (dd, 1H, J=5,6 Hz),

3,75 (s, 6H), 3,98 (q, 1H, J=5,6 Hz), 4,13, 4,46 (2H, AB, J=15 Hz), 6,32-6,5 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 8,59 (s, 1H diffúz).

15. példa

Benzhidril-(cisz-3-(l-metil-etil)-4-oxo-2-azetidin)acetát

3,21 g (10 mmól (cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(l -metil-etiI)-4-oxo-2-azetidinil)-ecetsav 20 ml diklórmetánnal készített oldatához 1,94 g (10 mmól) difeml-diazo-metánt adunk és az elegyet a gázfejlődés megszűnéséig keverjük. Az oldatot szárazra pároljuk. A maradékhoz 55 ml acetonitrilt 36 ml vizet, 10,8 g (40 mmól) dikálium-perszulfátot (K₂S₂O₈) és 14,4 g (80 mmól) dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrátot (Na₂HPO₄.2H₂O) adunk, majd az elegyet a kiindulási anyag elfogyásáig keverjük és forraljuk. Az elegyet lehűtjük, a szervetlen sókat kiszűrjük, a kétfázisú szürletet szétválasztjuk és a vizes fázist háromszor 20 ml eiilacetáttal kirázzuk. A szerves fázisokat egyesítjük magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A bepáriási maradékot kromatográfiásan feldolgozzuk. (AdszorbertS: Kteselge G, eluens: diklór-metán-aceton 10:0,5, 200 kPa).

Kitermelés: 1,18 g(35%) cím szerinti vegyület.

Op.: 128 C (etanol)

IR/KBr/: 3250, 1750, 1735 (váll) cm'^{1 1}H NMR/CDC1₃):ÍO,9 (d, 3H, J=7 Hz), 1,16 (d, 3H, J=7Hz), 1,75-2,18 (m, 1H), 2,65 és 2,99 (2H, ABX, J_genrl7 Hz, J_vj_c=10 Hz) és 4,5 Hz), 2,93 (dd, 1H, J= 5 Hz, 10 Hz), 4,03 (ddd, 1H, J=10 Hz), 6 Hz, 5,0 Hz), 5,98 (s, 1H, diffúz), 6,92 (s, 1H), 7,3 (s, 10H).

16. példa (cisz-3-(l-metil-etí])-4-oxo-2-azetidinil)-ecetsav

3,37 g (10 mmól) a 15. példa szerint előállított benzhidril-(cisz-3-( 1-metil-etil)-4-oxo-2-azetidinil)-acetát-ot 80 ml vízmentes etanolban 0,3 g 10%-os csontszenes palládium katalizátorral hidrogén atmoszférában a hidrogén fogyasztás megszűntéig keverünk. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet hidegen bepároljuk. A bepáriási maradékot 100 ml vízmerftes éterrel eldörzsöljük. Az elegyből állás közben hidegen fehér kristályos anyag válik ki, mely a spektroszkópiai adatok szerint megfelel a cím szerinti vegyületnek. IR/KBr/: 3250,1720, 1670 cm-¹.

17. példa (p-nitro-benzÜ)- -2-diazo-4-(císz-3-(l -metil-etil)-4oxo-2-azetidinil)-3-oxo-butanoát

1,11 g (6,5 mmól) a 16. példa szerint előállított (cisz-3-(l-metil-etfl)-4-oxo-2-azetldinil)-ecetsav, 35 ml absz. acetonltril és 1,18 g (7,15 mmól) 98%-os karbot nil-diimidazol elegyét szobahőfokon 30 percig keverjük. A keletkező oldathoz 1,79 g (7,15 mmól) magné-71

192.011 zium-(p-nitro-benzil)-malonátot adunk és a keverést szobahőmérsékleten 12 órán át folytatjuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 30 ml diklórmetánnal és 30 ml In vizes sósav-oldattal rázótölcsérbe visszük, majd elválasztjuk. A vizes fázist kétszer 30 ml diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 10 ml 5%-os vizes nátrium-karbonát -oldattal kirázzuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szürletet bepároljuk.

A maradékot 10 ml absz. etilacetátban oldjuk, az oldathoz 1,06 g (5,4 mmól) tozil-azidot adunk és jeges hűtés közben keverjük. Néhány perc elteltével 0.75 ml (5,4 mól) trietil-amint adunk az elegyhez és 0⁶Con további 2 órát keverjük. Az oldatot bepároljuk és a maradékot oszlopkromatografáljuk (Adszorbens: Kieselgel G, eluens: diklór-metán-aceton 10:1, 200 kPa).

Kitermelés: 0,44 g (18%) iR/film/: 3250, 2210, 1740, 1730 (váll), 1710 cm’¹ ‘H-NMR/CDCl₃).cr0,95 (d, 3H, J=7 Hz), 1,20 (d, 3H, J=7 Hz), 1,75-2,20 (m, 1H), 2,96 és 3,48 (2H, ABX, Joem=19 Hz, J_vic=10 Hz, 3Hz), 2,98 (dd, 1H, J=5 Hz, 10 Hz), 4,07 (ddd, 1H, J=3 Hz, 5 Hz, 10 Hz),

5,37 (s, 2H), 6,08 (s, 1H, diffúz), 7,54 d és 8,25 d (4H, AB, J=9 Hz).

18. példa (p-nitro-benziQ-(cisz-3,7-dioxo-6-( 1-metil-etÜ)-1azabiciklo(3,2,0)heptán-2-karboxUát) »

0,373 g (1 mmól) (p-nitro-benzil) -2-diazo-4-(cisz3-(l-metil-etil)-4-oxo-2-azetidinil-3-oxo-butanoát) és 25 ml absz. toluol elegyét 80°C-on keverjük és 0,012 g dirodium-tetracetátot (Rhj/OAc/4) adunk hozzá. Az elegyet 80°C-on keverjük, míg a kiindulási anyag teljesen átalakul (kb. 2. óra). Az elegyet forrón szűrjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük és szűrjük.

Kitermelés: 0,115 g (33%) cím szerinti vegyület. Op.: 134°C.

IR/KBr/. 1750, 1730 (váll), 1530, 1350 cm’ ^{1 l}H~NMR/CDCI₃/:J0,92(d, 3H, J=6,5 Hz), 1,22 (d

3H, J=6,5 Hz), 1,73-2,17 (m, 1H), 2,80 és 2,47 (2H, J_aem=19 Hz, J_vic=7 Hz, 8,5 Hz), 3,42 (dd, 1H, M2 IL, 5,5 Hz), 3,42 (qq, 1H, J=8,5 Hz, 7 Hz, 5,5 Hz),

4,69 (s, 110, 5,31 (AB, 2H, J=14 Hz), 7,55 d és 8,24 d(4H, AB, J=9 Hz).

19. példa (p-nitro-benzil)-(cisz-3-(2-acetilamino-etiltio)-6-lmetU-etil-7-oxol-azabiciklo(3.2.0)hept-2-én-karboxilát)

1,38 g(4mmól)a 18. példa szerint előállított vegyület 8 ml vízmentes acetonitrillel készült szuszpenzióját lehűtjük 0°C-ra és 0,61 ml (4,4 mmóQ trietil-amint adunk hozzá. 5 perc kevertetés után 0-on 0,91 ml (4,4 mmól) difenil-foszforsavklorid 4 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát adjuk hozzá és 10 percig 0^öCon, majd 10 percig hűtés nélkül keverjük. Az elegyet ismét lehűtjük 0°Gra és 0,61 ml (4,4 mmól) trietil-amint és 0,46 g (4,4 mmól) N-acetil-ciszteamint adunk hozzá. Az elegyet 0°Con keverjük és 2 óra elteltével a kivált anyagot szűrjük, acetonitrillel mossuk szárítjuk.

Kitermelés: 1,92 g(86%) cím szerinti vegyület.

Op.:202°C

IR/KBr/: 3280, 1760, 1680, 1640, 1540, 1330 cm-* »

20. példa

Nátrium-(cisz-3-(l-metil-etil)-4-oxo-2.azetidinil)· acetát.

1,69 g (5,0 mmól) a 15. példa szerint előállított benzhidril-(cisz-3-(l-metil-etil>4-oxo-2-azetidinil)-acetátot, 13 ml etanolt és 8 ml vízben oldott 0,20 g (5,0 mmól) nátrium-hidroxidot jeges hűtés közben összemérünk és a kiindulási anyag elfogyásáig keverjük az elegyet (kb. 2 óra). Ezután az oldatot 40°Cos vízfürdő alkalmazásával bepároljuk és a bepárlási maradékot éterrel szűrőre visszük, éterrel mossuk, majd megszárítjuk.

Kitermelés: 0,96 g (100%) cím szerinti vegyület. IR/KBr/: 1760, 1610 cm”¹.

21. példa (p-nitro-benzil>2-diazo-4-(cisz-3-(l-metü-etil>4oxo-2-azetidinil)-3-oxo-butanoát,

1,11 g (5,78 mmól) a 20. példa szerint előállíott ná trium-(cisz-3-( 1 -me til-et il)- 4-oxo-2-aze ti dinil)-acetátból 3 ml absz. dimetü-formaiddal szuszpenziót készítünk és a szuszpenzióhoz 0,21 g (5,78 mmól) hidrogénkloridot tartalmazó dimetil-formamidot adunk. A szabaddá tett (cisz-S-fl-metil-etilj-^oxWX-azetidinil)-ecetsavat tartalmazó reakcióelegyhez 20 perc keverés után 1,03 g (6,36 mmól) karbonil-diimidazolt adunk és a keverést a gáz fejlődés megszűnéséig folytatjuk. Ezután a reakcióelegyhez 1,59 g (6,36 mmól) magnézium-(p-nitro-benzil)-malonátot adunk és a további 15 órát keveijük az elegyet, majd bepároljuk. A maradékot 40 ml diklór-metán és 40 ml In vizes sósav-oldat elegyével rázótölcsérbe visszük, és a fázisokat elválasztjuk. A diklór-metános fázist 10 ml 3%os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal kirázzuk és a szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, majd a szürletet bepároljuk.

A bepárlási maradékot (1,4 g) 8 ml absz. etilacetátban oldjuk, majd 0,74 ml (0,73 mmól) trietil-amint és jeges hűtés közben 0,87 g (4,4 mmól) p-tozil-azidot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet másfél órán át jeges hűtés közben keverjük, majd bepároljuk és a maradékot a 17. példában leírt módon (kromatográfiás módszer) azonos fizikai állandókkal kinyerjük.

Kitermelés: 0,90 g (42%) cím szerín ti vegyület.

Claims (4)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
2. 2. Eljárás az I általános képletű új azetidinon-ecetsav-származékok előállítására, — ebben a képletben R védőcsportoként 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált benzil-csoportot,

   R¹ 1—5 szénatomos alkilcsoportot és

   R¹ egy -OR³ vagy -C/(R⁴)₂ COOX általános képletű csoportot jelent, ahol R³ jelentése hidrogénatom, vagy védőcsoportként benzhidrilcsoport, R⁴ jelentése hidrogén- vagy nitrogénatom és X jelentése védőcsoportként p-nitrobenzücsoport- azzal jellemezve, hogy ^at) egy IV általános képletű új vegyületet, ahol R

   192.011 és R¹ jelentése az I általános képletnél megadottal egyező és Z 1—5 szénatomos alkilcsoportot jelent, elhidrolizálunk és a kapott új III általános képletü vegyületet, ahol R és R¹ jelentése a fenti, valamely karboxil-csoport aktivátorral, majd diazometánnal reagáltatjuk és a kapott új II általános képletü vegyülettel, ahol R és R¹ jelentése a már megadott, diazoketon átrendeződést végzünk víz jelenlétében, és akapott olyan (I) általános képletü terméket, ahol R és R¹ jelentése a fenti és R³ —OR⁹ csoportot jelent, ahol R³ jelentése hidrogénatom, kívánt esetben karboxilcsoport-aktivátorral, majd (p-nitro-benzil)-malonát valamely sójával reagáltatjuk, és a kapott oly I általános képletü vegyületet - ahol R és R¹ a már megadott jelentésű és R³ egy -G(R⁴)2COOX képletü csoportot jelent, melyben R⁴ hidrogénatomot és X p-nitro-benzilcsoportot jelent — kinyerjük, vagy kívánt esetben valamely tercier amin jelenlétében valamely szulfonsavaziddal reagáltatjuk és a kapott olyan I általános képletü terméket - ahol R és R¹ jelentése a már megadott és R³ egy -C(R⁴)2COOX csoportot jelent, amelyben R⁴ nitrogénatomot és X p-nitro-benzilcsoportot jelent - kinyerjük, vagy a₂) egy új III általános képletü vegyületet, ahol R és R¹ jelentése a fenti, valamely karboxilcsoport- aktivátorral, majd diazometánnal reagáltatunk és a kapott új II általános képletü vegyülettel, álról R és R¹ jelentése a már megadott, diazoketon átrendeződést végzünk víz jelenlétében, és a kapott olyan 1 általános képletü terméket, ahol R és R¹ jelentés^ a fenti és R³ -OR⁹ csoportot jelent, ahol R³ hidrogénatom, kinyerjük, vagy kívánt esetben R³ helyén védőcsoportként benzhidrilcsoportot tartalmazó vegyületté alakítjuk, vagy az olyan I általános képletü vegyületet, ahol R és R¹ jelentése a fenti és R³ -OR⁹ csoportot jelent, ahol R³ jelentése hidrogénatom, kívánt esetben karboxilcsoport-aktivátorral, majd(p-nitro-benzil)-malonát valamely sójával reagáltatjuk és a kapott olyan I általános képletü vegvületet - ahol R és R* a már megadott jelentésű és R³ egy - QR⁴)2 C00X képletü csoportot jelent, melyben R* hidrogénatomot és Xp-nitr-benzilcsoportot jelent - kinyerjük, vagy kívánt esetben valamely tercier amin jelenlétében valamely szulfon-savaziddai reagáltatjuk és a kapott olyan 1 általános képletü terméket - altot R és R¹ jelentése a már megadott és R³ egy-QR⁴)2COOX csoportot jelent, amelyben R⁴ nitrogénatomot és Xp-nitro-benzilcsoportot jelent - kinyerjük, vagy ^a3) ^egy új II általános képletü vegyülettel, ahol R és R¹ jelentése a már megadott, diazciceton átrendeződést végzünk víz jelenlétében és a kapott olyan I ‘ c általános képletü terméket, ahol R és R¹ jelentése a fenti és R³ —OR³ csoportot jelent, ahol R’ hidrogénatom, kinyerjük, vagy kívánt esetben R³ helyén védőcsoportként benzhidrilcsoportot tartalmazó vegyületté alakítjuk, vagy az olyan 1 általános képletü vegyületet, ahol R és R¹ jelentése a fenti és R³ —OR³ cso10 portot jelent, ahol R⁹ jelentése hidrogénatom, kívánt esetben karboxilcsoport-aktivátorral, majd (p-nitrobenzilj-malonát valamely sójával reagáltatjuk és a kapott olyan I általános képletü vegyületet - ahol R és R¹ a már megaodtt jelentésű és R³ egy -QR⁴^ COOX képletü csoportot jelent, melyben R⁴ hidro15 génatomot és X p-nitro-benzilcsoportot jelent — kinyerjük, vagy k.vánt esetben valamely tercier amin jelenlétében valamely szulfon-savaziddai reagáltatjuk és a kapott olyan I általános képletü terméket — ahol R és R¹ jelentése a már megaodtt és R³ egy -C(R⁴)₂ COOX csoportot jelent, amelyben R⁴ nitrogénatomot

   20 és X p-nitro-benzácsoportot jelent - kinyerjük.

   2. Az 1. igénypont szerinti aj) eljárás foganatosítási módja az z a 1 jellemezve, hogy az IV általános képletü vegyület hidrolízisét lúg jelenlétében

   25 végezzük.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti a_x) vagy a₂) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemez v^e, hogy a

   Hl általános képletü vegyületet vegyes*anhidridet képező karboxilcsoport aktivátorral reagáltatjuk.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a diazoketon átrendeződést besugárzás alkalmazásával végezzük.

   35 5. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy savazidként tozil-azidot alkalmazunk.