HU191432B - Process for preparing formyl derivative of 2-amino-n-/1h-tetrazol-5-y1/-benzamide - Google Patents
Process for preparing formyl derivative of 2-amino-n-/1h-tetrazol-5-y1/-benzamide Download PDFInfo
- Publication number
- HU191432B HU191432B HU842828A HU282884A HU191432B HU 191432 B HU191432 B HU 191432B HU 842828 A HU842828 A HU 842828A HU 282884 A HU282884 A HU 282884A HU 191432 B HU191432 B HU 191432B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- tetrazol
- benzamide
- amino
- compound
- formyl derivative
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
- C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Materials For Photolithography (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az (1) ké| etű 2-(formilamino)-N-(lH-tetrazol-5-il)-benzamid e oállitására.
Moffet és társai a J. Med. Chem. 14 (10). 963 (1971) közleményben egy 4-amino-b- izamid-vegyilletet ismertetnek, mely vegyület eltér ι találmány szerinti eljárással előállítható 2-formamiro-vegyülettől.
A találmány szerinti vegyűletet '-amino-N-(lHtetrazol-5-ii)-benzamid inért oldószerhui hangyasavecetsav-anJudriddel történő reakciójául állítjuk elő. A kívánt formamid könnyen előáŰít'iató és ismert eljárásokkal a reakció.elegyből könnyen elkülöníthető.
A fenti eljárásban kiindulási anyagként használt 2-amino-benzaniidot a megfelelő 2-ii'tro-bcnzainid alkalikus oldatának katalitikus hidrogénezésével állítjuk elő. Az 5%-os palládium/szén-katalizátor előnyösen alkalmazható, bár hasonló katalizátorok, így a platina/szén-katalizátor ugyancsak felhasználható. A kiindulási tetrazolt előnyösen vizes 1 N nátriumhidroxid-oldatban oldjuk, s az oldatot kívánt esetben etilalkohol adagolásával vagy további víz adagolással, hígítjuk.
A 2-nitro-benzamidot a megfelelő 2-nitro-benzoilklorid-5-amino-tetrazollal történő reakciójával állítjuk elő; a savkloridot a megfelelő karbonsavból kiindulva nyerjük, mindkét eljárás során standard technikákat alkalmazva.
A találmány szerinti vegyület antiallergiás hatással rendelkezik. Olyan betegségek, melyekben a betegség oka az antigén-antitest-reakció, különösen allergiás betegségek, például az extrinsicus asztma, szénanátha, urticaria, ekcéma vagy atopikus dermatitis és felsőlégúti betegségek, így allergiás rhinitis kezelésére alkalmasak. A találmány szerinti vegyület különösen előnyös nyújtott aktivitása miatt. Ez a szakember számára meglepő, mivel a 2-amino-szubsztituensen formilcsoportot nem tartalmazó megfelelő vegyület csak igen kis ideig aktív, mely azt jelenti, hogy az adagolás után az amino-vegyület aktivitása igen gyorsan lecsökken, így terápiás értéke korlátozott.
A találmány szerinti vegyület önmagában, vagy más hatóanyagokkal kombinálva, általánosan ismert gyógyszerkészítmények formájában adagolható, mely készítmények a hatóanyagnak megfelelő gyógyszertechnológiai vivő- és hígítóanyagokkal való keverésével állíthatók elő. A gyógyszerkészítmények egyebek között tabletták, kapszulák, porok, aerosolok, vizes vagy olajos szuszpenziók, szirupok, elixirck és injekciós vizes oldatok. A találmány szerinti vegyűletet tartalmazó készítmények legelőnyösebben orálisan adagolhatok.
