HU191432B - Process for preparing formyl derivative of 2-amino-n-/1h-tetrazol-5-y1/-benzamide - Google Patents

Process for preparing formyl derivative of 2-amino-n-/1h-tetrazol-5-y1/-benzamide Download PDF

Info

Publication number
HU191432B
HU191432B HU842828A HU282884A HU191432B HU 191432 B HU191432 B HU 191432B HU 842828 A HU842828 A HU 842828A HU 282884 A HU282884 A HU 282884A HU 191432 B HU191432 B HU 191432B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
tetrazol
benzamide
amino
compound
formyl derivative
Prior art date
Application number
HU842828A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT34460A (en
Inventor
Norton P Peet
Shyam Sunder
Original Assignee
Merrell Dow Pharmaceuticals Inc,Us
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharmaceuticals Inc,Us filed Critical Merrell Dow Pharmaceuticals Inc,Us
Publication of HUT34460A publication Critical patent/HUT34460A/hu
Publication of HU191432B publication Critical patent/HU191432B/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04Five-membered rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04Five-membered rings
    • C07D257/06Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Materials For Photolithography (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (1) ké| etű 2-(formilamino)-N-(lH-tetrazol-5-il)-benzamid e oállitására.
Moffet és társai a J. Med. Chem. 14 (10). 963 (1971) közleményben egy 4-amino-b- izamid-vegyilletet ismertetnek, mely vegyület eltér ι találmány szerinti eljárással előállítható 2-formamiro-vegyülettől.
A találmány szerinti vegyűletet '-amino-N-(lHtetrazol-5-ii)-benzamid inért oldószerhui hangyasavecetsav-anJudriddel történő reakciójául állítjuk elő. A kívánt formamid könnyen előáŰít'iató és ismert eljárásokkal a reakció.elegyből könnyen elkülöníthető.
A fenti eljárásban kiindulási anyagként használt 2-amino-benzaniidot a megfelelő 2-ii'tro-bcnzainid alkalikus oldatának katalitikus hidrogénezésével állítjuk elő. Az 5%-os palládium/szén-katalizátor előnyösen alkalmazható, bár hasonló katalizátorok, így a platina/szén-katalizátor ugyancsak felhasználható. A kiindulási tetrazolt előnyösen vizes 1 N nátriumhidroxid-oldatban oldjuk, s az oldatot kívánt esetben etilalkohol adagolásával vagy további víz adagolással, hígítjuk.
A 2-nitro-benzamidot a megfelelő 2-nitro-benzoilklorid-5-amino-tetrazollal történő reakciójával állítjuk elő; a savkloridot a megfelelő karbonsavból kiindulva nyerjük, mindkét eljárás során standard technikákat alkalmazva.
A találmány szerinti vegyület antiallergiás hatással rendelkezik. Olyan betegségek, melyekben a betegség oka az antigén-antitest-reakció, különösen allergiás betegségek, például az extrinsicus asztma, szénanátha, urticaria, ekcéma vagy atopikus dermatitis és felsőlégúti betegségek, így allergiás rhinitis kezelésére alkalmasak. A találmány szerinti vegyület különösen előnyös nyújtott aktivitása miatt. Ez a szakember számára meglepő, mivel a 2-amino-szubsztituensen formilcsoportot nem tartalmazó megfelelő vegyület csak igen kis ideig aktív, mely azt jelenti, hogy az adagolás után az amino-vegyület aktivitása igen gyorsan lecsökken, így terápiás értéke korlátozott.
A találmány szerinti vegyület önmagában, vagy más hatóanyagokkal kombinálva, általánosan ismert gyógyszerkészítmények formájában adagolható, mely készítmények a hatóanyagnak megfelelő gyógyszertechnológiai vivő- és hígítóanyagokkal való keverésével állíthatók elő. A gyógyszerkészítmények egyebek között tabletták, kapszulák, porok, aerosolok, vizes vagy olajos szuszpenziók, szirupok, elixirck és injekciós vizes oldatok. A találmány szerinti vegyűletet tartalmazó készítmények legelőnyösebben orálisan adagolhatok.
A gyógyszerkészítmény típusa, a vivőanyag és a hígítószer megválasztása a kívánt adagolási módtól függ, mely lehet orális, parenterális vagy belégzéses (inhalálás). Az orális gyógyszerkészítmények előnyösen tabletták vagy kapszulák, melyek adott esetben a szokásos adalékanyagokat, így kötőanyagokat (például szirup, akácia, zselatin, szorbitol, tragant, vagy polivinilpirrolidon), töltőanyagokat (például laktóz, cukor, kukoricakeményitő, kalcium-foszfát, szorbitol vagy glicin), lubrikánsokat (például inagnézium-sztearát, talkum, polietilén-glikol vagy szilikagél), dezintegránsokat (például keményítő), vagy nedvesítőszereket (például nátrium-lauril-szulfát) tartalmaznak. 2
Az orális készítmények, például vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok, elixírek lehetnek; adott esetben a száraz hatóanyag a felhasználás előtt vízzel, vagy más alkalmas oldószerrel oldatba vihető. Az ilyen folyékony gyógyszerkészítmények adott esetben szokásos adalékanyagokat így szuszpendáló-szereket, aroma-anyagokat, hígító- és emulgcáló-szerckct tartalmazhatnak.
A találmány szerinti vegyület oldatai vagy szuszpenziói a parenterális adagolás, vagy inhalálás során a szokásos gyógyászati mód szerint alkalmazhatók, például aerosoí-sprayt alkalmazva az inhalálásra, vizes oldatot alkalmazva az intravénás injekcióra és olajos szuszpenziót alkalmazva az intiamuszkuláris injekcióra. A találmány szerinti vegyület olyan inhaláló vagy más eszközök alkalmazásával adagolható, melyek lehetővé teszik, hogy a hatóanyag száraz pora közvetlenül érintkezzen a tüdővel.
A fenti gyógyszerkészítmények ismert technikákat, így a Remington’s Pharmacculical Sciences, Mack Publishing Company, Enston, Pennsylvania, irodalmi helyen leírtakat alkalmazva állíthatók elő.
A találmány szerinti vegyűletet tartalmazó készítmények asztmás betegeknek adagolhatok orálisan egyszeri dózisként, körülbelül 1—1000 mg hatóanyagot, többszöri dózisként, maximum 3000 ing/nap hatóanyagot alkalmazva. Ha az adagolás inhalálás útján történik, általában alacsonyabb dózisokat, például a normális dózis egytizedét adjuk. Ezek az értékek csupán a találmány szerinti vegyületek adagolásának bemutatására szolgálnak, az alkalmas dózist a kezelőorvos határozza meg, a beteg korától, súlyától, a diagnózistól, a szimptómák súlyosságától és a beadott hatóanyagtól függően.
A találmány szerinti vegyület antiallergiás aktivitását patkányon végzett Passive Cutaneous Anaphylaxis (PCA) teszten (IgE közvetett) mutatjuk be. Ez a teszt az általánosan elfogadottak közül az egyik legjobb az antiallergiás aktivitás kvalitatív meghatározására. A dinátrium-krómglükonát ebben a tesztben I.p. adva aktívnak mutatkozik, orális adagolás esgtén aktivitást nem észleltünk.
A vizsgálati módszert az alábbiakban részletesen ismertetjük:
FCA-teszt:
1. Antiszérum: a szakirodalomban leírt különböző standard eljárásokat alkalmaztuk az ovalbuminriá reagáló antiszérum előállítására, Hooded Lister, vagy Brown Norway felnőtt patkányokon.
2. Kísérleti állatok: antiszérum-recipiensként felnőtt, hím Sprague-Dawley vagy nőstény Wistar Kyoto patkányokat használtunk. Az állatokat 5-14 napon keresztül etetve, vizet ad libitum adva aklimatizáltuk.
3. Szenzibilizálás: a recipiens-patkányokat passzív szenzibilizálásnak vetettük alá oly módon, hogy 100 mikroliter antiszérumot két hígításban, intradennális injekció formájában adtunk (egy injekciót mindegyik hátsó oldalra). A szenzibilizálás 48—72 órával az antigén-kihívás előtt történt. ·
4. A tesztvegyület adagolása: a vizsgálati vegyülettel és mindegyik hígítással 4-6 állatot kezeltünk. A vegyületeket valamely megfelelő vivőoldatban
-219 432 homogenizáltuk és az antigén-kihívás előtt 5 perccel 60 mg/kg mennyiségben intraperitoneálisan adtuk, vagy 5—240 perccel az antigén-kihívás előtt 100 mg/kg mennyiségben per-os adtuk.
5. Antigén-kihívás és a reakció értékelése: ovaibumint (0,1-1,0 mg 0,5% Evan’s Blue színezékoldatban) fiziológiás sóoldatban adtunk a patkányoknak· intravénásán. 30 perc elteltével a kapott PCAreakciókat mértük oly módon, hogy a bőr egy adott felületén az átlagos átmérőt és színintenzitást meghatároztuk. A tesztvégyület aktivitását a kontroli-reakciókhoz viszonyított gátlás százalékában fejeztük ki.
Fentiek szerint eljárva a találmány szerinti vegyület mind intraperitoneálisan, mind orálisan aktívnak mutatkozott, ahogyan azt az alábbi adatok jelzik.
Gyógyászati hatás (gátlás)
i.p. alkalmazás esetén orálisan adagolva, perccel az antigénpróba előtt
Találmány szerinti vegyület 891% 911%
DNCG 100t% 0t%
A PCA-teszt aktivitásán túlmenően azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyület patkányon végzett Passive Peritoneal Anaphylaxis (PPA) teszt alapján a hlsztaniin-felszabadulást is gátolja.
Módszerünket az alábbiakban Ismertetjük:
, PPA-teszt:
1. Antiszérum: az ovalbuminná reagáló antitestet felnőtt hím B6D2Fi egerekben hoztuk létre.
2. Kísérleti állatok: antitest-recípiensként felnőtthím Sprague-Dawley vagy nőstény Wister Kyoto patkányokat használtunk. A kísérleti állatokat 5— 14 napon keresztül etetve, és vizet ad Ilb. adagolva aklimatizáltuk.
3. SzenzibHitás: a recipiens-patkányokat az előző kísérletekben meghatározott egér-antiovalbumin-antiszérum megfelelő fiziológiás sóoldatának 2 milliliterével intraperitoneális injektálásával aszenzibilizáltuk. A szenzibilizálás 2 órával az antigén-kihívás előtt történt.
4. A tesztvegyület adagolása: a tesztvegyülettel és mindegyik hígítással 5—10 kísérleti állatot kezeltünk. A vizsgálandó vegyületet fiziológiás sóoldatban az oldékonyság elősegítése céljából nátrium-bikarbonáttal (ekvivalens mennyiségben) homogenizáltuk és kívánt esetben az antigén-kihívás előtt 3 másodperccel 60 mikrogramm mennyiségben intraperitoneálisan adtuk, vagy az antigén-kihívás előtt 5—60 perccel per;os adtuk.
5. Antigén-kihívás és a módszer értékelése: 2 mg ovalbumin 5 ml módosított Tyrode oldatát az állatoknak intraperitoneális injekció formájában adtuk és perc elteltével az állatokat felboncoltuk. A peritoneális shock folyadékot összegyűjtöttük és centrifugálással osztályoztuk. A mintákból a fehérjéket perklórsavas kicsapássnl és az azt követő centrifugálási sál különítettük cl. A minták hlsztamln-tartalmát automatikus fluorometriás módszerrel határoztuk meg. A kezelt állatok peritoneális shock folyadékának hisztamin-szintjét a kezeletlen állatok shock folyadékával összehasonlítottuk.
A gyógyászati hatékonyságot a hisztamin-felszabadulás gátlásának százalékában fejeztük ki.
1. példa
10,3 g 5-anüno-tetrazol-monohidrát 300 ml tetrahidrofuránban és 15 ml vízben elkészített oldatához 9,3 g 2-nitro-benzoil-kloridot adunk. Az oldatot
30 percen át állni hagyjuk, majd 200 ml vízzel hígítjuk, és 72 órán keresztül hűtőszekrényben tartjuk. A képződött, szilárd anyagot szűréssel elkülönítve 2-nitro-N-(llf-tetrazol-5-il)-benzamidot kapunk.
Olvadáspont: 272—273 °C (bomlik).
2. példa g 2-nitro-N-(lH-tetrazol-5-il)-benzamidot 100 ml vizes 1 N nátrium-hidroxidban és 100 ml etil-alkohol• bán oldunk. A reakcióelegyhez ezután 0,5 g 5%-os palládium/szén-katallzátort adunk és Parr készülékben 1520 Hgmm nyomáson a hidrogénfelvétel megszűntéig hidrogénezzük. A katalizátort ezután szűrés35 sel eltávolítjuk és a szűrletet vizes 1N sósavval kezeljük. A képződött fehér szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és szárítás után 2-amino-N-(lH-tetrazol-5il)-benzamidot kapunk.
Olvadáspont: 253—254 °C.
3. példa
4,7 g 2-amino-N-(lH-tetrazol-5-il)-benzamid 30 ml dhnclilformamidban elkészített oldatához nitrogénatmoszférában 4,7 g frissen készített hangyasav-ecetsav-anhidridet adunk, a néhány perc alatt képződő csapadékot szűréssel elkülönítjük és éteres mosás után 2-(forinil-ainino)-N-(J H- tetrazol-5-íl)-benzamidot ka50 púnk. Ez a vegyület az (I) képlettel írható le.
Olvadáspont: 247-248 °C. Kitermelés: 53,6 t%.

