HU191097B - Process for producing c-homo-9-oxa-ergoline derivatives - Google Patents

Process for producing c-homo-9-oxa-ergoline derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU191097B
HU191097B HU833236A HU323683A HU191097B HU 191097 B HU191097 B HU 191097B HU 833236 A HU833236 A HU 833236A HU 323683 A HU323683 A HU 323683A HU 191097 B HU191097 B HU 191097B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
acid addition
addition salt
product
Prior art date
Application number
HU833236A
Other languages
English (en)
Inventor
Lucien Nedelec
Jean-Claude Gasc
Patrick Fauveau
Original Assignee
Roussel Uclaf,Fr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf,Fr filed Critical Roussel Uclaf,Fr
Publication of HU191097B publication Critical patent/HU191097B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/94—[b, c]- or [b, d]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új C-homo-9-oxa-ergolin-származékok, valamint ásványi vagy szerves savakkal alkotott savaddiciós sóik előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az (1) általános képlettel - a képletben 5
Rí jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom, vagy ó-vel oxocsoportot képez, a ó-vel kcttőskölést alkol, vagy liidroténatomot jelent, ha b R,-gyel oxocsoportot képez, b a-val kettőskötést vagy Rrgyel oxocsoportot 10 alkot,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és
R3 jelentése hidroxi-metil-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkiltio-metil-, ciano-metil vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkanollal észterezett, vagy egy (V) általános képletű aminnal (ennek képletében R4 és R5 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport) amidált karboxilcsoport — jellemezhetők.
Λζ (I) általános képletben, illetve a továbbiakban az 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport előnyösen metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoport; az 1—5 szénatomot tartalmazó alifás alkanol előnyösen métanol, etanol, propanol vagy izopropanol; míg az alkiltio-metilcsoport például n-propillio-nielil-, ctiltiometil- vagy előnyösen metiltio-metilcsoport lehet.
Az (I) általános képletben a szaggatott vonal arra utal, hogy a morfolinogyűrű és a benzociklohepténgyűrű közötti kötés transz-konfigurációjú. Természetesen mind a racém elegyeket, mind az optikailag aktív izomereket a találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük.
Az ásványi vagy szerves savakkal képzett savaddí- 35 ciós sók közé tartoznak például a hidrogén-kloriddal, hidrogén-brorniddal, salétromsavval, kénsavval, foszforsavval, ecetsavval, hangyasavval, propionsavval, benzoesavval, maleinsavval, fumársavval, borkősavval, borostyánkősavval, citromsavval, oxálsawal, glioxil- 40 savval, aszparaginsavval, továbbá alkán-szulfonsavakkal (például metán- vagy etán-szulfonsavval), arilszulfonsavakkal (például benzol- vagy p-toluol-szulfonsavval) és aril-karbonsavakkal képzett sók.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyö- 45 sek azok a vegyületek, illetve ásványi vagy szerves savakkal alkotott savaddiciós sóik, amelyek képletében a és b együttesen kettőskőtést képez.
A legutoljára említett vegyületek közül is külön megemlíthetjük azokat, amelyekben Rj hidrogén-, 50 klór- vagy brómatomot jelent, R2 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és R3 hidroxi-metil-, metiltio-metil-, ciano-metil- vagy 1—4 szénatomot tartalmazó lineáris alkanollal észterezett vagy R4 és Rs helyén 1—4 szénatomot tartalmazó lineáris alkilcso- θθ portot tartalmazó (V) általános képletű aminnal amidéit karboxilcsoportot jelent.
Különösen előnyös konkrét vegyületként említhetjük a következő vegyületeket.
[5RS(5a,8(3,10(3)]-6-metil-C-bonio-9-oxa-ergolin- θθ
8-karbonsav etilésztcr;
[5RS(5a,8(3,10(3)]-6-metil-C-hoino-9-oxa-ergoíin8-karbonsav-metilészter;
[5RS (5a, 8(3,100)]-6-metil-C-homo-9 -oxa-ergolin- @5
8-metanol és ásványi vagy szerves savakkal alkotott addíciós sói;
[5RS(5a,80,lO0)]-6-metil-C-homo-9-oxa-ergolin8-acetonitril.
Itt említhetjük meg továbbá az itt ugyan fel nem sorolt, de a konkrét kiviteli példákban ismertetett vegyületeket.