A gyógyszerkészítmény típusa, a vivőanyag és a hígítószer megválasztása a kívánt adagolási módtól függ, mely lehet orális, parenterális vagy belégzéses (inhalálás). Az orális gyógyszerkészítmények előnyösen tabletták vagy kapszulák, melyek adott esetben a szokásos adalékanyagokat, így kötőanyagokat (például szirup, akácia, zselatin, szorbitol, tragant, vagy polivinilpirrolidon), töltőanyagokat (például laktóz, cukor, kukoricakeményitő, kalcium-foszfát, szorbitol vagy glicin), lubrikánsokat (például inagnézium-sztearát, talkum, polietilén-glikol vagy szilikagél), dezintegránsokat (például keményítő), vagy nedvesítőszereket (például nátrium-lauril-szulfát) tartalmaznak. 2
Az orális készítmények, például vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok, elixírek lehetnek; adott esetben a száraz hatóanyag a felhasználás előtt vízzel, vagy más alkalmas oldószerrel oldatba vihető. Az ilyen folyékony gyógyszerkészítmények adott esetben szokásos adalékanyagokat így szuszpendáló-szereket, aroma-anyagokat, hígító- és emulgcáló-szerckct tartalmazhatnak.
A találmány szerinti vegyület oldatai vagy szuszpenziói a parenterális adagolás, vagy inhalálás során a szokásos gyógyászati mód szerint alkalmazhatók, például aerosoí-sprayt alkalmazva az inhalálásra, vizes oldatot alkalmazva az intravénás injekcióra és olajos szuszpenziót alkalmazva az intiamuszkuláris injekcióra. A találmány szerinti vegyület olyan inhaláló vagy más eszközök alkalmazásával adagolható, melyek lehetővé teszik, hogy a hatóanyag száraz pora közvetlenül érintkezzen a tüdővel.
A fenti gyógyszerkészítmények ismert technikákat, így a Remington’s Pharmacculical Sciences, Mack Publishing Company, Enston, Pennsylvania, irodalmi helyen leírtakat alkalmazva állíthatók elő.
A találmány szerinti vegyűletet tartalmazó készítmények asztmás betegeknek adagolhatok orálisan egyszeri dózisként, körülbelül 1—1000 mg hatóanyagot, többszöri dózisként, maximum 3000 ing/nap hatóanyagot alkalmazva. Ha az adagolás inhalálás útján történik, általában alacsonyabb dózisokat, például a normális dózis egytizedét adjuk. Ezek az értékek csupán a találmány szerinti vegyületek adagolásának bemutatására szolgálnak, az alkalmas dózist a kezelőorvos határozza meg, a beteg korától, súlyától, a diagnózistól, a szimptómák súlyosságától és a beadott hatóanyagtól függően.
A találmány szerinti vegyület antiallergiás aktivitását patkányon végzett Passive Cutaneous Anaphylaxis (PCA) teszten (IgE közvetett) mutatjuk be. Ez a teszt az általánosan elfogadottak közül az egyik legjobb az antiallergiás aktivitás kvalitatív meghatározására. A dinátrium-krómglükonát ebben a tesztben I.p. adva aktívnak mutatkozik, orális adagolás esgtén aktivitást nem észleltünk.
A vizsgálati módszert az alábbiakban részletesen ismertetjük:
FCA-teszt:
1. Antiszérum: a szakirodalomban leírt különböző standard eljárásokat alkalmaztuk az ovalbuminriá reagáló antiszérum előállítására, Hooded Lister, vagy Brown Norway felnőtt patkányokon.
2. Kísérleti állatok: antiszérum-recipiensként felnőtt, hím Sprague-Dawley vagy nőstény Wistar Kyoto patkányokat használtunk. Az állatokat 5-14 napon keresztül etetve, vizet ad libitum adva aklimatizáltuk.
3. Szenzibilizálás: a recipiens-patkányokat passzív szenzibilizálásnak vetettük alá oly módon, hogy 100 mikroliter antiszérumot két hígításban, intradennális injekció formájában adtunk (egy injekciót mindegyik hátsó oldalra). A szenzibilizálás 48—72 órával az antigén-kihívás előtt történt. ·
4. A tesztvegyület adagolása: a vizsgálati vegyülettel és mindegyik hígítással 4-6 állatot kezeltünk. A vegyületeket valamely megfelelő vivőoldatban
-219 432 homogenizáltuk és az antigén-kihívás előtt 5 perccel 60 mg/kg mennyiségben intraperitoneálisan adtuk, vagy 5—240 perccel az antigén-kihívás előtt 100 mg/kg mennyiségben per-os adtuk.