Claims (1)

1. Eljárás 2-(formil-amino)-N-(lH-tetrazol-5-ll)bcnzamld előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-amlno-N-(l H-tetrazol-5-iI)-benzamidot hangyasav-ecetsav_n anhidriddel reagáltatunk.
HU842828A 1983-07-22 1984-07-20 Process for preparing formyl derivative of 2-amino-n-/1h-tetrazol-5-y1/-benzamide HU191432B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/517,086 US4567193A (en) 1983-07-22 1983-07-22 2-(Formylamino)-N-(1H-tetrazol-5-yl)benzamide and use as anti-allergics

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT34460A HUT34460A (en) 1985-03-28
HU191432B true HU191432B (en) 1987-02-27

Family

ID=24058297

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU842828A HU191432B (en) 1983-07-22 1984-07-20 Process for preparing formyl derivative of 2-amino-n-/1h-tetrazol-5-y1/-benzamide

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4567193A (hu)
EP (1) EP0132788B1 (hu)
JP (1) JPS6042372A (hu)
KR (1) KR890000663B1 (hu)
AT (1) ATE31925T1 (hu)
AU (1) AU564328B2 (hu)
CA (1) CA1220210A (hu)
DE (1) DE3468683D1 (hu)
DK (1) DK159775C (hu)
ES (1) ES8601164A1 (hu)
GR (1) GR82100B (hu)
HU (1) HU191432B (hu)
IE (1) IE57584B1 (hu)
IL (1) IL72430A (hu)
NO (1) NO168642C (hu)
NZ (1) NZ208934A (hu)
PT (1) PT78931B (hu)
ZA (1) ZA845517B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4879295A (en) * 1986-09-27 1989-11-07 Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. N-tetrazolyl thiazolecarboxyamide derivatives and their use
EP0321115B1 (en) * 1987-12-14 1991-08-14 Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxamide derivatives having tetrazole and thiazole rings and their use

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1561350A (en) * 1976-11-05 1980-02-20 May & Baker Ltd Benzamide derivatives
CH630619A5 (en) * 1978-01-01 1982-06-30 May & Baker Ltd New derivatives of N-(5-tetrazolyl)benzamide

Also Published As

Publication number Publication date
HUT34460A (en) 1985-03-28
NZ208934A (en) 1987-01-23
NO168642C (no) 1992-03-18
DE3468683D1 (de) 1988-02-18
PT78931B (en) 1986-09-08
IL72430A (en) 1987-11-30
ATE31925T1 (de) 1988-01-15
AU564328B2 (en) 1987-08-06
EP0132788A1 (en) 1985-02-13
JPS6042372A (ja) 1985-03-06
JPH0369347B2 (hu) 1991-10-31
EP0132788B1 (en) 1988-01-13
DK159775B (da) 1990-12-03
DK358484A (da) 1985-01-23
NO842968L (no) 1985-01-23
IL72430A0 (en) 1984-11-30
AU3052784A (en) 1985-01-24
US4567193A (en) 1986-01-28
ES534533A0 (es) 1985-10-16
ZA845517B (en) 1985-03-27
IE57584B1 (en) 1993-01-13
DK358484D0 (da) 1984-07-20
GR82100B (hu) 1984-12-13
KR850001182A (ko) 1985-03-16
CA1220210A (en) 1987-04-07
IE841893L (en) 1985-01-22
ES8601164A1 (es) 1985-10-16
KR890000663B1 (ko) 1989-03-22
PT78931A (en) 1984-08-01
NO168642B (no) 1991-12-09
DK159775C (da) 1991-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2362409B2 (de) NJ4'<m-Phenylen)-dioxamidsäuren und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten
DE2802493C2 (hu)
US4735948A (en) (1H-tetrazol-5-yl)-2(1H)-quinolinones and-naphthyridones and antiallergic use thereof
HU191432B (en) Process for preparing formyl derivative of 2-amino-n-/1h-tetrazol-5-y1/-benzamide
JPS5829309B2 (ja) コウアレルギ−セイサンカンシキカゴウブツノ セイゾウホウホウ
JPS6365672B2 (hu)
EP0086340B1 (en) 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4(3h)-quinazolinones
HU179933B (en) Process for preparing new 2-pyridyl- and 2-pyrimidyl-amino-benzoic acids
HU189898B (en) Process for the production of 1,2,3-triazino/4',5:4,5/ thieno/2,3-b/quinoline-h-/3h/-on-derivatives
JPS6256874B2 (hu)
JP3332929B2 (ja) ある種の架橋4−フェニル−2−アミノメチルイミダゾール:新しいドパミン受容体サブタイプ特異的リガンド
US4650872A (en) 5-chloro-s-triazolo[4,3-a]-pyridine-7-carboxylic acids, useful as antiallergic agents
JPS60142968A (ja) 新規ジアジン−エテニルフエニルオキサミン酸
JP2514812B2 (ja) 3−(1H−テトラゾ−ル−5− イル) チエノ〔2,3−d〕 ピリミジン−4(3H)−オン類
JP2023518309A (ja) 糖尿病性網膜症の治療において使用するためのソルチリン拮抗薬
JPH0641470B2 (ja) テトラゾロチエノピリジン類
JPH0314830B2 (hu)
JPH0328433B2 (hu)
JPH0613518B2 (ja) 新規ピリミドピリミジン誘導体、その製法並びに該化合物を含有する医薬組成物
CS198226B2 (cs) Způsob výroby derivátů chinaxolonu
DE2344800A1 (de) Schwefelhaltige tricyclische verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee