HU189824B - Process for racemisation of spiro/imidasolidin or pirrolidin-indoline compounds - Google Patents

Process for racemisation of spiro/imidasolidin or pirrolidin-indoline compounds Download PDF

Info

Publication number
HU189824B
HU189824B HU834320A HU432083A HU189824B HU 189824 B HU189824 B HU 189824B HU 834320 A HU834320 A HU 834320A HU 432083 A HU432083 A HU 432083A HU 189824 B HU189824 B HU 189824B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
process according
benzyl
methanol
bromo
spiro
Prior art date
Application number
HU834320A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Gepffrey R Bedford
David R Brittain
Ronald Platt
Original Assignee
Imperial Chemical Industries Pic,Gb
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Imperial Chemical Industries Pic,Gb filed Critical Imperial Chemical Industries Pic,Gb
Publication of HU189824B publication Critical patent/HU189824B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Exhaust Gas After Treatment (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Devices For Conveying Motion By Means Of Endless Flexible Members (AREA)
  • Storage Of Web-Like Or Filamentary Materials (AREA)
  • Mechanical Pencils And Projecting And Retracting Systems Therefor, And Multi-System Writing Instruments (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás optikailag aktív spiro-kapcsolódású triciklusos heterociklusos vegyületek racemizálására.
Ismert, hogy egyes Γ-szubsztituált spirofimidazolidin43’-indo]inl-2,2’,5-trionok (28906A1. sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés) és l’-szubsztituált spiroj piirolidin -3,3 ’-ίη dulin ]-2 /2 ’ ,5 -triónok (65407A2. sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés) jelentős mértékben gátolják az aldóz-reduktáz enzim működését, és a gyógyászatban a krónikus diabéteszt vagy galactosaemiát kísérő rendellenességek megelőzésére vagy visszaszorítására használhatók fel. Ezek a spiro-kapcsolódású triciklusos heterociklusos vegyületek aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak (a spiro-kapcsolódású szénatom aszimmetrikus), ennek megfelelően két optikailag aktív izomer formájában léteznek, és egyedi izomerek vagy izomerelegyek formájában különíthetők el. Az egyedi izomereket azonos mennyiségben tartalmazó optikailag inaktív racemát rendszerint az optikailag inaktív kiindulási anyagokat és reagenseket alkalmazó kémiai szintézisek során képződik.
A racemát biológiai aktivitása sok esetben fokozható az egyik izomer eltávolítása révén, ugyanis az egyedi izomerek biológiai hatáserőssége eltérhet egy-, mástól, és esetenként az egyik izomer hatáserőssége lényegesen meghaladja a másik izomerét. A racemátokból ismert rezolválási módszerekkel különíthetők el az egyedi optikailag aktív izomerek. A gyakorlatban sok esetben csak az egyik optikailag aktív izomerre van szükség, mert csupán az egyik izomer rendelkezik megfelelően erős aldóz-reduktáz-enzim-gátló hatással. Ilyenkor - elsősorban a nagyüzemi termelés során - a nemkívánt optikailag aktív izomert újból át kell alakítani a megfelelő racemáttá.
A találmány azon a felismerésen alapul, hogy a spiro-kapcsolódású triciklusos heterociklusos vegyületek egyedi optikailag aktív izometjei hőkezeléssel egyszerűen átalakíthatok a megfelelő racemátokká.
A találmány tárgya tehát eljárás racém (I) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben
Ra a benzolgyűrű 2-es, 3-as, 4-es és/vagy 5-ös helyzetében két halogénatommal szubsztituált benzilcsoportot jelent,
Q metiléncsoportot vagy iminocsoportot jelent, és az
A-val jelölt benzolgyűrű 5’-ös, 6’-os és/vagy 7’-es helyzetéhez adott esetben egy vagy két halogénvagy 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens kapcsolódik — olymódon, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyület egyik optikailag aktív izomeijét vagy az egyik optikailag aktív izomert a másiknál nagyobb mennyiségben tartalmazó izomerelegyét 80-280 °C-on hőkezeljük.
Az A-val jelölt benzolgyűrűhöz adott esetben szubsztiuensként kapcsolódó 1-4 szénatomos alkilcsoport például metil- vagy etilcsoport, a halogénatom pedig például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet.
A találmány szerinti eljárással különösen előnyösen állíthatjuk elő racemátok formájában azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
Q iminocsoportot vagy metiléncsoportot jelent,
Ra 2,4-diklór-benzil-, 4-klór-2-fluor-benzil-, 4-bróm-2-fluor-benzil-, 2-fluor-4-jód-benzU-,3,4-diklórbenzil-, 3-bróm-4-klór-benzil- vagy 4-bróm-3-klór-benzll-csoportot jelent, és az
A-val jelölt benzolgyűrű adott esetben az 5’, 6’ és/vagy 7’ helyzetben egy vagy két halogén- vagy 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens (elsősorban fluor-, klór-, bróm-, metil- vagy eti’-szubsztituenst) hordoz.
A kiindulási anyagokként felhasznált, optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket a 28906A1. sz. közzétett európai szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárással állíthatjuk elő a megfelelő racemátokból. Az optikailag aktív kiindulási anyagok előállítását a példákban ismertetjük.
A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a kiindulási anyagot (amely egyedi optikailag aktív izomer vagy az egyik izomert a másiknál nagyobb mennyiségben tartalmazó izomerelegy lehet) önmagáben vagy - célszerűen - egy vagy több, viszonylag magas fonáspontú oldószer vagy hígítószer jelenlétében melegítjük. Oldószerként vagy hígítószerként például 2-etoxi-etanolt, 2-(2-metqxi-etoxi)-etanoIt, xilolt, toluolt, folyékony paraffint, diklór-benzolt, N-metiI-2-pirroIidont, vagy N,N-dimetil-formamidot használhatunk fel. Oldószerként különösen előnyösen alkalmazhatunk Ν,Ν-dimetil-formamidot, adott esetben megfelelő hígítószerrel, például xilollal vagy toluollal elegyítve.
Ha oldószert vagy higitószert használunk fel, a hőkezelést előnyösen például 90-160 °C-on, különösen előnyösen például 90-130 °C-on végezzük. Ha higitószert vagy oldószert nem alkalmazunk, a hőkezelést rendszerint az előzőeknél magasabb hőmérsékleten, például 150-260 °C-on kell végeznünk.
A kívánt racemátot hűtéssel, a közömbös oldószer vagy hígítószer lepárlásával vagy egyéb ismert módszerrel különíthetjük el. A konverzió mértékét az optikai forgatóképesség csökkentésének mérésével, az olvadáspont változása alapján vagy más ismert módszerrel határozhatjuk meg.
A találmány szerinti eljárást különösen előnyösen alkalmazhatjuk azoknak az izomerelegyeknek a racemizálására, amelyek főtömegükben a nemkívánt izomert tartalmazzák. Ilyen izomerelegyek például a racém (I) általános képletű vegyületek rezolválása során képződnek. Amennyiben a racém (1) általános képletű vegyületeket optikailag aktív kvaterner ammónium-bázissal reagáltatjuk, és az egyik izomert só formájában, frakcionált kristályosítással részlegesen elkülönítjük, a másik izomer az anyalúgban dúsul fel. Az anyalúgot ismert módon (például savanyítással és a kívánt csapadék leszűrésével vagy bepárlással) feldolgozzuk, majd a kapott izomé relegyet a találmány szerinti eljárással racemizáljuk, és a képződött racém elegyet ismét, visszavezetjük a rezolválási műveletsorba ·
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Amennyiben egyebet nem közlünk, a' bepárlást csökkentett nyomáson, forgó bepárló készülék felhasználásával végeztük. Ahol a hőmérsékletet külön nem tüntettük fel, az adott műveletet szobahőmérsékleten (18-16 °C-on) végeztük. A közölt hozamadatok csupán tájékoztató jellegűek, mert nem törekedtünk a maximális hozam elérésére.
1. példa
2,0 g (+)-1 ’-(3,4-diklór-benzil)-7 ’-fluor-spirofimidazolidin-43’-indolÍn]-2^’5-trinon 100 ml Ν,Ν-dimetil•formamiddal készített oldatát 95—100 °C-on tartjuk. A kiindulási oldat optikai forgatóképessége (10 cm hosszúságú küvettában 23 ’C-on mérve) 589 nm hullámhosszon +0,896°, 365 nm hullámhosszon pedig + 4,865°. 6 órás melegítése után az optikai forgatóképesség értéke 589 nm hullámhosszon + 0^36°-ra, 365 nm hullámhosszon pedig +2,909°-ra csökken. További 24 órás melegítés után az optikai forgatóképesség értéke mindkét vizsgált hullámhoszszon nullává válik. Az oldatot lehűtjük, 200 ml vízzel hígítjuk, 2 mólos vizes sósavoldattal pH = 4-re savanyítjuk, és 0-5 °C-ra hűtjük.. A kivált kristályos csapadékot elkülönítjük és vizes etanolból átkristályosítjuk. 0,9 g (+)-l’-(3,4-diklór-benzil)-7,-íluor-spiro[imidazolÍdin43’-indolin]-22’,5-triont kapunk, op.: 248-250 [a]lg9 = 04 * 6 (c= 0,874%, metanolban).
A kiindulási anyagként felhasznált (+)-enantiomert a 28906A1. sz. közzétett európai szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárással állítjuk elő úgy,'hogy a racemátból (-)-N,N,N-trimetil-(l-fenil-etil)-ammónium-hidroxiddal diasztereomer sópárt képezünk, az egyik izomert frakcionált kristályosítással sója formájában elkülönítjük, majd a sóból sósavas kezeléssel felszabadítjuk a savat. Az elkülönített diasztereomer só acetonitriles kristályosítás után 171-173 °Con olvad, [a]2g9 = +25,3° (c= 1,0%, etanolban). A (+)-enantiomer etanolos átkristályosítás után 160-162 °C-on olvad, [a]sg9 =+33,8° (c= 1,0%,etanolban).
2-4. példa
A2 1. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket:
2. példa:
(-)-1 ’-(3,4-DikIór-benzil)-7’-fluor-spiro[imidazolidin 4 ’3 -indolin ]-2 2 ’ $ -trión (+)-N ,N-trimetil-(1 -feniletil)-ammónium-hidroxiddal készített sójából (op.. 170 °C 2-propanolos átkristályosítás után [α]1β9 = —24°, etanolban), az 1. példában közöltek szerint felszabadítjuk a (-)-enantiomert. Ez az enantiomer etil-acetát és petroléter (fp.: 60—80 °C) elegyéböl átkristályosítva 165 °C-on olvad, [a]sg9 =0° (etanolban). A (-)-enantlomerből az 1. példában ismertetett módon állítjuk elő a racemátot, op.: 247 —250 ’C, [a]j8 9=0° (metanolban).
3. példa
9/0-1 (—)-l ’-(3,4-Dikl ór-benzll)-spiro(imidazolidin4,3 ’4ndolin]-2,2’,5-trionból (a 28906A1. sz. közzétett európai szabadalmi leírás szerint előállított vegyület. Op.: 199-200 °C, [a]ss9 =+41° (c= 1,6%, metanolban) az 1. példábap ismertetett eljárással állítjuk elő a 269-271 °C-on olvadó racemátot, [a]l|9 = 0° (metanolban).
4. példa (-)-1 ’-(3,4-Diklór-benzfl)-spiro(imidazolidin4,3’•í n dolin ]-2 2 ’ $ -trión (+)-N,N ,N-trimetil-(l -fenil-e til)-ammónium-hidroxlddal készített sójából (op.: 147—149 C 2-propanolos és acetonitriles átkristályosítás után, [a]jg9. '= -32,6° metanolban) az 1. példában közöltek szerint felszabadítjuk a (-)-enantiomert. Ez a vegyület 201-202 °C-on olvadja]2 g9 = -39,8’ (acetonban). A (-)-enantiomerből az 1. példában ismertetett módon állítjuk elő a racemátot, op.: 269-271 6C, [a]sg9 =0° (metanolban).
Ahol az optikai forgatóképesség-értékeknél a vizsgált oldatok koncentrációját külön nem tüntettük fel, 1,0 súly/térfogat%-os oldatokat vizsgáltunk.
5. példa g szilárd (+)-l’-(3)4-diklór-benzfl-spiro[imidazolidin4,3’-indolin]-2,2’,5-trion és 40 ml folyékony paraffin keverékét 200-210 °C-ra melegítjük. A szilárd anyag megolvad, majd ismét megszilárdul.
Az elegyet 30 percig 210—220 °C-on tartjuk, majd 20-25 C-ra hűtjük, toluollal hígítjuk, és a szilárd anyagot leszűrjük. A sz.űrőlepényt toluollal mossuk, majd a terméket etil-acetát és petroléter (fp.: 60-80 °C) elegyéböl átkristályositjuk. Racém l’-(3,4-diklór-benzil)-spiro[i midazolidin 4,3 ’-in dolin ]-2 2 ’,5-triont kapunk, [a]lg9 = 0° (c= 1,0%, metanolban).
6. példa
103 mg (+)-l’-(4-bróm-2-fluor-benzrl)-7’-klór-spirofimidazolidin43’-indolin]2,2’,5-trion (op.: 260-262 C, [a]l»9 - + 17,9° /c= 1,01%, metanolban) 1 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát 20 órán át 110 °C-on tartjuk. Az oldatot 20 ml vízzel hígítjuk, majd híg vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált csapadékot elkülönítjük és metanolból átkristályosítjuk. Racém l’-(4-bróm-2-fluor-benzi])-7’-klór-spiro[imidazolidin4,3’-indolin]-2.2’,5-triont kapunk, op.: 240-241 °C, fot] 119 = 0,02 (c= 0,92%, metanolban), hozam: 60 mg.
példa
A 6. példában közöltek szerint járunk el, azonban (-)-1 ’-(4-bróm-2 -fluor -benzil)-7 ’-klór-spiro[imidazoU din 4 J ’-imidazolin ]-2,2 ’5 ,-trionból indulunk ki ([aj!g9 = -18,4°, c= 1,06%, metanolban). A kapott racemát 240-241 °C-on olvad, [a]sí9 = 0,01 rf(c= = 1,01%, metanolban).
A 6. és 7. példában kiindulási anyagokként felhasznált enantiomereket a következőképpen állítjuk elő:
581 ml 9,253 mólos metanolos (—)-N,N,N-trimetil-(l-fenil-etil)-ammónium-hidroxid-oldatban 64,4 g racém 1 ’-(4-bróm-2-fluor-benzil)-7’-klór-spiro[imidazolidin43’-indolin]-2,2’,5-triont oldunk. Az oldatot szűrjük, és a szürletet bepároljuk. A maradékot 132 ml 2-rfietoxi-etanolban oldjuk, az oldatot 70 ’C-ra melegítjük, majd 440 ml, előzetesen 70 °C-ra melegített 12-dimetoxi-etánnal hígítjuk. Az átlátszó oldatot 48 órán át 0 °C-on tartjuk, majd a kivált kristályokat leszűrjük. 27 g kristályos ammóniumsót („A” termék) kapunk, = 21,1° (c= 0,93%, metanolban). Ezt a terméket 55,3 ml 2-metoxi-etanolból és 184 ml 1 ,c-dimetoxi-etánból átkristályosítiuk. 20 g kristályos anyagot kapunk [ajVss ’ 22’ (c= 1,11%, metanolban). Harmadszori átkristályosítás után 15,8 g kristályos anyagot kapunk, [ft]? s 9 =21,9° (c=l,12% metanolban).
Az így kapott 15,8 gkristályos sót 50 ml metanolban oldjuk, és az oldathoz 105 ml 0,25 mólos^vizes sósavoldatot adunk. Az oldatot éjszakán át 0 °C-on tartjuk, majd a szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, és vákuumban foszfor-pentoxid fölött szárítjuk. 9,1 g (+)-l’-(4-bróm-2-fluor-benzil)-7’-klór-spirofimidazoHdin-4 3’-indolin]-22’^-triont kapunk, op.: 260-262 X, lajHe = *17,9° (c= 0,89%, metanolban).
Az ,A” termék elkülönítésekor kapott anyalúgot 600 ml éterrel hígítjuk. A csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és szántjuk. Az így kapott 31,5 g szilárd anyagot ([α]1β9 = —25,3°, c= 1,01%, metanolban) 100 ml metanolban oldjuk, és az oldatot 200 ml 2 mólos vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, és a levegőn szárítjuk. 21,8 g szilárd anyagot („B” termék) kapunk, amely főtömegében (-)-1’-(4-bróm-2-fluor-benzil)-7 ’-klór-spiro[imidazolidin-4,3 ’-indolin j-2 ,2 -trionból áll, [orjslp ] « —123° (c= 0,95%, metanolban). 116 ml 0,412 mólos metanolos (+)-N,N,N-trimetil-(l-fenil-etil)-ammónium-hidroxid-oldatban 21,5 g szilárd „B” terméket oldunk. Az oldatot bepároljuk, és a maradékot 43 ml 70 °C-os 2-metoxi-etanolban oldjuk. A forró oldathoz 152 ml 1(2 -dimetoxi-etánt adunk, majd az oldatot lehűtjük, és a kivált kristályos sót leszűrjük. 17,0 g kristályos anyagot kapunk, [oJssí =-23,5° (c= 0,68%,metanolban).
Ezt az anyagot 65 ml 13 térfogatarányú 2-metoxi•etanol : l(2-dimetoxi-etán-elegyből átkristályosítjuk. 14,6 g kristályos sót („C” termék) kapunk, [0:)589 3 -22,9° (c= 1,06, metanolban).
A kapott ,,C” terméket 50 ml metanolban oldjuk, és az oldatot 105 ml 0,25 mólos vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. Az elegyet 16 órán át 0—5 °C-on tartjuk, majd a kivált szilárd anyagot leszűijük, víz< zel mossuk, szárítjuk, végül etanolból átkristályosítjuk. (-)-1 ’-(4-Bróm-2-fluor-benzil)-7’-klór-spiro[imi- : dazolidin4,3’-indolinl-2(2’^-triazont kapunk, [ctj-»9= = —18,4° (c= 1,06%, metanolban),hozam: 8,0 g.
A racém kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
g 7-klór-índolin-2,3-dion és 15 g kálium-karbonát 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben 24,7 g 4-bróm-2-fluor-benzil-bromid 100 ml klór-benzollal készített oldatát adjuk. Az elegyet 5 órán át 90 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 500 ml víz és 500 ml petroléter (fp.: 60-80 °C) keverékével hígítjuk. A vizes fázist 10 mólos sósavoldattal pH= 3-ra savanyítjuk. Az elegyet szüljük, a szűrőlepényt petroléterrel, majd vízzel mossuk, végül etanolból átkristályositjuk.
15,5 g l-(4-bróm-2-fluor-benzil)-7-klór-indolin-2,3-diont kapunk, op.: 164-166 °C.
g l-(4-bróm-2-fluor-benzil)-7-klór-indolin-2)3-dion 1500 ml etanollal készített szuszpenziójához keverés közben 21,0 g kálium-cianid és 300 gammónium-karbonát 1500 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet 4 órán át 45-50 °C-on keverjük, majd 50 g aktív szenet adunk hozzá, és a keverést még 1 órán át 45—50 °C-on folytatjuk. A forró elegyet diatómaföldön keresztül szűrjük, és a szűrőlepényt kétszer 200 ml 1:1 térfogatarányú 60 “C-os vizes etanollal mossuk. A szűrletet lehűtjük, 0-5 °C-on 10 mólos vizes sósavoldaítal pH= 4-re savanyítjuk, majd a kivált szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, végül etil-acetát és petroléter (fp.: 60-80 °C) 1:1 térfogatarányú elegyéből kétszer átkristályosítjuk. 60 g (+)-l’-(4-bróm-2-fIuor-benzil)-7’-klQr-spiro[imidazolidin-4,3’-indolin] 2 (2 \5-trí ont kapunk, op.: 240—242 °C.
Megjegyzés: A szilárd „B” terméket Ν,Ν-dimetilformamidban 24 órán át 110-120 °C-on melegítve, majd a reakcióelegyet a 6, példában közöltek szerint feldolgozva a megfelelő raeemáttá alakíthatjuk.
8. példa
1,05 g (-)-l’-(3,4-dilór-benzll)-spiro[imidazoIidin-4,3’-indolin]-2^’,5-triont a 4. példában közöltek szerint racemizálunk, azzal a különbséggel, hogy a reakcióelegyet 30 órán át 135-140 °C-on tartjuk. 0,58 g racemátot kapunk, op.: 270—271 °C, [0)589 - - 0° (c= 0,1%, metanolban. 16 órás melegítés után részleges racemizálódás megy végbe, a reakcióelegyből elkülönített termékminta forgatóképessége (ajjgp = -4° (c= 1,2%, metanolban).
9. példa
1,42 g (+)-r-(4-bróm-2-fluor-benzil)-7’-metfl-spíroípirroliidn-3,3'-indolin]-2^’,5-trion (op.: 231-231 ’C, [α)1 e9 = +18,4° (c= 0,95%, dimetü-formamidban) 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát 16 órán át 110 °C-on tartjuk. Az oldatot 50 ml vízzel hígítjuk, híg vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, majd háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük és bepároljuk, majd a gumiszerű maradékot etil-acetátból átkristályositjuk. 426 mg (’-)-I ‘-(4-bróm-2-fluor-benzil)-7’-metil-spiro[pirroÍidin-3,3’-indolin)-2,2’5-triont kapunk, op.: 215— —216 °C, («Js89 = 0t0° (c= 1,12%, di metil-formaira dban).
Lényegében azonos eredményhez jutunk, ha a (-)-enantiomerből (op.: 230-232 °C, [ö)24ss9 = = -18,3° fc= 1,06%, dimetílf-formamidban/) indulunk ki.
A kiindulási anyagokként felhasznált optikailag aktív izomereket a 7. példában közölthöz hasonló rezolválási eljárással állíthatjuk elő a racemátból. A (+)-enantíomer elkülönítéséhez N-metil-cincbonidinium-hidroxidot, a (—)-enantiomer elkülönítéséhez N-metíl-kinidinium-hidroxidot használunk fel.
A kristályos kvaterner ammónium-só elkülönítése után az anyalúgban maradt izomer elegyet savval kezeljük, majd az így elkülönített izomer-elegyet a példa első részében ismertetett módon, N,N-dimetil-formamidban végzett melegítéssel racemizáljuk,
A reagensként felhasznált kvaterner ammónium-hidroxid-vegyületeket a következőképpen állítjuk elő. Cinchonidint vagy kinidint acetonos közegben fölöslegben vett metil-jodid és kálium-karbonát acetonos oldatával kezeljük, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Az így kapott kvaterner ammónium-jodidot vízben oldjuk, és az oldatot frissen hídroxil-formára hozott anioncserélő gyantaoszlopon {például Amberlite gyantaosziopon) bocsátjuk át. A gyantaoszlopot metanollal eluáljuk. A megfelelő kvaterner ammónium-hidroxidokat kapjuk.
-410. példa
A 6. példában közöltek szerint járunk el, azonban ÍOO mg (+)-r-(3,4-diklór-benzil)-spiro[pirrolidin-33’-indolinl-2,2’,5-trionból (op.: 240-242 °C [ajleo = = *26,6° /c= 0,96%, dimetil-formamidban/) indulunk ki. 64 mg racém r-(3,4-diklór-benzil)-spiro[pirrolidin-33’indolin]-2,2’,5-triont kapunk, op.: 210—212 °C (metanolos átkristályosítás után), [a]ss9 = 0 (c= 1,0%, dimetil-formamidban).
A kiindulási anyagként felhasznált (+)-enantiomert a megfelelő Tacemátból állítjuk elő, rezolváló bázisként (-)-N,N JSf-trimetil-(2-hidroxi-l -metil-2-fenil-etil)-ammónium-hidroxidot használunk fel. Az utóbbi vegyületet úgy állítjuk elő, hogy' (-)-efedrint acetonos közegben metil-jodiddal és kálium-karbonáttal reagáltatunk, majd a kapott kvaterner ammónium-jodidot (op.: 210-212 C, metanol és éter elegyéből végzett átkristályosítás után) a 9. példában közöltek szerint, hidroxil-formájú anioncserélő gyantaoszlopon átbocsátva a megfelelő hidroxiddá alakítjuk.
A kvaterner ammónium-só elkülönítésekor az anyalúgban maradt, (—)-izomerben dús izomer-elegyet savas kezelés után a fentiekben ismertetett hőkezeléssel racemizálhatjuk. A hőkezelést dimetil-formamidos közegben végezzük.
11. példa
A 6. példában közöltek szerint járunk el, azonban (+)-l ’-(4-bróm-2-fluor-benzil)-7’-fIuor-spiro[pirrolidin-33’4ndolin]-23’3-trionból (op.: 193-194 aC, [ajsss = +7 3° /c= 1,0, tetrahidro-furánban/) indulunk ki. A kapott racemát 240—242 °C-on olvad, [a]s8 9 -θ° (c= 0,95%, metanolban).
A kiindulási anyagként felhasznált (+)-cnantiomert a megfelelő racemát rezolválásával állíthatjuk elő, rezolváló bázisként (-)-N-metil-cinchonidinium-hidroxidot használunk fel.
A rezolváló bázissal képezett kristályos só elkülönítése után az anyalúgot megsavanyítjuk, majd a kapott, (-)-enantiomerben dús izomerelegyet a korábban közöltek szerint, dinre til-formami dós közegben hőkezelve racemizáljuk. 12
12. példa
1,0 g l’-(3,4-diklór-benzil)-7’-fluor-ep!ro[imldazolidln4,3’-indolin]-22’,5-tiiont (/+/- és /-/-enarttiomerek elegye, [a]sg9 = -11,7° /c=l,0%, metanolban/) 10 ml 1,2-dikíór-benzolban szuszpendálunk, és az elegyet 16 órán át 135-140 °C-on tartjuk. A szilárd anyag nem oldódik fel teljes mértékben. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a szilárd anyagot kiszűrjük és étérrel mossuk. 246 °C-on olvadó (+)-l’-(3,4-dikl ór-ben zil )-7 ’-fluor-spiro[imi dazolidin 4 3 -in dől in]-22’3-triont kapunk, [α]1β9 = -0,01° (c= 1,2%, metanolban). Hozam: 676 mg.
Hasonló eredményhez jutunk, ha oldószerként N-metil-2-pirrolidinont használunk fel. Ebben az esetben a szilárd anyag teljes egészében feloldódik. A racemátot úgy különítjük el,hogy az oldatot fölöslegben vett vízhez adjuk.
13. példa
A 9. példában leírtai, szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 100 mg (+)-l ’-(2-fluor4-bróm-benzil)-5 ’-klór-7 ’-metil-spiro[pirrolidin -3 3 ’-indolin k -23’3-trionból (op,: 180-182 °C,[a]54= 25,04° (c= = 1,0, dimetil-formamidban)) indulunk ki. Termékként 60 mg (+)-l’-(2-fluor-4-bróm-benzil)-5,-klór-7’-metil-spiro[pirrolidin-3,3’-indolin]-23’,5-triont kapunk 240—243 °C-on olvadó szilárd anyag formájában, [aJÍf=O° (c= 1,0, dimetil-formamidban).
A kiindulási (+)-izomert a megfelelő racemát rezolválásával állítjuk elő, a rezolváláshoz a 10. példában megadott bázist használjuk. A 242-244 C-on olvadó racemátot a 63.407. sz. európai szabadalmi leírás 9. példájában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás racém (I) általános képletű vegyűletek előállítására — a képletben
    Ra a benzolgyűrű 2-es, 3-as, 4-es és/vagy 5-ös helyzetében két halogén atommal szubsztituált benzilcsoportot jelent,
    Q metil éncsoportot vagy irnin.ocspportot jelent, és az A-val jelölt benzolgyűru 5’-ös, 6’-os és/vagy 7’-es helyzetéhez adott esetben egy vagy két halogén-vagy
    1 -4 szénatomos alkil-szubsztituens kapcsolódik -, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyület egyik optikailag aktív izomerjét vagy az egyik optikailag aktív izomert a másiknál nagyobb mennyiségben tartalmazó izomerelegyet 80—280 °C-on hőkezeljük.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyek képletében az A-val jelölt benzolgyűru szubsztituálatlan vagy az 5’, 6’ vagy 7’ helyzetben egy fluor-, klór-, bróm- vagy metil-szubsztituenst hordoz, és Ra és Q jelentése az 1. igénypontban megadott.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyek képletében az A-val jelölt benzolgyűrűhöz az 5’, 6’ és/vagy 7’ helyzetben egy vagy két halogén- vagy 1—4 szénatomos alkil-szubsztituens kapcsolódik, és Ra és Q jelentése az 1. igénypontban megadott.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyek képletében Ra2,4-diklór-benzil, 4-klór-2-fluor-benzil-, 4-bróm-2-fluor -benzil-, 2-fluor4-jód-benzil-, 3,4-diklór-benzil-, 3-bróm4-klór-benzil- vágj' 4-bróm-3-klór-benzil-csoportot jelent, az A-val jelölt benzolgyűfűhöz az 5’, 6’ és/bagy 7''helyzetben egy vagy két flifor- klór-, bróm-, metil- vagy etil-szubsztituens kapcsolódik, és Q metiléncsoportot vagy iminocsoportot jelent.
  5. 5. Az 1-4 . igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hőkezelést oldószer vagy hígítószer távollétében, 150-280 °C-on végezzük.
  6. 6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, „hogyahőke-51
    189,824 kezelést oldószer vagy hígítószer távoöétében, 150-280 °C-on végezzük.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként vagy hígítószerként 2-etoxl-etanólt, 2-(2-metoxi-etoxi)-etanolt, xilolt, to Iuolt, folyékony paraffint, diklór-benzolt, N-metil-2 •pirrolldont és/vagy Ν,Ν-dimetfl-formamidot haszná lünk.
  8. 8. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként vagy hfgftőszerként δ N ^-dimetil-formamidot használunk adott esetben toluollal vagy xilollal együtt.
  9. 9. A 6-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hőkezelést
HU834320A 1982-12-20 1983-12-19 Process for racemisation of spiro/imidasolidin or pirrolidin-indoline compounds HU189824B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8236969 1982-12-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU189824B true HU189824B (en) 1986-08-28

Family

ID=10535286

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU834320A HU189824B (en) 1982-12-20 1983-12-19 Process for racemisation of spiro/imidasolidin or pirrolidin-indoline compounds

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0115679B1 (hu)
JP (1) JPS59118787A (hu)
KR (1) KR840007407A (hu)
AT (1) ATE30233T1 (hu)
AU (1) AU567312B2 (hu)
CA (1) CA1209148A (hu)
CS (1) CS240986B2 (hu)
DD (1) DD216935A5 (hu)
DE (1) DE3374060D1 (hu)
DK (1) DK579283A (hu)
ES (1) ES528173A0 (hu)
FI (1) FI834637A (hu)
GB (1) GB8331194D0 (hu)
GR (1) GR79707B (hu)
HU (1) HU189824B (hu)
IE (1) IE56288B1 (hu)
NO (1) NO834687L (hu)
NZ (1) NZ206619A (hu)
PL (1) PL245203A1 (hu)
PT (1) PT77848B (hu)
ZA (1) ZA838930B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8415635D0 (en) * 1984-06-19 1984-07-25 Ici Plc Cyclic amides
TW200801011A (en) 2006-02-07 2008-01-01 Astrazeneca Ab New compounds II
CN101415713A (zh) * 2006-02-07 2009-04-22 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗香草素受体1相关病症的新螺[咪唑烷-4,3’-吲哚]-2,2’,5(1’h)-三酮

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3024231A (en) * 1959-02-11 1962-03-06 Spencer Chem Co Racemization of d- and l-isomers of alpha-amino-epsilon-carprolactam
GB1569486A (en) * 1976-12-22 1980-06-18 Merck & Co Inc Racemisationof 6-oxo-2-piperidine-carboxylic acid entantiomers
AU532110B2 (en) * 1979-11-13 1983-09-15 Ici Ltd. Spiro(imidazolidine-4,3:-indoline)-2,2:5-trione derivatives
IE53102B1 (en) * 1981-05-12 1988-06-22 Ici Plc Pharmaceutical spiro-succinimide derivatives
GB8312379D0 (en) * 1983-05-05 1983-06-08 Ici Plc Heterocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DK579283D0 (da) 1983-12-15
KR840007407A (ko) 1984-12-07
DD216935A5 (de) 1985-01-02
FI834637A0 (fi) 1983-12-16
ES8600298A1 (es) 1985-10-01
CS961283A2 (en) 1985-06-13
GB8331194D0 (en) 1983-12-29
IE56288B1 (en) 1991-06-05
NO834687L (no) 1984-06-21
PL245203A1 (en) 1985-03-12
ZA838930B (en) 1985-04-24
AU567312B2 (en) 1987-11-19
ATE30233T1 (de) 1987-10-15
AU2185283A (en) 1984-06-28
FI834637A (fi) 1984-06-21
CS240986B2 (en) 1986-03-13
CA1209148A (en) 1986-08-05
PT77848A (en) 1984-01-01
JPS59118787A (ja) 1984-07-09
DK579283A (da) 1984-06-21
IE832808L (en) 1984-06-20
NZ206619A (en) 1986-09-10
GR79707B (hu) 1984-10-31
DE3374060D1 (en) 1987-11-19
ES528173A0 (es) 1985-10-01
EP0115679B1 (en) 1987-10-14
EP0115679A1 (en) 1984-08-15
PT77848B (en) 1986-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5247102A (en) Process for the preparation of substituted isoflavone derivative
EP0252823B1 (fr) Nouveaux dérivés du 1H, 3H-pyrrolo [1,2-c] thiazole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
KR850001228B1 (ko) 치환 인돌린-2-온 유도체의 제조방법
HU188201B (en) Process for the resulation of trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/-indol derivatives
NO312193B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av optisk vesentlig rene enantiomerer av et pyridazinonderivat, fremgangsmåte for denoptiske opplösningen av et pyridazinonderovat, krystallinskpolymorf form av et pyridazinonderivat og en fremgangsmåte foroppnå
HU189824B (en) Process for racemisation of spiro/imidasolidin or pirrolidin-indoline compounds
JP2876712B2 (ja) 光学活性ピラノベンゾオキサジアゾール誘導体
HU205764B (en) Process for optical resolution of a pyranobenzoxadiazole derivative
RU2109013C1 (ru) Способ стереоселективного синтеза алкилированного оксиндола и способ получения оптически чистого энантиомера алкилированного оксиндола
CS9100123A2 (en) Method of alkylated oxindole derivatives&#39; stereoselective synthesis
US4567278A (en) Process for racemizing certain spiro compounds
US4611062A (en) Process for resolving certain spiro compounds
SU1066462A3 (ru) Способ получени 1-замещенного-спиро- @ имидазолидин-4,3-индолин @ -2,2,5-триона или его солей,рацематов или оптически активных изомеров
AU2005212390A1 (en) Resolution of racemates of methyl alpha-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)thienopyridyl)-(2-chlorophenil)acetate
HU191708B (en) Process for preparing sorbinyl by means of the resolution of 6-fluoro-4-ureido-chromane-4-carboxylic acid
FR2639944A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2409614C (en) Separation of the enantiomers of piperidone derivatives with simultaneous racemisation in situ of the unwanted enantiomer
HU204527B (en) Process for producing optically active spiro-hidanthoine derivatives from raceme spiro-hidanthoine- -derivatives
US6495694B2 (en) Efficient separation of enantiomers of piperidone derivatives by precipitation of the desired eantiomer during in situ racemization of the unwanted enantiomer
JPS63502587A (ja) ６位に環状基を含む置換基を有するインドロキノキサリン類
US5229411A (en) Substituted benz[cd]indol-2-(1H)-ones and use as antihypertensive agents
JP3563480B2 (ja) 光学活性体の製造方法、並びに光学活性なスルホニウム化合物
HU206198B (en) Process for producing rhodanidoisobutyric acid
JPH06107604A (ja) 光学活性１−（４−ハロゲノフェニル）エチルアミンの製造法
FR2835523A1 (fr) Nouveaux derives de 3-aryl-2,5-dihydroxy-1,4-benzoquinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628