HU190878B - Process for producing ceph-3-eme-4-carboxilic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing ceph-3-eme-4-carboxilic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU190878B HU190878B HU843726A HU372684A HU190878B HU 190878 B HU190878 B HU 190878B HU 843726 A HU843726 A HU 843726A HU 372684 A HU372684 A HU 372684A HU 190878 B HU190878 B HU 190878B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- group
- singlet
- multiplet
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/48—Methylene radicals, substituted by hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új cefalosporinszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány különösen olyan poláris cefemszármazékok előállítására vonatkozik, amelyek a cefemgyűrű 3-as helyzetében kvaterner ammóniumcsoporttal vannak szubsztituálva, mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív baktériumokkal szemben kiváló antimikrobiális hatást mutatnak, és így mikrobiális fertőzések kezelésére gyógyszerként alkalmazhatók.
Közelebbről, a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű cef-3-em-4-karbonsav-származékok és azok fiziológiai szempontból alkalmas sóiknak az előállítására. Az (I) képletben
R2 adott esetben fluoratommal szubsztituált 14 szénatomos alkilcsoportot, 2-4 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoportot, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó, adott esetben amidúlt karboxilalkilcsoportot jelent,
Z jelentése = CH-, = N-, = C- vagy'Ci i
Br Cl
R\ RJ és R‘ egymástól függetlenül adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot, 2-4 szénatomos alkinilcsoportot vagy benzilcsoportot jelent, vagy
R1, R4 és R5 közül az egyik a fent megadott jelentések valamelyikével rendelkezik, míg a másik kettő a szomszédos nitrogénatommal együtt 5 vagy 6 tagú gyűrűt képez, amely további heteroatomként egy oxigénatomot vagy egy további nitrogénatomot tartalmazhat vagy halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonilcsoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehet vagy egy kettőskötést tartalmazhat vagy etiléncsoporttal lehet áthidalva és az R2O-csoport szm-állású, azzal a megkötéssel, hogy ha Z jelentése = CH-csoport, akkor a R\ R4 és R’ nem képezhet a szomszédos nitrogénatommal trialkilammóniumesoportot és R2 jelentése karboxilalkilcsoporttól eltérő, vagy β R\ R4 és R nem képezhet a szomszédos nitrogénatommal (z) képletű csoportot és R2 jelentése karboxilalkilcsoporttól, alkilcsoporttól, allil-, 2-butenil- és 3-butenil-csoporttól eltérő.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet vagy annak sóját - a (II) általános képletben R2 és Z jelentése a fenti, míg R'1 az (I) általános képletben az -N’R’R4R5 csoportnak megfelelő bázisra kicserélhető valamilyen csoport - ezzel a bázissal reagáltatjuk és « az adott esetben jelenlévő védőcsoportot lehasítjuk és β kívánt esetben az így kapott terméket fiziológiai szempontból alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy
b) egy (III) általános képletű vegyületet - (III) áltao lános képletben R6 jelentése a fenti, míg R7 jelentése hidrogénatom vagy valamilyen amin-védőcsoport - az -N ‘ R3R4R? csoportnak megfelelő bázissal reagáltatjuk, és az így kapott (IV) általános képletű vegyületből - a (IV) általános képletben R3, R4, R5 és R7 jelentése a fenti a az adott esetben jelenlévő védőcsoportot lehasítjuk, és β azt a (IV) általános képletű vegyületet, amelyben R7 jelentése hidrogénatom, e formában vagy valamilyen reakcióképes származékának alakjában egy (V) általános képletű 2-szm-oxiimino-ecetsavval - az (V) általános képletben R2 és Z jelentése a fenti - vagy e sav karbonilcsoporton aktivált valamilyen származékával reagáltatjuk, és az adott esetben jelenlévő védőcsoportot lehasítjuk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű terméket fiziológiailag alkalmas savaddíciós sójává alakítjuk.
Amennyiben az (I) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyületekben lévő Rfl csoportnak az (I) általános képletű -NXR’RJR5 csoportjának megfelelő bázis nukleofil kicserélésével kívánjuk előállítani, akkor erre a célra R6 csoportként különösen a rövid szénláncú alifás karbonsavakból, előnyösen az 1-4 szénatomos alifás karbonsavakból leszármaztatott acil-oxi-csoportok vehetők számításba, így például az acetoxicsoport, amely adott esetben szubsztituálva is lehet, ilyen például a klór-acetoxi- vagy diklór-acetoxi- vagy karbamoil-oxi-csoport, R'1 csoportként e célra előnyös továbbá egy halogénatom, például a klór-, bróm- vagy jódatom.
A (II) általános képletű vegyületek nukleofil kicserélési reakcióját úgy is lejátszathatjuk, hogy e reakciót az A csoportnak megfelelő bázis és valamilyen, alkilrészenként 1-4 szénatomot tartalmazó trialkiljód-szilán - például trimetil- vagy trietil-jód-szilán jelenlétében játszatjuk le. Ennek során eljárhatunk úgy, hogy egy olyan (II) képletű vegyületet, amelyben R’ jelentése acetoxí-csoport, előbb trimetil-jódszilánnal reagáltatunk az alábbiakban leírt reakciókörülmények között, az így kapott (II) képletű vegyületet - amelyben R6 jelentése jódatom - elkülönítjük, és ezt követően reagáltatjuk a bázissal; vagy eljárhatunk úgy is, hogy a cefemgyűrű 3-as helyzetében -CH-J csoportot tartalmazó vegyületet közvetlenül (in situ) (elkülönítés nélkül) reagáltatjuk a megfelelő bázissal. Ennek az eljárásmódnak egy előnyös kiviteli formáját közlik a 3 316 796.6, a 3 316 797.4 és 3 316 798.2 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentések. Ez a kiviteli forma abban áll, hogy a (II) képletű vegyületnek alkalmas oldószerrel készült oldatához vagy szuszpenziójához hozzáadjuk a megfelelő bázist, és utána a reakcióelegyhez trimetil-jód-szilánt teszünk. Trimetil-jódszilán helyett alkalmazhatunk például egy jódból és hexametil-diszilánból képzett olyan reakciókeveréket is, amelyet előzőleg körülbelül 60 °C és 120 ’C közötti hőmérsékleten, az irodalomban ismertetett módon reagáltattunk, mivel ennek során trimetiljód-szilán képződik. Trimetil-jód-szilán helyett ugyanilyen kedvező eredménnyel használhatunk trietil-jód-szilánt is, amely az irodalomban közölt módon állítható elő.
190.878
E reakciót -5 °C és 100 °C, előnyösen 10 °C és 80 °C közötti hőmérséklettartományban játszatjuk le.
E reakció céljára megfelelő, közömbös, protonmentes (aprotikus) oldószerek például a klórozott szénhidrogének, így a diklór-metán, kloroform, diklór-etán, triklór-etán és a szén-tetraklorid; valamint a rövid szénláncú alifás nitrilek, így az acetonitril vagy a propionitril; különösen előnyös a diklórmetán alkalmazása.
Az N'R’R4RS csoportnak megfelelő bázist a legalább sztőchiometrikus mennyiségtől hússzoros feleslegig terjedő mennyiségben alkalmazzuk. Előnyösen olyan mennyiséget használunk, hogy a bázis a reakció során felszabaduló jódhidrogént megkösse, és ezen kívül még legalább 1 mól, előnyösen 2-5 mól bázis álljon rendelkezésre a nukleofil szubsztitúció céljára.
Mivel a kicserélendő R6 csoporton kívül a (II) képletű kiinduló vegyületben jelenlévő más funkciós csoportok - például a karboxilcsoport - is reagálnak trímetil-jód-szilánnal, ez utóbbit legalább 2-15-szörös, előnyösen 3-10-szeres feleslegben adjuk a reakcióelegyhez.
Az ilyen típusú funkciós csoportok előzetesen szililezhetők is, valamilyen szililezőszer - így például bisz(trimetil-szilil)-acetamid, N-metil-N-(trimetilszilil)-trifluor-acetamid, bisz(trimetil-szílil)-trifluoracetamid, trimetil-klór-szilán, hexametil-diszilazán vagy bisz(trimetil-szilil)-karbamid - segítségével. Ezt az „előszilezési” reakciót bázis nélkül, vagy valamilyen bázis - előnyösen a kívánt, az -N+R’R4R5 csoportnak megfelelő bázis - jelenlétében, a fentebb közölt mennyiségi viszonyok megtartásával játszatjuk le. Ezt követően adunk a reakcióelegyhez trimetil-jód-szilánt legalább sztőchiometrikus mennyiségben vagy feleslegben, előnyösen 2-10-szeres feleslegben.
Az (I) képletű reakciótermékek a reakcióelegyből megkaphatok például úgy, hogy ahhoz vizet vagy vizes ásványi savat - például híg sósavat, brómhidrogénsavat, jódhidrogénsavat vagy kénsavat - adunk, és utána a szokásos módon, például a vizes fázis liofilizálásával, kromatográfiával, vagy szerves oldószerek segítségével való kicsapás útján különítjük el a terméket. A reakciótermékeket előnyösen úgy izolálhatjuk, hogy a vizes oldatból valamilyen nehezen oldható sójuk - például jódhidrogénsavas sójuk alakjában kicsapjuk.
Abban az esetben, ha az R6 karbamoil-oxi-csoportot jelent, a kicserélési reakciót analóg módon játszatjuk le. Ha az R6 brómatomot jelent, akkor a kicserélődési reakció az irodalomban ismertetett módon megy végbe.
A b) eljárás egyik foganatosítási módja szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet vagy annak valamilyen savaddíciós sóját - például sósavval, brómhidrogénsavval, salétromsavval, kénsavval, foszforsavval, vagy valamilyen szerves savval, így metánszulfonsavval vagy toluolszulfonsavval alkotott sóját - egy (V) általános képletű karbonsavval vagy annak valamilyen reakcióképes származékával reagáltatjuk.
Ennek az élj árásnak a kivitelezése során nem szükséges a (IV) általános képletű vegyületek elkülönítése. A reakciót úgy is lejátszathatjuk, hogy egy (III) általános képletű vegyületet - például a 7-amino-cefalosporánsavat vagy a 3-(jód-metiI)-7-amino-cef-3em-4-karbonsavat, vagy ezek valamilyen reakcióképes származékát - alkalmas oldószerben a (IV) általános képlet -NR'R'R' csoportjának megfelelő bázissal reagáltatjuk, és az így kapott (IV) általános képletű vegyületet közvetlenül (in situ) acilezve jutunk a megfelelő (I) általános képletű vegyülethez. A találmány szerint e reakcióhoz olyan (III) általános képletű kiinduló anyagokat alkalmazunk, amelyekben az R6 jelentése jódatom. E reakció céljára alkalmas oldószerek a klórozott szénhidrogének, például a diklór-metán és a kloroform; továbbá az éter-típusú oldószerek, például a dietil-éter, tetrahidrofurán és a dioxán; továbbá az acetonitril; valamint savamid-típusú oldószerek, így előnyösen a dimetil-formamid és a dimetil-acetamid. Egyes esetekben előnyös lehet ezen oldószerek keverékeinek az alkalmazása.
Amennyiben a (III) általános képletű vegyületek valamilyen reakcióképes származékát kívánjuk alkalmazni, akkor elsősorban a szililszármazékok vehetők számításba, amelyek a (III) általános képletű vegyületeknek szililvegyületekkel - így például trimetil-klór-szilánnal vagy bisz-(trimetil-szilil)-acetamiddal - való kölcsönhatása útján képződnek. A bázist legalább sztőchiometrikus mennyiségben, adott esetben tízszeres feleslegig terjedő mennyiségben, előnyösen 2-5 mól mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót -5 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 °C és 50 °C közötti hőmérséklet-tartományban játszatjuk le.
A (IV) általános képletű vegyületek azokból a (III) általános képletű vegyületekből, ahol R6 jelentése acetoxicsoport, hasonló módon állíthatók elő, mint ahogyan ezt a (II) általános képletű vegyületek esetére leírtuk.
Ha acilezőszerekként az (V) általános képletű karbonsavakat, vagy azok aminocsoporton védőcsoportot tartalmazó származékait alkalmazzuk, akkor célszerűen valamilyen kondenzálószer - például valamilyen karbodiimid, így N,N'-diciklohexil-karbodiimid -jelenlétében dolgozunk.
Az (V) általános képletű karbonsavak aktiválását különösen kedvező módon oldhatjuk meg úgy, hogy e karbonsavakat meghatározott karbonsavamidokkal és például foszgénnel, foszfor(V)-pentakloriddal, p-toluolszulfonsavkloriddal, tionil-kloriddal vagy oxalil-kloriddal aktiváljuk. (Lásd például a 2 804 040 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírást.)
Az (V) általános képletű karbonsavak aktivált származékaiként különösen jól alkalmazhatók e karbonsavak halogenidjei, például a savkloridok, amelyek ismert módon egy halogénezőszerrel - például foszfor(V)-pentakloriddal, foszgénnel vagy tionilkloriddal - a cefalosporinok kémiájának területén ismert, kíméletes reakciókörülmények között állíthatók elő.
Az (V) általános képletű karbonsavak célszerűen alkalmazható aktivált származékai továbbá e karbonsavak anhidridjei és vegyes anhidridjei, valamint a savazidok, aktivált észterek és tioészterek. Vegyes anhidridekként különösen alkalmasak a rövid szén3
190.878 láncú alkánsavakkal - például az ecetsavval - alkotott vegyes anhidridek, és különösen előnyös a szubsztituált ecetsavakkal - így a triklór-ecetsavval, pivalinsavval, vagy cián-ecetsavval - alkotott vegyes anhidridek alkalmazása. Igen kedvezően alkalmaz- 5 hatók továbbá a szénsav-monoészterekkel képzett vegyes anhidridek, amelyeket például úgy állíthatunk elő, hogy az (V) általános képletű karbonsavakat -amelyek aminocsoportja védett formában van benzil-, (4-nitro-benzil)-, izobutil-, allil- vagy etil- 10 (klőr-formiát)-tal reagáltatjuk.
Aktivált észterekként előnyösen használhatók a 4nitro-fenollal, 2,4-dinitro-fenollal, formaldehidciánhidrinncl, N-hidroxi-szukcinimiddel és N-hidroxi-ftálimiddel, különösen pedig az 1-hidroxi-benz- 15 triazollal és l-hidroxi-6-klór-benztriazollal képzett észterek. Különös előnnyel alkalmazható tioészterek például a 2-merkapto-benztriazollal és a 2-merkaptopiridinnel alkotott tioészterek. Az aktivált származékokat alkalmazhatjuk elkülönített vegyületekként, 2θ vagy előállításuk után közvetlenül (in situ) is reakcióba vihetjük.
A (IV) általános képletű cefemszármazékokat egy (V) általános képletű karbonsavval vagy annak valamilyen aktivált származékával általában közömbös 25 oldószer jelenlétében reagáltatjuk. Erre a célra különösen alkalmasak a klórozott szénhidrogének, előnyösen a diklór-metán és a kloroform; éter-típusú oldószerek, így a dietil-éter, előnyösen a tetrahidrofurán és a dioxán; ketonok, így előnyösen az aceton és 30 a butanon; savamid-típusú oldószerek, így előnyösen a dimetil-formamid és a dimetil-acetamid; valamint a piridin. Előnyös lehet a fenti oldószerek keverékeinek a használata is. Ez az eset gyakran előfordul akkor, ha egy (IV) általános képletű cefemszármazékot 35 egy (V) általános képletű karbonsav helyben (in situ) képzett származékával viszünk reakcióba.
A (IV) általános képletű cefemszármazékok (V) általános képletű karbonsavakkal vagy azok aktivált származékaival való reakcióját -80 °C és 80 °C kö- 40 zötti hőmérsékleten, előnyösen -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten játszatjuk le.
E reakció időtartama a reakciópartnerektől, a reakció hőmérsékletétől és az oldószertől, illetve oldószerelegytől függ: általában 15 perc és 72 óra között 45 van.
A savhalogenidek reakcióját adott esetben egy-a felszabaduló halogénhidrogén megkötésére szolgáló
- savmegkötőszer jelenlétében játszathatjuk le. Savmegkötőszerekként különösen jól alkalmazhatók 50 tercier-aminok - így a trietil-amin és a dimetil-anilin
- továbbá szervetlen bázisok - így a kálium-karbonát és a nátrium-karbonát-valamint alkilén-oxidok, így például a propilén-oxid. Előnyös lehet továbbá valamilyen katalizátor - így például a dimetil-amino-piri- 55 din - használata. Ha a (IV) általános képletű vegyületekben az aminocsoport valamilyen reakcióképes származéka alakjában van jelen, akkor e származék is felhasználható, ahogyan ezt az amidálási reakciókat tárgyaló irodalom ismerteti. így például számi- 60 tásba vehetők olyan szililszármazékok, amelyek a (IV) általános képletű vegyületeknek valamilyen szililvegyülettel végbemenő kölcsönhatása útján képződnek; ilyen szililvegyületek például a trimetil-klórszilán vagy a bisz(trimetil-szilil)-acetamid. Ha a reágáltatást egy ilyen, az aminocsoportján aktivált vegyülettel végezzük, akkor célszerű e reakciót valamilyen közömbös oldószerben - így például diklór-metánban, tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban-lejátszatni.
Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiai szempontból alkalmas savaddiciós sóira példaként megemlítjük a sósavval, brómhidrogénsavval, salétromsavval, foszforsavval, kénsavval vagy egyes szerves savakkal - így a metánszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval vagy maleinsavval - alkotott sókat.
A (II) általános képletű és a (III) általános képletű vegyületek az irodalomból ismertek, vagy az irodalomban leírt eljárások segítségével előállíthatok.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és fiziológiai szempontból alkalmas savaddiciós sóik mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív baktériumokkal szemben figyelemre méltóan kedvező antibakteriális hatékonyságot mutatnak.
Az (I) általános képletű vegyületek váratlanul kedvezően hatnak a penicillinázt és a cefalosporinázt képző baktériumok ellen is. Mivel e vegyületek toxikológiai és farmakológiai sajátságai egyaránt kedvezők, azért értékes kemoterápiás szerek.
A találmány körébe tartoznak azok a mikrobiális fertőzések kezelésére alkalmazható gyógyszerkészítmények is, amelyekre jellemző, hogy egy vagy több, találmány szerinti vegyületet tartalmaznak.
A találmány szerinti termékek más hatóanyagokkal - így például egyéb penicillinekkel, cefalosporinokkal vagy amino-glikozidokkal - kombinálva is alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiai szempontból alkalmas savaddiciós sóik orálisan, intramuszkurálisan vagy intravénásán adagolhatok. Azok a gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, úgy állíthatók elő, hogy az (I) általános képletű vegyületeket több, farmakológiai szempontból elfogadható (tolerábilis) vivő- vagy hígítószerrel - így például töltőanyagokkal, emulgeáló- és csúsztatószerekkel, ízjavító adalékokkal, színezővagy pufferanyagokkal - összekeverve a megfelelő galenusi készítménnyé alakítjuk. Ilyen készítmények például a tabletták, drazsék, kapszulák vagy a parenterális adagolás céljára alkalmazható szuszpenziók vagy oldatok.
Vivő- vagy hígítószerekként megemlítjük például a tragakantát, tejcukrot, talkumot, agar-agart, a poliglikolokat, etanolt és a vizet. Célszerűen alkalmazható pufferanyagok például az olyan szerves vegyületek, mint az Ν,Ν’-dibenzil-etilén-diamin, dietanolamin, etilén-diamin, N-metil-glukamin, N-benzil-fenil-etil-amin, dietil-amin, trisz(hidroxi-metil)amino-metán, valamint egyes szervetlen vegyületek, így például a foszfát-típusú pufferanyagok, a nátrium-hidrogén-karbonát és a nátrium-karbonát. Parenterális adagolás céljára előnyösen alkalmazhatók a vízzel készült szuszpenziók vagy oldatok, pufferanyagokkal vagy azok nélkül. Lehetséges továbbá a találmány szerinti hatóanyagoknak vivő- vagy hígítószer nélküli alkalmazása is megfelelő gyógyszerformában, például kapszulákban.
A találmány szerinti vegyületek vagy fiziológiai
190.878 szempontból alkalmas savaddiciós sóik megfelelő napi dózisa körülbelül 0,4 g-tól körülbelül 20 g-ig terjed, előnyösen napi 0,5—4 g egy körülbelül 60 kg testsúlyú felnőtt egyén számára.
A találmány szerinti vegyűletek alkalmazhatók egyszeri dózis formájában, általában azonban több ízben adagoljuk. Ennek során az egyszeri dózis a találmány szerinti hatóanyagot körülbelül 50-1000 mg, előnyösen körülbelül 100-500 mg mennyiségben tartalmazza.
Egyes (I) általános képletű vegyűletek - ahol Z = CH- csoportot jelent - az irodalomban ismertek, így:
a a 2 943 437 számú Német Szövetségi Köztársaságbeli közrebocsátási irat olyan (I) általános képletű vegyületeket ismertet, ahol Z jelentése = CHcsoport és R\ R4 és R5 a szomszédos nitrogénatommal együtt trialkilammóniumcsoportot képez, míg R2 jelentése 1-4 szénatomos karboxilalkilcsoport; és β a 3 307 550 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat olyan (I) általános képletű vegyületeket ismertet, ahol Z jelentése = CH- csoport és R2 jelentése 14 szénatomos alkilcsoport, allil-, 2-butenil- vagy 3butenilcsoport vagy 1-4 szénatomos karboxilalkilcsoport, míg R\ R4 és R5 a szomszédos nitrogénatommal együtt 1-metil-pirrolidinilcsoportot képez.
A találmányt az alábbi kiviteli példákkal részletesebben ismertetjük.
1. példa
7-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-.vzm-(metoxi-imino)acetamido]-3-(trietil-ammónio)-metil-cef-3-em-4-karboxilát előállítása (példa az a) aljárás alkalmazására) 2,28 g (5 mmól) 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-xzm(mttoxi-imino)-acetamidoj-cefalosporánsav és 10 ml kloroform szuszpenziójához 3 g (2,8 ml, 15 mmól) N-metil-N-(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot adunk, s utána a szuszpenziót szobahőmérsékleten a teljes oldódás bekövetkezéséig keverjük. Ekkor 2,8 g (1,9 ml, 14 mmól) trimetil-jód-szilánt teszünk az oldathoz, és 15 percen át tovább keverjük. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk, és a gyantaszerű maradékot 10 ml acetonitrilben oldjuk. Az oldathoz0-5 °C hőmérsékleten előbb 0,2 ml vizet, utána 1,4 ml (10 mmól) trietil-amin 3 ml acetonitrillel készült oldatát adjuk, és az elegyet hűtés nélkül 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor hozzáadunk 3 g jeget, és a sötét színű oldatot vákuumban körülbelül 5 ml térfogatra betöményítjük. Ezután nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával a pH értékét 6-ra állítjuk, az oldatot egy csekély mennyiségű oldatlan an' ágtól szűréssel megszabadítjuk, és a szűrletet szilikagélen („Lobar-C” készen kapható oszlop, gyártja a Merck-cég, cikkszáma 10 402) aceton és víz 3:1 arányú elegyével kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciók liofilizálásával színtelen, amorf, szilárd termék alakjában 0,98 g (39,5%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR (CF,CO,D): δ = 1,2-1,8 (m, 9H,
CH,CH,), 3,1-3,7 (m, 6H, CH,CH3), 3,53,8(m, 2H, SCH,), 4,25 (s, 3H, OCH,), 4,52 és 4,86 (ABq, J = 14Hz, 2H, CH,N®), 5,48 és 5,91 (egy-egy d, J = 5Hz, 2 laktám30 H), 7,42 ppm (s, 1H, tiazol-H).
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő az alábbi (I) általános képletű vegyületeket, ahol R2 jelentése metilcsoport, és Z és -N+R’R4R5 jelentése az alábbi 1. táblázatban meg35 adott. E vegyűletek szilárd, amorf termékek.
/. táblázat
A példa sorszáma
-n+r3r4r5
Ή-NMR (CF3CO2D): ó ppm
2 | =CH- | (k) képletű csoport |
3 | =CH- | (1) képletű csoport |
4 | =CH- | (m) képletű csoport |
5 | =N- | -N(CH3)3 |
3.48 (s, 3H, CH3), 3,55-4,38 (m, 10H, SCH2és8morfolin-H), 4,26(s,3H,OCH3), 4,82 és 5,05) (ABqJ = 14Hz,
2H, CH2N®), 5,50 és 5,93 (egy-egy d,J = 5Hz,21aktám-H),
7,42 (s, 1 tiazol-H).
1,7-2,6 (m, 4H, piperidin), 2,9-4,7(m, 8Hs3,36-nál, CH3 és piperidin-H), 4,25 (s, 3H, OCH3), 4,78-5,95 (m, 4H,CH2N® és21aktám-H), 7,42 (s, 1 tiazol-H).
2,05-2,65 (m, 4pirrolidin-H), 2,8-4,5 (m, 10H, SCH2, CH2CH2OH, 4 pirrolidin-H), 4,25 (s, 3H, OCH3), 4,8-5,1 (m, 2H,CH2N®), 5,44 és 5,92 (egy-egy d,J = 5Hz, 21aktám-H),
7,42 (s, 1 tiazol-H).
3,46 (s,9H,CH3), 3,77és 3,89 (ABq,7 = 19Hz, 2H, SCH,), 4,43(s,3H,OCH3),4,81és4,93(ABq,J = 14Hz,2H,CH2N®),
5.48 és 5,95 (egy-egy d,J = 5Hz, 2Iaktám-H).
6. példa
7-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-5zm-(metoxi-imino)acetamido]-3-(tri-n-propil-ammónio)-metil-cef-3-em4-karboxilát előállítása (példa a b) eljárás alkalmazására) „A” oldat
1,02 g (3 mmól) 7-amino-3-(jód-metil)-cef-3-em-460 karbonsav és 50 ml dimetil-formamid szuszpenziójához 1,29 g (9 mmól) tri(n-propil)-amint adunk, és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük (a reakció teljes végbemenetelét vékonyréteg-kromatogrammal ellenőrizzük).
„B oldat
0,8 g (4 mmól) 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szm-(met5
190.878 oxi-imino)-ecetsavat 0,61 g (4 mmól) 1-hidroxi-lHbenztriazol-hidráttal és 0,865 g (4,2 mmól) N,N’-diciklohexil-karbodiimiddel együtt 15 ml dimetil-formamidban oldunk, az elegyet 3 órán át keverjük, és utána a csapadék formájában kivált diciklohexil-kar- 5 bamidot kiszűrjük.
A „B oldatot 0 °C hőmérsékleten az „A” oldathoz csepegtetjük, és az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük (közben a reakció végbemenetelét vékonyréteg-kromatogrammal ellenőriz- 10 zük), azután vákuumban bepároljuk. A maradékot kis térfogatú 3:1 arányú aceton-víz eleggyel feloldjuk, és szilikagélen („Lobar-C” oszlopon) kromatografáljuk, az eluáláshoz aceton és víz 3:1 arányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat 15 liofilizálva a cím szerinti terméket csaknem színtelen, amorf, szilárd termék formájában kapjuk, a hozam 0,44 g.
Ή-NMR (CF3CO2D): ö = 1,80-1,40 (t, 9H, J = 6Hz, NProp,), 1,50-2,35 (m, 6H, NProp,), 3,0-3,65 (m, 6H, NProp3), 3,76 (széless, 2H, SCH2), 4,23 (s, 3H, OCH3), 4,40-5,10 (ABq, 2H, J = 14Hz, CH2N+), 5,46 és 5,96 (mindig d, J = 5Hz, laktámH), 7,43 (s, 1H, tiazol).
A 6. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő az alábbi (I) általános képletű vegyületeket, ahol Z jelentése =CH- csoport és R3 és -N+R’RJR5 jelentése az alábbi 2. táblázatban megadott. E vegyületek szilárd, amorf anyagok.
2. táblázat
A példa sorszáma | R2 | -N+R3R4R5 | Ή-NMR (CFjCO2D): ö ppm |
7 | -CH, | (n) képletű csoport | 1,58 (széles triplett, J = 6Hz, 3H, NC2H,), 3,26 (széles szingulett, 6H, N (CH,)2), 3,5-3,86 (4H, az NC2H5 kvartettjét 3,66-nál átfedi az SCH, széles szingulettje 3,8-nál), 4,28 (szingulett,3H, OCH,),4,42-5,13(AB,J = 14Hz,2H,CH2N®), 5,47és5,93 (egy-egy d, J = 4,5Hz, 2 laktám-H), 7,44 (szingulett, 1H, tiazol). |
8 | -CH, | (o) képletű csoport | 3,2-4,55 (multiplett, ~ 15H,-N-CH2CH2 átfedve N(CH,)2-vel (széles szingulett 3,4-nél), SCH, (3,86) és OCH, (szingulett 4,28-nál), 4,6-5,3 (AB, J = 15Hz, 2H, CH2N®), 5,49 és5,94 (egy-egy d.J = 5Hz, 2 laktám-H), 7,46 (szingulett, 1H, tiazol). |
9 | -CH, | (p) képletű csoport | 3,1 (széles szingulett, 1H,C = CH),3,4 (széles szingulett, 6H, N(CHj)2), 3,85 (széles szingulett, 2H, SCH,), 4,26 (szingulett, 3H, OCH,) ,4,36 (széles szingulett, 2H, N-CH2C = C), 4,51-5,23 (AB,J = 14Hz, 2H, CH2N®), 5,5 és 5,93 (mindig d,J = 4,5Hz, 2 laktám-H), 7,43 (szingulett, 1H, tiazol). |
10 | -CH, | (q) képletű csoport | 2,5-5,1 (multiplett, ~ 16H, háromszorCH2dehidropiperidin átfedve N-CH,-val (széles szingulett 3,28-nál), CH2S (széles szingulett 3,83-nál) és OCH, (szingulett 4,25-nél), valamint AB CH2N®) - 4,5-5,1), 5,35-6,35 (multiplett, 4H, 2 laktám-H és 2olefin-H) 7,39(szingulett, 1H, tiazol). |
11 | -CH, | (r) képletű csoport | 2,03-2,8 (multiplett, 4H, kétszer CH, piperidin), 3,1-5,15 (multiplett, — 15H, piperidin-H, átfedve NCH,-val (széles szingulett 3,33-nál), SCH2 (széles szingulett 3,86-nál), OCH, (szingulett 4,27-nél), valamint AB Ch2N® (4,5-5,15, J = 14Hz), 5,5 és 5,93 (mindig d,J = 4,5Hz, 2 laktám-H), 7,43 (szingulett, 1H, tiazol). |
12 | -CH, | (s) képletű csoport | 3,3 és 3,63 (mindigszéles szingulett, 6H, kétszer i\CH,), 3,7-4,4 m, — 1 OH, piperazin-H, átfedve SCH2-val (3,85) és OCH, (szingulett 4,25-nél), 5,03 (szélesszingulett, 2H, CH2N®), 5,46 és 5,9 (mindig d,J = 4,5Hz, 21aktám-H), 7,41 (szingulett, 1H, tiazol). |
13 | -CH, | -N(C2H5), | Az NMR az 1. példáéval azonos |
14 | -CH, | -N(CH,), Θ | 3,4 (szingulett, 9H, N(CH,),), 3,83 (széles szingulett, 2H, SCH,), 4,30 (szingulett 3H, OCH,), 4,50-5,10) ABq, J = 14Hz,2H, CH,N®), 5,50 és 5,95 (egy-egy d,J = 5Hz, 2 laktám-H), 7,45 (szingulett, 1H, tiazol). |
15 | -c2h5 | -N(CH,), | 1,46 (triplett, J = 7Hz,3H,OC2H5), 3,36 (szingulett, 9H, N(CH,),; 3,83 (széles szingulett, 2H,SCH2), 4,53 (q,J = 7Hz, 2H, OC2H5), 4,50-5,10 (ABq, J = 14Hz, 2H, CH2N®), 5,50 és 5,96 (mindigd, J = 5Hz, 21aktám-H), 7,43 (szingulett, 1H, tiazol). |
16 | -C,H, | -N(CH,), | 1,23-1,8 (multiplett, 12H, OC2H5 és N(C2H5),), 3,2-4,0 |
(multiplett,8H,SCH2ésN(C2H5),),4,56(q,J = 7Hz,OC2H5), 4,50-5,02 (ABq, J = 14Hz, 2H, CH2N®), 5,30és 5,96 (mindigd, J = 5Hz, 2 laktám-H), 7,43 (szingulett, 1H, tiazol).
-611
190.878 (2. táblázat folytatása)
A példa sorszáma R2 -N+ R’ R4 R5
Ή-NMR (CF3CO2D): <5 ppm
-CH2CF3
-CH,CF3
-CHF2
-CH3
-C2H5
-C2H5
-CHF2
-C2H5
-C2H5
-CH,
-CH3
-CH3
-CH2CH2CH3
-CH3
-N(CH3), ©
-N(C2H5)3
-N(C2H5)3 (t) képletű csoport (u) képletű csoport (t) képletű csoport
-N(CH3)3
-N(C2H5)2CH3 (v) képletű csoport ’(w) képletű csoport (u) képletű csoport
-N(C2H5)2CH3
-N(C2Hs)3 (x) képletű csoport
3.40 (szingulett, 9H, N(CH,),) ,3,80 (széles szingulett, 2H, SCH,), 4,30-5,0 (multiplett, 4H, CH2N® ésCH,CF3), 5,50 és 5,90 (mindigd,J = 5Hz,2laktám-H), 7,43(szingulett, ÍH, tiazol).
1,53 (széles triplett, J = 6Hz, 9H, N(C2H5)3), 3,20-3,90 (multiplett, 8H, N(C2H,)3 és SCH,), 4,40-5,10 (multiplett, 4H, CH,N®ésCH2CF3),5,5Öés5,73(mindigd,J = 5Hz,21aktám-H),
7,43 (szingulett, ÍH, tiazol).
1,53 (széles triplett, J = 6Hz, 9H,N(C2H5),),3,15-3,95 (multiplett, 8H, SCH2 és N(C2H5)3), 4,5-4,9 (multiplett, 2H, CH2N®),5,46és5,9(mindigd, J = 5Hz, 2 laktám-H), 6,73 (triplett, J - 72Hz, 1H,CHF2), 7,5 (szingulett, ÍH, tiazol).
1.40 (triplett, J = 7Hz,3H, OC2H5), 1,70-2,70 (multiplett, 4H, piperidin-H), 3,0-4,10 (multiplett, 9H, SCH2, NCH3 és piperidin-H), 4,26 (szingulett, 3H, OCH3), 4,30-5,10 (multiplett, 3H,CH2N® és CH-COO(C2H5)), 5,46 és 5,96) mindig d,J = 5Hz, 21aktám-H), 7,43 (szingulett, ÍH, tiazol).
1.33- 1,66 (multiplett, 6H, OC2H, és CH-CH3), 2,0-2,90 (multiplett, 4H, pirrolidin-H), 3,0-3,45 (multiplett, 6H,NCH3 és 3 pirrolidin-H), 3,80 (széles szingulett, 2H, SCH,), 4,20—4,95 (multiplett , 4H, CH,N® és OC2H5), 5,50 és 5,93 (mindig d,
J = 5Hz, 2 laktám-H), 7,43 (szingulett, ÍH, tiazol).
1,26-1,60 (multiplett, 6H; COOC2H5 és OC2HS), 1,90-2,50 (multiplett 4H, piperidin-H), 3,0-5,0 (multiplett, 13H,SCH2, CH,N®, NCH3, OC2H5 és 4 piperidin-H), 5,46 és 6,0 (mindig d,
J = 5Hz,21aktám-H),7,43 (szingulett, ÍH, tiazol).
3.40 (szingulett, 9H, N(CH3)3), 3,83 (széles szingulett, 2H,
SC'H,), 4,5 -5,0(multiplett, 2H, CH2N®), 5,45 és 5,85 (mindig d,
J = 5Hz, 2 laktám-H), 6,73 (triplett, J = 72Hz, CHF2), 7,5 (szingulett ÍH, tiazol).
1.33- 1,63 (multiplett, 9H, OC2H5 és N (C2H5)2), 2,90-3,95 (multiplett, 8H, SCH,, N(C2H5)2CH3), 4,10-5,10 (multiplett, 4H, CH2N®), és OC2H5); 5,50 és 5,91 (mindig d,J = 5Hz, 2 laktám-H), 7,4 (szingulett, ÍH, tiazol).
1.46 (triplett, J = 7Hz, OC2H5), 1,60-2,40 (multiplett, 6H, piperidin-H), 3,30 (szingulett, 3H, NCH3), 3,30-3,95 (multiplett, 6H, SCH2 és 4 piperidin-H), 4,15-5,0 (multiplett, 4H, CH2N® ésOC,H5) 5,50és5,93(mindigd,J = 5Hz, 2 laktám-H), 7,43 (szingulett, ÍH, tiazol).
1,85-2,50 (multiplett, 7H, kinuklidin-H), 3,10—4,0 (multiplett, 8H, SCH2 és kinuklidin-H), 4,26 (szingulett, 3H, OCH3), 4,56 (széles szingulett, 2H, CH2N®), 5,43 és 5,86 (mindig d,J = 5Hz, 2laktám-H) 7,43 (szingulett, ÍH, tiazol).
1,63 (duplett, J = 7Hz, CH-CH3), 2,0-2,90 (multiplett, 4H-CCI pirrolidin-H), 3,0-4,10 (multiplett, 8H, SCH2, NCH3 és 3 pirrolidin-H), 4,26 (szingulett, 3H, OCH3), 4,10-4,83 (ABq,J = 17Hz,2H,CH2N®),5,46és5,9(mindigd, J = 5Hz,
2laktám-H), 7,41 (szingulett, ÍH, tiazol).
1,50 (triplett, J = 7Hz,6H,N(C2Hs)„ 3,20 (szingulett, 3H,
NCH3), 3,30-4,0 (multiplett, 6H, SCH2 és N(C2H5)2), 4,26 (szingulett,3H,OCH3),4,43-5,0(AB ,J = 14Hz,2H,CH2N®),
5.46 és 5,90 (mindig d,J = 5Hz, 2 laktam-H), 7,43 (szingulett,
ÍH, tiazol).
1,01 (triplett, J = 7Hz, 3H, OProp.), 1,20-2,10 (multiplett,
11H, N(C,H5)3 és OProp.), 3,10-4,0 (multiplett, 8H, SCH2 és N(C2H5)3i, 4,15-4,80 (multiplett, 4H, CH2N® és OCH2), 5,50 és5,96(mindigd, J = 5Hz, 2 laktám-H), 7,43 (szingulett,
ÍH, tiazol).
3,10-3,40 (multiplett, 6H, N(CH3),), 3,80, (széles szingulett, 2H, SCH2), 4,23 (szingulett, 3H, OCH3), 4,35-5,0 (multiplett, 4H, CH2N®ésbenzil-H),5,50és5,90(mindigd, J = 5Hz, 2 laktám-H), 7,20-7,70 (multiplett, 6H, tiazol-H és aromás H).
-713
190.878
12. táblázat folytatása)
A példa sorszáma R2
-N* R R4 R5 ’H-NMR (CF,CO,D): δ ppm
-CH, (v) képletű csoport
-C,HS (y) képletű csoport
-C,H5 (w) képletű csoport
A 6. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő az alábbi (1) általános képletű vegyületeket, ahol R2, Z cs -N+R’R4R· jelentése az alábbi 3.
1,60-2,40 (multiplett, 6H, piperidin-H), 3,23 (szingulett, 3H,
NCH3), 3,35-3,90 (multiplett, 6H, SCH2 és piperidin-H), 4,23 (szingulett,3H,OCHj),4,46-5,10(AB J = 14Hz,2H,
CH2N®), 5,50 és 5,90 (mindig d,J = 5Hz,21aktám-H),7,40 (szingulett, lH.tiazol).
1,46 (triplett, J = 7Hz, 3H, OC2H5), 3,10-3,40 (multiplett, 6H, N(CH3),), 3,80 (széles szingulett, 2H, SCH2), 4,25-5,10 (multiplett 6H, CH2N®, OC2HS ésbenzil-H),5,50és5,93 (mindigd.J = 5Hz, 21aktám-H), 7,35-7,65 (multiplett, 6H, tiazol-H és aromás-H).
1,46 (triplett, J = 7Hz, 3H, OC2H5), 1,80-2,50 (multiplett, 7H,kinuklidin-H), 3,30-4,0 (multiplett, 8H, SCH2 és kinuklidin),
4,0-4,90 (multiplett, 4H, CH2N® és OC2H5), 5,43 és 5,90 (mindig d,
J = 5Hz,2laktám-H), 7,40(szingulett, lH.tiazol).
táblázatban megadott. E vegyűletek szilárd, amorf termékek.
3. táblázat
A példa
sorszáma | R2 | Z | -N+R’R4R‘ |
34 | -CH, | -CC1 | -N(CH,)j |
35 | -CH, | —CBr | Φ -N(CHj)j |
36 | -CH, | -CBr | -N(C2H5) |
37 | -CH, | -CC1 | Φ -N(C2H,)j |
Ή-NMR (CF,CO,D)·. ó ppm
3,36 (szingulett, 9H, N(CH3)3), 3,83 (széles szingulett, 2H, SCH2), 4,23 (szingulett, 3H',ÖCHj), 4,46-5,0 (AB J = 14Hz, 2H, CHN®), 5,46 és 5,96 (mindig d,J = 5Hz,21aktám-H).
3,40 (szingulett, 9H, N(CH,),), 3,83 (széles szingulett, 2H, SCH2), 4,30 (szingulett, 3H, OCHj), 4,50-5,06 (AB ,J = 14Hz, 2H, CHN®), 5,46 és 6,0 (mindig d,J = 5Hz,2laktám-H).
1,50 (szeles triplett, J = 6Hz,9H,N(C2H5)3), 3,10-3,95 (multiplett, 8H, SCII2 ésN(C2H5)3), 4,23 (szingulett,3H, OCH3), 4,36-5,0 (AB J = 14Hz,2H,CH2N®), 5,46és5,96 (mindigd,
J = 5Hz,21aktám-H).
1,50 (széles triplett, J = 6Hz,9H,N(C2H5)3), 3,15-3,95 (multiplett, 8H, SCH2ésN(C2H5)3), 4,23 (szingulett, 3H,
OCHj),4,40-5,0(AB J = 7Hz,2H,CH2N®),5,43és5,93 (mindigd,J = 5Hz, 21aktám-H).
38. példa
7-(2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-ízín-(karboxi-metiloxi-imino)-acctamido]-3-(trimctil-ammónio)-mctilcef-3-em-4-karboxilát előállítása (példa a b) eljárás alkalmazására) „A oldat
680 mg (2 mmól) 7-amino-3-(jód-metil)-cef-3-em4-karbonsav 30 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához 354 mg (6 mmól) trimetil-amin 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk, és az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük.
„B oldat
963 mg (3 mmól) 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-íZÍn(terc-butoxi-karbonil-metil-oxi-imino)-ecetsav, 618 mg (3 mmól) N,N’-dicik!ohcxiI-karbodiimid és 405 mg (3 mmól) 1-hidroxi-benztriazol-hidrát 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 2 órán át szobahő8 mérsékleten keverjük, és utána a kivált csapadékot kiszűrjük.
A „B oldatot 0°C hőmérsékleten az „A” oldathoz csepegtetjük, és az így kapott elegyet szobahőmér50 sékleten 16 órán át keverjük. Ekkor az oldatot 250 ml dietil-éterbe öntjük, a kivált csapadékot leszívatjuk, és dietil-éterrel mossuk. Az így kapott barna, szilárd anyagot 10 ml trifluor-ecetsavban oldjuk, egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml toluolt adunk hozzá, és szárazra pároljuk. A maradékot kis térfogatú, 3:1 arányú aceton-víz elegyhez oldjuk, és szilikagélen kromatografáljuk aceton és víz 3:1 arányú elegyével. A terméket tartalmazó frakciókat liofilizálva a cím szerinti vegyületet színtelen, amorf, szilárd anyag alakjában kapjuk, a hozam 120 mg,
Ή-NMR (CFjCO2D): ő = 3,33 (szingulett, 9H, N(CHj)3), 3,80 (széles szingulett, 2H, SCH2), 4,50-4,86 (AB J = 14Hz, 2H, 65 CH,N®), 5,10 (szingulett, 2H, CH2CO2),
-815
190.878
5,46 és 5,96 (mindig d, J = 5Hz, 2 laktámH),7 ,43 ppm (szingulett, ÍH, tiazol).
A 38. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő az alábbi (I) általános képletű vegyületeket, ahol Z jelentése =CH- csoport, és R2 és jelentése az alábbi 4. táblázatban megadott.
4. táblázat
A példa sorszáma | R2 | -N+R’R4R5 | >H-NMR(CFjCO2d): ό ppm |
39 | -CH,COOH | (v) képletű csoport Θ | 1,80-2,40 (mu'tiplett, 6H, piperidin-H), 3,23 (szingulett, 3H, N CH3), 3,40-3,80 (multiplett, 6H, SCH2 és 4 piperidin-H), 4,46-5,0(ABq1J = 14Hz,2H,CH2N®),5,50és 5,90 (mindig d, J = 5Hz,21aktám-H),7,4(szingulett,lH,tiazol),5,06(szingulett. 2H,CH2COO). |
40 | -CH2COOH | -N(C2H5)2CH3 | 1,20-1,90 (multiplett, 6H, N(C2H,)2), 3,0-4,0 (multiplett, 9H, SCH2, N(C2Hs)3ésN(C2H5)2), 4,43-5,0(AB J = 14Hz,2H, CH2N®), 5,10 (szingulett, 2H, CH2COO), 5,50 és 5,93 (mindig d, J = 5Hz, 2 laktám-H), 7,43 (szingulett, ÍH, tiazol). |
41 | -C(CH,),C00H | (v) képletű csoport Φ | 1,50-2,35 (multiplett, 12H,-OC(CH3)2 és 6 piperidin-H), 3,10-3,95 (multiplett, 9H, NCH3, SCH2 és 4 piperidin-H), 4,43-5,05 (ABq,J = 7Hz, 2H, CH2N®), 5,46 és 5,96 (mindig d, J = 5Hz,2laktám-H),7,40 (szingulett, ÍH, tiazol). |
42 | -CH,COOH | -N(C2H5)3 | 1,50 (széles triplett, J = 7Hz,9H,N(C2H5)3), 3,10-3,95 |
(multiplett, 8H,SCH2 és N(C2H5)3), 4,40-5,06 (AB J = 14Hz, 2H, CH2N®), 5,10 (szingulett, 2H, OCH2), 5,5 és5,96 (mindig d, J = 5Hz,21akám-H),7,46(szingulett, ÍH, tiazol).
Az 1. példában leírt a) eljáráshoz hasonló módon, vagy a 6. példában leírt b) eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő az alábbi (I) általános képletű vegyüle30 teket, ahol Z jelentése =CH- csoport, és R2 és -N R3R4R5 jelentése az alábbi 5. táblázatban meg adott.
5. táblázat
A példa sorszáma R2
-N+R3 R4 R5 ‘H-NMR (CF3CO2D): ő ppm
43 | -CH2CONH2 | -N(CH3)3 | 3,36 (· zingulett, 9H, 3xCH3); 3,81 (széles szingulett, 2H, SCH2); 4,5-5,1 (ABq, J = 14Hz, CH2N®); 5,09 (széles szingulett, 2H, OCK2); 5,49 és 5,94 (egy-egy d,J = 5Hz, 2 laktám-H); 7,44 (szingulett, ÍH, tiazol). |
44 | -ch,conh2 | (z) képletű csoport | 2,1-2,9 (multiplett, 4H, pirrolidin-H); 3,23 (szingulett, 3H, CH3), 3,4-4,1 (multiplett, 6H, SCH2 és pirrolidin-H), 4,5-5,0 (multiplett, 2H, CH2N®);5,11 (szélesszingulett,2H, OCH,) 5,48 és 5,97 (egy-egyd,J = 5Hz, 2 laktám-H); 7,47 (szingulett, ÍH, tiazol). |
45 | -ch2conh2 | (v) képletű csoport | 1,7-2,5 (multiplett, 6H, piperidin-H); 3,23 (szingulett, 3H, CH3); 3,4-4,0 (multiplett, 6H, SCH2és piperidin-H); 4,4-5,0 (multiplett, 2H, CH2N®); 5,0 (széles szingulett, 2H, OCH2); 5,49 és 5,95 (egy-egy d,J = 5Hz, 2 laktám-H); 7,46 (szingulett, ÍH, tiazol). |
46 | -ch2conh2 | (m) képletű csoport | 2,1-2,8 (multiplett, 4H, pirrolidin-H); 2,7-4,6 (multiplett, 10H, SCH„ CH2CH2OH, 4 pirrolidin-H); 4,6-5,1 (multiplett, 2H, CH2N®) ;5,05 (széles szingulett, 2H, 0CH2); 5,46 és 5,93 (egy-egyd,J = 5Hz,21aktám-H);7,44(szingulett, ÍH, tiazol). |
47 | -CH,CONH, | -N(CH2)2C2H5 Φ | 1,57 (triplett, J = 6Hz,3H,NC2H5);3,27(szélesszingulett, 6H, 2xCH3); 3,4-3,9 (4H, q NC2H5 és széles szingulett SCH2 3,82-nál), 4,4-5,1 (AB, J = 14Hz,2H,CH2N®);5,10(széles szingulett,2H, OCH2)5,48és5,94(egy-egyd,J = 5Hz, 2laktám-H);7,44 (szingulett, ÍH, tiazol). |
48 | -CH,-C=CH | -N(CH3)3 | 2,6 triplett; J = 1,8Hz, lH,propargil-CH); 3,36(szélesszingulett, 9H, N (CH3)3); 3,81 (széles szingulett, 2H, SCH2); 4,55-5,2 (4H, ABCH2®NJ = 13 Hz-cel és d propargil-CH2 4,98-nál; 5,49 és 5,9 (mindigd,J = 5Hz, 2laktám-H); 7,43 (szingulett, ÍH, tiazol). |
-917
190.878
15. táblázat folytatása)
A példa sorszáma R
-CH,-C=CH
-CH-C=CH
-CH,-CH = CH,
-CII.CIFCH,
-CH ,-CH=CH,
-N’ R' RJ R;
-N(C2H5), (z) képletű csoport
-N(CH,)
-N(C,H,), (z) képletű csoport
Ή-NMR (CF,CO,D).· ó ppm
1.28-1,75 (multiplett. 9H,N(C,H,),).2.6 (triplett,! = 18Hz, 1H, prcpargil-CH). 3,05-4.0 (multiplett, 8H. SCH, és N(C,H,),; 4,4-5,15 (4H, AB CH^NJ = 14Hz-cel és d propargil-CH, 4,99-nél);5,48és5.9(mindigd, J = 5Hz, 2 laktám-H);7,44 (szingulett, 1H, tiazol).
2,1-2,85 (multiplett, 5H, 4pirrolidin-H és propargil-CH); 3,23 (S,3H, NCHJ; 3,4-4,15 (multiplett, 6H, SCH2 és 4 pirrolidin-H); 4,5-5,05 (multiplett, 4H, CH,N és progargil-CH,); 5,46és5,9 (mindigd,J = 5Hz, 2 laktám-H); 7,43 (szingulett.lH, tiazol).
3,38 (széles szingulett, 9H, N(CH,),); 3,8 (széles szingulett, 2H,
SCH2);4,4-6,05 (multiplett,9H, CH2N,5allil-Hés2laktám-H 5,45-nél és 5,92); 7,44 (szingulett, 1H, tiazol).
1,54 (széles triplett. J = 6Hz, 9H, N(C,H5),,3,15-3,95 (multiplett, 8H, SCH, és N(C,H,),); 4,45-6,1 (multiplett, 9H, CH,N, 5 allil-H és 2 laktám-H 5,48-nál és 5,92-nál), 7,44 (szingulett, 1H, tiazol). 2,1-2,85 (multiplett, 4pirrolidin-H); 3,26 (szélesszingulett, 3H, NCH,); 3,4-4,1 (multiplett, 6H, SCH2és4 pirrolidin-H); 4,5-6,08 (multiplett, 9H, CH,N, 5 allil-H és 2 laktám-H 5,46-nál és 5,92-nál), 7.44 (szingulett, 1H, tiazol).
Claims (4)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az (1) általános képletű ccf-3-cm-4-karbonsav-származékok és azok fiziológiai szempontból 35 alkalmas sóinak az előállítására - ahol az (I) képletbenR2 adott esetben fluoratommal szubsztituált 14 szénatomos alkilcsoportot, 2-4 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoportot, az alkil- 40 részben 1-4 szénatomot tartalmazó, adott esetben amidált karboxilalkilcsoportot jelent,Z jelentése =CH-, =N-, =C-vagy =C--BrCl 45 csR’, R4 és R' egymástól függetlenül adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot, 2-4 szénatomos alkinilcsoportot vagy benzilcsoportot jelent, vagy 50R\ R4 és R5 közül az egyik a fent megadott jelentések valamelyikével rendelkezik, míg a másik kettő a szomszédos nitrogénatommal együtt 5 vagy 6 tagú gyűrűt képez, amely további heteroatomként egy oxigénatomot 55 vagy egy további nitrogénatomot tartalmazhat, vagy halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal. az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonilcsoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituálva le- 60 hel vagy egy kettőskötést tartalmazhat, vagy etiléncsoporttal lehet áthidalva és RO-csoportxz/w-állású, azzal a megkötéssel, hogy ha Z jelentése = CH-csoport, akkor a R\ R4 és R5 nem képezhet a szomszédos nitrogén10 atommal trialkilammóniumcsoportot és R2 jelentése karboxilalkilcsoporttól eltérő, vagy β R\ R4 és R5 nem képezhet a szomszédos nitrogcnatommal (z) kcplctű csoportot és R2 jelentése karboxilalkilcsoporttól, alkilcsoporttól, allii-, 2-butenil- és 3-butcnil-csoporttól eltérő, azzal jellemezve, hogya) egy (II) általános képletű vegyületet vagy annak sóját-a (II) általános képletben R2 és Z jelentése a fenti, míg R6 az (I) általános képletben az -N+R3R4R5 csoportnak megfelelő bázisra kicserélhető valamilyen csoport - ezzel a bázissal reagáltatjuk és « az adott esetben jelen lévő védőcsoportot lehasítjuk, és β kívánt esetben az így kapott terméket fiziológiai szempontból alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk, vagyb) egy (III) általános képletű vegyületet - a (III) általános képletben R6 jelentése a fenti, míg R7 jelentése hidrogénatom vagy valamilyen amino-védőcsoport - az -N R3R4R5 csoportnak megfelelő bázissal reagáltatjuk, és az így kapott (IV) általános képletű vegyületből - a (IV) általános képletben R\ R4, R5 és R7 jelentése a fenti a az adott esetben jelen lévő védőcsoportot lehasítjuk és β azt a (IV) általános képletű vegyületet, amelyben R7 jelentése hidrogénatom, e formában vagy valamilyen reakcióképes származékának alakjában egy (V) általános képletű 2-szin-oxiimino-acetsavval - az (V) általános képletben-1019190.878R2 és Z jelentése a fenti - vagy e sav karbonilcsoporton aktivált valamilyen származékával reagáltatjuk, és az adott esetben jelen lévő védőcsoportot lehasítjuk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű terméket fiziológiailag alkalmas sójává alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az Rh szubsztituens nukleofil kicserélését az -N+R',R4,R5 csoportnak megfelelő bázis és alkilrészenként 1-4 szénatomot tartalmazó trialkil-jód-szilán jelenlétében végezzük.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkilrészenként 1-4 szénatomot tartalmazó trialkil-jód-szilánként trimetil- vagy trietil-jód-szilánt alkalmazunk.
- 4. Eljárás mikróbaellenes hatású gyógyszerkészít5 menyek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított, (I) általános kcplctű cef-3-em-4-karbonsav-származékot, vagy annak fiziológiai szempontból alkalmas savaddíciós sóját - ahol az (I) általános képletben R2, R\10 RJ, Rs és Z jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott - a szokásos hordozó- és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3336756 | 1983-10-08 | ||
DE19843409431 DE3409431A1 (de) | 1983-10-08 | 1984-03-15 | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT37152A HUT37152A (en) | 1985-11-28 |
HU190878B true HU190878B (en) | 1986-11-28 |
Family
ID=25814731
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU843726A HU190878B (en) | 1983-10-08 | 1984-10-02 | Process for producing ceph-3-eme-4-carboxilic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0137440A3 (hu) |
KR (1) | KR850002991A (hu) |
AU (1) | AU3388384A (hu) |
DE (1) | DE3409431A1 (hu) |
DK (1) | DK479684A (hu) |
ES (1) | ES536550A0 (hu) |
FI (1) | FI843933L (hu) |
GR (1) | GR80574B (hu) |
HU (1) | HU190878B (hu) |
IL (1) | IL73190A0 (hu) |
MA (1) | MA20250A1 (hu) |
NO (1) | NO844006L (hu) |
PT (1) | PT79317B (hu) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60231683A (ja) * | 1984-05-02 | 1985-11-18 | Teijin Ltd | セフアロスポリン誘導体その製造法及びそれを有効成分とする抗菌剤 |
DE3419013A1 (de) * | 1984-05-22 | 1985-11-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung |
ES8704943A1 (es) * | 1984-12-27 | 1987-04-16 | Banyu Pharma Co Ltd | Un procedimiento para la fabricacion de derivados de cefalosporina. |
IL77458A (en) * | 1985-01-14 | 1990-07-26 | Eisai Co Ltd | Cephem derivatives,their production and antibacterial compositions containing them and certain novel intermediates therefor |
US4698336A (en) * | 1985-01-30 | 1987-10-06 | Eisai Co., Ltd. | 3-(pyrrolidinio)methyl-3-cephem derivatives |
DE3506159A1 (de) * | 1985-02-22 | 1986-08-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
DE3789466T2 (de) * | 1986-03-17 | 1994-07-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3,7-Disubstituierte-3-Cephemverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung. |
US4814328A (en) * | 1986-03-19 | 1989-03-21 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives, and antibacterial agents |
AT388919B (de) * | 1987-04-01 | 1989-09-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von cephalosporinderivaten |
US4929612A (en) * | 1987-04-17 | 1990-05-29 | Eisai Co., Ltd. | Thiadiazolylacetamide cephem derivatives |
US5336768A (en) * | 1988-05-24 | 1994-08-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antibacterial cephalosporin compounds |
YU63689A (en) * | 1988-03-31 | 1991-06-30 | Hoffmann La Roche | Acyl derivatives |
TW526202B (en) | 1998-11-27 | 2003-04-01 | Shionogi & Amp Co | Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity |
US7847093B2 (en) | 2003-04-16 | 2010-12-07 | Sandoz Ag | Processes for the preparations of cefepime |
ATE473986T1 (de) * | 2003-04-16 | 2010-07-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von cefepim |
WO2007096740A2 (en) * | 2006-02-20 | 2007-08-30 | Orchid Research Laboratories Limited | Novel cephalosporins |
US20140275000A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Ceftolozane pharmaceutical compositions |
US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
MX2020004205A (es) | 2013-03-15 | 2021-11-16 | Merck Sharp & Dohme Llc | Composiciones antibioticas de ceftolozano. |
WO2015035376A2 (en) | 2013-09-09 | 2015-03-12 | Calixa Therapeutics, Inc. | Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function |
US20150094293A1 (en) | 2013-09-27 | 2015-04-02 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1131618A (en) * | 1978-10-27 | 1982-09-14 | Cynthia H. O'callaghan | Cephalosporin compounds |
GR78245B (hu) * | 1980-09-12 | 1984-09-26 | Ciba Geigy Ag | |
CA1213882A (en) * | 1982-03-04 | 1986-11-12 | Jun Okumura | Cephalosporins |
US4457929A (en) * | 1982-03-29 | 1984-07-03 | Bristol-Myers Company | 3-Quaternary ammonium methyl)-substituted cephalosporin derivatives |
US4525473A (en) * | 1983-03-30 | 1985-06-25 | Bristol-Myers Company | Cephalosporins |
-
1984
- 1984-03-15 DE DE19843409431 patent/DE3409431A1/de not_active Withdrawn
- 1984-10-02 HU HU843726A patent/HU190878B/hu unknown
- 1984-10-02 EP EP84111744A patent/EP0137440A3/de not_active Withdrawn
- 1984-10-04 PT PT79317A patent/PT79317B/pt unknown
- 1984-10-05 ES ES536550A patent/ES536550A0/es active Granted
- 1984-10-05 FI FI843933A patent/FI843933L/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-10-05 GR GR80574A patent/GR80574B/el unknown
- 1984-10-05 NO NO844006A patent/NO844006L/no unknown
- 1984-10-05 DK DK479684A patent/DK479684A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-10-05 AU AU33883/84A patent/AU3388384A/en not_active Abandoned
- 1984-10-08 MA MA20474A patent/MA20250A1/fr unknown
- 1984-10-08 KR KR1019840006224A patent/KR850002991A/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-10-08 IL IL73190A patent/IL73190A0/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT79317B (de) | 1986-10-20 |
GR80574B (en) | 1985-02-01 |
HUT37152A (en) | 1985-11-28 |
ES8603497A1 (es) | 1985-12-16 |
FI843933L (fi) | 1985-04-09 |
MA20250A1 (fr) | 1985-07-01 |
DE3409431A1 (de) | 1985-04-18 |
KR850002991A (ko) | 1985-05-28 |
DK479684A (da) | 1985-04-09 |
ES536550A0 (es) | 1985-12-16 |
PT79317A (de) | 1984-11-01 |
EP0137440A3 (de) | 1986-01-08 |
AU3388384A (en) | 1985-04-18 |
IL73190A0 (en) | 1985-01-31 |
FI843933A0 (fi) | 1984-10-05 |
NO844006L (no) | 1985-04-09 |
EP0137440A2 (de) | 1985-04-17 |
DK479684D0 (da) | 1984-10-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU190878B (en) | Process for producing ceph-3-eme-4-carboxilic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
JPH0365350B2 (hu) | ||
US4457929A (en) | 3-Quaternary ammonium methyl)-substituted cephalosporin derivatives | |
JP2004509122A (ja) | 抗菌剤としての、3−(ヘテロアリールアセトアミド)−2−オキソ−アゼチジン−1−スルホン酸誘導体 | |
JP2009114202A (ja) | ホスフォノセフェム誘導体、その製造法および用途 | |
JP2007023046A (ja) | 抗細菌セファロスポリン類 | |
JPH0820597A (ja) | トロンビン阻害作用を有する複素環カルボニル化合物 | |
SI9200204A (en) | Diastereomers of 1-(isopropoxycarbonyloxy)ethylester 3-cephem-4-carboxylic acid and process for their production | |
GB2116180A (en) | Cephalosporin derivatives | |
HU189793B (en) | Process for producing cepheme-4-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
EP1074554A2 (en) | 7-acyl-3-(substituted carbamoyloxy) cephem compounds, use thereof and process for their preparation | |
GB2178032A (en) | Cephalosporanic acid derivatives | |
EP0289002B1 (en) | Novel cephalosporin compounds and antibacterial agents | |
JPH0633281B2 (ja) | 新規セファロスポリン化合物及び抗菌剤 | |
EP1077981B1 (en) | Novel cephalosporin compounds, processes for preparation thereof and antimicrobial compositions containing the same | |
JP3243545B2 (ja) | セフェム化合物、その製造方法及び該化合物を含む医薬 | |
JP2002507616A (ja) | 抗生物質としての環状アミノグアニジン置換基を有するセファロスポリン | |
SK133099A3 (en) | Antibacterial substituted 7-acylamino-3-(methylhydrazono) methyl-cephalosporins and intermediates | |
CA2100623A1 (en) | Cephem compounds, their production and use | |
EP0188781B1 (en) | 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same | |
CA2054126A1 (en) | Cephem compounds, their production and use | |
EP0098615B1 (en) | 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same | |
US4784995A (en) | Cephalosporin compounds | |
JPH0613529B2 (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体及び抗菌剤 | |
EP0228906A2 (en) | Cephalosporin derivatives |