HU190900B - Process for preparing dihydro-pyridine derivatives - Google Patents

Process for preparing dihydro-pyridine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU190900B
HU190900B HU831663A HU166383A HU190900B HU 190900 B HU190900 B HU 190900B HU 831663 A HU831663 A HU 831663A HU 166383 A HU166383 A HU 166383A HU 190900 B HU190900 B HU 190900B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
piperazinyl
preparation
dihydropyridine
Prior art date
Application number
HU831663A
Other languages
English (en)
Inventor
Kanji Meguro
Akinobu Nagaoka
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of HU190900B publication Critical patent/HU190900B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új dihidropiridinszármazékok és savaddíciók sóik, valamint hatóanyagként a fenti származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Ismert, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekéhez hasonló alapvázat tartalmazó dihidropiridinek közül számos vegyület szívkoszorúértágító és vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű dihidropiridinszármazékok azonban újak, és szintén hasznos farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek.
Az (I) általános képletben
R1 és R3' jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy (1-4 szénatomos) alkoxi-(l^t szénatomos)-aikilcsoport,
R’ésR5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, nitro-, trifluor-metil-, 1^1 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, ciano- vagy 2-5 szénatomos alkoxikarbonil-csoport,
R6 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben halogénatommal, 1^4 szénatomos alkil-, 14 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metilcsoporttal helyettesített fenilcsoport,
X jelentése oxigén- vagy kénatom, vinilén-, azometincsoport vagy (a) képletű csoport,
A jelentése 1-5 szénatomos alkiléncsoport,
Ar jelentése piridilcsoport vagy adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, m értéke 1,2 vagy 3 és n értéke 0 vagy 1 lehet (n = 0-ra R6 nincs értelmezve).
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik erős és hosszantartó vérnyomáscsökkentő, perifériás értágító, vese-értágító és egyéb farmakológiai hatásuk következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként hasznosíthatók.
Az (I) általános képletben az R1, R2 és R3 jelentésére megadott alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó rövidszénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoportot - például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, terc-butil-csoportot vagy hasonló csoportokat értünk. Az alkoxi-alkil-csoport összesen 2-8 szénatomot tartalmazhat, például metoxi-etil-, etoxi-etil-, propoxi-etil-, izopropoxi-etil-, butoxi-etil-, metoxipropil-, 2-metoxi-l-metil-etiI-, 2-etoxi-l-metil-etilcsoport lehet.
Az R4 és R5 jelentésére megadott szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek, és a gyűrűhöz tetszőleges helyzetben kapcsolódhatnak, azonban előnyösen a 2-es és/vagy 3-as helyzetben kapcsolódnak a dihidropiridingyűrűhöz való kapcsolódás helyéhez viszonyítva. A halogénatom szubsztituens például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet, előnyösen fluor- vagy klóratom. Az alkilhelyettesítők olyan csoportok lehetnek, mint a fentebb R1, R2 és R3 jelentésére megadottak. Az alkoxicsoport előnyösen 1-3 szénatomot tartalmazhat, például metoxi-, etoxi2 , propoxi- vagy izopropoxi-csoport lehet. Az alkoxikarbonil-csoportok 2-5 szénatomos csoportok lehetnek, példaként a metoxi-karbonil- és etoxi-karbonilcsoportot említjük.
Az R6 jelentésére megadott fenilcsoport benzolgyűrűje tetszőleges helyzetben tartalmazhat halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoport szubsztituenst.
Az A jelölésű alkiléncsoport 1-5 szénatomot, előnyösen 2-4 szénatomot tartalmazhat, és egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, példaként az etilén-, trimetilén-, propilén-, tetrametilén- vagy 1,2-dimetiletilén-csoportot említjük.
Az Ar jelentésére megadott fenilcsoport az R6 jelentésére már megadotthoz hasonló módon lehet helyettesítve. Abban az esetben, ha R6 adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent, Ar jelentése lehet azonos, adott esetben helyettesített fenilcsoport, de jelenthet eltérően helyettesített fenilcsoportot vagy piridilcsoportot is.
Abban az esetben, ha n értéke 0, az Ar csoport közvetlenül kapcsolódik a nitrogénatomhoz.
A dihidropiridingyűrű 4-es helyzetében lévő (c) általános képletű gyűrű X viniléncsoport jelentése esetén benzolgyűrűt jelent, más esetekben heterociklusos vagy kondenzált heterociklusos gyűrűt jelenthet. A fentiek szerint a (c) általános képletű gyűrű X oxigén- vagy kénatom jelentése esetén furán vagy tioféngyűrűt, X azometincsoport (-CH = N-) jelentése esetén piridingyűrűt, X (a) képletű csoport jelentése esetén 2, 1, 3-benzoxadiazolgyűrűt jelent. A fenti heterociklusos vagy kondenzált heterociklusos csoportok tetszőleges helyzetben kapcsolódhatnak a dihidropiridingyűrű 4-es helyzetéhez. Különösen előnyös, ha a (c) általános képletű gyűrű az X csoporttal szomszédos helyzetben kapcsolódik a dihidropiridingyűrűhöz. Heterociklusos vagy kondenzált heterociklusos csoportként előnyösen 2-furil-, 2-tienil-, 2-piridil-, 3-piridil-, 2,1,3-benzoxadiazol-4-il-, vagy hasonló csoportot használunk.
Az (I) általános képletű vegyűletet a célvegyület valamely molekulafragmensének megfelelő kiindulási anyagokból állíthatjuk elő, amelyet a molekula fennmaradó egy vagy több fragmensével dehidratálva és ciklizálva az (I) általános képletű vegyület önmagában ismert módon előállítható.
Az (I) általános képletű vegyületek az A), B), C), D), E) vagy F) eljárással állíthatók elő. A fenti eljárásokban szereplő képletekben a jelölések jelentése azonos a fentebb megadottakkal.
Az egyes eljárásokat az alábbiakban részletesen ismertetjük.
A) eljárás
Az A) eljárás értelmében a (II), (III) és (IV) általános képletű vegyületeket megfelelő oldószerben reagáltatjuk egymással. A reakciót általában 20 és 160 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 50-150 °Con folytatjuk le, legelőnyösebben az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten dolgozunk. Oldószerként bármely, a reakció szempontjából közömbös oldószert használhatunk. Oldószerként például alkanolokat-például metanolt, etanolt, propánok, izopropil-alkoholt, butanolt, szekbutanolt -, étereket - például etil-étert, dioxánt, tet-23
190.900 rahidrofuránt, etilénglikol-monometil-étert, etilénglikol-dimetil-étert ecetsavat, piridint, N,N-dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, acetonitrilt vagy egyéb hasonló oldószert használhatunk. A reakcióidő általában 0,5-15 óra lehet. A (II), (III) és (IV) általános képletű vegyületek arányát úgy választjuk meg, hogy egy mól bármely fenti vegyületre számítva a másik két vegyületből 1-1,5 mólt használunk. A (II) általános képletű kiindulási vegyűlet vagy ismert, vagy ismert módon [például J. Am. Chem. Soc. 67, 1017 (1945)] előállítható.
A (IV) általános képletű vegyületet például az 1. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. A reakcióvázlatban szereplő reaktánsokban R7 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, Y jelentése halogénatom, és a többi jelölés jelentése a fentebb megadott.
Első lépésben a (VII) általános képletű vegyületet vagy olyan epoxivegyülettel reagáltatjuk, amelyben van egy A alkiléncsoportnak megfelelő molekularész - például etilén-oxiddal vagy propilén-oxiddal -, vagy egy (IX) általános képletű halogénezett alkohollal reagáltatjuk, (VIII) általános képletű vegyületet kapva. A (VII) általános képletű vegyületet epoxivegyülettel általában megfelelő oldószerben például vízben, metanolban, etanolban, dioxánban, tetrahidrofuránban - reagáltatjuk, 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten. A (VII) általános képletű vegyületet (IX) általános képletű vegyülettel előnyösen bázis - például nátrium-karbonát, kálium-karbonát jelenlétében reagáltatjuk. Oldószerként acetont, metil-etil-ketont, Ν,Ν-dimetiI-formamidot vagy a már fentebb említett oldószerek valamelyikét használhatjuk, a reakcióhőmérséklet 20 és 100 °C között lehet. A (IX) általános képletben Y jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, és abban az esetben, ha Y klórvagy brómatomot jelent, a reakciót a (VII) általános képletű vegyűlet 1 móljára számítva 0,1-1 mólekvivalens nátrium-jodid, kálium-jodid vagy hasonló vegyület jelenlétében folytatjuk le, a reakciósebesség növelése céljából.
A kapott (VIII) általános képletű vegyületet a következő lépésben diketénnel vagy egy (X) általános képletű /J-keto-észterrel reagáltatjuk, (IV) általános képletű vegyületet kapva. A (VIII) általános képletű vegyületet általában úgy reagáltatjuk a diketénnel, hogy a reakcióelegyet 40 és 130 °C közötti hőmérsékleten melegítjük. Oldószerként a reakció szempontjából közömbös oldószert használhatunk. A reakció terméke olyan (IV) általános képletű vegyűlet, amelynek képletében R3 jelentése metilcsoport. A (VIII) általános képletű vegyületet (X) általános képletű /3-keto-észterrel is reagáltathatjuk. A reakciót bázis - például nátrium-metilát, nátrium-etilát, kálium-terc-butilát, nátrium-hidrid, nátrium-amid, fémnátrium vagy hasonló bázis - jelenlétében folytatjuk le, megfelelő inért oldószer jelenlétében vagy távollétében, 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten.
Az olyan (IV) általános képletű kiindulási vegyületeket, amelyek képletében n értéke zérótól eltérő [(IV’) általános képletű vegyületek] a 2. reakcióvázlat szerinti eljárással is előállíthatjuk. A reakcióvázlatban szereplő képletekben n’ jelentése 1 vagy 2, a többi jelölés jelentése azonos a fentebb megadottakkal.
A (XI) általános képletű vegyületeket a (XII) általános képletű vegyületekkel, illetve a (Vili’) általános képletű vegyületeket a diketénnel vagy (X) általános képletű vegyületekkel hasonló körülmények között reagáltathatjuk, mint ahogy az 1. reakcióvázlat szerinti eljárásban a (VII) általános képletű vegyületeket (IX) általános képletű vegyületekkel, illetve a (Vili) általános képletű vegyületeket diketénnel vagy (X) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk.
B) eljárás
A B) eljárást (amelynél (V), (III) és (VI) általános képletű vegyületeket reagáltatva kapjuk a végterméket) lényegében az A) eljárásban alkalmazott körülmények között folytathatjuk le. A (VI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (IV) általános képletű, A) eljárás szerint előállított kiindulási vegyületet ammóniával reagáltatjuk. Ennek megfelelően, a (IV) általános képletű vegyületet megfelelő oldószerben -például metanolban, etanolban, etil-éterben, dioxánban vagy tetrahidrofuránban - oldjuk és a reakcióelegyen feleslegben lévő aminóniagázt buborékoltatunk át 0 és 60 °C közötti hőmérsékleten. Úgy is eljárhatunk, hogy az ammóniát a fenti megfelelő oldószerben oldjuk, és a reakciót zárt reakcióedényben 0 és 60 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A (VI) általános képletű vegyületet mind a két eljárással könnyen előállíthatjuk.
C) eljárás
Az eljárás értelmében a (VII) általános képletű erilidén-^-keto-észtert (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatva (I) általános képletű vegyületet kapunk. A reakciókörülmények az A) eljárásban leírtakéval lényegében megegyeznek. Eszerint 1 mól (VII) általános képletű vegyületet 0,8-1,5 mól (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A (VII) általános képletű kiindulási arilidén-/J-keto-észter vagy ismert, vagy (III) általános képletű aldehidből és (V) általános képletű β-keto-észterből ismert eljárással előállítható [Organic Reactions 75, 204 (1967)].
D) eljárás
Az eljárás szerint a C) eljárásban használt (VI) általános képletű vegyűlet helyett ammóniával és (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk egyidejűleg a (VII) általános képletű vegyületet. Az első lépésben nyilvánvalóan a (IV) általános képletű vegyüld az ammóniával reagálva (VI) általános képletű vegyületet ad, amely azután a (VII) általános képletű vegyülettel reagál. Ennek következtében az eljárást lényegében a C) eljárásban alkalmazott körülmények között folytathatjuk le. A (VII) általános képletű vegyűlet 1 móljára számítva 0,8-1,5 mól (IV) általános képletű vegyületet és 1-5 mól ammóniát használunk.
E) eljárás
A fenti eljárás szerint (II) általános képletű vegyületet reagáltatunk (VIII) általános képletű vegyülettel, a C) eljárásban alkalmazott reakciókörülmények között. A (VII) általános képletű vegyülethez hasonlóan, a (VIII) általános képletű /3-keto-észtert is egy (III) általános képletű aldehid és jS-keto-észter rea3
190.900 gáltatásával állíthatjuk elő ismert módon [Organic Reactions 75, 204 (1967)]. Általában 1 mól (VIII) általános képletű vegyületre számítva 0,8-1,5 (II) általános képletű vegyületet használunk.
F) eljárás
Az eljárás szerint az E) eljárásban használt (II) általános képletű vegyület helyett ammóniát és (V) általános képletű vegyületet reagáltatunk egyidejűleg (VIII) általános képletű vegyülettel. Látható, hogy első lépésben az ammónia az (V) általános képletű vegyülettel reagál, és a kapott (II) általános képletű vegyület reagál ezt követően a (VIII) általános képletű vegyülettel. Ennek következtében az eljárást lényegében az E) eljárásban alkalmazott körülmények között hajthatjuk végre. A (VIII) általános képletű vegyület 1 móljára számítva 0,8-1,5 mól (V) általános képletű vegyületet és 1-5 mól ammóniát használunk.
A fenti eljárásokkal előállított új (I) általános képletű dihidropiridinszármazékokat önmagában ismert elválasztási és tisztítási műveletekkel - például koncentrálással, extrahálással, kromatográfiás eljárással, újrakicsapással, átkristályosítással és egyéb hasonló eljárással - nyerjük ki, kívánt tisztaságú terméket kapva. Mivel az (I) általános képletű vegyületek bázikus csoportot is tartalmaznak, ismert eljárással savaddiciós sóvá alakíthatók. Sóként elsősorban a gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus sók előnyösek. Példaként az ásványi savakkal - így hidrogénkloriddal, hidrogén-bromiddal, foszforsavval, kénsavval - vagy a szerves savakkal - például ecetsavval, borostyánkősavval, maleinsavval, fumársavval, almasavval, borkősavval, metánszulfonsavval - képzett sókat említjük.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és sóik alacsony toxicitást, valamint hosszantartó és erős vérnyomáscsökkentő, perifériás értágító, szívkoszorúverőér-tagító, agy-értágító, vese-értágító és egyéb farmakológiai hatást mutatnak, emlős állatokkal (például egérrel, patkánnyal, nyúllal, kutyával, macskával) végzett kísérletekben, és klinikai vizsgálatokban emberen is.
Fenti farmakológiai hatásuk következtében különféle kardiovaszkuláris rendellenességek - például magas vérnyomás, helyi vértelenség okozta szívbetegségek (angina pectoris, szívizom-infarktus stb.), agyi- és perifériális keringési rendellenességek (agyinfarktus, átmeneti agyi vértelenségi roham, vese-verőérszűkület stb.) - megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek előnye, hogy az ismert dihidropiridinszármazékokhoz (például nifedipine, nicardipine) képest hatásuk erőssége és időtartama nagyobb, és szelektíven tágítják a vese-véredényeket, ezáltal növelik a vese vérátáramlását, ez utóbbi hatást az ismert vegyületek nem mutatják. Abban az esetben, ha magas vérnyomás megelőzésére vagy kezelésére használjuk az (I) általános képletű vegyületeket, azok ritkábban - naponta egy vagy két alkalommal - alkalmazva is stabil vérnyomáscsökkentő hatást biztosítanak. A vese-értágító hatás következtében megnövekedett vese vérátáramlás elősegíti a felesleges nátrium kiürítését, és csökkenti a szervezetben a nátrium-visszatartást, azaz magas vérnyo4 mású betegek esetén a túlzott nátrium-klorid felvétel és a csökkent nátrium-ürítés következtében fellépő nátrium-visszatartás csökken, és ennek következtében kiváló vérnyomáscsökkentő hatás érhető el. Ezen túlmenően, mivel ismert, hogy a túlzott nátrium-klorid-felvétel nemcsak magas vérnyomást okoz, hanem agyvérzést is kiválthat, a megnövekedett vese-véráramlás következtében kialakuló enyhe diuretikus hatás a magas vérnyomással járó keringési rendellenességek - például agyvérzés - megelőzésében is hasznos. Mivel a csökkent vese-vérátáramlás elősegíti a renin felszabadulását a veséből (a renin az angiotenzin képződésében játszik szerepet, és az angiotenzin érösszehúzó hatással rendelkezik), ezért a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vese-vérkeringést javító hatása feltehetőleg abból adódik, hogy csökkentik a renin kiválasztását. Az (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő szerek hatóanyagaként használhatók.
Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a gyakorlatban orálisan vagy egyéb úton alkalmazhatjuk, például porok, tabletták, granulák, kapszulák, injekciók, vagy egyéb készítmények formájában. A gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet vagy annak valamely sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó-, hígító- vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük. A dózis nagysága az alkalmazási módtól, a kezelendő rendellenességtől, a kezelendő alany testsúlyától és korától és számos egyéb tényezőtől függ, felnőtt magas vérnyomású betegnek orálisan általában 0,05-20 mg/kg/nap dózisban, előnyösen 0,1-4 mg/kg/nap dózisban adható, napi egy vagy néhány adagban.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai hatását és akut toxicitását az alábbiakban ismertetjük.
7. Vérnyomáscsökkentő hatás
A vizsgálatokat hím, spontán hipertenzív 10-11 hetes patkányokkal végeztük, az egyes csoportokba
3-6 állat tartozott. A szisztolés vérnyomás 200 Hgmm körüli érték volt. A vérnyomás mérésére Ueda Medical Co., Ltd. (USM-105R) gyártmányú automata vérnyomásmérőt használtunk, a szisztolés vérnyomást a patkány farokartériájában mértük.
A vizsgálandó anyagokat 5 vegyes %-os gumiarábikumoldatban szuszpendálva orálisan adtuk be. Minden vegyületet 10 mg/kg dózisban adtunk. A kontroll állatoknak csak 5 vegyes %-os gumiarábikumoldatot adagoltunk. A vérnyomást a vizsgálandó anyagok beadását követő 1., 5., 8. és 24. órában mértük.
Az (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását - vagyis a kezelést megelőző és a kezelés után mért vérnyomások különbségét - az 1. táblázatban adjuk meg.
190.900
1. táblázat
Vegyület (példa száma) Vérnyomásváltozás ... z ruo mm) Vernyomascsokkento
kezelés után 1 órával kezelés után 5 órával hatás időtartama (óra)
Kontroll 2 (gumiarábikum) -2 0
1. -89* -91* 24
2. -99* -101* 8-24
6. -30* -33* 8-24
7. -59* -79* 24
8. -96* -98* 24
9. -96* -98* 24
10. -88* -57* 8-24
12. -85* -87* 24
13. -34* -31* 8-24
15. -38* -18* 5-8
16. -51* -45* 8-24
17. -77* -46* 8-24
18. -68* -43* 8-24
22. -97* -83* 8-24
23. -59* -66* 8-24
24. -49* -30* kb.8
28. -93* -75* 8-24
30. -48* -31* 8-24
31. -77* -77* 8-24
32. -46* -48* 8-24
33. -51* -60* 8-24
37. -63* -30* kb.8
38. -50* -42* 8-24
41. -55* -67* kb. 24
42. -25* -35* 8-24
43. -54* -44* 8-24
44. -44* -22* 8-24
45. -57* -42* 8-24
46. -44* -43* 8-24
50. -58* -37* 8-24
51. -69* -54* 8-24
52. -54* -14* kb.8
53. -60* -34* kb.8
57. -85* -69* 8-24
58. -27* -39* 8-24
60. -98* -90* 8-24
Nifedipine [(1) képlet] Nicardipine. -45* - 3* 5
HC1 -38* + 2 5
[(2) képlet]
*: P < 0,05 (a kontrollcsoporttal összehasonlítva) (P a mérések szignifikanciáját jelenti)
Az 1. táblázat adataiból látható, hogy az (I) általános képletű vegyületek a hatás erősségét tekintve legalább olyan hatásosak, vagy még hatásosabbak, mint az ismert dihidropiridinszármazékok, vagyis a nifedipine és nicardipine, és az ismert származékoknál sokkal tartósabb hatást fejtenek ki.
2. Vese-vérátáramlást növelő hatás (veseműködést javító hatás)
10-11 hetes hím, spontán hipertenzív patkányoknak (csoportonként 3-6 állatnak) pentobarbitál narkózisban felnyitottuk a hasát, a bal veseartériára tromágneses áramlásmérő szondát (Narco) helyeztünk, és a vese véráramlását folyamatosan poligráfon (Sanei Sokki K. K.) rögzítettük. A vese vérátáramlása a kezelést megelőzően körülbelül 6,5 ml/perc volt.
A vizsgálandó anyagokat polietilénglikol 400-ban oldva elkészítettük az alapoldatokat. Az alapoldatokat fiziológiás sóoldattal ötszörös térfogatra hígítottuk, és a hígításból intravénásán 0,5 ml/testtömeg kg mennyiséget adagoltunk a patkányoknak. A vizsgálandó vegyületeket 0,01 mg/kg dózisban alkalmaztuk. A vese vérátáramlását a kezelést követően 40 percen át mértük.
Az (I) általános képletű vegyületek vese vérátáramlására kifejtett hatását a 2. táblázatban közöljük. Az eredményeket az alábbi képlet alapján számoltuk ki:
2. táblázat
Vese-vérátáramlás változása (%)
vegyület
(példa száma) kezelés után 1 percei kezelés után 20 perccel kezelés után 40 perccel
Kontroll 2 4 2,9 3,4
(oldószer)
1. 10,4* 13,4* 12,8*
6. 4.5* 7,5* 6,0*
8. 5,7* 6,4* 9,71
10. 6.9’ 8,3* 6,8*
15. 4,2* 4,2* 2,9
18. 8,8* 4,2 5,0*
22. 7,5* 7,8* 9.6*
23. 6,7* 9,7* 10,9*
31. 3,3 4,3* 1,8
37. 8,5* 10,8* 11,3*
Nifedipine 3,0 3,1 2,2
Nicaradipine.
HC1 -15,0* -1,9 0,3
*; P < 0,05 (kontrollcsoporthoz viszonyítva) (P a mérések szignifikanciáját jelenti)
Vese-vérátáramlás - Vese-vérátáramlás kezelés után ' kezelés előtt
---- xl00(%)
Vese-várátáramlás kezelés előtt
3. Akut toxicitás
2-(4-benzhidril-l-piperazinil)-etil-metiI-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát-hidrogén-kloridot 5 vegyes %-os gumíarábikumcldatban szuszpendáltunk és az oldatból 62,5,125, 250, 500 és 1000 mg/kg dózisokat adtunk csoportonként 4-8 Wistar patkánynak (hím és nőstény vegyesen , testsúlyuk 105-139 g), a kezelést 7 napon keresztül folytattuk.
Az akut toxicitási vizsgálat eredményeit a 3. táblázatban adjuk meg.
3. táblázat
Akut toxicitás LDS, (mg/kg)
A találmány további részleteit az alábbi kiviteli 5
190.900 példákkal, refrencia-példákkal és formulázási példákkal kívánjuk ismertetni.
A példákban az olvadáspontokat „hot plate” módszerrel határoztuk meg, és nem korrigáltuk.
1. példa
2-(4-Benzhidril-l-piperazinil)-etil-metil-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát-di-(hidrogén-klorid)-monohidrát előállítása
2,66 g m-nitro-benzaldehid, 6,09 g 2-(benzhidril-lpiperazinilj-etil-acetoacetát, 2,03 g metil-3-aminokrotonát és 25 ml izopropil-alkohol elegyét visszafolyatós hűtő alatt 6 órán keresztül forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 250 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként hexán-etilacetát 1:1 elegyet használunk. A kapott olajos anyagot kevés izopropil-éterben oldjuk és jeges hűtés és keverés közben hexánt adunk hozzá. 7,35 g (75,2%) por alakú 2-(4-benzhidril-l-piperazinil)-etil-metiI2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenií)-l,4-dihi dropiridin-3,5dikarboxilátot kapunk. A por egy részét izopropiléter-hexán elegyből átkristályosítva világossárga kristályokat kapunk, olvadáspont: 102-104°C.
NMR (CDClj) ó: 2,26-2,49 (8H, m), 2,33 (6H, s),
2,57 (2H, t, J = 6), 3,60 (3H, s), 4,15 (2H, t j = 6), 4,18 (1H, s), 5,08 (1H, s), 5,77 (1H, s), 7,11-8,12 (14H, m).
Elemanalízis eredmények a C,5H3aN4O6 összegképletre:
számított: C% = 68,83, H% = 6,27, N% = 9,17; talált: C% = 68,97, H% = 6,27, N% = 9,05.
3,90 g fenti szabad bázist 10 ml diklór-metánban oldunk és kis feleslegben dioxános hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. Jeges hűtés közben néhány csepp vizet adunk az oldathoz és az elegyet jeges hűtés közben keverjük. A kristályos csapadékot leszűrjük, etil-éterrel mossuk. 4,23 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 97,4%. A terméket kevés metanolt tartalmazó diklór-metánban oldjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Víz hozzáadása után az elegyet jeges hűtés közben állni hagyjuk. Az átkristályosítás eredményeként halványsárga kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 167-170 °C.
Elemanalízis eredmények a C35H,8N4O62HC1H2O képletre:
számított: C% = 59,90, H% = 6,03, N% = 7,99; talált: C% = 60,06, H% = 5,97, N% = 7,84.
2. példa
2-(4-Benzhidril-l-piperazinil)-etil-etil-2,6-dimetil4-(3-nitro-fenil)-l ,4-di hidropiridin-3,5-dikarboxilátdi(hidrogén-klorid) előállítása m-Nitro-benzaldehid, 2-(4-benzhidril-1 -piperazinil)-etil-acetoacetát és etil-3-amino-krotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírtak szerint reagáltatva cím szerinti terméket kapunk világossárga por formájában, olvadáspontja 80-82 °C (zsugorodás). Hozam: 48,3%.
IR (Nujol) cm-': 3320, 1695,1680;
NMR (CDCl3)ó: 1,18 (3H, tj = 6,-CH,Ctf3), 2,33 (6H,s, = C-CH3), 4,08 (2H, q, J = 6,-C//2CH3),
4,15 (2H, t, J = 6, -COOC//2CH2), 4,18 (1H, s, = N-CH = ), 5,08 (1H, s, C,+ -H), 5,79 (1H, s,
NH).
Elemanalízis eredmények a C36H4()N4O6 összegképletre:
számított; C% = 69,21, H% = 6,45, N% = 8,97; talált: C% = 68,82, H% = 6,63, N% = 8,72.
3. példa
2-(4-Benzhidril-l-piperazinil)-etil-metil-2,6-dimeti!-4-(2-nitro-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát-di(hidrogén-klorid)-monohidrát előállítása o-Nitro-benzaldehid, 2-(4-benzhidril-1 -piperazinil)-etil-acetoacetát és metil-3-amino-krotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírtak szerint reagáltatva és a terméket metanolos hidrogénkloriddal kezelve a cím szerinti terméket kapjuk, monohidrát formában, világossárga kristályként. Olvadáspontja 162-164 °C, a hozam 11,4%. Elemanalízis eredmények a C35H38N4O62HCIH2O összegképletre;
számított: C% = 59,90, H% = 6,03, N% = 7,99; talált: C% = 60,12, H% = 6,15, N% = 7,89.
4. példa
2-(4-Benzhidril-l-piperazinil)-etil-metil-4-(2-klórfenil)-2,6-áimetil-l ,4-dihidropiridin-3,5-díkarboxilát előállítása o-Nitro-benzaldehid, 2-(4-benzhidril-l-piperazinil)-etil-acetoacetát és metil-3-amino-krotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírtak szerint reagáltatva és a terméket metanolos hidrogénkloriddal kezelve a cím szerinti terméket kapjuk, monohidrát formában, világossárga kristályként. Olvadáspontja 162-164 °C, a hozam 11,4%. Elemanalízis eredmények a C35H38N4O62HC1H2O összegképletre:
számított; C% = 59,90, H% = 6,03, N% = 7,99; talált: C% = 60,12, H% = 6,15, N% = 7,89.
4. példa
2-( 4-Benzhidril-l -piperazinil) -etil-metil-4- (2-klórfenil)-2,6-dimetil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát előállítása o-Klór-benzaldehid, 2-(4-benzhidril-l-piperazinil)-etil-acetoacetát és metil-3-amino-krotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírtak szerint reagáltatva világossárga por formájában cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 81-83 °C (zsugorodás), a hozam 30,8%.
IR (Nujol) cm-1:3320,1680;
NMR (CDC13) ő: 2,26 (6H, s, = C-CH3), 3,56 (3H, s, -COOCH3), 4,12 (2H, t, J = 6, -COOCH2CH2), 4,17 (1H, s, = N-CH = ), 5,36 (1H, s, C(4-H), 5,63 (1H, s, NH).
Elemanalízis eredmények a C35H3íjClN3O4 összegképletre;
számított: C% = 70,04, H% = 6,38, N% = 7,00; talált: C% = 69,84, H% = 6,45, N% = 6,83.
5. példa
2-(4-Benzhidril-l-piperaziml)-etil-metil-4-(2-klórfenil)-2,6-dimetil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát előállítása o-Klór-benzaldehid, 2-(4-benzhidriI- 1-piperazinil)-etil-acetoacetát és etil-3-amino-krotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírtak szerint reagáltatva cím szerinti terméket kapunk, halvány-611
190.900 sárga por formájában, olvadáspontja 76-78 °C (zsugorodás), a hozam 34,7%.
IR (Nujol) cm-': 3320, 1690,1680;
NMR (CDClj) ő: 1,17 (3H, t, J = 7, -CH2CH3), 2,20 (6H, s, = C-CH3), 4,20 (IH, s, = N-CH = ),
5,40 (IH, s, Cw-H), 6,37 (IH, s, NH). Elemanalízis eredmények a C36H4ÜC1N3O4 összegképletre:
számított: C% = 70,40, H% = 6,56, N% = 6,84; talált: C% = 70,12, H% = 6,77, N% = 6,57.
6. példa
2-(4-Benzhidril-l -piperazinil)-etil-metil-4-(2,3diklór-fenil)-2,6-dimetil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát előállítása
2,3-Diklór-benzaldehid, 2-(4-benzhidril-l-piperazinil)-etil-acetoacetát és metiI-3-amino-krotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírtak szerint reagáltatva cím szerinti terméket kapunk, világossárga por formájában, olvadáspontja 84-88 °C (zsugorodás), a hozam 31,6%.
IR (Nujol) cm’1: 3320, 1730,1690;
NMR (CDC13) ö: 2,28 (6H, s, = C-CH3), 3,58 (3H, s, -COOCH3), 4,15 (2H, t, J = 6,-COOCtf2CH2), 4,19 (IH, s, C(4)-H), 5,61 (IH, s, NH).
Elemanalizis eredmények a C35H37C12N3O4 összegképletre:
számított: C% = 66,24, H% = 5,88, N% = 6,62; talált: C% = 66,38, H% = 5,99, N% = 6,37.
7. példa
2-(4-Benzhidril-l-piperazinil)-etil-metil-4-(2,3-diklór-fenil)-2,6-dimetil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát előállítása
2,3-Diklór-benzaldehid, 2-(4-benzhidril-l-piperazinil)-etil-acetoacetát és etil-3-amino-krotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírtak szerint reagáltatva cím szerinti terméket kapunk, világossárga por formájában, olvadáspontja 87-89 °C (zsugorodás), a hozam 30,7%.
IR (Nujol) cm-1: 3335,1695,1680;
NMR (CDC13)jS: l,15(3H,t,J = 7,-CH2C7/3),3,25 (6H, s, =C-CH3), 4,16 (IH, s, = N-CH=), 5,41 (IH, s, C(4)-H, 5,96 (IH, s, NH).
Elemanalízis eredmények a C36H39C12N3O4 összegképletre· számított: C% = 66,66, H% = 6,06, N% = 6,48; talált: C% = 66,32, H% = 5,97, N% = 6,27.
8. példa
2-[4-(4,4’-Difluor-benzhidril)-l-piperazinil]-etilmetil-2,6-dimetil-4-(3-n itro-fenil)-l,4-dihidropiridin3,5-dikarboxilát előállítása m-Nitro-benzaldehid, 2-[4-(4,4’-difluor-benzhidril)-l-piperazinil]-etil-acetoacetát és metil-3-aminokrotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1, példában leírtak szerint reagáltatva cím szerinti terméket kapunk, halványsárga por formájában, olvadáspontja 68-72 °C (zsugorodás), a hozam 33,3%. A terméket metanolos hidrogén-klorid-oldattal kezelve színtelen prizmás kristályok formájában kapjuk a hidrogénklorid-sót, olvadáspontja 190-193 °C.
Elemanalízis eredmények a C35H36F2N4O62HC1 összegképletre:
számított: C% = 58,42, H% = 5,32, N% = 7,79; talált: C% = 58,25, H% = 5,38, N% = 7,44.
9. példa
2-[4-(4,4’-Dimetil-benzhidril)-l-piperazinil]-etilmeíil-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l,4-dihidropiridin3,5-dikarboxilát előállítása m-Nitro-benzaldehid, 2-[4-(4,4’-dimetil-benzhidril)-l-piperazinil]-etil-acetoacetát és metil-3-aminokrotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírtak szerint reagáltatva cím szerinti terméket kapunk, halványsárga por formájában, olvadáspontja 83-87 °C (zsugorodás), a hozam 53,1%.
ÍR (Nujol) cm-': 3330,1695,1680 (váll);
NMR (CDC13) ó: 2,32 (6H, s, = C-CH3), 2,36 (6H, s, -C6H4-CH3), 3,60 (3H, s, -COOCH3), 4,10 (IH, s, =N-CH=), 4,14 (2H, t, J = 6, -COOCH2CH2-), 5,09 (IH, s, C(4>-H), 5,84 (IH, széles s, NH).
Elemanalízis eredmények a C37H42N4O6 összegképletre:
számított: C% = 69,57, H% = 6,63, N% = 8,77; talált: C% = 69,88, H% = 6,82, N% = 8,42.
10. példa
2-{4-(4,4’-Dimetoxi-benzhidril)-! -piperazinilj-etilmetil-2,6-dimetil-4-(3- nitro-fenil)-l,4-dihidropiridin3,5-dikarboxilát előállítása m-Nitro-benzaldehid, 2-[4-(4,4’-dimetoxi-benzhidril)-l-piperazinil]-etil-acetoacetát és metil-3amino-krotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírtak szerint reagáltatva cím szerinti terméket kapunk, halványsárga por formájában, olvadáspontja 76-80 °C (zsugorodás), a hozam 39,3%.
IR (Nujol) cm-': 3330,1695,1680 (váll);
NMR (CDClj) ó: 2,36 (6H, s, = C-CH,), 3,57 (3H, s, -COOCH3), 3,75 (6H, s, -OCH3), 4,11 (IH, s, =N-CH=), 4,15 (2H, t, J = 6, -COOCH2CH2-),
5,08 (IH, s, C(4,-H), 5,80 (IH, széles s, NH). Elemanalízis eredmények a C,7H42N4O8 összegképletre:
számított: C% = 66,25, H% = 6,31, N% = 8,35; talált: C% = 66,22, H% = 6,41, N% = 8,12.
11. példa
2-[4-(4,4’-Difluor-benzhidril)-l-piperazinil]-etilmetil-2,6-dimetil-4-(2-n itro-fenil)-l,4-dihidropiridin3,5-dikarboxilát előállítása o-Nitro-benzaldehid, 2-[4-(4,4’-difluor-benzhidril)-l-piperazinil]-etil-acetoacetát és metil-3-aminokrotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírtak szerint reagáltatva cím szerinti terméket kapunk, halványsárga por formájában, olvadáspontja 90-93 °C (zsugorodás), a hozam 21,3%.
IR(KBr) cm-': 3350,1695;
NMR (CDClj) ő: 2,26 (3H, s, =C-CH3), 2,31 (3H, s, =C-CH3), 3,53 (3H, s, -COOCH,), 4,0-4,3 (3H, m, =N-CH + -COOCtf2CH2-),5,72(lH,s,C{4H), 5,77 (IH, széles s, NH).
Elemanalizis eredmények a C„H,AF,N4O6 összegképletre:
számított: C% = 65,01, H% = 5,61, N% = 8,66; talált: C% = 65,40, H% = 5,60, N% = 8,39.
-713
190.300
12. példa
2-[4-(4,4’-Diklór-benzhidril)-l-piperazinil]-etilmetil-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l ,4-dihidropiridin3,5-dikarboxilát előállítása m-Nitro-benzaldehid, 2-(4-(4,4’-diklór-benzhidril)- 1-piperazinilj-etil-acetoacetát és metil-3-aminokrotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírtak szerint reagáltatva cím szerinti terméket kapunk, halványsárga por formájában, olvadáspontja 83-87 °C (zsugorodás), a hozam 57,8%.
A terméket etanolos hidrogén-klorid-oldattal kezelve di(hidrogén-klorid)-sóvá alakítjuk. Etanoletil-éter elegyből átkristályosítva halványsárga prizmás kristályokat kapunk, olvadáspont 208-211 °C. Elemanalízis eredmények a C,5H36Cl2N4Of,2IICl összegképletre:
számított: C% = 55,86, H% = 5,09, N% = 7,45; talált: C% = 56,00, H% = 5,34, N% = 7,38.
13. példa
2-[4-(4,4’-Difluor-benzhidril)-I-piperazinil]-etilmetil-4-(2,3-diklór-fenil)-2,6-dimetil-l ,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát előállítása
2,3-Diklór-benzaldehid, 2-(4-(4,4’-difluor-benzhidril)-l-piperazinil]-etil-acetoacetát és metil-3amino-krotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírtak szerint reagáltatva cím szerinti terméket kapunk, halványsárga por formájában, olvadáspontja 90-93 °C (zsugorodás), a hozam 52,9%. IR(KBr) cm1: 3340, 1695.
NMR (CDC1,) ő: 2,28 (6H, s, =C-CH,), 3,57 (3H, s,
-COOCH,), 4,12 (2H, t, J = 6, -COOC77,CH,-),
4,16 (1H, s, =NH-CH=), 5,42 (1H, s, C(4)-H),
5,70 (1H, széles s,NH).
Elemanalízis eredmények a C„H,5C1,F2N3O4 összegképletre:
számított: C% = 62,69, H% = 5,26, N% = 6,27; talált: C% = 62,77, H% = 5,50, N% = 6,06.
14. példa
2-[4-(4,4'-Diklór-benzhidril)-l-piperazinil]-etilmetil-4-(2,3-diklór-fenil)-2,6-di>netiÍ-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát előállítása
2,3-Diklór-benzaldehid, 2-(4-(4,4’-diklór-benzhidril)-l-piperazinil]-etil-acetoacetát és metil-3amino-krotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírtak szerint reagáltatva cím szerinti terméket kapunk, halványsárga por formájában, olvadáspontja 104-107 °C (zsugorodás), a hozam 43,2%. IR(KBr) cnr1:3340, 1695;
NMR (CDClj) δ: 2,27 (6H, s =C-CH3), 3,57 (3H, s,
-COOCH,), 4,12 (2H, t, J = 6, -COOC/72CH-),
4,18 (1H, s, =N-CH=), 5,43 (1H, s, C(4)-H), 5,70 (1H, széles s,NH).
Elemanalízis eredmények a C35H35C14N3O4 összegképletre:
számított: C% = 59,76, H% = 5,01, N% = 5,97; talált: C% = 59,52, H% = 4,97, N% = 5,75.
75. példa
2-(4-Benzhidril-homopiperazin-l-il)-etil-metil-2,6dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát előállítása m-Nitro-benzaldehid, 2-(4-benzhidriI-homopiperazin-l-il)-etil-acetoacetát és metil-3-amino-kroto8 nát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírtak szerint reagáltatva cím szerinti terméket kapunk, halványsárga por formájában, olvadáspontja 60-63 °C (zsugorodás), a hozam 31,7%.
IR (KBr) cm1: 3330,1690;
NMR (CDClj) <5: 2,33 (6H, s, = C-CH3), 3,60 (3H, s), 4,12 (2H, t, J = 6), 4,57 (1H, s, =N-CH=),
5.10 (1H, s, C(4)_H) 5 92(1H s NH)
Elemanalízis eredmények a C36H40N4O6 összegképletre: számított: C% = 69,21, H% = 6,45, N% = 8,97; talált: C% = 69,24, H% = 6,51, N% = 8,77.
76. példa
2-[4-(4-Fluor-fenil)-l-piperazinil]-etil-metil-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát-hidrogén-klorid előállítása m-Nitro-benzaldehid, 2-(4-(4-fluor-fenil)-l-piperazínil]-etil-acetoacetát és metiI-3-amino-krotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírtak szerint reagáltatjuk, és a kapott terméket dioxános hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. A cím szerinti terméket világossárga por formájában kapjuk, olvadáspontja 108-110 °C, hozama 76,4%.
NMR (DMSO-d6) δ: 2,30 (3H, s, =C-CH3), 2,38 (3H, s, =C-CH3), 3,60 (3H, s, -COOCH3), 4,48 (2H, m, -COOC772CH2-), 5,03 (1H, s, C(4)-H). Elemanalízis eredmények a C2ÍÍH31FN4O6HC1H2O összegképletre:
számított: C% = 56,71, H% = 5,78, N% = 9,45; talált: C% = 56,78, H% = 5,85, N% = 9,35.
7. példa
2-[4-(3-Klór-fenil)-l-piperazinil]-etil-metil-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát előállítása m-Nitro-benzaldehid, 2-[4-(3-klór-fenil)-l-piperazinil]-etil-acetoacetát és metil-3-amino-krotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírt módon reagáltatva cím szerinti terméket kapunk, halványsárga por formájában, olvadáspontja 65-68 °C (zsugorodás), hozama 29,0%.
IR (Nujol) cm-': 3300;
NMR (CDC1,) <5: 2,34 (3H, s, =C-CH3), 2,36 (3H, s, =C-CH3), 3,63 (3H, s, -COOCH3), 4,21 (2H, t,
J = 6,-COOC772CH2 ), 5,12 (1H, s, C(4)-H), 5,89 (lH,s,NH).
Elemanalízis eredmények a C2SH3IC1N4O6 összegképletre:
számított: C% = 63,26, H% = 6,22, N% = 10,18; talált: C% = 63,33, H% = 6,43, N% = 9,83.
18. példa
2-[4-(3-Trifluor-metil-fenil)-I-piperazinil]-etil-metil-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l,4-dihidropiridin3,5-dikarboxilát előállítása m-Nitro-benzaldehid, 2-[4-(3-trifluor-metil-fenil)l-piperazinil]-etil-acetoacetát és metiI-3-amino-krotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírtak szerint reagáltatva cím szerinti terméket kapunk, halványsárga por formájában, olvadáspontja 95-97 °C (zsugorodás), a hozam 82,7%.
IR (Nujol) cm’1: 3345, 1695,1645;
NMR (CDC13) δ: 2,34 (6H, s, =C-CH3), 3,64 (3H, s,
-COOCH3), 4,21 (2H, t, J = 5,5,-COOC772CH2-),
5.11 (1H, s, C(4)-H), 6,39 (1H, s, NH).
-815
190.900
Elemanalízis eredmények a C29H3IF4N4O6 összegképletre:
számított: C% = 59,18, H% = 5,31, N% = 9,52; talált: C% =59,15, H% = 5,53, N% = 9,43.
19. példa
2-[4-(2-Metoxi-fenil)-l-piperazinil]-etil-metil-2,6dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát előállítása m-Nitro-benzaldehid, 2-[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinilj-etil-acetoacetát és metil-3-amino-krotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírtak szerint reagáltatva cím szerinti terméket kapunk, halványsárga por formájában, olvadáspontja 58 °C (zsugorodás), a hozam 55,6%.
NMR (CDClj) d: 2,34 (6H, s, = C-CH3), 3,63 (3H, s, -OCHj), 3,83 (3H, s, -OCH3), 4,21 (2H, t, J = 6,-COOCH2CH2-), 5,14 (1H, s, C(4)-H), 6,60 (1H, s,NH).
Elemanalízis eredmények a C29H34H4O7 összegképletre:
számított: C% = 63,26, H% = 6,22, N% = 10,18; talált: C% = 63,33, H% = 6,43, N% = 9,83.
20. példa
2-(4-Benzil-l-piperazinil)-etil-metil-2,6-dimetil-4(3-nitro-fenil)-! .4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát előállítása m-Nitro-benzaldehid, 2-(4-benzil-l-piperazinil)etil-acetoacetát és metil-3-amino-krotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírtak szerint reagáltatva cím szerinti terméket kapunk, halványsárga por formájában, olvadáspontja 106-108 °C, (zsugorodás), a hozam 86,0%.
IR (Nujol) cm-': 3325;
NMR (CDC13) δ: 2,33 (6H, s, = C-CH,), 3,46 (2H, s, C6H5CH2-), 3,61 (3H, s, -COOCH3), 4,14 (2H, t, J = 6, -COOC//2-), 5,09 (1H, s, C(4)-H), 5,82 (1H, s, NH).
Elemanalízis eredmények a C29H34N4O6 összegképletre:
számított: C% = 65,15, H% = 6,41, N% = 10,48; talált: C% = 64,93, H% = 6,57, N% = 10,48.
21. példa
2-[4-(2-Piridil)-l -piperazinil]-etil-metil-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát előállítása m-Nitro-benzaldehid, 2-[4-(2-piridil)-1 -piperazinil]-etil-acetoacetát és metil-3-amíno-krotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírtak szerint reagáltatva cím szerinti terméket kapunk, halványsárga por formájában, olvadáspontja 53-56 °C (zsugorodás), a hozam 54,5%.
IR (Nujol) cm-': 3280;
NMR (CDC13) <5: 2,35 (3H, s, = C-CH3), 2,37 (3H, s, = C-CH3), 3,64 (3H, s, -COOCH3), 4,21 (2H, t, J = 6, -COOC//2CH2-), 5,13 (1H, s, C(4)-H),
5,77 (1H, s, NH).
Elemanalízis eredmények a C27H31N5O6 összegképletre:
számított: C% = 62,18, H% = 5,99, N% = 13,43; talált: C% = 62,20, H% = 6,07, N% = 13,03.
22. példa
2-(4- Benzhidril-1 -piperazinil)-etil-metil-4-(3-klórfenil)-2,6-dimetil-l ,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát előállítása m-Klór-benzaldehid, 2-(4-benzhidril-l-piperazinil)-etil-acetoacetát és metil-3-amino-krotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírtak szerint reagáltatva cím szerinti terméket kapunk, halványsárga por formájában, olvadáspontja 74-80 °C, (zsugorodás), a hozam 28,3%.
IR (Nujol) cm-1: 3325, 1695, 1680;
NMR (CDC1,) ó: 2,32 (6H, s, = C-CH,), 3,0 (3H, s,
-COOCHj), 4,96 (1H, s, C(4)-H), 5,64 (1H, széles s, NH).
Elemanalízis eredmények a C35H3SC1N3O4 összegképletre:
számított: C% = 70,04, H% = 6,38, N% = 7,00; talált: C% = 70,15, H% = 6,29, N% = 7,18.
23. példa
2-(4-Benzhidril-l-piperazinil)-etil-metil-2,6-dimetil-4-(3-trifluor-metil-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát előállítása m-Trifluor-metil-benzaldehid, 2-(4-benzhidril-lpiperazinil)-etil-acetoacetát és metil-3-amino-krotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírtak szerint reagáltatva cím szerinti terméket kapunk, halványsárga por formájában, olvadáspontja 70-72 ’C, a hozam 52,5%.
A terméket metanolos hidrogén-klorid-oldattal kezeljük és metanol-etil-éter elegyből átkristályosítjuk. színtelen kristályos formában kapjuk a hidrogén-klorid-sót, olvadásponja 168-170 °C. Elemanalízis eredmények a C3AH3fiF3N3O4 - 2HC1 · 1/ 2H2O összegképletre:
számított: C% = 60,42, H% = 5,77, N% = 5,87; talált: C% = 60,52, H% = 5,49, N% = 5,66.
24. példa
2-[4-(4,4’-Dimetil-benzhidril)-!-piperazinil]-etiletil-4-(2,3-diklór-fenil)-2,6-dimetil-l ,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát előállítása
2,3-Diklór-benzaldehid, 2-[4-(4,4’-dimetil-benzhidril)-l-piperazinil]-etil-acetoacetát és etiI-3-aminokrotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírtak szerint reagáltatva cím szerinti terméket kapunk, halványsárga por formájában, olvadáspontja 85-88 °C, (zsugorodás), a hozam 27,3%.
[R (Nujol) cm ': 3330, 1690.
NMR(CDCl3)á: l,14(3H,t,J = 7,-CH2C//3), 2,25 (12H, s, = C-CH3), 4,05 (2H, q, J = 7, C7/2CH3), 4,08 (1H, s, = N-CH+), 4,08 (2H, t,
J = 6,-COOCH2CH2-),5,41(lH,s,C(4-H),5,68 (1H, széles s, NH).
Elemanalízis eredmények a C3SH43C12N3O4 összegképletre:
számított: C% = 67,45, H% = 6,41, N% = 6,21; talált: C% = 67,29, H% = 6,27, N% = 6,00.
25. példa
2-(4-Benzhidril-l-piperazinil)-etil-metil-2,6-dimetil-4-(3-piridil)-l ,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát előállítása
Nikotinaldehid, 2-(4-benzhidril-l-piperazinil)etil-acetoacetát és metil-3-amino-krotonát elegyét 9
-917
190.900 izopropil-alkoholban az 1. példában leírtak szerint kezelve cím szerinti terméket kapunk. Metanolból végzett átkristályosítás után színtelen kristályokat kapunk, olvadáspont 227-228 °C, hozam 46,3%. Elemanalízis eredmények a C34H38N4O4 összegképletre:
számított: C% = 72,06, H% = 6,76, N% = 9,89; talált: C% = 72,08, H% = 6,73, N% = 9,94.
26. példa
2-(4-BenzhidrH-l-piperazinil)-etil-metil-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenii)-l ,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát-di(hidrogénklorid)-monohidrát előállítása (1) 307 mg m-Nitro-benzaldehid, 668 mg 2-(4benzhidril-l-piperazinil)-etil-acetoacetát és 20 ml benzol elegyéhez két csepp piperidint adunk, és az elegyet 2 órán át visszafolyatós hűtő alatt forraljuk, a vizet közben Dean-Stark csapdával eltávolítjuk. Lehűtés után a reakcióelegyet vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. Nyers 2-(4-benzhidril-l-piperazinil)etil-2-(3-nitro-benzilidén-acetoacetátot kapunk. NMR (CDCI,) ó: 2,38 (3H, s, -COCH,), 4,14-4,53 (3H, m, -COOCtf?CH,-, = N-CH+), 7,10-8,75 (14H, m).
A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
(2) Az (1) lépésben kapott olaj teljes mennyiségét 280 mg metil-3-amino-krotonáttal együtt 10 ml izopropil-alkoholban oldjuk, és az oldatot visszafolyatós hűtő alatt 2 órán át forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. 725 mg cím szerinti terméket kapunk, a hozam 67,6%. A terméket az 1. példában leírtak szerint hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. Átkristályosítás után halványsárga kristályos terméket kapunk, olvadáspontja 166-169 °C. Az IR- és NMR-spektrumok megegyeznek az 1. példában a di(hidrogén-klorid)-monohidrátra közölt adatokkal.
27. példa
2-(4-Benzhidril-I-piperazinil)-etil-metil-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát-di(hidrogén-klorid)-monohidrát előállítása (1) 3,21 g 2-(4-benzhidril-l-piperazinil)-etil-acetoacetát 5 ml etanollal készült oldatához 15 ml 20%os etanolos ammóniát adunk, és az elegyet hűtőszekrényben egy éjszakán át állni hagyjuk. Az oldószert és az ammóniát ledesztillálva olaj formájában nyers 2-(4-benzhidríl-l-piperazinil)-etil-3-amino-krotonátot kapunk.
(2) A fenti (1) lépésben kapott olajat, 0,88 g m-nitro-benzaldehiddel és 1,15 g metil-acetoacetáttal együtt 15 ml izopropanolban oldjuk, és az oldatot keverés közben visszafolyatós hűtő alatt 6 órán keresztül forraljuk. Az oldószert ledesztil 1 áljuk és a maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A kapott terméket az 1. példában leírtak szerint tovább kezelve hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. 1,06 g cím szerinti terméket kapunk, 17,8% hozammal, olvadáspontja 166-170 °C. A termék IR- és NMRspektruma azonos az 1. példa termékének adataival.
28. példa
2-(4-Benzhidril-l-piperazinil)-etil-etil-4-(3-klór-fenil)-2,6-dimetil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát előállítása m-Klór-benzaldehid, 2-(4-benzhidril-l-piperazinil)-etil-acetoacetát és etil-3-amino-krotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírtak szerint reagáltatva cím szerinti terméket kapunk, halványsárga por formájában, olvadáspontja 72-75 °C, hozama 43,3%.
A terméket kevés etanolban oldjuk és etanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, majd az elegyet állni hagyjuk. A kristályos csapadékot kloroform-metanol 3:1 térfogatarányú elegyben oldjuk és az oldatot koncentráljuk. Etil-acetát hozzáadása után a cím szerinti termék hidrogén-klorid-sóját kapjuk, olvadáspontja 179-182 °C.
Elemanalízis eredmények a CVI14,,C1N!O42HC1 összegképletre:
számított: C% = 62,93, H% = 6,16, N% = 6,12; talált: C% = 62,67, H% = 6,44, N% = 6,00.
29. példa
2-(4-Benzhidril-l-piperazinil)-etil-etil-4-(4-klór-fenil)-2,6-dimetil-l ,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát előállítása p-Klór-benzaldehid, 2-(4-benzhidril-l-piperazinil)-etil-acetoacetát és etil-3-amino-krotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírtak szerint reagáltatva cím szerinti terméket kapunk, sárga por formájában, olvadáspontja 75-79 °C (zsugorodás), hozama 32,8%.
IR (Nujol) cm-': 3300,1695,1670;
NMR (CDC13) ö: 1,17 (3H, t, J = 7,5, -CH2CH3),
2,28 (6H, s, = C-CH,), 4,95 (IH, s, C(4)-H), 5,77 (IH, széles s, NH).
Elemanalízis eredmények a C36H40ClN3O4 összegképletre:
számított: C% = 70,40, H% = 6,56, N% = 6,84; talált: C% = 70,04, H% = 6,51, N% = 6,82.
30. példa [2-(4-Benzhidril-l-piperazinii)-etil]-(2-metoxietil)-2,6-dimetil-4-(3-nitro-feml)-l ,4-dihidropiridin3,5-dikarboxilát előállítása m-Nitro-benzaldehid, 2-(4-benzhidril- 1-piperazinil)-etil-acetoacetát és 2-metoxi-etiI-3-amino-krotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírt módon reagáltatva cím szerinti terméket kapunk, halványsárga por formájában, olvadáspontja 62-66 °C (zsugorodás), hozama 19,5%.
IR (Nujol) cm-1: 3300,1685,1675;
NMR (CDClj) ö: 2,33 (6H, s, = C-CH3), 2,5 (2H, t,
J = 6, -CH2CH2N+), 3,29 (3H, s, -OCH3), 3,49 (2H, t, J = 4,5, -CH2CH2O-), 5,08 (IH, s, C(4)H), 5,77 (IH, széles s,NH).
Elemanalízis eredmények a C37H42N4O7 összegképletre:
számított: C% = 67,87, H% = 6,47, N% = 8,56; talált: C% = 67,69, H% = 6,49, N% = 8,30.
31. példa
2-[4-(4,4’-Dimetil-benzhidril)-l-piperaziml]-etiletil-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l,4-dihidropiridin3,5-dikarboxilát előállítása
-1019
190.900 m-Nitro-benzaldehid, 2-(4-(4,4’-dimetil-benzhidril)-l-piperazinil]-etil-acetoacetát és etiI-3-aminokrotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírt módon kezelve cím szerinti terméket kapunk, halványsárga por formájában, olvadáspontja 82-85 °C, (zsugorodás), hozama 50,8%.
IR (Nujol) cm-1: 3330,1685;
NMR(CDC1,)5: l,19(3H,t,J = 7,-CH.CH3), 2,26 (6H, s, = C-CH3), 2,33 (6H, s, = C-CH3), 4,05
Í2H, q, J = 7, -CH7CH3), 4,10 (IH, s, = NCH+), 4,12 (2H, t, J = 6, -COOCH.CH-), 5,07 (IH, s, C(4,-H), 5,75 (IH, széles s, NH). Elemanalízis eredmények a C38H44N4O6 összegképletre:
számított: C% = 69,92, H% = 6,79, N% = 8,58; talált: C% = 69,94, H% = 6,75, N% = 8,25.
32. példa
2-[4-(4,4’-Dimetil-benzhidril)-l-piperazmil]-etiletil-2,6-dimetil-4-(3-trifluor-metil-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát előállítása m-Trifluor-metil-benzaldehid, 2-(4-(4,4’-dimetilbenzhidril)-piperazinil]-etil-acetoacetát és etil-3amino-krotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírt módon reagáltatva cím szerinti terméket kapunk, színtelen por formájában, olvadáspontja 74-77 °C (zsugorodás), hozama 44,1%.
IR (Nujol) cm-1: 3320,1680;
NMR(CDCl3)ó: l,17(3H,t,J = 7,-01/7/.% 2,26 (6H, s, = C-CH3), 2,32 (6H, s, = C-CH3), 4,05 (2H, q, J = 7, -CH.CH3). 4,10 (IH, s, = NCH = ), 4,12 (2H, t, J = 6, -COOCH.CH.-),
5,02 (IH, s, C(4)-H), 5,65 (IH, széles s, NH). Elemanalízis eredmények a C39H44F3N3O4 összegképletre:
számított: C% = 69,32, H% = 6,56, N% = 6,22; talált: C% = 69,23, H% = 6,55, N% = 6,07.
33. példa
2-[4-(4,4’-Dimetil-benzhidril)-l-piperazinil]-etiletil-4-(3-klór-fenil)-2,6-dimetil-l,4-dihidropiridin3,5-dikarboxilát előállítása m-Klór-benzaldehid, 2-(4-(4,4’-dimetiI-benzhidril)-l-piperazinil]-etil-acetoacetát és etil-3-aminokrotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírtak szerint reagáltatva cím szerinti terméket kapunk, színtelen por formájában, olvadáspontja 7981 °C (zsugorodás), hozama 48,4%.
IR (Nujol) cm'1: 3330, 1680;
NMR(CDC13)ó: l,16(3H,t,J = 7,-CH.CH3),2,22 (6H, s, = C-CH3), 2,28 (6H, s, = C-CH3), 4,05 (2H, q, J = 7, -CH.CH3), 4,08 (IH, s, - NCH = ), 4,11 (2H, t, J = 6, -COOCH.CH.-),
4,93 (IH, s, C(4)-H), 5,64 (IH, széles s, NH). Elemanalízis eredmények a C38H44C1N3O4 összegképletre:
számított: C% = 71,07, H% = 6,91, N% = 6,54; talált: C% = 71,19, H% = 6,87, N% = 6,38.
34. példa
2-[4-(4,4’-Dimetil-benzhidril)-!-piperazinil]-etiletil-4-(3-metoxi-fenil)-2,6-dimetil-l ,4-dihidropiridin3,5-dikarboxilát előállítása m-Metoxi-benzaldehid 2-(4-(4,4’-dimetil-benzhidril)-l-piperazinil]-etil-acetoacetát és etil-3-aminokrotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírt módon reagáltatva cím szerinti terméket kapunk, színtelen por formájában, olvadáspontja 7578 °C (zsugorodás), hozama 42,2%.
IR (Nujol) cm’1:3330,1690;
NMR (CDC13) <5:1,18 (3H, t. J = 7,-CH.CH3),2,25 (6H, s, = C-CH3), 2,27 (3H, s, = C-CH3), 2,29 (3H,s, = C-CH3), 3,68 (3H,s,-OCH3), 4,05 (2H, q, -CH.CH3), 4,09 (IH, s, = N-CH+), 4,14 (2H, t, J = 6, -COOCH.CH.), 4,96 (IH, s, C(4)-H), 5,62 (IH, széles s, NH).
Elemanalízis eredmények a C39H47N3O5 összegképletre:
számított: C% = 73,44, H% = 7,43, N% = 6,59; talált: C% = 73,09, H% = 7,64, N% = 6,41.
35. példa
2-[4-(4,4’-Dimetil-benzhidril)-1 -piperazinil]-etiletil-4-(3-metoxi-karbonil-fenil)-2,6-dimetil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát előállítása m-Metoxi-karbonil-benzaldehid, 2-(4-(4,4’-dimetil-benzhidril)-l-piperazinil]-etil-acetoacetát és etil3-amino-krotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírt módon feldolgozva cím szerinti terméket kapunk, halványsárga por formájában, olvadáspontja 80-83 °C (zsugorodás), hozama 47,4%.
IR (Nujol) cm'1: 3330,1720,1690;
NMR (CDC13) <5:1,17 (3H, t, J = 7,-CH.CH/2,25 (6H, s, = C-CH3), 2,31 (6H, s, = C-CH3), 3,83 (3H, s, -COOCH3), 4,03 (2H, q, J = 7, CH.CH3), 4,10 (IH, s, = N-CH+), 4,10 (2H, t,
J = 6,-COOCH.CH.-), 5,00 (1H,s,C(4)-H), 5,78 (IH, széles s, NH).
Elemanalízis eredmények a C40H47N3O6 összegképletre:
számított: C% = 72,12, H% = 7,12, N% = 6,31; talált: C% = 71,74, H% = 7,24, N% = 6,12.
36. példa
2- [4-(4,4’-Dimetil-benzh idril)-1 -piperazinil]-etilei!l-4-(4-ciano-fenil)-2,6-dimetil-l,4-dihidropiriám3,5-dikarboxilát előállítása p-Ciano-benzaldehid, 2-(4-(4,4’-dimetiI-benzhidril)-l-piperazinil]-etil-acetoacetát és etil-3-aminokrotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában le rtak szerint feldolgozva cím szerinti terméket kapunk, halványsárga por formájában, olvadáspontja 93-96 °C (zsugorodás), hozama 61,9%.
IR (Nujol) cm-': 3330, 2220, 1685;
NMR(CDC13)Ő: l,15(3H,t,J = 7,-CH.CH3),2,24 (6H, s, = C-CH3), 2,29 (6H, s, = C-CH3), 4,03 (2H, q, J = 7, -CH.CHj), 4,11 (IH, s, = NCH+), 4,13 (2H, t, J = 7, -COOCH.CH.-), 5,01 (IH, s, C^-H), 5,77 (IH, széles s, NH). Elemanalízis eredmények a C^H^N.^ összegképletre:
számított: C% = 74,02, H% = 7,01, N% = 8,86; talált: C% = 74,04, H% = 7,22, N% = 9,06.
37. példa
3- (4- Benzhidril-1 -piperazinil) -propil-metil-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát előállítása m-Nitro-benzaldehid, 3-(4-benzhidril-1 -piperazinil i-propil-acetoacetát és metil-3-amino-krotonát 11
-1121
190.900 elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírtak szerint reagáltatva cím szerinti terméket kapunk, olaj formájában. A terméket metanolos hidrogénkloríd-oldattal kezelve hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. Metanolból átkristályosítva halványsárga kristályok formájában di(hidrogén-klorid)-sót kapunk, olvadáspontja 168-173 °C, hozama 34,3%. Elemanalízis eredmények a Ci6H4llN4O62HCll/2H2O összegképletre:
számított: C% = 61,19, H% = 6,13, N% = 7,93; talált: C% = 61,09, H% = 6,07, N% = 7,93.
38. példa
3-(4-Benzhidril-l-piperazinil)-propil-metil-4-(3klór-fenil)-2,6-dimetil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát előállítása m-Klór-benzaldehid, 3-(4-benzhidril-l-piperazinil)-propil-acetoacetát és metil-3-amino-krotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírt módon reagáltatva cím szerinti terméket kapunk, olaj formájában. A terméket metanolos hidrogén-kloridoldattal kezelve színtelen kristályos formában di(hidrogén-klorid)-sót kapunk, olvadáspontja metanolból végzett átkristályosítás után 169-172 °C, hozama 45,6%.
Elemanalízis eredmények a C36H4ÜC1N3O42HC1 összegképletre:
számított: C% = 62,93, H% = 6.16, N% = 6,12; talált: C% = 62,89, H% = 6,36, N% = 6,07.
39. példa
2-(4-Benzhidril-l-piperazinil)-etil-metil-4-(2-furil)-2,6-dimetil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát előállítása
Furfurál,' 3-(4-benzhidril-l-piperazinil)-etil-acetoacetát és metil-3-amino-krotonát elegyét izopropilalkoholban az 1. példában leírt módon kezelve cím szerinti terméket kapunk, halványsárga por formájában, olvadáspontja 71-77 °C (zsugorodás), hozama 33 4%
IR (Nujol) cm1:3310,1700,1685.
NMR (CDCL3) ó: 2,30 (6H, s, = C-CH3), 2,64 (2H, t,J = 6,-CH2CH2N+),3,62(3H,s,-OCH3),5,16 (1H, s, C<4-H), 5,77 (széles s, NH).
Elemanalízis eredmények a C33H37N3O5 összegképletre:
számított: C% = 71,33, H% = 6,71, N% = 7,56; talált: C% = 71,02, H% = 6,69, N% = 7,64.
40. példa
2-[4-(4,4’-Dimetil-benzhidril)-l-piperazinil]-etiletil-2,6-dimetil-4-(5-metil-2-íienil)-l ,4-dihidropiridin -3,5-áikarboxilát előállítása
5-Metil-2-tifénkarbaldehid, 2-[4-(4,4’-dimetilbenzhidril)-l-piperazinil]-etil-acetoacetát és etil-3amino-krotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírt módon kezelve cím szerinti terméket kapunk, halványsárga por formájában, olvadáspontja 82-85 °C (zsugorodás), hozama 25,8%.
IR (Nujol) cm1:3330,1690;
Mr (CDC13) ő: 1,22 (3H, t, J = 7, -CHX7Í,), 2,24 (6H, s, = C-CH3), 2.28 (6H, s, = C-CH3), 2,30 (3H,s, = C-CH3),4,10(lH,s, = N-CH+),4,13 (2H, q, J = 7, -CH2CH3), 4,20 (2H, t, J = 6, 12
COOCH2CH2-), 5,20 (1H, s, C(4-H), 5,75 (1H, széles s, NH).
Elemanalízis eredmények a C37H45N3O4S összegképletre:
számított: C% = 70,79, H% = 7,23, N% = 6,69; talált: C% = 70,76, H% = 7,30, N% = 6,51.
41. példa
2-l4-(4-Fluor-fenil)-l-piperazinil]-etil-etil-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát előállítása m-Nitro-benzaldehid, 2-[4-(4-fluor-fenil)-l-piperazinilj-etil-acetoacetát és etil-3-amino-krotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírt módon reagáltatva cím szerinti terméket kapunk, sárga kristályos alakban, olvadáspontja etil-acetát-hexán elegyből végzett átkristályosítás után, 129-131 °C, hozama 45,3%.
Elemanalízis eredmények a C2,H33FN4O6 összegképletre:
számított: C% = 63,03, H% = 6,02, N% = 10,14; talált: C% = 62,95, H% = 6,10, N% = 10,10.
42. példa
2-[4-(4-fluor-fenil)-l-piperazinil]-etil-metil-4-(3klór-fenil)-2,6-dimetil-l,4-dihidropmdin-3,5-dikarboxilát előállítása m-Klór-benzaldehid, 2-[4-(4-fluor-fenil)-l-piperazinil]-etil-acetoacetát és metil-3-amino-krotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírt módon kezelve cím szerinti terméket kapunk, halványsárga por formájában, olvadáspontja 44-49 °C (zsugorodás), hozama 34,1%.
IR (Nujol) cm-1: 3430,1700,1685;
NMR (CDC13) ö: 2,30 (3H, s, = C~CH3), 2,34 (3H, s, = C-CH3), 3,63 (3H, s, -COOCH3), 4,18 (2H, t, J = 6, -COOCH2CH2-), 4,99 (1H, s, C(4)-H),
5,69 (1H, s, NH).
Elemanalízis eredmények a C29H33C1FN3O4 összegképletre· számított: C% = 64,26, H% = 6,14, N% = 7,75; talált; C% = 63,96, H% = 5,94, N% = 7,48.
43. példa
2-[4-(4-fluor-fenil)-l-piperazinil]-etil-metil-4-(2,3diklór-fenil)-2,6-dimetil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát előállítása
2,3-Diklór-benzaldehid, 2-[4-(4-fluor-fenil)-l-piperazinil]-etil-acetoacetát és metil-3-amino-krotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírt módon kezelve cím szerinti terméket kapunk, színtelen prizmás kristályok formájában, olvadáspontja etilacetát—etil-éter elegyből végzett átkristályosítás után 146-148 °C, hozama 34,9%.
Elemanalízis eredmények a C28H30FCl2N3O4 öszszegképletre:
számított; C% = 59,79, H% = 5,38, N% = 7,47; talált; C% = 59,84, H% = 5,40, N% = 7,16.
44. példa
2-[4-(2-Klór-fenil)-l-piperazinil]-etil-metil-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát előállítása m-Nitro-benzaldehid, 2-[4-(2-kIór-feniI)-l-pipera-1223
190.900 zinil]-etil-acetoacetát és metil-3-amino-krotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírt módon reagáltatva cím szerinti sárga kristályos terméket kapunk, olvadáspontja etil-éter-hexán elegyből végzett átkristályosítás után 153-154 °C, hozama 46,5%.
Elemanalízis eredmények a C28H31C1N4O6 összegképletre:
számított: C% = 60,59, H% = 5,63, N% = 10,09; talált: C% = 60,47, H% = 5,84, N% = 9,91.
45. példa
2-(4-(4- Klór-fenil]-l -piperazinil]-etil-metil-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát előállítása m-Nitro-benzaldehid, 2-[4-(4-klór-fenil)-l-piperazinilj-etil-acetoacetát és metil-3-amino-krotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírt módon reagáltatva halványsárga kristályos terméket kapunk , olvadáspontj a etil-éter-hexán elegyből végzett átkristályosítás után 141,5-143 °C, hozama 55,7%. Elemanalízis eredmények a C28H31C1N4O6 összegképletre* számított: C% = 60,59, H% = 5,63, N% = 10,09; talált; C% = 60,52, H% = 5,74, N% = 9,83.
46. példa
2-[4-(3-Klór-fenil)-l-piperazinilJ-etil-metil-2,6-dimetil-4-(2,3-diklór-fenil)-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát előállítása
2,3-Diklór-benzaldehid, 2-[4-(3-klór-fenil)-l-piperazinilj-etil-acetoacetát és metil-3-amino-krotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírt módon kezelve színtelen prizmás kristályok formájában cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja etiléter-hexán elegyből végzett átkristályosítás után 140-143 °C, hozama 29,2%.
Elemanalízis eredmények a C28H3UC13N3O4 összegképletre:
számított: C% = 58,09, H% = 5,22, N% = 7,26; talált: C% = 58,23, H% = 5,25, N% = 6,87.
47. példa
2-[4-(3-Klór-fenil)-l-piparaziml]-etil-metil-2,6-dimetil-4-(3-trifluor-metil-fenil)-l,4-dihidropiridin-3,5dikarboxilát előállítása m-Trifluor-metil-benzaldehid, 2-[4-(3-klór-fenil)l-piperazinil]-etil-acetoacetát és metiI-3-amino-krotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírt módon kezelve színtelen prizmás kristályként cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja etil-éterhexán elegyből végzett átkristályosítás után 141-143 °C, hozama 44,6%.
Elemanalízis eredmények a C29H31C1F3N3O4 öszszegképletre:
számított: C% = 60,26, H% = 5,41, N% = 7,27; talált: C% = 60,13, H% = 5,51, N% = 6,95.
48. példa
2-(4-(3-Klór-feml)-l-piperazinil]-etil-metil-4-(2klór-fenil)-2,6-dimetil-l,4-dihidropiridm-3,5-dikarboxilát előállítása o-Klór-benzaldehid, 2-[4-(3-klór-fenil)-1 -piperazinil]-etil-acetoacetát és metil-3-amino-krotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírt módon kezelve színtelen prizmás kristályok formájában cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja izopropiléter-hexán elegyből végzett átkristályosítás után 130-132 °C, hozama 24,1%.
Elemanalízis eredmények a C28H31C12N3O4 összegképletre:
számított: C% = 61,77, H% = 5,74, N% = 7,72; lalált: C% = 62,06, H% = 5,74, N% = 7,69.
49. példa
2-[4-(2-Klór-fenil)-l-piperazinil]-etil-metil-4-(3klór-fenil)-2,6-dimetil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát előállítása m-Klór-benzaldehid, 2-[4-(2-kIór-fenil)-l-piperazinil]-etil-acetoacetát és metil-3-amino-krotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírt módon kezelve színtelen prizmás kristályként cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja izopropiléter-hexán elegyből végzett átkristályosítás után
161,5-163 °C, hozama 52,6%.
Elemanalízis eredmények a C28H„C12N3O4 összegképletre:
számított: C% = 61,77, H% = 5,74, N% = 7,72; talált: C% = 61,86, H% = 5,73, N% = 7,58.
50. példa
2-[4-(4-Klór-fenil)-l -piperazinil]-etil-metil-4-(3klór-fenil)-2,6-dimetil-l ,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát előállítása m-Klór-benzaldehid, 2-[4-(4-klór-fenil)-l-piperazinil]-etil-acetoacetát és metil-3-amino-krotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírt módon kezelve színtelen kristályos cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja izopropil-éter-hexán elegyből végzett átkristályosítás után 127-131 °C, hozama 47,5%.
Elemanalízis eredmények a C28H3IC12N3O4 összegképletre:
számított: C% = 61,77, H% = 5,74, N% = 7,72; talált: C% = 61,87, H% = 5,93, N% = 7,73.
57. példa
2-[4-(2-Metil-fenil)-l-piperazinil]-etil-metil-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát előállítása m-Nitro-benzaldehid, 2-[4-(2-metil-fenil)-l-piperazinil]-etil-acetoacetát és metil-3-amino-krotonát e legyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírt módon kezelve színtelen kristályos cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja izopropil-éter-hexán elegyből végzett átkristályosítás után 156-157 °C, hozama 72,1%.
Elemanalízis eredmények a C29H34H4O6 összegképletre:
számított: C% = 65,15, H% = 6,41, N% = 10,48; talált: C% = 64,98, H% = 6,40, N% = 10,27.
52. példa
2-[4-(2-Metil-fenil)-l-piperazinil]-etil-metil-4-(3k lór-fenil) -2,6-dimetil-l, 4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát előállítása m-Klór-benzaldehid, 2-[4-(2-metil-fenil)-l-piperazinil]-etil-acetoacetát és metil-3-amino-krotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírt módon reagáltatva színtelen kristályos cím szerinti ter13
-1325
190.900 méket kapunk, olvadáspontja izopropil-éter-hexán elegyből végzett átkristályosítás után 151-153 °C, a hozam 48,6%.
Elemanalízis eredmények a C29H34C1N3O4 összegképletre:
számított: C% = 66,47, H% = 6,54, N% = 8,02; talált: C% = 66,47, H% = 6,55, N% = 7,79.
53. példa
2-(4-Fenil-l-piperazinil)-etil-metil-2,6-dimetil-4(3-nitro-fenil)-] ,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát előállítása m-Nitro-benzaldehid, 2-(4-fenil-l-piperazinil)etil-acetoacetát és metil-3-amino-krotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírt módon kezelve sárga kristályos cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja izopropil-éter-hexán elegyből végzett átkristályosítás után 113-118 °C, a hozam 51,2%. Elemanalízis eredmények a C2gH32N4O6 összegképletre:
számított: C% = 64,60, H% = 6,20, N% = 10,76; talált: C% = 64,41, H% = 6,16, N% = 10,58.
54. példa
2-(4-Fenil-l-piperazinil)-etil-metil-4-(3-klór-fenil)2,6-dimetiI-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát előállítása m-Klór-benzaldehid, 2-(4-fenil-l-piperazinil)-etilacetoacetát és metil-3-amino-krotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírt módon reagáltatva színtelen kristályos cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja izopropil-éter-hexán elegyből végzett átkristályosítás után 147-148,5 °C, a hozam 44,2%.
Elemanalízis eredmények a C2gH32ClN3O4 összegképletre:
számított: C% = 65,94, H% = 6,32, N% = 8,24; talált: C% = 65,84, H% = 6,25, N% = 8,17.
55. példa
2-f4-(4-Metoxi-fenil)-l-piperazinil]-etil-metil-2,6dimetiI-4-(3-nitro-fenil)-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát előállítása m-Nitro-benzaldehid, 2-[4-(4-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-etil-acetoacetát és metil-3-amino-krotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírt módon reagáltatva sárga prizmás cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja izopropil-éterből végzett átkristályosítás után 169-171°C, a hozam 62,1%. Elemanalízis eredmények a C,4H3.N4O7 összegképletre:
számított: C% = 63,26, H% = 6,22, N% = 10,18; talált: C% = 63,10, H% = 6,28, N% = 10,16.
56. példa
2-[4-(4-Metoxi-fenil)-l-piperazinil]-etil-metil-4-(3klór-fenil)-2,6-dimetil-l ,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát előállítása m-Klór-benzaldehid, 2-[4-(4-metoxi-fenil)-l-piperazinilj-etil-acetoacetát és metil-3-amino-krotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírt módon reagáltatva színtelen prizmás kristályként cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja izopropiléterből végzett átkristályosítás után 163,5-164,5 °C, a hozam 50,9%.
Elemanalízis eredmények a C29H34C1N3O5 összegképletre* számított: C% = 64,50, H% = 6,35, N% = 7,78; talált: C% = 64,31, H% = 6,28, N% = 7,78.
57. példa
2-[4-(3-Klór-4-metiI-fenil)-l-piperazinil]-etil-metil-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-I,4-dihidropiridin3.5- dikarboxilát előállítása m-Nitro-benzaldehid, 2-[4-(3-klór-4-metil-fenil)l-piperazinil]-etil-acetoacetát és metil-3-amino-krotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírt módon kezelve sárga kristályos cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja etil-éter-hexán elegyből végzett átkristályosítás után 155-157 °C, a hozam 54,8%.
Elemanalízis eredmények a C29H33C1N4O6 összegképletre:
számított: C% = 61,21, H% = 5,85, N% = 9,85; talált: C% = 61,35, H% = 5,87, N% = 9,78.
58. példa
2-[4-(2,3-Diklór-fenil)-l-piperazinil]-etil-metil2.6- dimetil-4-(3-nitro-feml)-l,4-dihidropiridin-3,5dikarboxilát előállítása m-Nitro-benzaldehid, 2-[4-(2,3-diklór-fenil)-l-piperazinilj-etil-acetoacetát és metil-3-amino-krotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírt módon reagáltatva sárga kristályos cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 189-190 °C, a hozam 75,7%. Elemanalízis eredmények a C28HMC12N4O6 összegképletre:
számított: C% = 57,05, H% = 5,13, N% = 9,50; talált: C% = 56,99, H% = 5,12, N% = 9,47.
59. példa
2-[4-(2,5-Diklór-fenil)-I-piperazinil]-etil-metil2.6- dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l,4-dihidropiridin-3,5dikarboxilát előállítása m-Nitro-benzaldehid, 2-[4-(2,5-diklór-fenil)-l-piperazinil]-etil-acetoacetát és metil-3-amino-krotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírt módon reagáltatva sárga kristályos cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja izopropil-éter-hexán elegyből végzett átkristályosítás után 170-172 °C, a hozam 54,9%.
Elemanalízis eredmények a C28H3ÜC12N4O6 összegképletre:
számított: C% = 57,05, H% = 5,13, N% = 9,50; talált: C% = 56,88, H% = 5,14, N% = 9,17.
60. példa
2-(4-Benzhidril-I-piperazinil)-etil-metil-4-(2,l,3benzoxadiazol-4-il)-2,6-dimetil-l ,4-dihidropiridin3,5-dikarboxilát-di(hidrogén-klorid) előállítása
2,1,3-Benzoxadiazol-4-karbaldehid, 2-(4-benzhidril-l-piperazinil)-etil-acetoacetát és metil-3amino-krotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírt módon reagáltatjuk, és a kapott terméket metanolos hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. Világossárga kristályos cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 192-198 °C, a hozam 45,0%. elemanalízis eredmények a C35H37N5O52HC11/2H2O összegképletre:
számított: C% = 60,96, H% = 5,85, N% = 10,16;
-1427
190.900 talált: C% = 60,89, H% = 5,55, N% = 10,09.
61. példa
2-(4-Benzhidril-l-piperidinil)-etii-metiI-2,6-dimetil-4-(3-mtro-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát-di(hidrogén-klorid) előállítása kristályvízmentes formában
Az 1. példa szerint előállított monohidrátot metanolban oldjuk és az oldatot koncentráljuk. Etil-acetátból végzett átkristályosítással cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja kapilláriscsőben mérve 174-180 °C (bomlás közben).
Elemanalízis eredmények a C35H3gN4O62HCl öszszegképletre:
számított: C% = 61,49, H% = 5,90, N% = 8,20; talált: C% = 61,50, H% = 5,81, N% = 8,32.
62. példa
2-[4-(4,4’-Dimetil-benzhidril)-l-piperazinil]-etilmetil-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l,4-dihidropiridm3,5-dikarboxilát-di(hidrogén-klorid előállítása
A 9. példa szerint előállított szabad bázist kevés metanolban oldjuk, és feleslegben lévő metanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, majd az elegyet koncentráljuk. A maradékot etanol-etil-éter elegyből átkristályosítva cím szerinti terméket kapunk, világossárga kristályos formában, olvadáspontja 182-183 °C.
Elemanalízis eredmények a C37H42N4O62HC1 öszszegképletre:
számított: C% = 62,44, H% = 6,23, N% = 7,87; talált: C% = 62,31, H% = 6,19, N% = 7,90.
63. példa
2-[4-(3-Klór-fenil)-l-piperazinil]-etiI-metiI-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát-hidrogén-klorid előállítása
A 17. példa szerint előállított szabad bázishoz kevés metanolt adunk, és feleslegben lévő metanolos hidrogén-klorid-oldattal kezeljük, majd az elegyet koncentráljuk. A kapott kristályos csapadékot leszűrjük és metanolból átkristályosítjuk. Sárga kristályos cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 192-195 °C.
Elemanalízis eredmények a C28H31C1N4O6HC1 összegképletre:
számított: C% = 56,96, H% = 5,45, N% = 9,47, Cl% = 11,99;
talált: C% = 56,79, H% = 5,48, N% = 9,67,
Cl% = 11,85.
64. példa
2-(4-Benzhidril-l-piperazinil)-etil-metil-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát-ái(hidrogén-klorid)-monohidrát előállítása (1) 3,0 g 2-(4-benzhidril-l-piperazinil)-etil-acetoacetát 15 ml etanollal készült oldatához 15 ml 15%-os etanolos ammóniaoldatot adunk. Az elegyet hűtőszekrényben 2 napon át állni hagyjuk. Az oldószert és az ammóniát ledesztillálva nyers 2-(4-benzhidril-l-piperazinil)-etil-3-amino-krotonátot kapunk, olaj formájában.
(2) Az (1) lépésben kapott olajat és 1,97 g metil-2(3-nitro-benzilidén)-acetoacetátot 30 ml izopropil-alkoholban oldjuk, és az oldatot 10 órán keresztül visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. A terméket az 1. példában leírt módon hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. 0,83 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 164-169 °C, a hozam 15%.
A termék IR- és NMR-spektruma azonos az 1. példa szerint előállított termék spektrumaival.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületekből például az alábbi formálási példák szerint készíthetünk vérnyomáscsökkentő készítményeket.
4) Tabletta készítése
2-(4-Benzhidril-l-piperazinil)-etil-metil-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát-di(hidrogén-klorid)-monohidrát 5 g
Laktóz 95 g
Gabonakeményítő 29 g
Magnézium-sztearát 1 g
130 g/1000 tabletta
A hatóanyag és a laktóz teljes mennyiségét 17 g keményítővel keverjük, és az elegyet 7 g keményítőből készített péppel granuláljuk. Ezután hozzáadunk 5 g keményítőt és az összes magnézium-sztearátot, majd a keverékből tablettázógépen 1000 db, 7 mm átmérőjű, egyenként 5 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát préselünk.
B) Kapszula készítése
2-[4-(4,4’-Difluor-benzhidril)-l-piperazinil]-etil-metil-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát-di(hidrogén-klorid) 5 g laktóz 140 g
Mikrokristályos cellulóz 70 g
Magnézium-sztearát 5 g
220 g/1000 kapszula
A fenti komponensek teljes mennyiségét összekeverjük és 1000 db zselatin-kapszulába töltjük (No. 3, Japanese Pharmacopeia IX), ily módon 5 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat kapunk.
1. Referenciapélda (1) 11,4 g 1-piperazin-etanol, 24,3 g kálium-karbonát por és 100 ml Ν,Ν-dimetiI-formamid elegyéhez 21,7 g benzhidril-bromidot csepegtetünk keverés közben. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, vízzel hígítjuk, majd etil-éterrel extraháljuk. Az etil-éteres fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként hexán-etil-acetát 2:1 arányú elegyet használunk. 21,9 g (84,2%)4-benzhidril-l-piperazinil-etanolt kapunk, olaj formában.
IR (tiszta) cm-1: 3380;
NMR (CDClj): 2,46 (10H, széles s), 3,57 (2H, t,
J = 6,5), 4,20 (1H, s), 7,03-7,45 (12H, m).
A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is:
-1529
190.900
4-(4,4’-difluor-benzhidriI)-l-piperazinil-etanol, olaj IR (tiszta) cm 3380;
\NMR (CDCIJ ó: 2,2-2,7 (10H, m), 3,54 (2H, t,
J = 6), 4,18 (ÍH, s), 6,8-7,4 (8H, m);
4-(4,4’-diklór-benzhidril)-l-piperazinil-etanol, olaj IR (tiszta) cm 3400,
NMR (CDClj) <5: 2,2-2,6 (10 H, m), 2,82 (ÍH, s,
OH), 3,53 (2H, t, J = 6), 4,14 (ÍH, s), 7,23 (8H, s);
4-(4,4’-dimetoxi-benzhidril)-l-piperazinil-etanol, olaj
IR (tiszta) cm-1: 3330,
NMR (CDClj) <5:2,3-2,7 (10H, m), 3,15 (ÍH, széles,
OH), 3,55 (2H, t, J = 6), 3,74 (6H, s), 4,14 (ÍH, s), 6,78 (4H, d, J = 9), 7,27 (4H, d, J = 9);
4-(4,4’-dimetil-benzhidril)-l-piperazinil-etanol, olaj, IR (tiszta) cm ': 3400,
NMR (CDC13) ó: 2,24 (6H, s), 2,2-2,7 (10H, m), 3,54 (2H, t, J = 6), 4,21 (ÍH, s), 6,9-7,3 (8H, m).
(2) 18,1 g4-benzhidril-l-piperazinil-etanolhoz5,l g diketént adunk és az elegyet keverés közben 70-80 °C-on 1,5 órán át melegítj ük. A kapott terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán-etilacetát 3:2 arányú elegyet használunk. 17,1 g (73,6%) 2-(4-benzhidril-l-piperazinil)-etil-acetoacetátot kapunk, olaj formában.
IR (tiszta) cm-1:1730,1715;
NMR (CDCLj) <5: 2,22 (3H, s), 2,43 (10H, széles),
3,39 (2H, s), 4,18 (ÍH, s), 4,20 (2H, t, J = 6),
6,64—7,73 (10H, m).
A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is:
2-[4-(4,4’-difluor-benzhidril)-l-piperazinil]-etil-acetoacetát, olaj,
IR (tiszta) cm-1: 1740,1715,
NMR (CDClj) ó: 2,25 (3H, s), 2,2-2,7 (10H, m), 3,40 (2H, s), 4,18 (ÍH, s), 4,25 (2H, t, J = 6), 6,8-7,5 (8H,m);
2-(4-(4,4’-diklór-benzhidril)-piperazinil]-etil-acetoacetát, olaj,
IR (tiszta) cm1: 1740, 1715,
NMR (CDClj) ó: 2,23 (3H, s), 2,3-2,8 (10H, m), 3,42 (2H,s),4,17(lH,s),4,23(2H,t, J = 6),7,28(8H, s);
2-(4-(4,4’-dimetoxi-benzhidril)- 1-piperazinilj-etilacetoacetát, olaj,
IR (tiszta) cm1:1740, 1715,
NMR (CDClj) ó: 2,23 (3H, s), 2,3-2,8 (10H, m), 3,40 (2H, s), 3,73 (6H, s), 4,13 (ÍH, s), 4,24 (2H, t, j = 6), 6,77 (4H, d, J = 9), 7,31 (4H, d, J = 9);
2-(4-(4,4’-dimetil-benzhidril)-l-piperazinil]-etil-acetoacetát, olaj
IR (tiszta) cm3 ó: 2,23 (3H, s), 2,25 (6H, s), 2,3-2,8 (10H, m), 3,40 (2H, s), 4,12 (ÍH, s), 4,23 (2H, t,
J = 6), 7,03 (4H, d, J = 9), 7,27 (4H, d, J = 9).
2. Referenciapélda (1) 7,24 g l-(4-fluor-fenil)-piperazin, 13,9 g kálium-karbonát por és 30 ml N,N-dímetil-formamid elegyébe keverés közben 10,0 g etilén-bróm-hidrint csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, 100 ml vízzel hígítjuk, és etil-éterrel extraháljuk. Az etil-éteres fázist telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a ma16 radékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást hexán-etil-acetát 1:3 arányú eleggyel végezzük. 7,12 g (79,0%) 4-(4-fluor-fenil)-l-piperaziniletanolt kapunk, olaj formában.
IR (tiszta) cm'1: 3150,
NMR (CDC13) <5: 2,47-2,80 (6H, m), 2,97-3,20 (4H,
m), 3,10 (ÍH, s), 3,65 (2H, t, J = 5,5), 6,71-7,13 (4H,m).
A fentiek szerint állítjuk elő az alábbi vegyületeket is:
4-(3-klór-fenil)-l-piperazinil-etanol, olaj,
IR (tiszta) cm1: 3380,
NMR (CPClj) ő: 2,47-2,79 (6H, m), 3,06-3,35 (5H, m), 3,68 (2H, t, J = 5,5), 6,65-7,48 (4H, m);
4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil-etanol, színtelen kristály, olvadáspont: 71-72 °C,
IR (Nujol) cm-1: 3370,
NMR (CDC13) <5: 2,47-2,82 (6H, m), 2,97-3,22 (4H, m), 3,65 (2H, t, J = 5,5), 3,82 (3H, s), 6,87 (4H, széles s);
4-(3-trifluor-metil-fenil)-l-piperazinil-etanol, olaj, IR (tiszta) cm-1: 3375,
NMR (CDClj) δ: 2,47-2,80 (6H, m), 3,13-3,38 (5H, m), 3,67 (2H, t, J = 5,5), 6,80-7,44 (4H, m).
(2) Az (1) lépésben kapott 4-fenil-l-piperaziniletanol-származékokat az 1. referenciapélda (2) lépésében leírt módon diketénnel reagáltatva a következő vegyületeket állítjuk elő:
2-[4-(4-fluor-fenil)-l-piperazinil]-etil-acetoacetát, olaj,
IR (tiszta) cm-1: 1740,1715,
NMR (CDC13) δ: 2,25 (3H, s), 2,49-2,84 (7H, m), 2,93-3,24 (4H, m), 3,46 (2H, s), 4,28 (2H, t, J = 5,5,),6,67-7,07 (4H,m);
2-[4-(3-klór-fenil)-l-piperazinil]-etil-acetoacetát, olaj,
IR (tiszta) cm'1: 1740,1715,
NMR (CDC13) <5: 2,24 (3H, s), 2,50-2,82 (7H, m), 3,06-3,13 (4H, m), 3,44 (2H, s), 4,28 (2H, t), 6,607,36 (4H,m);
2-[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-etil-acetoacetát, olaj,
IR (tiszta) cm-1:1740,1710,
NMR (CDCIj) ő: 2,30 (3H, s), 2,59-2,83 (6H, m), 2,96-3,20 (4H, m), 3,44 (2H, s), 3,83 (3H, s), 4,29 (2H, t, J = 6), 6,87 (4H, széles s);
2-[4-(3-trifluor-metil-fenil)-l-piperazinil]-etil-acetoacetát, olaj,
IR (tiszta) cm'1: 1735,1715,
NMR (CDCIj) ő: 2,28 (3H, s), 2,54-2,83 (3H, s), 3,12-3,36 (4H, m), 3,48 (2H, sl, 4,31 (2H, t, J = 6),6,87-7,45 (4H,m).
3. Referenciapélda (1) 5,0 g homopiperazin, 13,8 g kálium-karbonát por és 80 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyéhez 6,3 g etilén-bróm-hidrint adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 12 ürán keresztül keverjük. Ezután 12,4 g benzhidril-bromidot adunk az elegyhez és szobahőmérsékleten további 6 órán keresztül keverjük, vízzel hígítjuk és etil-éterrel extraháljuk. Az etil-éteres fázist vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és az olajos maradékot szilikagélen kromatografálva tisztít-1631
190.900 juk, az eluálást kloroform-metanol 20:1 arányú elegygyel végezzük. 2,7 g (17,4%074-benzhidril-homopiperazin-l-il-etanolt kapunk, olaj formájában.
IR (tiszta) cm-': 3400;
NMR (CDC13) ó: 1,6-1,9 (2H, m), 2,5-2,9 (10H, m),
3,08 (1H, s), 3,52 (2H, t, J = 6), 4,57 (1H, s), 7,07,5(10H,m), (2) 2,6 g 4-benzhidril-homopiperazin-l-il-etanolt az 1. referenciapélda (2) lépésében leírtak szerint diketénnel reagáltatva 2,7 g (81,8%) 2-(4-benzhidrilhomopiperazin-l-il)-etil-acetoacetátot kapunk, olaj formájában.
IR (tiszta) cm-1:1735,1715;
NMR (CDClj) <5: 1,6-1,9 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,52,9(10H,m),3,40(2H,s),4,20(2H,t,J = 6),4,57 (1H, s), 7,1-7,5 (10H, m).
4. Referenciapélda (1) 1-Piperazinil-etanolt benzil-bromiddal az 1. referenciapélda (1) lépésében leírtak szerint benzilezve 4-benzil-l-piperazinil-etanolt kapunk, olaj formájában, a hozam 80,8%.
NMR (CDClj) δ: 2,42 (10H, m), 3,33 (1H, s), 3,49 (2H, s), 3,59 (2H, t, J = 5), 7,23 (5H, s).
(2) A kapott 4-benzil-í-piperazinil-etanolt az 1. referenciapélda (2) lépésében leírtak szerint diketénnel reagáltatva 2-(4-benzil-l-piperazinil)-etil-acetoacetátot kapunk, olaj formájában, a hozam 90,2%. NMR (CDClj)<5: 2,26 (3H, s), 2,47 (8H, s),2,61 (2H, t, J = 6), 3,41 (2H, s), 3,47 (2H, s), 4,22 (2H, t,
J = 6),7,21 (5H,s).
5. Referenciapélda (1) 5 g l-(2-piridil)-piperazin, 9 gkálium-karbonát por és 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyéhez keverés közben 5,74 g etilén-bróm hidrint csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, 100 ml vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást diklór-metán-metanol 95:5 arányú elegyével végezzük. 4,68 g (73,7%) kristályos 4(2-piridil)-l-piperazinil-etanolt kapunk, olvadáspontja 82,5-84 °C.
(2) 4,65 g 4-(2-piridil)-l-piperazinil-etanol 3 ml toluollal készült oldatához keverés közben, 70-80 “Οση 2,26 g diketént csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékleten további egy órán át keverjük, majd szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Az eluálást diklór-metán-metanol 95:5 arányú elegyével végezzük. 5,12 g (78,3%) 2-[4-(2-piridil)-l-piperazinil]etil-acetoacetátot kapunk, olaj formájában.
IR (tiszta) cm-1: 1740,1715;
NMR (CDClj) ő: 2,26 (3H, s), 2,47-2,79 (6H, m),
3,40-3,64 (6H, tn), 4,27 (2H, t, J = 6), 6,43-6,69 (2H, m), 7,24-7,56 (1H, m), 8,02-8,18 (1H, m).
6. Referenciapélda (1) 1-Piperazinil-propanolt benzhidril-bromiddal reagáltatunk az 1. refenciapélda (1) lépésében leírt módon. Kristályos 4-benzhidril-l-piperazinil-propanolt kapunk, olvadáspontja 126-128 °C, a hozam 76,3%.
(2) A fenti lépésben kapott 4-benzhidril-l-piperazinil-propanolt az 1. referenciapélda (2) lépésében leírt módon diketénnel reagáltatva 3-(4-benzhidril-lpiperazinil)-propil-acetoacetátot kapunk, olaj formában, a hozam 96,3%.
NMR (CDCL3) <5: 1,62-1,98 (2H, m), 3,40 (2H, s), 4,16 (2H, t, J = 6,8), 4,20 (1H, s), 7,10-7,49 (10H, rn).
7. Referenciapélda
A 2. referenciapélda (1) lépésében leírtak szerint állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
4-(2-klór-fenil)-l-piperazinil-etanol, olaj,
IR (tiszta) cm1: 3380, NMR (CDCL3) <5: 2,53-2,89 (7H, m), 3,01-3,25 (4H, m), 3,66 (2H, t, J = 5,4),
6,82-7,44 (4H, m);
4-(4-klór-fenil)-l-piperazinil-etanol, olvadáspontja 107-108°C;
4-(2-metil-fenil)-l-piperazinil-etanol, olaj;
4-(4metoxi-fenil)-l-piperazinil-etanol, olvadáspont:
87,5-88 °C;
4-fenil-l-piperazinil-etanol, olvadáspontja 80-81,5 °C;
4-(3-klór-4-metil-fenil)-l-piperazinil-etanol, olvadáspontja 91-93 °C;
4-(2,3-diklór-fenil)-l-piperazinil-etanol, olaj; 4-(2,5-diklór-fenil)-l-piperazinil-etanol, olaj.
8. Referenciapélda
Az 1. referenciapélda (2) lépése szerint állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
2-[4-(2-klór-fenil)-l-piperazinil]-etil-acetoacetát, olaj;
2-[4-(4-klór-fenil)-l-piperazinil]-etil-acetoacetát, olaj;
2-[4-(2-metiI-fenil)-l-piperazinil]-etil-acetoacetát, olaj;
2-[4-(4-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-etil-acetoacetát, olaj;
2-(4-fenil-í-piperazinil)-etil-acetoacetát, olaj; 2-[4-(3-klór-4-metil-fenil)-l-piperazinil]-etil-acetoacetát, olaj;
2-[4-(2,3-diklór-fenil)-l-piperazinil]-etil-acetoacet.ít, olaj;
2-(4-(2,5-diklór-fenil)-l-piperazinil]-etil-acetoacetít, olaj.

Claims (17)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletű dihidropiridinszármazékok - a képletben
    R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy (1-4 szénatomos)alkoxi-(1^1 szénatomos)alkilcsoport,
    R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, nitro-, trifluor-metil-, 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, ciano- vagy 2-5 szénatomos alkoxikarbonil-csoport,
    R6 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 14 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metilcsoporttal helyettesített fenilcsoport,
    -1733
    190.900
    X jelentése oxigén- vagy kénatom, vinilén-, azometincsoport vagy (a) képletű csoport,
    A jelentése 1-5 szénatomos alkiléncsoport,
    Ar jelentése piridilcsoport vagy adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1Ή szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, m értéke 1, 2 vagy 3 és n értéke 0 vagy 1 lehet (n = 0-ra R6 nincs értelmezve) valamint savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben
    R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott - egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben
    R4, R5 és X jelentése a tárgyi körben megadott - és egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben R1, R6, A, Ar, m és n jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatva dihidratálunk és ciklizálunk; vagy
    b) egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben
    R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott - egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben
    R4, R5 és X jelentése a fenti - és egy (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben R3, R6, A, Ar, m és n jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatva dehídratálunk és ciklizálunk; vagy
    c) egy (VII) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R4, R5 és X jelentése a tárgyi körben megadott - egy (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben R\ Rfi, A, Ar, m és n jelentése a fenti - reagáltatva dehídratálunk és ciklizálunk, vagy
    d) egy (VII) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R4, Rs és X jelentése a fenti - ammóniával és egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben R\ R6, A, Ar, m és n jelentése a fenti reagáltatva dehídratálunk és ciklizálunk; vagy
    e) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott - egy (VIII) általános képletű vegyülettel - a képletben R3, R4, R5, R6, X, A, Ar, m és n jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatva dehídratálunk és ciklizálunk; vagy
    f) egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott - ammóniával és egy (VIII) általános képletű vegyülettel - a képletben R3, R4, R5, R6, X, A, Ar, m és n jelentése a fenti - reagáltatva dehídratálunk és ciklizálunk;
    és az a)-f) eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében m értéke 2, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A jelentése etiléncsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X viniléncsoportot jelent, azzal jellemezve, 18 hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X azometincsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése oxigénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Ar jelentése fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R6 és Ar jelentése adott esetben az 1. igénypontban megadott módon helyettesített fenilcsoport, és n értéke 1, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Ar jelentése adott esetben az 1. igénypontban megadott módon helyettesített fenilcsoport, X jelentése viniléncsoport, A jelentése etiléncsoport, m értéke 2 és n értéke 0, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R6 és Ar jelentése fenilcsoport, X jelentése viniléncsoport, A jelentése etiléncsoport, m értéke 2 és n értéke 1, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(4-benzhidril-l-piperazinil)-etil-metil-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l,4-dihi dropiridin-3,5-dikarboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-[4-(4,4’-difluor-benzhidril)-l-piperaziníl]-etil-metil-2,6-dimetil-4-(3-nitr o-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-[4-(4,4’-dimetil-benzhidril)-l-piperazinil]-etil-metil-2,6-dimetil-4-(3-nitr o-fenil)-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-[4-(4,4’-diklór-benzhidril)-l-piperazinil]-etil-metil-2,6-dimetil4-(3-nitro -fenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2[4-(3-klór-fenil)-l-piperazinil]-etil-metil-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-l,4 -dihidropiridin-3,5-dikarboxiIát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(4-benzhidril-l-piperazinil)-etil-metil-4-(2,l,3-benzoxadiazol4-il)-2,6-dimet il-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
  17. 17. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű ve-1835
    190.900 gyületet - a képletben R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, A, Ar, m és n jelentése az 1. igénypontban megadott vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
    5 db rajz
    Kiadja az Országos Találmányi Hivatal A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető
    Megjelent a Műszaki Könyvkiadó gondozásában Készült a Borsodi Nyomdában Felelős vezető: Horváth Ferenc
    -19190.900
    Nemzetközi osztályozás: C 07 D 402/12;
HU831663A 1982-05-10 1983-05-10 Process for preparing dihydro-pyridine derivatives HU190900B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP1982/000159 WO1983004023A1 (en) 1982-05-10 1982-05-10 Dihydropyridine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU190900B true HU190900B (en) 1986-12-28

Family

ID=13762242

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU831663A HU190900B (en) 1982-05-10 1983-05-10 Process for preparing dihydro-pyridine derivatives

Country Status (6)

Country Link
DE (2) DE3381313D1 (hu)
HU (1) HU190900B (hu)
SG (1) SG111492G (hu)
SU (1) SU1258324A3 (hu)
WO (1) WO1983004023A1 (hu)
ZA (1) ZA832928B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI853477L (fi) * 1984-09-14 1986-03-15 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av karbonylfoereningar.
EP2470505A2 (en) * 2009-08-27 2012-07-04 Cilpa Limited Polymorphic forms of manidipine

Also Published As

Publication number Publication date
DE10399012I2 (de) 2004-05-06
ZA832928B (en) 1984-06-27
SU1258324A3 (ru) 1986-09-15
DE3381313D1 (de) 1990-04-19
SG111492G (en) 1992-12-24
WO1983004023A1 (en) 1983-11-24
DE10399012I1 (de) 2003-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR880002357B1 (ko) 디히드로피리딘 유도체의 제조방법
US4675321A (en) Substituted pyrimidines useful as calcium channel blockers
EP0529702B1 (en) Dihydropyridine derivatives, their preparation and their use
US4735956A (en) Certain 1,4-dihydro-2,6-di-lower hydrocarbyl-4-heterocyclic-3,5-pyridine dicarboxylates which are useful as calcium channel blockers
KR920005742B1 (ko) 약제학상 유용한 디하이드로피리디닐디카르복실레이트 아마이드 및 에스테르의 제조방법
EP0060897B1 (en) 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivatives
EP0138505A2 (en) Dihydropyridine derivatives, their production and use
CZ281597B6 (cs) Enantiomery 1,4-dihydropyridinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky z nich připravené
EP0255710A2 (en) 1,4-Dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha-1-antagonist activity
US4082755A (en) 1-[(Diarylmethyl)aminoalkyl]piperidimes
KR960009427B1 (ko) 1,4-디히드로피리딘 유도체, 그의 약학적 조성물 및 그 제조방법
EP0080220B1 (en) Dihydropyridines, methods for their production and their formulation and use as pharmaceuticals
IE51267B1 (en) 1,4-dihydropyridine compounds having different substituents in the 2-position and 6-position,their production,and their medicinal use
JPS61257983A (ja) １，４−ジヒドロピリジン及びこれを有効成分とする医薬組成物
EP0257616B1 (en) Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof
KR920008819B1 (ko) 옥사디아졸릴-1,4-디히드로피리딘 유도체 및 그의 산부가염의 제조방법
HU190900B (en) Process for preparing dihydro-pyridine derivatives
CA1323876C (en) Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
JPS61210070A (ja) カルシウムにきつ抗する塩基性エステル、その製造法およびそれを有効成分とする医薬
JP2664941B2 (ja) １，４―ジヒドロピリジン化合物
US4435395A (en) N-Substituted 1,4-dihydropyridazines and pharmaceutical compositions
EP0265947B1 (en) Dihydropyridine derivatives, process for their preparation, pharmaceutical composition and use
EP0461264A1 (en) Ethynylphenyl derivative, production thereof, and remedy for diseases of circulatory organs containing the same as active ingredient
HU194210B (en) Process for preparing novel diaryl-dihydropyridine compounds and pharmaceuticals comprising the same
HU197895B (en) Process for producing 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628