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R2 jelentése a korábban megadott és Alk jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport — gyűrűzárásnak vetünk alá, majd egy így kapott (111) általános képletű termékből — a képletben R2 jelentése a korábban megadott és Alk jelentése a (11) általános képletnél megadott — a 80-izomert elkülönítjük, a 8a-izomert lúgos kezeléssel epimerizáljuk és az ezt követő savanyítással kapott savat észterezzük, egy kapott (I) általános képletű terméket — a képletben R2 jelentése a korábban megadott és Alk jelentése a (11) állalános képiéinél megadott a) elkülönítünk és kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítunk, vagy
b) balogénezőszerrel kezelünk, és egy így kapott (Ip) általános képletű terméket — a képletben Alk és R2 jelentése a korábban megadott és Rj jelentése klór- vagy brómatom — elkülönítünk és kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítunk vagy R3 helyén hídroxi-metilcsoportot hordozó termékké redukálunk, melyet kívánt esetben savaddiciós sójává alakítunk, vagy
c) valamely (IA) általános képletű terméket elszappanosításnak vetünk alá, és egy így kapott (le) általános képletű intermedier vegyületet valamely (V) általános képletű aminnal - a képletben R4 és R5 jelentése a korábban megadott - reagáltatunk, és egy így kapott (IH) általános képletű terméket - a képletben R3 jelentése a korábban megadott jelentésű (V) általános képletű aminnal amidált karboxilcsoport — elkülönítünk, és kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítunk, vagy
d) valamely (1A) általános képletű vegyületet redukálunk, és egy így kapott (Ij) általános képletű vegyületet elkülönítünk és kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítunk, vagy metán- vagy p-toluol-szulfonil-kloriddal reagáltatunk, és egy igy kapott (VI) általános képletű Intermedier vegyületet — a képletben R6 jelentése metilvagy p-tolilcsoport - egy alkil-merkaptánnal,vagy egy alkálifém-cianiddal reagáltatunk, és egy így kapott (Ij) általános képletű vegyületet — a képletben R3 jelentése alkiltio-metil- vagy ciano-metil csoport — elkülönítünk és kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítunk, vagy
e) valamely (IA) általános képletű vegyületet oxidálunk, és egy így kapott (Ij<) általános képletű vegyületet — a képletben Alk jelentése a korábban megadott — elkülönítünk és kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítunk, vagy redukálunk, és egy így kapott (IL) általános képletű terméket elkülönítünk, és kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítunk.
191 097
A találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtása során előnyösen a következő reakcióparamétereket tartjuk be.
A (II) általános képletű vegyületek gyűrűzárását N-klór-diizopropil-aminnal trisz-dime tilamino-foszfin vagy hexametil-foszforamid jelenlétében hajtjuk végre, de dolgozhatunk úgy Is, hogy először valamely (II) általános képletű vegyületet szén-tetrakloriddal reagáltatunk trifenil-foszfin vagy trisz-dime tilamino-foszfin jelenlétében, majd a kapott klórozott származékot nátrium-hidrid hatásának tesszük ki oldószerben, például dimetoxi-etánban.
A 8a-szerkezetű (III) 'általános képletű vegyületek epimerizálását szokásos módon, előnyösen bázikus közegben például egy alkálifém-alkoholáttal, különösen előnyösen nátriiiin-ctiláttal hajtjuk végre, visszafolyató hűtő alkalmazásával 1—4 órán át végzett forralás közben.
Az (IA) általános képletű vegyületek képződéséhez vezető észterezést előnyösen diazo-metannal hajtjuk végre, ha egy metilésztert kívánunk előállítani.
Az (IA) általános képletű vegyületek elszappanositását előnyösen egy erős bázissal, például 2 n nátriumhidroxid-oldattal végezzük, de alkalmazhatunk hidrolizálást is savas közegben, például az utóbbit ásványi savval, így például híg sósavval végezve oldószerben, így egy 1—5 szénatomos alkanolban, például etanolban.
Az (Ih) általános képletű vegyületek előállítása céljából az (1q) általános képletű vegyület és valamely (V) általános képletű amin reagáltatásakor előnyösen előzetesen az (IG) általános képletű vegyület karboxilcsoportját reakcióképessé tesszük vegyes anhidrid képzése útján. E célra például trifluor-ecetsavanhidridet vagy egy halogén-hangyasav-alkilésztert, például klór-hangyasav-izobutilésztert használunk.
Az (Ia) és (Ir) általános képletű vegyületek redukálását előnyösen nátrium-bór-hidriddel végezzük, oldószerben, például dioxánban vagy dioxán és metanol vagy dioxán és etanol elegyében, visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben, de használhatunk redukálószerként például allimíniuin-lítiuinhidridet vagy nátrium-ciano-bór-hidridet is.
Az (Ii) általános képletű vegyület és a metán-szulfonil-klorid vagy p-toluol-szulfonil-klorid reagáltatását előnyösen piridinben hajtjuk végre szobahőmérsékleten.
A (VI) általános képletű vegyületek és az alkilmerkaptánok reagáltatását előnyösen szobahőmérsékleten oldószerben, például dimetil-acetamidban nátrium-lüdrid jelenlétében hajtjuk végre, alkil-merkaptánként előnyösen metil-merkaptánt használva. A (VI) általános képletű vegyületekkel reagáltatott alkálifém-cianid előnyösen nátrium- vagy kálium-cianid, és előnyös oldószerben, például dimctil-forinainidban végrehajtani a reagáltatást.
Az (IA) általános képletű vegyületek oxidálását előnyösen szobahőmérsékleten dimetil-formamid és sósav elegyével hajtjuk végre.
Az (I) általános képletű vegyületek bázikus jellegűek. így ezekből a vegyületekből savaddíciós sók állíthatók elő úgy, hogy előnyösen lényegében sztőchiometrikus mennyiségekben reagáltatjuk a szabad bázisjellegű (I) általános képletű vegyületet a megfelelő ásványi vagy szerves savval. A sók előállíthatok a megfelelő szabad bázis elkülönítése nélkül is.
A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek előállíthatok valamely (VII) általános képletű vegyületet valamely (VIII) általános képletű alkil-glicidáttal - a képletben Alk jelentése a korábban megadott — reagáltatva.
(Vili) általános képletű alkil-glicidátkcnt előnyösen etil-glicidátot használunk. A reagáltatást 1—4 szénatomos alkanolban, előnyösen a használt alkilglicinátnak megfelelő alkanolban hajtjuk végre, visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek igen értékes gyógyhatásúak, így többek között figyelemreméltó dopnuiín-ngonistu hatásúak, a prolaktin kiválasztódását gátolva, továbbá szerotonin- és magas vérnyomást csökkentő hatásúak. Ezek közül bizonyos hatásokat a kísérleti részben is bemutatunk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek továbbá antianoxiás hatást (oxigénhiányban szenvedők állapotát javító hatást) is kifejtenek. így ezek a vegyületek szokásos módon gyógyászati készítményekké alakíthatók.