5. Antigén-kihívás és a reakció értékelése: ovaibumint (0,1-1,0 mg 0,5% Evan’s Blue színezékoldatban) fiziológiás sóoldatban adtunk a patkányoknak· intravénásán. 30 perc elteltével a kapott PCAreakciókat mértük oly módon, hogy a bőr egy adott felületén az átlagos átmérőt és színintenzitást meghatároztuk. A tesztvégyület aktivitását a kontroli-reakciókhoz viszonyított gátlás százalékában fejeztük ki.
Fentiek szerint eljárva a találmány szerinti vegyület mind intraperitoneálisan, mind orálisan aktívnak mutatkozott, ahogyan azt az alábbi adatok jelzik.
Gyógyászati hatás (gátlás)
i.p. alkalmazás esetén orálisan adagolva, perccel az antigénpróba előtt
Találmány szerinti vegyület 891% 911%
DNCG 100t% 0t%
A PCA-teszt aktivitásán túlmenően azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyület patkányon végzett Passive Peritoneal Anaphylaxis (PPA) teszt alapján a hlsztaniin-felszabadulást is gátolja.
Módszerünket az alábbiakban Ismertetjük:
, PPA-teszt:
1. Antiszérum: az ovalbuminná reagáló antitestet felnőtt hím B6D2Fi egerekben hoztuk létre.
2. Kísérleti állatok: antitest-recípiensként felnőtthím Sprague-Dawley vagy nőstény Wister Kyoto patkányokat használtunk. A kísérleti állatokat 5— 14 napon keresztül etetve, és vizet ad Ilb. adagolva aklimatizáltuk.
3. SzenzibHitás: a recipiens-patkányokat az előző kísérletekben meghatározott egér-antiovalbumin-antiszérum megfelelő fiziológiás sóoldatának 2 milliliterével intraperitoneális injektálásával aszenzibilizáltuk. A szenzibilizálás 2 órával az antigén-kihívás előtt történt.
4. A tesztvegyület adagolása: a tesztvegyülettel és mindegyik hígítással 5—10 kísérleti állatot kezeltünk. A vizsgálandó vegyületet fiziológiás sóoldatban az oldékonyság elősegítése céljából nátrium-bikarbonáttal (ekvivalens mennyiségben) homogenizáltuk és kívánt esetben az antigén-kihívás előtt 3 másodperccel 60 mikrogramm mennyiségben intraperitoneálisan adtuk, vagy az antigén-kihívás előtt 5—60 perccel per;os adtuk.
5. Antigén-kihívás és a módszer értékelése: 2 mg ovalbumin 5 ml módosított Tyrode oldatát az állatoknak intraperitoneális injekció formájában adtuk és perc elteltével az állatokat felboncoltuk. A peritoneális shock folyadékot összegyűjtöttük és centrifugálással osztályoztuk. A mintákból a fehérjéket perklórsavas kicsapássnl és az azt követő centrifugálási sál különítettük cl. A minták hlsztamln-tartalmát automatikus fluorometriás módszerrel határoztuk meg. A kezelt állatok peritoneális shock folyadékának hisztamin-szintjét a kezeletlen állatok shock folyadékával összehasonlítottuk.
A gyógyászati hatékonyságot a hisztamin-felszabadulás gátlásának százalékában fejeztük ki.
1. példa
10,3 g 5-anüno-tetrazol-monohidrát 300 ml tetrahidrofuránban és 15 ml vízben elkészített oldatához 9,3 g 2-nitro-benzoil-kloridot adunk. Az oldatot
30 percen át állni hagyjuk, majd 200 ml vízzel hígítjuk, és 72 órán keresztül hűtőszekrényben tartjuk. A képződött, szilárd anyagot szűréssel elkülönítve 2-nitro-N-(llf-tetrazol-5-il)-benzamidot kapunk.
Olvadáspont: 272—273 °C (bomlik).
2. példa g 2-nitro-N-(lH-tetrazol-5-il)-benzamidot 100 ml vizes 1 N nátrium-hidroxidban és 100 ml etil-alkohol• bán oldunk. A reakcióelegyhez ezután 0,5 g 5%-os palládium/szén-katallzátort adunk és Parr készülékben 1520 Hgmm nyomáson a hidrogénfelvétel megszűntéig hidrogénezzük. A katalizátort ezután szűrés35 sel eltávolítjuk és a szűrletet vizes 1N sósavval kezeljük. A képződött fehér szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és szárítás után 2-amino-N-(lH-tetrazol-5il)-benzamidot kapunk.
Olvadáspont: 253—254 °C.
3. példa
4,7 g 2-amino-N-(lH-tetrazol-5-il)-benzamid 30 ml dhnclilformamidban elkészített oldatához nitrogénatmoszférában 4,7 g frissen készített hangyasav-ecetsav-anhidridet adunk, a néhány perc alatt képződő csapadékot szűréssel elkülönítjük és éteres mosás után 2-(forinil-ainino)-N-(J H- tetrazol-5-íl)-benzamidot ka50 púnk. Ez a vegyület az (I) képlettel írható le.
Olvadáspont: 247-248 °C. Kitermelés: 53,6 t%.
Claims (1)
1. Eljárás 2-(formil-amino)-N-(lH-tetrazol-5-ll)bcnzamld előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-amlno-N-(l H-tetrazol-5-iI)-benzamidot hangyasav-ecetsav_n anhidriddel reagáltatunk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/517,086 US4567193A (en) | 1983-07-22 | 1983-07-22 | 2-(Formylamino)-N-(1H-tetrazol-5-yl)benzamide and use as anti-allergics |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT34460A HUT34460A (en) | 1985-03-28 |
HU191432B true HU191432B (en) | 1987-02-27 |
Family
ID=24058297
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU842828A HU191432B (en) | 1983-07-22 | 1984-07-20 | Process for preparing formyl derivative of 2-amino-n-/1h-tetrazol-5-y1/-benzamide |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4567193A (hu) |
EP (1) | EP0132788B1 (hu) |
JP (1) | JPS6042372A (hu) |
KR (1) | KR890000663B1 (hu) |
AT (1) | ATE31925T1 (hu) |
AU (1) | AU564328B2 (hu) |
CA (1) | CA1220210A (hu) |
DE (1) | DE3468683D1 (hu) |
DK (1) | DK159775C (hu) |
ES (1) | ES8601164A1 (hu) |
GR (1) | GR82100B (hu) |
HU (1) | HU191432B (hu) |
IE (1) | IE57584B1 (hu) |
IL (1) | IL72430A (hu) |
NO (1) | NO168642C (hu) |
NZ (1) | NZ208934A (hu) |
PT (1) | PT78931B (hu) |
ZA (1) | ZA845517B (hu) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4879295A (en) * | 1986-09-27 | 1989-11-07 | Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. | N-tetrazolyl thiazolecarboxyamide derivatives and their use |
EP0321115B1 (en) * | 1987-12-14 | 1991-08-14 | Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. | Carboxamide derivatives having tetrazole and thiazole rings and their use |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1561350A (en) * | 1976-11-05 | 1980-02-20 | May & Baker Ltd | Benzamide derivatives |
CH630619A5 (en) * | 1978-01-01 | 1982-06-30 | May & Baker Ltd | New derivatives of N-(5-tetrazolyl)benzamide |
-
1983
- 1983-07-22 US US06/517,086 patent/US4567193A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-07-12 AU AU30527/84A patent/AU564328B2/en not_active Ceased
- 1984-07-17 JP JP59147034A patent/JPS6042372A/ja active Granted
- 1984-07-17 ZA ZA845517A patent/ZA845517B/xx unknown
- 1984-07-17 CA CA000459078A patent/CA1220210A/en not_active Expired
- 1984-07-18 NZ NZ208934A patent/NZ208934A/en unknown
- 1984-07-18 IL IL72430A patent/IL72430A/xx unknown
- 1984-07-18 AT AT84108507T patent/ATE31925T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-18 PT PT78931A patent/PT78931B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-07-18 EP EP84108507A patent/EP0132788B1/en not_active Expired
- 1984-07-18 DE DE8484108507T patent/DE3468683D1/de not_active Expired
- 1984-07-19 GR GR75366A patent/GR82100B/el unknown
- 1984-07-20 DK DK358484A patent/DK159775C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-07-20 ES ES534533A patent/ES8601164A1/es not_active Expired
- 1984-07-20 IE IE1893/84A patent/IE57584B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-07-20 NO NO842968A patent/NO168642C/no unknown
- 1984-07-20 HU HU842828A patent/HU191432B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-07-21 KR KR1019840004339A patent/KR890000663B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUT34460A (en) | 1985-03-28 |
NZ208934A (en) | 1987-01-23 |
NO168642C (no) | 1992-03-18 |
DE3468683D1 (de) | 1988-02-18 |
PT78931B (en) | 1986-09-08 |
IL72430A (en) | 1987-11-30 |
ATE31925T1 (de) | 1988-01-15 |
AU564328B2 (en) | 1987-08-06 |
EP0132788A1 (en) | 1985-02-13 |
JPS6042372A (ja) | 1985-03-06 |
JPH0369347B2 (hu) | 1991-10-31 |
EP0132788B1 (en) | 1988-01-13 |
DK159775B (da) | 1990-12-03 |
DK358484A (da) | 1985-01-23 |
NO842968L (no) | 1985-01-23 |
IL72430A0 (en) | 1984-11-30 |
AU3052784A (en) | 1985-01-24 |
US4567193A (en) | 1986-01-28 |
ES534533A0 (es) | 1985-10-16 |
ZA845517B (en) | 1985-03-27 |
IE57584B1 (en) | 1993-01-13 |
DK358484D0 (da) | 1984-07-20 |
GR82100B (hu) | 1984-12-13 |
KR850001182A (ko) | 1985-03-16 |
CA1220210A (en) | 1987-04-07 |
IE841893L (en) | 1985-01-22 |
ES8601164A1 (es) | 1985-10-16 |
KR890000663B1 (ko) | 1989-03-22 |
PT78931A (en) | 1984-08-01 |
NO168642B (no) | 1991-12-09 |
DK159775C (da) | 1991-05-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2362409B2 (de) | NJ4'<m-Phenylen)-dioxamidsäuren und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten | |
DE2802493C2 (hu) | ||
US4735948A (en) | (1H-tetrazol-5-yl)-2(1H)-quinolinones and-naphthyridones and antiallergic use thereof | |
HU191432B (en) | Process for preparing formyl derivative of 2-amino-n-/1h-tetrazol-5-y1/-benzamide | |
JPS5829309B2 (ja) | コウアレルギ−セイサンカンシキカゴウブツノ セイゾウホウホウ | |
JPS6365672B2 (hu) | ||
EP0086340B1 (en) | 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4(3h)-quinazolinones | |
HU179933B (en) | Process for preparing new 2-pyridyl- and 2-pyrimidyl-amino-benzoic acids | |
HU189898B (en) | Process for the production of 1,2,3-triazino/4',5:4,5/ thieno/2,3-b/quinoline-h-/3h/-on-derivatives | |
JPS6256874B2 (hu) | ||
JP3332929B2 (ja) | ある種の架橋4−フェニル−2−アミノメチルイミダゾール:新しいドパミン受容体サブタイプ特異的リガンド | |
US4650872A (en) | 5-chloro-s-triazolo[4,3-a]-pyridine-7-carboxylic acids, useful as antiallergic agents | |
JPS60142968A (ja) | 新規ジアジン−エテニルフエニルオキサミン酸 | |
JP2514812B2 (ja) | 3−(1H−テトラゾ−ル−5− イル) チエノ〔2,3−d〕 ピリミジン−4(3H)−オン類 | |
JP2023518309A (ja) | 糖尿病性網膜症の治療において使用するためのソルチリン拮抗薬 | |
JPH0641470B2 (ja) | テトラゾロチエノピリジン類 | |
JPH0314830B2 (hu) | ||
JPH0328433B2 (hu) | ||
JPH0613518B2 (ja) | 新規ピリミドピリミジン誘導体、その製法並びに該化合物を含有する医薬組成物 | |
CS198226B2 (cs) | Způsob výroby derivátů chinaxolonu | |
DE2344800A1 (de) | Schwefelhaltige tricyclische verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |