HU190969B - Process for preparing aminoalkyl-imidazo-thidaiazolyl-alkane-carboxylic acid amides and pharmaceutical compositions thereof as active substances - Google Patents

Process for preparing aminoalkyl-imidazo-thidaiazolyl-alkane-carboxylic acid amides and pharmaceutical compositions thereof as active substances Download PDF

Info

Publication number
HU190969B
HU190969B HU843114A HU311484A HU190969B HU 190969 B HU190969 B HU 190969B HU 843114 A HU843114 A HU 843114A HU 311484 A HU311484 A HU 311484A HU 190969 B HU190969 B HU 190969B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
lower alkyl
optionally
acid
temperature
Prior art date
Application number
HU843114A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT36130A (en
Inventor
Axel Ingedoh
Horst Meyer
Barnward Garthoff
Original Assignee
Bayer Ag,De
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag,De filed Critical Bayer Ag,De
Publication of HUT36130A publication Critical patent/HUT36130A/hu
Publication of HU190969B publication Critical patent/HU190969B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás aminoalkil-imidazotiadiazol-alkén-karbonsav-amidok, és ezeket ható-. anyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények, előnyösen antihipertenzivumok, diuretikumok és urikoszurikumok előállítására.
Hasonló hatássprektrumú vegyületeket ismertet a 4 444 770 sz. USA-beli szabadalmi leírás. Ezek hatékonysága azonban nem minden területen kielégítő.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű amino-alkil-imidazo-tiadiazol-alkén-karbonsavamidok, a képletben
R1 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,
R2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport, vagy
R1 és R2 a nitrogénatommal együtt morfolinovagy adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált piperidino-gyűrűt képeznek,
R3 jelentése fenilcsoport,
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoport, vagy nitrogénatommal együtt morfolino- vagy adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy alkilrészeiben rövidszénláncú dialkil-amino-alkilcsoporttal szubsztituált piperidino-gyűrűt képeznek,
R6 jelentése hidrogénatom vagy cianocsoport,
A jelentése rövidszénláncú alkilénlánc, valamint a különböző enantiomerek sztereoizomer formái, a diasztereomerek, az E/Z-izomerek és ezek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előnyös gyógyászati hatással rendelkeznek.
A fenti szubsztituens-definiciókban a rövidszénláncú alkilcsoport kifejezés 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú telített alkilcsoportot, az alkilénlánc kifejezés 1-4 szénatomos alkilénláncot jelent.
A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű aminoalkil-imidazo-tiadiazol-alkénkarbonsav-amidok előállítására, oly módon, hogy
a) egy (II) általános képletű karbonilvegyületet,a képletben A és R’-R3 jelentése a fenti, egy (III) általános képletű foszfonátvegyülettel reagáltatunk, a képletben,
R4-R6 jelentése a fenti,
R’4 és R15 jelentése adott esetben szubsztituált alkil- vagy aralkilcsoport, erős bázis jelenlétében és inért szerves oldószer jelenlétében, — 20 ’C és + 110 ’C hőmérséklet között; vagy
b) egy (II) általános képletű karbonilvegyületet egy (V) általános képletű acetamid-származékkal reagáltatunk, a képletekben
R4—R6 jelentése a fenti, savas vagy bázikus katalizátor jelenlétében és adott esetben inért szerves oldószer jelenlétében, 20-200 ’C közötti hőmérsékleten; vagy
c) egy (VI) általános képletű alkén-karbonsavat, a képletben
A, R6 és R’-R3 jelentése a fenti, egy (VII) általános képletű aminnal amidálunk, a képletben
R4 és R5 jelentése a fenti, adott esetben a karboxilcsoport aktiválásával a megfelelő savkloridon (például tionilkloriddal) keresztül, inért szerves oldószer jelenlétében 20-150 ’C közötti hőmérsékleten; vagy '
rf) egy (VIII) általános képletű imidazo-tiadiazol-alkén-karbonsav-amidot, a képletben
A és R3-Rs jelentése a fenti,
Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, egy R’R2NH általános képletű aminnal reagáltatunk, a képletben
R1 és R2 jelentése a fenti, oldószer jelenlétében, adott esetben szerves vagy szervetlen segédbázis jelenlétében, 0-T 50 ’C közötti hőmérsékleten.
A kiindulási anyagtól függően az (I) általános képletű vegyületek különböző sztereoizomer formákban fordulhatnak elő, amelyek vagy tükörképei egymásnak (enantiomerek) vagy nem tükörképei egymásnak (diasztereomerek). A találmány oltalmi köre kiterjed mind az antipódokra, mind a racemátokra, mind a disztereomer keverékekre. A racemátok és a diasztereomerek a szokásos módon a tiszta sztereoizomerekre szétválaszthatok (E. L. Eliel: Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill 1962).
Az (I) általános képletű vegyületek oldalláncában lévő kettős kötés miatt E/Z-izoméria is fellép. Az egyes izomerek a szokásos módon állíthatók elő, illetve alakíthatók át egymásba. Ismert eljárásként említhető például az UV-sugarakkal végzett besugárzás.
A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű karbonil-vegyületek újak, de ismert eljárásokkal analóg módon (IX) általános képletű imídazo-tiadiazolokból, a képletben
A és R’-R3 jelentése a fenti, előállíthatok, ha azokat dimetilformamiddal reagáltatjuk foszforoxiklorid jelenlétében, 20-170’C közötti hőmérsékleten [L. Pentimalli et al.: Boll. Sci. Fac. Chim. Ind. Bologna 23, 181 (1965), CA 63, 17 848e (1965), D. Bower et al.: J. Chem. Soc. 2834 (1955), A. Hetzheim et al.: Chem. Bér. 103, 3333 (1970), H. Beyeretal.: Z. Chem. 2,152(1962) és S. Kano: Yagukagu Zasski 92, 935 (1972)].
A kiindulási anyagként használt (VI) általános képletű alkén-karbonsavak ugyancsak újak. Ezek a vegyületek ismert módszerekkel előállíthatok, melynek során
a) egy (II) általános képletű karbonilvegyületet egy (X) általános képletű foszfonátvegyülettel, a képletben
R6, R14 és R15 jelentése a fenti,
R16 jelentése hidrogénatom, trialkil- vagy triarilszililcsoport vagy azonos az R14 jelentésével, erős bázis jelenlétében és inért szerves oldószer jelenlétében alkén-karbonsav-származékká alakítunk, és ezt savval vagy lúggal a szabad savvá szappanosítjuk [W. S. Wadsworth et al.: JACS 83, 1733 (1961)]; vagy
b) egy (II) általános képletű karbonilvegyületet, amelynek képletében
R’-R3 jelentése a fenti, és egy R6—CH(COOH)2 képletű malonsawal, ahol R6 jelentése a fenti, vagy Meldrum-savval reagáltatunk inért szerves oldószer jelenlétében és adott esetben kondenzálószer jelenlétében (G. Jones: Org. Ractions 75, 204 ff).
A kiindulási vegyületként használt (VIII) általa-2190969 nos képletű imidazo-tiadiazol-alkén-karbonsavamidok a megfelelő (XI) általános képletű hidroxialkil-imidazo-tiadiazol-alkén-karbonsav-amidból állíthatók elő, megfelelő halogénező szerrel (például 3- vagy 5-értékű foszfor-halogenidekkel, kéntartalmú savak savkloridjaival vagy alifás karbonsavak, előnyösen oxálsav savkloridjaival), dimetilformamid vagy más karbonsav-amid jelenlétében és alkalmas szerves oldószer jelenlétében, - 20 °C és + 120 °C közötti hőmérsékleten. A (XI) általános képletű hidroxi-alkil-imidazo-tiadiazol-alkénkarbonsav-amidok a 3 043 158 DE közrebocsátási iratban ismertetett módon állíthatók elő.
A további kiindulási anyagként használt (III) általános képletű foszfonátvegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel előállíthatok [I. Shahak et al.: Isr. J. Chem. 7, 585 (1969)].
Az (a) eljárás során erős bázisként alkalmazhatók az alkálihidridek, így nátriumhidrid, káliumhidrid, lítiumhidrid; az alkálialkoholátok, így nátriumetilát, káliumetilát, vagy káliummetilát; valamint az alkálifém-alkilok, így metillítium vagy butillítium.
A (b) eljárás során használt (V) általános képletű acetamidszármazékok ismertek vagy ismert módszerekkel előállíthatok [715 896 (1954) GB szabadalmi leírás, CA 49, 13 290d (1955), 1 142 859 (1960) DE szabadalmi leírás, CA 59, 7377c (1963)].
A (b) eljárást előnyösen savas vagy bázikus katalizátor jelenlétében végezzük. Példaként megnevezhetők a bázikus aminok, így dialkilaminok, piperidin vagy piridin, vagy a szervetlen savak, előnyösen sósav, vagy kondenzálószerek, így karbonsavanhídrídek.
A (c) eljárás során használt (VI) általános képletű alkén-karbonsavak újak, azonban a fent ismertetett eljárásokkal az ismert módon előállíthatok. Az aminokkal végzett reakcióhoz a szabad karboxilcsoportot célszerűen aktiváljuk. Ehhez előnyösen a megfelelő savhalogeniddé, különösen a megfelelő savkloriddá alakítjuk, halogénező szerek, például tionilklorid, foszfortriklorid vagy foszforpentaklorid segítségével.
A találmány szerinti eljárásoknál hígítószerként a szokásos inért szerves oldószerek alkalmazhatók. Előnyösek az éterek, így dietiléter, a glikoléterek, így glikol-dimetil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, valamint az alkoholok, így metanol, etanol, propanol, butanol, benzilalkohol, vagy a szulfoxidok, így dimetilszulfoxid, a bázisok, így piridin, kinolin, pikolin, továbbá a szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol, valamint a dimetilformamid.
A (VI) általános képletű alkánkarbonsavak előállításánál a megfelelő észter elszappanosításához bázisként előnyösen alkálifémhidroxidokat, így nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot vagy alkáliföldfémhidroxidokat, így báriumhidroxidot vagy kalciumhidroxidot használunk.
A (II) általános képletű aldehidek és az R6—CH(COOH)2 általános képletű malonsav reakciója során kondenzálószerként előnyösen alkalmazható a piridin, szubsztituált piridin-származékok, így dialkilamino-piridin, kinolin, izokinolin, a dialkilaminok, így dimetilamin, dibutilamin, a pirrolidin, piperidin és más nitrogéntartalmú bázisok.
Az (I) általános képletű vegyületek meglepő módon erős biológiai hatással rendelkeznek. Különösen kifejezett diuretikus és szaluretikus hatásuk, így előnyösen alkalmazhatók mint diuretikumok, szaluretikumok és antihipertenzivumok. Egéren, patkányon, illetve kutyán végzett állatkísérletekből adódik, hogy az (I) általános képletű vegyületek orális adagolással már 10 mg/kg dózis alatt is jelentős diuretikus és szaluretikus hatást mutatnak egyidejűjó elviselhetőség mellett. A technika állásának ismeretében ezek az előnyös tulajdonságok nem voltak várhatóak.
Az (I) általános képletű vegyületek meglepő és előnyös tulajdonságai az alábbi tesztekkel mutathatók ki:
A) Antihipertenziós hatás patkányon
A vérnyomásra gyakorolt hatást Goldblatt-féle magasvérnyomású patkányokon vizsgáltuk a Breuninger, H.: Módszerek a vérnyomás vértelen mérésére kisállatoknál [Arzneimittelforsch. 6, 222-225 (1965)] cikk alapján.
B) Diuretikus hatás patkányon
150-250 g súlyú józan hím patkányokat (SPF, Wistar, 4-4 pár) kontrollként 10 mg/kg p. o. tilózszuszpenzióval (0,5%), illetve 100 mg/kg p. o. vizsgált hatóanyaggal és 10 ml/kg p. o. tilózszuszpenzióval kezelünk torokszonda segítségével. Az állatokat ketrecbe helyezzük és a vizelet- és elektrolitkiválasztást 6 órán keresztül mérjük (Na+- és K+meghatározás: lángfotométerrel).
C) Diuretikus hatás kutyán
Józan és éber nőstény Beagle-kutyáknál a hólyagot katéterezzük, és a vizelet- és elektrolit-kiválasztást 180 percen keresztül (30 perces frakciók) mérjük. Az állatok eközben tartós intravénás infúzióval elektrolit-oldatot, és a vizsgálat kezdetén orális adagolással 1 ml/kg tilózszuszpenzióban vizsgált hatóanyagot kapnak. A vizeletből analizáljuk a Na+-, K+- és klórionokat, a bikarbonátot és a pH-t.
D) Diuretikus hatás egéren
20-25 g súlyú józan hím SPF-egerek (6 x 3 allat/ketrec) kontrollként 100 ml/kg tilózszuszpenziót, illetve 100 mg/kg hatóanyagot kapnak orális tilózszuszpenzió formájában. A ketrecben levő állatokon 2 és 4 órán keresztül vizsgáljuk a vizelet, a Na+- és K+-ionok, valamint a karbaminsav kiválasztását.
,190 969
E) Fenolvörös retenciós vizsgálat patkányon
Az urikoszuriás hatás vizsgálatához éber, józan hím patkányokon (SPF-Wistar, 180-250 g testsúly) mérjük a hatóanyagok hatását a vér fenolvörösszintjére. Kreppel módszere szerint [Med. exp. 1,
285-289 (1959)] 8-8 állat 75 mg/kg fenilvöröst kapott 5 ml/kg konyhasóoldatban intraperitoneálisan, miután 30 perccel korábban vagy 10 mg/kg tilózszuszpenziót, vagy 100 mg/kg hatóanyagot adagoltunk tilózszuszpenzióban. A retroorbitális vénás plexus punkciójával plazmát nyerünk a fenilvörös adagolása után 30, 60 és 120 perccel, illetve a hatóanyag adagolása után 60, 90 és 150 perccel. A plazmát nátriumhidroxiddal elegyítjük, és az extinkciót 546 nm-nél mérjük fotométeren (Eppendorf).
Potenciális urikoszuriás hatás akkor jelentkezik, ha az extinkciós értékek szingnifikánsan nagyobbak a kontroll csoportnál:
A vizsgálatok során az alábbi táblázatban megadott Na+ és K+ értékeket kaptuk a 3. példa szerint előállított vegyületnél. összehasonlító anyagként a 4 444 770 sz. USA-beli szabadalmi leírás 35. példájában ismertetett vegyületet használtuk.
Hatóanyag Dózis (mg/kg p. o.) Na + (pmól/kg) K + (pmól/kg)
3. példa szerinti
vegyület 100 + 3628 + 79
összehasonlító
anyag 100 + 2414 + 715
Az új hatóanyagok gyógyszerként felhasználhatók. Orális vagy parenterális adagolásnál fokozzák a víz- és sókiválasztást és így alkalmazhatók ödémás és hipertóniás állapotok kezelésére és toxikus anyagok kihajtására. Ezen kívül felhasználhatók akut veseelégtelenség esetén is. Különösen kiváló urikoszuriás hatásuk.
Az új hatóanyagokat az ismert módon a szokásos készítményekké, így tablettává, kapszulává, drazsévá, pirulává, granulátummá, sziruppá, emulzióvá, szuszpenzióvá és oldattá alakítjuk, inért vagy nemtoxikus, győgyászatilag alkalmas hordozó anyagok vagy oldószerek segítségével. A terápiás hatással rendelkező vegyület koncentrációja mintegy 0,5-90 súly% a teljes keverékre vonatkoztatva, vagyis ezen belül olyan érték, amely szükséges a megadott dózisszint eléréséhez.
A készítmények előállíthatok például oly módon, hogy a hatóanyagot oldószerrel és/vagy hordozó anyaggal keverjük el, adott esetben emulgeáló és/vagy diszpergáló szerek alkalmazásával, amikor is abban az esetben, ha hígitószerként vizet alkalmazunk, segédoldószerként adott ecetben szerves oldószereket is használhatunk.
Az adagolást a szokásos módon végezzük, előnyösen orálisan vagy párénterálisan.
Parenterális adagoláshoz alkalmas folyékony hordozó anyaggal készített oldatot használunk. Parenterális adagolásnál különösen előnyösnek bizonyult az, ha a hatóanyagot vízben jól oldódó sóvá alakítjuk. Ilyen só alkalmazható orális adagolásnál is, amelynek segítségével a reszorpció tetszés szerint gyorsítható vagy lassítható.
Általában előnyösnek bizonyult a parenterális adagolásnál mintegy 0,05-100 mg/kg testsúly, előnyösen mintegy 0,1-10 mg/kg testsúly napi dózist, orális adagolásnál mintegy 0,1-500 mg/kg testsúly, előnyösen 0,5-100 mg/kg testsúly napi dózist alkalmazni.
Bizonyos esetekben mégis szükséges lehet az előírttól eltérő mennyiségek alkalmazása, a testsúlytól, az alkalmazott adagolási módtól, a betegtől és gyógyszerekkel szemben mutatott érzékenységétől, valamint az adagolás idejétől és intervallumától függően. így bizonyos esetekben elegendő lehet kisebb mennyiségek adagolása is, míg más esetekben nagyobb mennyiségek adagolása szükséges. Nagyobb mennyiségek adagolása esetén célszerű ezt a teljes napra elosztva több részletben beadni. Ezek a lehetőségek, mind az emberi gyógyászatban, mind az állatgyógyászatban fennállnak.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg.
1. példa
2- (dietilamino-metil) -6-fenil-imidazof 2,1-bf1,3,4-tiadiazol, (IX-I) képlet
18,6 g 2-amino-5-(dietilamino-metil)-l,3,4-tiadiazolt (0,1 mól) és 19,9 g ω-bróm-acetofenont 70 ml dimetilformamidban 3 órán keresztül 150 °C hőmérsékleten melegítünk. A lehűtött reakcióelegyet 150 ml vízzel elegyítjük és 20%-os nátriumhidroxidoldattal semlegesítjük. A csapadékot leszűrjük. Acetonból történő átkristályosítás után 11,5 g (az elméleti 40,2%-a) cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 138 ’C.
2. példa
2- ( dietilamino-metil) -6-fenil-imidazof 2,1-bJ1,3,4-tiadiazol-5-karbaldehid, (II-l) képlet
2,3 ml foszforoxikloridot (0,025 mól) 0-5 ’C hőmérsékleten 20 ml dimetilformamidhoz csepegtetünk. Ezután 5,7 g 2-(dietilamino-metil)-6-feniliinidazo[2,l-b]-l,3,4-tiadiazolt (0,02mól) adunk hozzá és 2 órán keresztül 100 ’C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után 50 ml vízzel elegyítjük, 20%-os nátriumhidroxidoldattal semlegesítjük és éterrel extraháljuk. Beszűkítés után a nyersterméket éter/petroléter elegyből átkristályosítjuk. így 3,0 g (az elméleti 48%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 60 ’C.
3. példa β-{2-( dietilamino-metil) -6-fenil-imidazof 2,1-b ]1 3,4-tiadiazol-5-il}-E-propenoil-piperidin. (1-1) képlet
0,33 g nátriumhidrid (80%-os, 0,011 mól, petroléterrel olajmentesítve) 100 ml vízmentes toluolban felvett oldatához 2,9 g dietil-foszfono-ecetsav-piperididet (0,011 mól) adunk, és a hidrogénfejlődés
190 969 befejeződéséig 60 °C hőmérsékleten melegítjük. Szobahőmérsékleten 2,86 g 2-(dietil-amino-metil)6-fenil-imidazo[2,1 -b]-1,3,4-tiadiazol-5-karbaldehidet adunk hozzá és 1 órán keresztül 50 ’C hőmérsékleten kevertetjük. Lehűlés után 10%-os nátrium- 5 karbonátoldattal kétszer kirázzuk, nátriumszulfáton szárítjuk és beszűkítjük. A nyersterméket izopropanolból átkristályosítjuk. így 2,75 g (az elméleti 65%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 176 ’C.
A hidrokloridsó olvadáspontja 210 ’C.
4. példa β- {2- (morfolino-metil) -6-fenil-imidazo[ 2, l-b ]1,3.4-tiadiazol-5-il}-E-propenoil-morfolid, (1-2) képlet g dimetilformamid 50 ml diklórmetánban felvett oldatához 5-10 ’C hőmérsékleten 1,3 g oxalil- 20 kloridot csepegtetünk. 30 perc után 3,7 g β-(2hidroximetil-6-fenil-imidazo[2,1 -b]-1,3,4-tiadiazol5-il)-E-propenoil-morfolidot adunk hozzá és 30 percen keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 2 g morfolint adunk hozzá és 1 órán kérész- 25 tül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután vízzel kirázzuk, nátriumszulfáton szárítjuk, beszűkítjük és a maradékot kloroform/éter elegyből átkristályosítjuk. így 2,4 g (az elméleti 55%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 30 207-209 ’C.
Analóg módon állíthatók elő az alábbi (I) általános képletü vegyületek, ahol R6 = H:
17. példa
3-(2-( dietilamino-metil)-6-fenil-imidazo[ 2,1-b]1 3,4-tiadiazol-5~ilfa-ciann-propenoil-piperidid, b) eljárás g 2-dietilamino-metil)-6-fenil-imidazo[2,lbj-1,3,4-tiadiazol-5-karbaldehidet 90 ml etanolban 1 ml piperidinben 9,2 g N-(ciano-acetil)-piperidinnel 2 órán keresztül visszafolyatás közben forra10 lünk. A reakcióelegyet lehűlés után szűrjük, és a csapadékot etanolból átkristályosítjuk. így 1,48 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés az elméleti 57%-a, olvadáspont: 144’C.
18. példa β- (2- (dietilamino-metil) -6-fenil-imidazo[ 2, l-b ]13,4-:iadiazol-5-il}-E-propenoil-piperidid,
c) eljárás
3,6 g P-{2-(dietilamino-metil)-6-fenil-imidazo[2,1 -b]-1,3,4-tiadiazol-5-iI}-E-propénsavat 50 ml toluolban és 0,5 ml dimetilformamidban szuszpendálunk. Ehhez 2 ml tionilkloridot csepegtetünk, és a reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után 10 ml piperidint csepegtetünk hozzá, és további 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a toluolt leszívatjuk, és a maradékot kloroformban 0,1 n nátriumhidroxidoldattal kirázzuk. A kloroformos fázist szárítjuk és bepároljuk. így 2 g cím szerinti terméket kapunk, kitermelés az elméleti 47%-a, olvadáspont: 175-176’C.
Példa- szám A R1 és R2 önmagában vagy a nitrogénatommal együtt R3 R4 és R5 önmagában vagy nitrogénatommal együtt Kitermelés (%) Olvadás- pont fC)
5. —ch2— —C2H5 —c2h5 CeHs —c2h5 —c2h5 73 104
6. —ch2— —c2h5 —c2h5 c6h5 2-(dietilamino-metil)- piperidin 30 124-125
7. -ch2- -c2h5 -c2h5 c6h5 2-metil-piperidin 35 138-140
8. —ch2— —c2h5 —c2h5 c6hs morfolin 61 181
9. —ch2— -c2hs -c2h5 c6h5 2-etil-piperidin 50 106-107
10. —ch2— -c6h5 —ch3 CeHs morfolin 41 155
11. —ch2— 2-etil-piperidin c6h5 morfolin 28 160
12. —ch2— morfolin CeH5 2-etil-piperidin 56 194
13. —ch2— 2-etil-piperidin c6h5 2-etil-piperidin 40 117-119
14. —ch2— 2-etil-piperidin c6h5 —c2h5 —c2h5 38 129-130
15. —ch2— morfolin c6h5 —c2h5 —C2Hs 70 173-174
16. —ch2— c6h5 -ch3 c6h5 —c2hs —c2h5 23 125
Analóg módon állíthatók elő az alábbi vegyületek: 5
P-(2-dimetilaminometil-6-fenil[2,1 -b]-1,3,4-tiadiazol-5-il)-E-propenoil-piperidid p-(2-dimetilaminometil-6-fenil[2,1 -b]-1,3,4-tiadiazol-5-il)-E-propenoil-morfolid P-(2-dimetilaminometil-6-fenil[2,1 -b]-1,3,4-tia- 60 diazol-5-il)-E-propenoil-2-etil-piperid P-(2-dimetilaminometil-6-fenÍl[2,1 -b]-1,3,4-tiadiazol-5-il)-E-propenoil-dietil-amid
P-(2-dimetilaminometil-6-fenil[2,1 -b]-1,3,4-tiadiazol-5-il)-E-propenoil-diizopropil-amid. 65

Claims (2)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletü aminoalkilimidazo-tiadiazol-alkén-karbonsav-amidok, a képletben
    R1 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,
    R2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport, vagy
    R1 és R2 a nitrogénatommal együtt morfolinovagy adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált piperidino-gyűrűt képeznek,
    190 969
    R3 jelentése fenilcsoport,
    R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoport, vagy a nitrogénatommal együtt morfolino- vagy adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy alkilrészeiben rövidszénláncú dialkil-amino-alkilcsoporttal szubsztituált piperidino-gyűrűt képeznek,
    R6 jelentése hidrogénatom vagy cianocsoport,
    A jelentése rövidszénláncú alkilénlánc, valamint a különböző enantiomerek sztereoizomer formái, a diasztereomerek, az E/Z-izomerek és ezek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű karbonilvegyületet, a képletben
    A és R’-R3 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (III) általános képletű foszfonátvegyülettel reagáltatunk, a képletben
    R4-R® jelentése a tárgyi körben megadott,
    R14 és R15 jelentése adott esetben szubsztituált alkil vagy aralkilcsoport, erős bázis jelenlétében és inért szerves oldószer jelenlétében -20°C és + 110’C hőmérséklet között; vagy
    b) egy (II) általános képletű karbonilvegyületet egy (V) általános képletű acetamid-származékkal reagáltatunk, a képletekben
    R’-R® és A jelentése a tárgyi körben megadott, savas vagy bázikus katalizátor jelenlétében és adott esetben inért szerves oldószer jelenlétében, 20-200 ’C közötti hőmérsékleten; vagy ej egy (VI) általános képletű alkén-karbonsavat, a képletben
    A, R6 és R’-R3 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (VII) általános képletű aminnal amidálunk, a képletben
    R4 és Rs jelentése a tárgyi körben megadott, adott esetben a karboxilcsoport aktiválásával a megfelelő savkloridon (például tionilkloriddal) keresztül, inért szerves oldószer jelenlétében, 20-150 ’C közötti hőmérsékleten, vagy 0 olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R’-R5 és A jelentése a tárgyi kör szerinti és R® jelentése hidrogénatom,
    d) egy (VIII) általános képletű imidazo-tiadiazol-alkén-karbonsav-amidot, a képletben
    A és R3-R5 jelentése a tárgyi körben megadott, Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, egy R’R2NH általános képletű aminnal reagáltatunk, a képletben
    R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, oldószer jelenlétében, adott esetben szerves vagy szervetlen segédbázis jelenlétében, 0-150 ’C közötti hőmérsékleten.
  2. 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzaljellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint 25 előállított (I) általános képletű aminoalkil-imidazo-tiadiazol-alkén-karbonsav-amidot vagy annak savaddíciós sóját, a képletben R1, R2, R3, R4, R5, R® és A jelentése az 1. igénypontban megadott jelentésű, gyógyszerészeti célra alkalmas vivó30 anyaggal és/vagy gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk össze, és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
HU843114A 1983-08-17 1984-08-16 Process for preparing aminoalkyl-imidazo-thidaiazolyl-alkane-carboxylic acid amides and pharmaceutical compositions thereof as active substances HU190969B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3329621A DE3329621A1 (de) 1983-08-17 1983-08-17 Aminoalkyl-imidazothiadiazol-alkencarbonsaeureamide, neue zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT36130A HUT36130A (en) 1985-08-28
HU190969B true HU190969B (en) 1986-12-28

Family

ID=6206712

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU843114A HU190969B (en) 1983-08-17 1984-08-16 Process for preparing aminoalkyl-imidazo-thidaiazolyl-alkane-carboxylic acid amides and pharmaceutical compositions thereof as active substances

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4588723A (hu)
EP (1) EP0141072A3 (hu)
JP (1) JPS6058989A (hu)
KR (1) KR850001762A (hu)
AU (1) AU3111184A (hu)
CA (1) CA1234113A (hu)
DE (1) DE3329621A1 (hu)
DK (1) DK394384A (hu)
ES (7) ES8600768A1 (hu)
FI (1) FI843226A (hu)
GR (1) GR80133B (hu)
HU (1) HU190969B (hu)
IL (1) IL72678A0 (hu)
NO (1) NO843108L (hu)
PT (1) PT79084B (hu)
ZA (1) ZA846378B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2017932B3 (es) * 1985-12-23 1991-03-16 Dr Lo Zambeletti S P A Compuestos azaciclicos, procedimientos de su preparacion y su uso como farmacos.
DE102005010215A1 (de) * 2005-03-05 2006-09-07 Bayer Cropscience Ag Heterobicyclische Acrylamide
EP2682395A1 (en) * 2012-07-04 2014-01-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Imidazo[2,1-b]thiazole derivatives, their preparation and use as medicaments

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO811630L (no) * 1980-05-29 1981-11-30 Bayer Ag Imidazoazolalkensyreamider, nye mellomprodukter for deres fremstilling, deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddel

Also Published As

Publication number Publication date
ES8604237A1 (es) 1986-01-16
ZA846378B (en) 1985-05-29
CA1234113A (en) 1988-03-15
JPS6058989A (ja) 1985-04-05
DE3329621A1 (de) 1985-02-28
DK394384D0 (da) 1984-08-16
IL72678A0 (en) 1984-11-30
DK394384A (da) 1985-02-18
GR80133B (en) 1984-12-19
PT79084A (en) 1984-09-01
PT79084B (en) 1986-08-14
ES8604239A1 (es) 1986-01-16
EP0141072A3 (de) 1986-01-08
ES535054A0 (es) 1985-10-16
ES544218A0 (es) 1986-01-16
HUT36130A (en) 1985-08-28
FI843226A0 (fi) 1984-08-15
ES544217A0 (es) 1986-01-16
KR850001762A (ko) 1985-04-01
AU3111184A (en) 1985-02-21
ES8604241A1 (es) 1986-01-16
ES544219A0 (es) 1986-01-16
ES544220A0 (es) 1986-01-16
ES8600768A1 (es) 1985-10-16
ES544216A0 (es) 1986-01-16
EP0141072A2 (de) 1985-05-15
ES8604240A1 (es) 1986-01-16
US4588723A (en) 1986-05-13
NO843108L (no) 1985-02-18
ES8604238A1 (es) 1986-01-16
ES8604242A1 (es) 1986-01-16
ES544215A0 (es) 1986-01-16
FI843226A (fi) 1985-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0288973B1 (en) Benzothiazolinone derivatives, their production and pharmaceutical composition
JP2020516666A (ja) アポトーシス誘発剤
JP2703408B2 (ja) １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体
PT101875B (pt) Derivados de benzeno e processo para a sua preparacao
KR100354654B1 (ko) 피리미디논 화합물, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및이의 제조 방법.
US4575508A (en) 2-Substituted 1-(3'-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolines, and their use as antiarrhythmic agents
US4478837A (en) 3-Hydrazino cycloalkyl[c]pyridazines as antihypertensive agents
EP0003016B1 (en) Pyrazino-benzoxazepine and -benzthiazepine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4086353A (en) Certain azolinylamino (azolidinylimino) indazoles
EP0191867A1 (en) Tryciclic or tetracyclic compounds, process for their preparation, and medicinal composition containing them
US4499286A (en) Derivatives of thienylacetic acid amides and their pharmaceutically acceptable acid salts and a process for the preparation thereof
JPH0321553B2 (hu)
EP0019440B1 (en) Benzimidazolone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HU190969B (en) Process for preparing aminoalkyl-imidazo-thidaiazolyl-alkane-carboxylic acid amides and pharmaceutical compositions thereof as active substances
US4728649A (en) 3-oxo-piperazin-1-yl-ergolines exhibiting antidopaminergic activity
US3657276A (en) Dibenzo (c f) thiazepine (1 2) compounds
US3852446A (en) Organic compounds in treatment of psychotic disturbances
US4929616A (en) Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds
GB2171997A (en) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives
US4139621A (en) N-(4-substituted-3,5-dichloro-phenyl)-piperazines
JPH037280A (ja) 新規ベンゾチオピラニルアミン
US3790572A (en) 2-hydroxyalkyl-4,5-dihydropyridazin-3(2h)-one derivatives
US5508280A (en) 5H-Dibenzo (A,D) cycloheptenes as muscarinic receptor antagonists
EP0581767B1 (en) 5H-DIBENZO(a,d)CYCLOHEPTENES AS MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONISTS
US5446152A (en) Heterocyclic compounds active in gastro-intestinal pathologies