Előnyösek azok a gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként olyan (1) általános képletű vegyületeket tartalmaznak, melyek képletében a és b együttesen kettőskötést képez. A csoportból különösen előnyösek azok, amelyeknél R, hidrogén-, klór-vagy brómatomot jelent, R2 jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és R3 hidroxi-metil-, metiltiometil-, ciano-metil- vagy 1—4 szénatomot tartalmazó lineáris alkanollal észterezett, vagy R4 és R5 helyén 1-4 szénatomot tartalmazó lineáris alkilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű aminnal amidált karboxilcsoportot jelent.
Mindegyik említett csoportba beleértjük a gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat.
Különösen előnyösek azok a gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként a következő vegyületeket vagy savaddíciós sókat tartalmazzák.
/5RS(5a,8/5,lO0)/-6-metil-C-homo-9-oxa-ergolin8-karbonsav-e tilész tér;
/5RS(5a, 8/3,10/3)/-6-metil-C-homo-9-oxa-ergolin8-karbonsav-metilészter, /5RS(5a,8/3,10/?)/-6-metil-C-homo-9-oxa-ergolin8-metanol.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények felhasználhatók extrapiramidális eredetű neurológiai szindrómák, például a Parkinson-kór, továbbá posztenkefalitiszes (agyvelőgyulladás utáni) Parkinson-szindrómák kezelésére. Felhasználhatók továbbá az antehipofizis által túlzott mértékű prolaktin-kiválasztás esetén, így például nőnél vagy férfinél hipogonadizmus kezelésére, valamint esszenciális artériás magas vérnyomás, 50 éven túliak magas vérnyomása, menopauzából eredő magas vérnyomás, diabéteszből eredő magas vérnyomás, elhízottságból eredő magas vérnyomás, plctorikus magas vérnyomás, idősebbeknél vagy érelmeszesedésben szenvedőknél arteriális magas vérnyomás és veseredetű magas vérnyomás kezelésére. Végül felhasználhatjuk szenilitás3
Β1 097 sál és agyi oxigénellátási elégtelenséggel kapcsolatos tünetek kezelésére.
A későbbiekben ismertetendő 2. példa szerinti vegyület napi szokásos dózisa orális beadás esetén embernél 5-200 mg. Természetesen a konkrét esetben alkalmazott dózis számos tényezőtől, igy például az adott hatóanyagtól, a kezelendő személytől és a szóbanforgó betegségtől függ.
A gyógyászati készítmények a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeken avagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikon mint hatóanyagokon túlmenően a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokat tartalmazhatnak. Ezeket a gyógyászati készítményeket rendszerint az emésztőrendszeren át, vagy parenterális beadásra alkalmas formában készítjük el.
Az ilyen gyógyászati készítmények szilárd vagy folyékony halmazállapotúak lehetnek és a humán gyógyászatban jelenleg szokásos formákat ölthetik, így lehetnek például egyszerű vagy cukorbevonatos tabletták, kapszulák, granulák, kúpok vagy injektálható készítmények, amelyek mind-mind a szokásos módon állíthatók elő. Ezek a készítmények hordozóés/vagy segédanyagként taikumot, gumiarábikumot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, kakaóvajat, vizes vagy nem-vizes hígítóanyagokat, állati vagy növényi eredetű zsiradékokat, paraffin-származékokat, glikolokat, különböző nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgeálószereket vagy konzerválószereket tartalmazhatnak.
A (II) általános képletű vegyületek — a képletben Alk jelentése a korábban megadott — is új vegyületek.
A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa /5RS(5a,8/3,10/3)/-6-Metil-C-homo-9-oxa-ergolin8-karbonsav-etilészter
Közömbös atmoszférában keverés közben 100 ml dimetil-formamidban feloldunk 13,28 g 3-{N-[(5RStransz)-6-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-lH-ciklohept(c,d)indol-5-il]-N-metil-amino}-2-hidroxi-propionsav-etilésztert és 10,8 g Ν,Ν-diizopropil-amin-hidrokloridót, majd az így kapott oldatot —40 °C-ra lehűtjük. Ezt követően az oldathoz 15 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 17,2 ml trisz-dimetilamino-foszfint és az így kapott elegyet —40 °C-on 15 percen át, majd hűtés nélkül 2 órán át keveijük. Ezután a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilénklorid és metanol 97 :3 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti terméket három adagban kapjuk:
700 mg 8a-izomer (olvadáspont 148 °C),
3,3 g 8a-és 8/1-izonierek elegye, g 8/3-izomer (olvadáspont 110 °C).
A kiindulási anyagként használt 3-{N-[(5RStransz)-6-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-lH-ciklohept(c,d)4 indol -5-il] - N me til -amino) -2 -hidroxi - propionsav etilészter a következőképpen állítható elő:
Közömbös atmoszférában keverés közben 32,7 g, a 2 476 649 számú francia szabadalmi leírásban leírt RS-transz-5-(metil-amino)-3,4,5,6-tetrahidro-lH-ciklohept(c,d)indol-6-ol és 27 g etil-glicidát 600 ml etanollal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot metilén-kloriddal felvesszük. Az így kapott oldatot ötször 100—100 ml 2 n sósavoldattal extraháljuk, majd az egyesített savas extraktumot lehűtjük, nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és extraháljuk metilén-klorid és 5 térfogat % metanol elegyével. Az extraktumot mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk, majd az így kapott maradékot dietiléter és metilén-klorid elegyével felvesszük. Az így kapott oldatot kristályosodni hagyjuk, majd a kivált kristályokat kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 26 g mennyiségben a 130 °C olvadáspontú, előállítani kívánt terméket kapjuk.
2. példa /5RS(5a,8(3,10/3)/-6-Metil-C-homo-9-oxa-ergolÍn8-metanol és hidrokloridsója
Közömbös atmoszférában keverés közben 100 ml etanol és 100 ml dioxán elegyében feloldunk az 1. példában ismertetett módon előállított 80-izomerből 5,5 g-ot, majd a kapott oldalhoz 5,5 g nátrium-bórhidridet adunk és az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 órán át forraljuk, ezután lehűtjük és vízzel hígítjuk. Az így kapott vizes elegyet 90 térfogat % metilén-klorid és 10 térfogat % metanol elegyével extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd kiszűrjük. így 4,10 g mennyiségben a 255-260 C olvadáspontú, cím szerinti szabad bázist kapjuk.
A hidrokloridsó előállítása
2,85 g szabad bázist 70 °C-ra melegítünk 140 ml metanolban, majd a kapott oldathoz 5 ml dietil-étert és sósavoldatot adunk. A kapott elegyet szűrjük, majd a szűrletet kristályosodni hagyjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, mossuk és szárítjuk. így 2,64 g mennyiségben az előállítani kívánt hidrokloridsót kapjuk, amelynek olvadáspontja 250°C-nál nagyobb (bomlik).
Elemzési eredmények a Ci6H21ClN2O2 (molekulasúly = 308,80) képlet alapján számított: C% = 62,23, H% = 6,85, N% = 9,07,
Cl%= 11,48;
talált: C% = 62,4, H% = 6,9, N% = 9,1,
Cl%= 11,6.
3. példa [5RS(5a,8/J,lO0)]-6-Metil-C-homo-9-oxa-ergolin
8-karbonsav-metilészter és hidroklóridsója
A. lépés: [5RS(5a,8/?,10/5)]-6-metil-C-homb-9-oxaergolin-8-karbonsav
-4191 097
Közömbös atmoszférában 960 mg fémnátriumot feloldunk 50 ml etanolban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk az 1. példa szerint ismertetett módon előállított izomerelegyből 3,5 g ot és 50 ml etanolt. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a kapott oldatot hűtés közben tömény sósavoldattal semlegesítjük. Így a lépés címadó vegyületét kapjuk.
B. lépés: Észterezés
Az A. lépés szerinti terméket 100 ml metilén-klorid és 20 ml metanol elcgyével felvesszük, majd az így kapott oldathoz 0 °C-on cseppenként hozzáadunk 100ml, metilén-kloriddal készült diazometán-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet 48 órán át hűtjük, majd a fölös diazo-metánt ecetsavval elbontjuk. A reakcióelegyet 2 n nátrium-bidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilicium-dioxidon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként benzol és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyét használva. így 1,96 g mennyiségben a példa címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 80 °C körül van.
A bidrokloridsó előállítása
A kapott termékből 1,33 g-ot feloldunk 100 ml forró dietil-éterben, majd a kapott oldatot szűrjük, és 4 ml éteres sósavoldatot adunk hozzá. A kapott elegyet kristályosodni hagyjuk, majd a kristályokat kiszűrjük, mossuk és szárítjuk. így 1,25 g mennyiségben az előállítani kívánt 250 °C olvadáspontú hidrokloridsót kapjuk.
Elemzési eredmények a Ci7H20N2O3 · HC1 (molekulasúly = 336,81) képlet alapján: számított: C%= 60,62, H% = 6,28, N% = 8,32,
Cl%= 10,53;
talált: C%=60,7, H%=6,3, N%=8,3,
Cl%= 10,6.
4. példa [5RS(5a,80,lO0)]-6-Metil-8-metiltiometÍl-C-homo9-oxa-ergolin és hidrokloridsója
A. lépés: [5RS(5a,80,lO0)]-6-mctil-C-hoino-9-oxaergolin-8-metanol-p-tohiol-szulfonsavésztere
8,4 g, a 2. példában ismertetett módon előállított [5RS(5a,80,lO0)]-6-metil-C-homo-9-oxa-ergolin-8-metanol 150 ml piridinnel készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 11,7 g tozil-klorid 75 ml piridinnel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük, majd a vizes elegyet metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátriumhidrógén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietiléterrel felvesszük, majd elkülönítjük és dietil-éterrel mossuk. így 10,7 g mennyiségben a lépés elmadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 152 °C.
B. lépés: [5RS(5a,80,lO0)]-6-metil-8-metiltiometilC-homo-9-oxa-ergolin és hidrokloridsója
100 ml vízmentes dimetil-acetaniidot 50 ml metil-merkaptánnal elegyítünk, majd az így kapott elegyet 0 °C-ra lehűtjük és ezután kis mennyiségben 10 g 50%-os vazelinolajos nátrium-hidrid-szuszpenziót adunk hozzá. Ezt követően az igy kapott keverékhez szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk az A. lépésben kapott p-toluol-szulfonsavészter 5 gjából 50 ml diniclil-acctamiddal készült oldatot. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd víz és jég elegyébe öntjük, a kapott vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktuinot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként benzol és etilacetát 7:3 térfogatarányú elegyét használva. így 2,85 g mennyiségben a 158 °C olvadáspontú célvegyületet kapjuk. 2,8 g-nyi mennyiséget feloldunk 100 ml metanolban, majd a kapott oídatot szűrjük. A szűrlethez ezután 5 ml metanolos sósavoldatot adunk, majd az így kapott elegyet 0 °C és +5 °C közötti hőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk. A kivált hidrokloridsót elkülönítjük, majd metanolból átkristályosítjuk. így
2,1 g mennyiségben a célvegyület 245 °C olvadáspontú hidrokloridsóját kapjuk.
5. példa /5RS(5a,80,lO0)/-6-MetiI-C-homo-9-oxa-ergolin8-acetonitril és hidrokloridsója
5,5 g, a 4. példa A. lépésében ismertetett módon előállított p-toluol-szuifonsavésztcr 55 ml dimetilformamiddal készült oldatához hozzáadjuk 12,75 g nátrium-cianid 25 ml víz és 50 ml dimetil-formamid elegyével készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 60 °C-on 16 órán át keverjük, lehűtjük és vízbe öntjük. Az így kapott vizes elegyet metilénkloriddal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd elkülönítjük. így 3,3 g mennyiségben a 224 °C olvadáspontú célvegyületet kapjuk.
Ezt azután feloldjuk 150 ml metilén-kloridban, majd a kapott oldatot szűrjük. A szűrlethez 5 ml metanolos sósavoklatot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet lehűtjük. A kivált nyers hidrokloridsót kiszűrjük, majd metanolból átkristályosítjuk. így 3 g mennyiségben a célvegyület hidrokloridsóját kapjuk, amelynek olvadáspontja 250 °C-nál nagyobb.
6. példa /5RS(5a,80,lO0)/-6-Metil-C-homo-9-oxa-ergolin8-(N,N-dietil-karboxamid) és hidrokloridsója
3,1 g, a 3. példában ismertetett módon előállított /5RS (5a,80,10íJ)/-6-metiI-C-homo-9-oxa-ergoIin-8-karbonsav, 80 ml vízmentes dimetil-formamid és'80 ml vízmentes dioxán elegyét 10 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük, majd hozzáadjuk 3,2 ml tributil-amin és 1,7 ml klór-hangyasav-izobutilészter elegyét. Az így 5
191 097 kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd egyszerre beleöntjük 50 ml dioxán és 8 ml dietil-amin elegyébe. Ezt követően szobahőmérsékleten 1 órás keverést végzünk, majd a reakcióelegyet vízbe öntjük és a kapott vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterrel felvesszük, majd elkülönítjük. így 2,33 g mennyiségben a 178-180 C olvadáspontú célvegyületet kapjuk. További 0,4 g termék különíthető el, ha az anyalúgokat szilikagélre felvisszük, majd metilén-klorid és metanol 95 :5 térfogatarányií elegyével eluálást végzünk. Az ekkor kapott termék olvadáspontja 180 °C.
2,7 g szabad bázis formájú célvegyületet feloldunk 50 ml metanolban, majd a kapott oldatot szűrjük, és a szűrlethez 3 ml 3, vagy 4 n dietil-éteres sósavoldatot adunk. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten kristályosodni hagyjuk. Elkülönítése után a hidrokloridsót metanolból átkristályosítjuk. így 245250 °C olvadáspontéi anyagból 2,35 g-ot kapunk.
7. példa
A. lépés: /5RS(5a,80,lO0)/-2-bróni-6-metil-C-liomo9-oxa-ergolin-8-karbonsav-ctilésztcr
Szobahőmérsékleten 2,4 liter dioxánban feloldunk 18,72 g (IX) képletű pirrolidon-hidrogén-tribroniidot, majd a kapott oldathoz 5 perc leforgása alatt hozzáadunk 9 g, az 1. példában ismertetett módon előállított /5RS (5a, 80,1O0)/-6-me til-C-hoiuo-9-oxa-crgolin8- karbonsav-ctilész.tcrt. Ezt követően a dioxáut clpárologtatjuk, majd a maradékot felvesszük nátriumkarbonát telített oldatának és etil-acetátnak az elegyével. Keverés, dekantálás, a szerves fázis telített vizes nátrium-klorid-oldattal való mosása, szárítás és csökkentett nyomáson szárazra párolás után a kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 5 :5 térfogatarányú elegyét használva. így 6,78 g mennyiségben a 160 °C olvadáspontú célvegyületet kapjuk.
B. lépés: /5RS(5a,80,lO0)/-2-bróm-6-metil-C-homo9- oxa-ergolin-8-metanol és hidrokloridsója
Szobahőmérsékleten az A. lépés szerint előállított termékből 4,5 g-ot feloldunk 90 ml metanol és 45 ml dioxán elegyében, majd az így kapott oldathoz 4,5 g nátrium-bór-hidridet adunk és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk. A kapott szuszpenziót ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd 100 ml vizet adunk hozzá. 30 percen át tartó keverést, szűrést és vizes öblítést követően 3,5 g mennyiségben 260 °C-nál magasabb olvadáspontú célvegyületet kapunk.
Az utóbbiból 3 g-ot 40 ml metanollal szuszpendálunk, majd a kapott szuszpenziót 0 °C és +5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük és keverés közben cseppenként addig adunk hozzá dietil-éteres sósavoldatot, míg a pH 1-ic beáll. Szobahőmérsékleten 2 órán át végzett keverést, szűrést és a kiszűrt anyag dietil-éteres öblítését követően 3,4 g mennyiségben a 255 °C olvadáspontú hidrokloridsót kapjuk.
8. példa
RS (5 a, 8 (3,10)3) / 2,3-Dihidro-2-oxo-6-metil-Chomo-9-oxa-ergolin-metanolos hidrokloridsója
A. lépés: /5RS(5a,80,100)/2,3-dihidro-2-oxo-6metil-C-homo-9-oxa-ei'golin-8-karbonsav-etilészter ml tömény sösavoldatot hozzáadunk 45 ml dimetil-szulfoxidhoz, majd a kapott elegyet addig keverjük, míg hőmérséklete 20 °C-ra csökken. Ezután az elegyhez gyorsan hozzáadunk 9 g, az 1. példában ismertetett módon előállított /5RS(5a,80,100)/-6inetíl-C-hoino-9-oxa-ergolin-8-karbonsav-etilésztert és az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 0 °C és +5 °C közötti hőmérsékletre lehűtjük és trietil-aminnal semlegesítjük. A kivált kristályokat elkülönítjük, majd 90 térfogat% metilén-klorid és 10 térfogat% metanol elegyében feloldjuk. Az igy kapott oldatot szárítjuk, majd szárazra pároljuk. 3,1 g mennyiségben a lépés címadó vcgyülctét kapjuk, amelynek olvadáspontja dietil-éterből végzett átkristályosítás után 264 °C.
B. lépés: /5RS(5a,80,100)/-2,3-dihidro-2-oxo-6-metil-C-homo-9-oxa-ergolin-8-metanol és hidroklóridsója •i Szobahőmérsékleten 30 ml etanol és 10 ml dioxán elegyében feloldunk 3,1 g, az A. lépés szerint előállított terméket, majd a kapott oldathoz kis adagokban
3,1 g bór-hidridet adunk és az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd jégre öntjük, a jeges elegyet kálium-karbonáttal telítjük és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. így 1,96 g mennyiségben az előállítani kívánt terméket kapjuk. Olvadáspontja 220 °C.
ί A termékből 1,85 g-ot 10 ml metanollal szuszpendálunk, majd a szuszpenziót 0 °C-ra lehűtjük és addig adunk hozzá dietil-éteres sósavoldatot, míg pH-ja 1-re áll be. Szobahőmérsékleten 30 percen át végzett keverést követően 1,74 g mennyiségben az előállítani kívánt 260 °C olvadáspontú hidrokloridsót kapjuk.
9. példa
Tablettákat állítunk elő a következő komponensekből :
/5RS(5a,80,lO0)/6-metil-Cliomo-9-oxa-ergolin-8-mctanolhidroklorid 10 mg segédanyag lOOmg-hoz .
szükséges mennyiségben
Segédanyagként laktózt, keményítőt, talkumot és magnézium-sztearátot használunk.
A következőkben azokat a módszereket ismertetjük, amelyekkel a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai hatása vizsgálható.
1) Rotációs viselkedés a nigrostriatális pályán, 6hidroxi-dopaminnal okozott egyoldalú sérülést követően.
-611
191 097
A sérülést mintegy 220 g súlyú hím patkányokon hozzuk létre úgy, hogy a nigrostriatális dopaminerg pályába 8 μg 6-hidroxi-dopamint injektáltunk, egyoldalúan, 2 μβ/μΙ koncentrációjú oldat formájában (a módszert Ungerstedt, U. ismerteti az Acta Physiol. Scand., 82. suppl. 367, 69-93 (1971) szakirodalmi helyen].
Patkányoknál a direkt dopaminerg-agonisták, például az apomorfin, generális módon beadva, forgási viselkedést váltanak ki a sérült oldallal ellentétes irányban.
A vizsgált vegyűletet legalább 5 héttel a sérülés kialakulását követően adtilk be, majd a kísérleti állatokat olyan automatikus rotaméterbe helyeztük, amely képes volt a mindegyik állat által mindkét irányba tett fordulatok szám it megállapítani.
A 2. példa szcrimi termék intr.ipcritoncálisan beadva ellenkező irányú forgásokat váltott ki, amelyek 0,5 mg/kg dózisnál kezdődtek.
2) Magas vérnyomást csökkentő hatás megállapítása.
A magas vérnyomást csökkentő hatás vizsgálatát Wistar törzs-beli, közel 300 g súlyú hím patkányokon tanulmányoztuk, amelyeket 50 mg/kg nembutal intravénás beadása útján érzéstelenítettünk.
A vizsgálni kívánt vegyűletet intravénásán adtuk be a nyakérbe. A nyakverőéri artériás nyomást a vizsgált vegyület beadását megelőzően és azt követően mértük.
A következő táblázatban megadjuk az artériás nyomás százalékosan kifejezett változásait a kísérleti vegyület beadását követően a kezdeti artériás nyomáshoz képest.
Az artériás nyomás változása Dózis 1 5 10 30 (mg/kg) perccel perccel perccel perccel a beadás után
2. példa
szerinti 10 -44 -40 -37 -31
vegyület 1 -29 -25 -20 -11
3) Akut toxicitás vizsgálata
Az LD0 halálos dózist egereken intraperitoneális beadással állapítottuk meg. Az LD0 az a maximális dózis, amely nem okoz mortalitást 8 napon belül.
A 2. példa szerinti vegyület LD0 értéke mg/kg egységben 100.

Claims (5)

1. igénypontban megadott — és/vagy gyógyászatilag elfogadható, ásványi vagy szerves savval előállított, savaddiciós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
(Elsőbbsége: 1983. 09. 19.)
1. Eljárás az új (I) általános képletű C-homo-9oxa-ergolin-származékok - a képletben Ri jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom vagy ó-vel oxocsoportot képez, a b-vel kettőskötést alkot, vagy hidrogénatomot jelent, ha b R! -gyei oxocsoportot képez, b a-val kettőskötést vagy Rrgyel oxocsoportot alkot,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és
R3 jelentése hidroxi-metil-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkiltio-metil-, eiauo-mctil- vagy 1- 5 szénatomot tartalmazó alkanollal észterezett, vagy egy (V) általános képletű aminnal (ennek képletében R4 és R5 jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport) amidált karboxilcsoport — valamint ásványi vagy szerves savakkal alkotott savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyűletet — a képletben
R2 jelentése a tárgyi körben megadott és Alk jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport — gyűrűzárásnak vetünk alá, majd egy így kapott (III) általános képletű termékből — a képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott és Alk jelentése a (II) általános képletnél megadott — a 80-izomcrt elkülönítjük, a 8a-izomert lúgos kezeléssel epimerizáljuk és az ezt követő savanyítással kapott 80-savat észterezzük, egy kapott (IA) általános képletű terméket — a képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott és Alk jelentése a (II) általános képletnél megadott a) elkülönítünk és kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítunk, vagy
b) halogénezőszerrel kezelünk, és egy így kapott (Ip) általános képletű terméket — a képletben Alk és R2 jelentése a tárgyi körben megadott cs Rj jelentése klór- vagy brómatom — elkülönítünk és kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítunk vagy egy R3 helyén hidroxi-metilcsoportot hordozó termékké redukálunk, melyet kívánt esetben savaddíciós sójává alakítunk, vagy
c) valamely (IA) általános képletű terméket elszappanosításnak vetünk alá, és egy így kapott (Iq) általános képletű intermedier vegyűletet valamely (V) általános képletű aminnal — a képletben R4 és R5 a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, és egy igy kapott (Ih) általános képletű terméket — a képletben R3 jelentése a tárgyi körben megadott jelentésű (V) általános képletű aminnal amidált karboxilcsoport — elkülönítünk és kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítunk, vagy
d) valamely (IA) általános képletű vegyűletet redukálunk, és egy így kapott (Ij) általános képletű vegyűletet elkülönítünk és kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítunk, vagy metán- vagy p-toluol-szulfonil-kloriddal reagáltatunk, és egy így kapott (VI) általános képletű intermedier vegyűletet — a képletben R6 jelentése metilvagy p-tolilcsoport - egy alkil-merkaptámial vagy egy alkálifém-cianiddal reagáltatunk, és egy igy kapott (Ij) általános képletű vegyűletet - a képletben R3 jelentése alkiltio-metil- vagy ciano-metilcsoport — elkülönítünk és kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítunk, vagy
-713
191 097
e) valamely (IA) általános képletű vegyületet oxidálunk, és egy így kapott (IK) általános képletű vegyületet — a képletben Alk jelentése a korábban megadott — elkülönítünk és kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítunk, vagy redukálunk, és egy így kapott (IL) általános képletű terméket elkülönítünk és kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítunk.
(Elsőbbsége: 1983. 09. 19.)
2. igénypontban megadott - és/vagy gyógyászatilag elfogadható, ásványi vagy szerves savval előállított, savaddiciós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
(Elsőbbsége: 1982.09. 20.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű'vegyűletek előállítására, amelyek képletében a és b együtt kettőskötést képeznek, míg a többi helyettesítő jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben Alk jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - gyűrűzárásnak vetünk alá, majd egy így kapott (111) általános képletű termékből — a képletben Alk jelentése a (II) általános képletnél megadott - a 8/3-izomert elkülönítjük, a 8a-izomert lúgos kezeléssel epimerizáljuk és az ezt követő savanyítással kapott 8/3-savat észterezzük, egy kapott (IA) általános képletű terméket - a képletben Alk jelentése a (II) általános képletnél megadott —
a) elkülönítünk cs kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítunk, vagy
b) halogénezőszerrel kezelünk, és egy így kapott (Ip) általános képletű terméket - a képletben Alk,
Rí és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott — elkülönítünk és kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítunk, vagy egy R3 helyén hidroxi-rnetilcsoportot hordozó termékké redukálunk, melyből kívánt esetben savaddiciós sót képezünk, vagy
c) valamely (I^J általános képletű terméket elszappanosításnak vetünk alá, és egy így kapott (IG) általános képletű intermedier vegyületet valamely (V) általános képletű aminnal — a képletben R„ és 40 R5 jelentése a korábban megadott - reagáltatunk, és egy így kapott (IH) általános képletű terméket - a képletben R3 jelentése a korábban megadott jelentésű (V) általános képletű aminnal amidált karboxilcsoport — elkülönítünk és kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítunk, vagy
d) valamely (IA) általános képletű vegyületet redu5 kálunk, és egy így kapott (Íj) általános képletű vegyületet elkülönítünk és kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítunk, vagy
10 metán- vagy p-toluol-szulfonil-kloriddal reagáltatunk, és egy így kapott (VI) általános képletű vegyületet — a képletben Rf, jelentése metil- vagy p-tolilcsoport - egy alkil-incrkaptánnal vagy egy alkálifémcianiddal reagáltatunk, és egy így kapott (Ij) általános képletű vegyületet — a képletben R3 jelentése alkiltio-metil- vagy ciano-metilcsoport — elkülönítünk, és kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítunk.
(Elsőbbsége: 1982. 09. 20.)
3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben a helyettesítők jelentése az
4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületet — a képletben a helyettesítők jelentése a
5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az (I) általános képlet alá eső [5RS(5a,8/3,10/3)]-6-metil-C-homo-9-oxa-ergoIin-8-metanolt vagy hidrokloridsóját használjuk.
(Elsőbbsége: 1983.09. 19.)
HU833236A 1982-09-20 1983-09-19 Process for producing c-homo-9-oxa-ergoline derivatives HU191097B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8215773A FR2533215A1 (fr) 1982-09-20 1982-09-20 Nouveaux derives de la c-homo 9-oxaergoline, leurs sels, procede de preparation et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU191097B true HU191097B (en) 1987-01-28

Family

ID=9277560

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU833236A HU191097B (en) 1982-09-20 1983-09-19 Process for producing c-homo-9-oxa-ergoline derivatives

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4503053A (hu)
EP (1) EP0105776B1 (hu)
JP (1) JPS5973589A (hu)
AT (1) ATE18227T1 (hu)
CA (1) CA1208219A (hu)
DE (1) DE3362323D1 (hu)
ES (1) ES8405805A1 (hu)
FR (1) FR2533215A1 (hu)
HU (1) HU191097B (hu)
ZA (1) ZA836539B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4774243A (en) * 1985-12-24 1988-09-27 Merck & Co., Inc. Dopamine agonists for treating elevated intraocular pressure
FR2594828B1 (fr) * 1986-02-24 1988-07-01 Roussel Uclaf Derives du tetrahydrobenz (c,d) indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, compositions les renfermant et intermediaires
HUT69381A (en) * 1993-12-09 1995-09-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing (2-chloro pyridyl)-7-azabicyclo [2.2.1.]heptane
KR100789518B1 (ko) * 2002-09-24 2007-12-28 도시바 엘리베이터 가부시키가이샤 기계실을 갖지 않는 엘리베이터 시스템

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4238486A (en) * 1979-11-23 1980-12-09 Merck & Co., Inc. Indolobenzoxazines
FR2476649A1 (fr) * 1980-02-26 1981-08-28 Roussel Uclaf Nouveaux derives du cycloheptindole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant

Also Published As

Publication number Publication date
EP0105776B1 (fr) 1986-02-26
ZA836539B (en) 1984-10-31
US4503053A (en) 1985-03-05
ATE18227T1 (de) 1986-03-15
ES525712A0 (es) 1984-06-16
JPS5973589A (ja) 1984-04-25
ES8405805A1 (es) 1984-06-16
EP0105776A1 (fr) 1984-04-18
CA1208219A (fr) 1986-07-22
FR2533215B1 (hu) 1985-02-22
FR2533215A1 (fr) 1984-03-23
DE3362323D1 (en) 1986-04-03
JPH0521910B2 (hu) 1993-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU190703B (en) Process for preparing new 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo/g/-quinoline derivatives
FR2466465A1 (fr) Derives de d-6-n-propylergolines, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
NL193541C (nl) 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten.
EP0620221A1 (fr) 5-Acylamino 1,2,4-thiadiazoles comme antagonistes ou agonistes de la cholécystokinine
US4435408A (en) Dopaminergic stimulating and antianoxic 4-substituted 2H-indole-2-ones
BE1006419A3 (fr) Derives du cycloheptimidazole, procede de preparation de ces derniers et agents therapeutiques contenant ces composes.
HU191097B (en) Process for producing c-homo-9-oxa-ergoline derivatives
JPH0314548A (ja) ２―アミノ―７―ヒドロキシテトラリンカルボキシアルキルエーテル類およびその製造方法
EP0037784B1 (fr) Nouveaux dérivés de l&#39;indolobenzoxazine, leurs sels, procédé de préparation, application à titre de médicaments et compositions les renfermant
FR2805259A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;aminoacides n-mercaptoacyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA1209573A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives de l&#39;acide 9-oxalysergique et de leurs sels
EP0499755A1 (fr) Nouvelles phényléthanolaminotétralines, procédé pour leur préparation, intermédiaires dans ce procédé et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0034546B1 (fr) Nouveaux dérivés du cycloheptindole et leurs sels d&#39;addition avec les acides, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant
US5344927A (en) Tetrahydrobenzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing same
CA1313871C (fr) Derives de l&#39;acide (dihydro-2,3 oxo-2 benzofurannyl-3)-2 acetique, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0230179B1 (fr) Nouveaux dérivés du 4-morpholinyl 1H-indole, leurs sels, procédé et intermédiaires de préparation, application à titre de médicaments, compositions les renfermant
CA2408290A1 (en) New polycyclic indanylimidazoles with alpha2 adrenergic activity
FR2510996A1 (fr) Nouveaux derives du dibenz(cd,f)indole et leur preparation
RU2155748C2 (ru) Производные циклогексадиена, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли и фармацевтическая композиция с избирательным модулирующим действием на зависимые от кальция калиевые канальцы высокой проводимости
IE902884A1 (en) 1-oxa-2-oxo-8-azaspiro[4,5] decane derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US6458821B1 (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof
US5496942A (en) 5-substituted tetrahydrobenzimidazole compounds
BE898234A (fr) Nouveau spirodécane, sels de celui-ci et leur préparation.
HU186710B (en) Process for preparing d1-6-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1h-/or-2h/ - indazole
JPH07119209B2 (ja) ナフチルチオアルキルカルボン酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee