CS240986B2 - Preparation method of 1-substitute spiro(imidazoline-4,3indolin)-2,2,5-triones and spirio(pyrrolidin-3,3-indolin)-2,3,5-triones - Google Patents

Description

Předložený vynález se týká chemického způsobu přípravy a přesněji se týká chemického způsobu přípravy různých spirocyklických tricyklických heterocyklických sloučenin v racemické formě z jejich odpovídajících opticky aktivních forem.

Z předcházejících publikací je známo, že určité 1-substituované spiro[imidazolidin-4,3-indolin]-2,2 ,5-triony /Evropská patentní přihláška č. 28 906/ a 1 -substituované spirofpyrrolidin-3,3-indolin-2,2',5-triony /Evropská patentní přihláška č. 6 5 407/ jsou účinnými inhibitory enzymu aldos reduktasy a jsou použitelné pro redukci nebo prevenci vývoje určitých komplikací dlouhodobé diabetes nebo galaktosemie.

Spirocyklické tricyklické heterocyklické sloučeniny obsahují asymetrický atom uhlíku /spirocyklický atom/ a existují /a mohou se izolovat/ ve formě dvou individuálních opticky aktivních forem /individuálních enantiomerů/ nebo jejich směsí.

Směsi obsahující stejné množství obou enantiomerů jsou opticky inaktivní a jsou známé v racemické formě nebo jako racemáty. Posledně jmenovaná forma se normálně získá chemickou synthesou, při které se nepoužívají opticky aktivní výchozí materiály.

V mnoha případech je možné zvýšit účinek racemické formy oddělením individuálních opticky aktivních forem /individuálních enantiomerů/ tj. jeden enantiomer může vykazovat signifikantně vyšší účinek jako inhibitor enzymu aldos reduktasy než jaké vykazuje druhý enantiomer.

Takovéto oddělování racemické formy je dobře známé v chemické literatuře jako resoluce a dovoluje přípravu obou enantiomerů. Avšak jak bylo uvedeno výše, v praxi pouze jeden enantiomer může vykazovat signifikantní inhibiční vlastnosti aldos reduktasy.

24Ó986

Je proto žádoucí v kterémkoli výrobním postupu resoluce ve velkém, aby bylo možné převádět nežádoucí enantiomer znovu na racemickou formu. Nyní bylo nalezeno, a v tom spočívá základ předloženého vynálezu, že individuální enantiomery výše uvedených spirocyklických tricyklických heterocyklických sloučenin se mohou neočekávaně převést na odpovídající ‘ racemickou formu pouze působením tepla.

Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I .

Ra ve . formě racemátu, kde Ra je alkyl s 2 až 12 atomy uhlíkunebo naftylmethyl nebo cinnamyl, případně nesoucí jeden nebo dva atomy halogenu nebo benzyl případně nesoucí jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu a trifluormethyl umístěný v polohách 2, 3, 4 nebo 5 fenylové části molekuly, kde benzenový kruh A případně nese jedén nebo dva substituenty nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethyl a nitroskupinu a Q je methylen nebo iminoskupina, přičemž Ra má jiný význam než ethyl, n-propyl nebo nesubstituovaný benzyl, jestliže benzenový kruh A je nesubstituovaný a Q je iminoskupina, který se vyznačuje tím, že se zahřívá enantiomerní forma sloučeniny vzorce I ríebo směs obou enantiomerních forem těchto sloučenin obsahující přebytek jedné ' enantⁱomern^{í f}orm^{y př}i te^plot^{ě 80} až ²⁸O °C.

Určitý význam Ra jestliže je alkylem s 2 až -12 atomy uhlíku je například ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, nonyl nebo decyl.

Určitý význam Ra, jestliže A je naftylmethyl nebo cinnamyl nesoucí jeden nebo dva atomy halogenu jako substituenty, je například 5-chlor-l-naftylmethyl, 6-chlor-2-naftylmethyl nebo 3,4-dichlorcinnamyl.

Určité významypřípadných substituentů na benzenovém kruhu A nebo jako část R_a jsou například pro alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku methyl nebo ethyl, pro alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku methoxyl nebo ethoxyl a pro atom halogenu atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Sloučenina vzorce I se může 'připravit v racemické formě postupem podle vynálezu zahříváním enantiomerní formy sloučeniny vzorce I, kde Ra je propyl, butyl, pentyl·, , hexyl, heptyl, 1-naftylmethyl, 2-naftylmethyl, cinnamyl, halogencinnamyl /zejména 4-chlorcinnamyl/, dihalogencinnamyl /zejména 3,4-dichlorcinnamyl/, benzyl, alkylbenzyl s 1 až 4 atomy uhlíku /zejména 4-methylbenzyI/, trifluormethyl/ nebo halogenbenzyl /zejména 3-/trifluormethy1/benzyl, 4-/trifluormethy1/benzyl, 4-chlorbenzyl nebo 4-brombenzyl/, nebo dihalogenbenzyl /zejména 2,4-dichlorbenzyl, 4-chlor-2-fluorbenzyl, 4-brom-2-fluorbenzyl, 2-fluor-4-jodbenzyl, 3,4-dichlorbenzyl, 3-brom-4-chlorbenzyl nebo 4-brom-3-chlorbenzyl/, benzenový kruh A je nesubstituovaný nebo nese atomy fluoru, chloru, bromu, methyl nebo trifluormethyl jako substituenty umístěné v polohách 5', 6' nebo 7' a Q je iminoskupina nebo methylen, přičemž Ra má jiný význam než ethyl, n-propyl nebo nesubstituovaný benzyl, jestliže benzenový kruh A je nesubstituovaný a Q je iminoskupina.

Jednou skupinou racemicxých forem sloučenin,vzorce I, pro kterou je postup podle vynálezu zejména vhodný, jsou sloučeniny, kde Ra je dihalogenbenzyl, /zejména 2,4-dichlorbenzyl, 4-chlor-2-fluorbenzyl, 4-brorn-2-fluorbenzyl, 2-fluor-4-jodbenzyl, 3,4-iichlorbenzyl, 3-brom-4-chlorbenzyl-nebo 4-brom-3-chlorbenzyl/ a benzenový kruh A případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy halogenu a alkyly s 1 až 4 atomy uhlíku /zejména atomy fluoru, chloru, bromu, methyl a ethyl/ umístěné v polohách 5, 6' nebo J.

Příprava požadovaných enantiomerních forem sloučenin vzorce I ze synthetických vzorků odpovídajících racemických forem je popsána v Evropské patentní přihlášce Č. 28 906 a v příkladech tam popsaných.

Postup podle vynálezu se může provádět zahříváním jednoho enantiomeru /nebo .směsi obou enantiomerů,'ve které jeden převažuje nad druhým/ bud samotného nebo s výhodou v přítomnostijednoho nebo více inertních ředidel nebo rozpouštědel relativně vysoké teploty varu.

Příklady vhodných ředidel nebo rozpouštědel jsou 2-ethoxyethanol, 2-/2-methoxyethoxy/ethanol, xylen, toluen, kapalný parafin, dichlorbenzen, N-methyl-2-pyrrolidon a N,N-dimethylformamid. Výhodným rozpouštědlem je například Ν,Ν-dimethylformamid, který se s výhodou může používat spolu s vhodným ředidlem jako je xylen nebo toluen.

Jestliže se používá rozpouštědlo nebo ředidlo, zejména vhodnou teplotou je například rozmez^í od ⁹⁰ do 1⁶⁰ °C, zejm^éna ⁹⁰ až 13⁰ °C. JestHže se ne^pou^žívá roz^pou^št^ědlo ne^bo ředidlo, musí .se obecn^{ě p}oužívat v^yšší te^plo^ty, na^příkla^d od 150 ^do 260 °C.

Požadovaná racemická forma se může oddělit z reakční směsi bud chlazením nebo odpařením inertního ředidla nebo rozpouštědla nebo jinými běžnými způsoby. Stupeň převedení na racemickou formu se může sledovat měřením poklesu optické rotace, změnou teploty tání nebo jinými běžnými způsoby.

Postup podle vynálezu je zejména vhodný pro zpracování směsí obsahujících přebytek nežádoucího isomeru nad požadovaným isomerem tak, aby se získal další požadovaný isomer. Takovéto směsi se získávají například během resoluce racemické formy sloučeniny vzorce I.

Tak po částečném oddělení jedné enantiomerní formy sloučeniny vzorce I frakční krystalizací její soli s jednou enantiomerní formou opticky aktivní kvartérní amoniovou basí se matečné louhy obohatí o jinou enantiomerní formu sloučeniny vzorce I.

Tato směs inantiomerů po běžném zpracování, například okyselením a filtrací vysráženého materiálu nebo odpaření matečných louhů se může racemisovat postupem podle vynálezu a racemická forma recyklovat do resolučního postupu. *

Předložený vynález se.tedy také týká zlepšeného postupu pro přípravu enantiomerní formy sloučeniny vzorce I, který se-vyznačuje tím, že se a/ vytvoří diastereomerní směs solí racemické formy uvedené sloučeniny a opticky aktivní formy vhodné kvartérní amoniové base, b/ oddělí se směs solí získaných při stupni a/ frakční krystalisací z vhodného rozpouštědla za vzniku krystalické ' soli a matečného louhu, c/ okyselením se uvolní požadované enantiomerní formy sloučeniny vzorce I, získané z krystalické soli ve stupni b/ d/ okyselením solí v matečném louhu ze stupně b/ se uvolní směs enantiomerních forem sloučeniny vzorce I, e/ zahříváním směsi enantiomerních forem sloučeniny vzorce I, získané ve stupni d/, na teplotu v rozmez^í od ⁸0 do ²8⁰ °C se zís^ká racemⁱc^{ká f}orma uve^den^é s^loučenin^y a f/ recykluje racemická forma získaná ve stupni e/ do stupně a/ pro tvorbu soli.

Vhodnou metodou pro tvorbu soli ve stupni a/ je například reakce vhodné kvartérní amoniové base /jako je například opticky aktivní forma Ν,Ν,Ν-trimethyl/l-fenylethyl/amoniumhydroxidu nebo methoxidu, nebo N,N,N-trimethyl/ 2-l^;yd^c^:x^-^]^l^-^€^t^l^h^l^-^-2-en^i^lett^h^llamordL^nm^h^c^j^(^:^:^(^u nebo methoxidu/ s racemickou formou sloučeniny vzorce I.

240986 4

Alternativně se sůl alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy /jako je sodná sůl, draselná sůl nebo vápenatá sůl/ s racemickou formou sloučeniny vzorce I může nechat reagovat s vhodným kvarterním amoniumhalogenidem /jako je chloridová, bromidová nebo jOdidová sůl odpovídající kterémukoli výěe uvedenému kvarternímu arnoniurnhydroxidu/.

Postup podle vynálezu je objasněn v následujících příkladech, které jej však žádným způsobem neomezují a kde pokud není jinak uvedeno i/ veškeré odpařování se provádí na rotačním odpařováku za sníženého tlaku, ii/ veškeré operace se provádí při teplotě místnosti, tj. při ^tep^lot^ě v rozmez^í od 18 ^do 26 °C a ^iii/ výt^ěžk^y jsou uve^den^{y p}ouze pro o^bjasn^ění.

V dále uvedených příkladech znamenají zkratky MeOH methanol, EtOH ethanol a o znamená. koncentrace látky v g na 100 ml při stanovování úhlu optické otáčivosti /zkráceně označováno jako optická rotace/.

Příklad 1 ^Rozt.o^{k /+/-1} *-/3,4-dichlorlbenzyl/-7 '-fluoorsp±irof±m±ď<azoXidin-4l^-indolinn -2/2*,5-trion^{u /2,}° g^/ v N,N^-dirne^thy^lformam^idu ^/100 ml/ se zah^řív^á na 95 - 100 ^OC. Píivcxlní rozto^k má optic^kou r^otaci + ^0,896° p^ři ⁵⁸⁹ nm a ^{2 4,865 při 365} mn /v 10 cm ^kyvet^ě/ přX 23 °C.

, -« . » .« *

Tato rotace⁵se sn^íží ·na +0,⁵³⁶° ^{při 589} nm a .2,^{9999 ppř j}6⁶'án .o .aařívání ^po dobu 6 · hodin. Po dalším 24hodinovén zahřívání rotace se ánííí án áulu jak: ^ppř 588, áaa nm. (Ve v^šec^h ^^a^^ ro^tace ^byl^y m^ěřeu^{y při 23} · °C) . Omlazený rozto^k se ^pa^k z^^ vo^dou (200 ml)^{, 2}M k^yselⁱnou c^hlorovo^díkovou se ^pH u^prav^í na ^ho^duotu 4 a ochlad^í se na ⁰-⁵ °C. Vzniklá krystalická sraženina se oddělí a píekryetaluje z vodného ethanolu. Získá se (i)-l*-(3⁹4-^dichlor^benz^yl)⁹·-'*--ful>rs^piroQ.mi^dazoli^din-⁴,3'-ⁱudoliu]-²,²',5-trion (0^ g) ^, t.t. 248 až 250 °C^; [сЦ³ 9° (c = 0^,874⁹ MeOH).

Poznámka: Sodíková D spektrální linie » 589 nm.

Výc^hoz^í /²/enantiomer se z^ísk^á jako ^pevný ^produkt [t.t. 160 - 16² °C /kr^ystalizace z e^třan^olu^/ [ας]²³ = ^233,80 /c 1,0^{9 EtOH}/] použ^^ ^postu^pu popsan^o v Evro^ké ^patentov^é přihlášce č. 28 906, to je resolucí racemické formy tvorbou diaetereoneruV směsi solí s /-/-N,N,N-trimethyl/l-fenyleth^yl/amonillnh^ydroxidem následované frakční krystalizací jedné diastereomerní soli a uvolněním enantiomerní formy okyselením kyselinou chlorovodíkovou. Diaeteвeomern^v s^ůl má t.t. 171 - 17³ °C /kr^^l^a^ z acetonitrilu/ a . [ó«]²³ +²5^,3° /c-1,0·EtOH/.

Příklad 2

Postup podle příkladu 1 se opakuje za použití /-/enantiorneru 1'-/3,⁴--lichlorbenz^yl/-7'-f luore^piro^[imidaaдlidin-^{4 9}3 '-indoli-nj -2^ ',5-trionu / ^J^³ = -32° ' [EtOH] ^j t.t. 165 °C/^, /reto^taHzovan^o ze směsi. et^hylace^tátu a pe^ole^eru t.v. ⁶⁰ - ⁸⁰ °c/ z^kan^o postupem popsaným v příkladu 1 ale z diaetereomerní soli s /2/-N,N⁹N-trimethyl/l-fenyletřyl/amoniumř^ydroxⁱden^⁹ [t.t. 1⁷0 °C /reto^ta^vané z ^jpro^nolu/ a [oj^³ ~ 2⁴° /EtOH/] za vznito od^povídajícího racemát^u t.t. 247 - 250°,[<*^] £³ 0° /MeOH/.

Příklad 3

Postup popsaný v příkladu 1 se opakuje za použití ^/-enantiomeru l^/l^-dichlorbenzyl/e^oiro/imidaaolⁱdⁱn-^4,3'-indolin/-^2,2^-^10^^]²³ +⁴1° /c - ^MeO^H/⁹ t.t. 1⁹⁹ - ²⁰⁰ získaného postupem popsaným v Evropské patentní přihlášce č. 28 906 za vzniku racemické formy 1'-/3^,4-dichlor^benzyl/-s^piro/imidazolidin-^4,3''-indolin/-2 ⁹2 '⁹'5-trionu_t.^t. ²⁶⁹ - ²7¹ °C [oCj D³ °° ^/Me0«/·

Příklad 4

Postup popsaný v příkladu 1 se opakuje za použití /-/-enantiomeru 1-/3,4-dichlorbenzyl/spiro/iϊnidazolidin-4 , 3 -indolÍn/-2,2'-5-trionu [ [^]³³ = “39,8°, /aceton/, t.t. 201 - 202 °c] získaného postupem podle příkladu 1 z diastereomerní soli s /+/-N,N,N-trimethyl/l-fenylethyl/amoniumhydroxidem, t.t. soli 147 - 149 °Cj se získá racemická forma 1'-/3,4-dichlorbenzyl/spiro/imidazolidin 4,3'-indolin/-2,2 ,5-trionu t.t. 269 - 271 °C [oc] = 0° /МеОН/.

/Poznámka: koncentrace použité pro £c]_D stanovení jsou přibližně 1,0 g na 100 ml rozpouštědla, tj. c e 1,0.’/.

Příklad 5

Směs pevného /+/-1 '-/3,4-dichlorberlzyl/spiro/imidazolidin-4,3 '-indolin/-2,2 5-trionu. /5 g/ s kapalným parafinem /40 ml/ se zahřívá na 200 - 210 °c. Pevná fáze nejprve taje a pak znovu ztuhne.

Směs se pak zahřívá na 210 - 220 °C 30 minut, ochladí na 20 - 25 °C, zředí toluenem a pevný materiál se oddělí filtrací, promyje toluenem a překrystaluje ze směsi ethylacetátu a petroletheru t.v. 60 - 80 °C. Získá se tak racemická formal-/3,4-dichlorbenzyl/spiro/imidazolidin-4,3'-indolin/-2,2 ”,5-trionu, [oc]³⁴ = o°, МеОН /С * 1,0/.

Příklad 6

Roztok /+/-1 '-/4-brom-2-f luorbenzyl/-7 -chlorspiro/imidazolidin-4.,3 -indolin/-2,2 ',5-trionu /103 mg, t.t. 260 - 262 °, [oc]^⁴ = +17,9, C - 1,01 МеОН/ v N,N-dimethylformamidu /1 ml/ se zahřívá 20 hodin na 110 °C.

Roztok se zředí vodou /20 ml/ a Okyselí se. zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se oddělí a překrystaluje z methanolu.^; Získá; se racemická f*>rma_; T'-/4-brom-2-f luórberižyl/-7 -chlorspiro [imidazolidin-4,3-indólin]-2,25-trionu /60 mg/, tit. 240 - 241 ^OC; [áč] 2-3 0,02° /с « Oi,92 МеОН/* ^:

Příklad 1.

Postupí popsaný v příkladu 6 se opakuje použitím /-/-enantiomeru 1 -7 '-chlorspiro [imidazolidin-4,3 -indolin]-2,2 ,5-trionu /[oc]^³-18,⁴, c = se odpovídající racemická forma t.t. 2⁴O - 241 °C. [ocj^⁴ 0,01° /с = 1,01

4-brpm-2-fluorběnžy1/

1,06, МеОН/ a získá

МеОН/.

Enantiomery použité v příkladech 6 a 7 se získají následujícím způsobem:

Racemický 1 -/4-brom-2-f luorbenzyl/-7 -chlorspiro [imidazolidin-4,3 -indolin]-2,2 ,-5-trion /64,4 g/ se rozpustí v 9,253M roztolcu /-/-Ν,Ν,Ν-trimethy1/1-fenylethy1/amoniumhydroxidu v methanolu /581 ml/.

Roztok se přefiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se rozpustí v 2-methoxyethanolu /132 ml/. Roztok se ohřeje na 70 °C a pak zředí 1,2-dimethoxyěthanem /440 ml/ předem zahřátým na 70 °C. Čirý roztok se skladuje při 0 °C 48 hodin a krystaly kvarterní amoniové soli /А/ se odfiltrují /27 g, (*]£³ = +21,1°, c = 0,93, МеОН/.

Tento produkt se překrystaluje z 2-methoxyethanolu /55,3 ml/ a 1,2-dimethoxyethanu /184 ml/ a získají se krystaly /20 g,[pe]23 = +22°, c χ 1,11, МеОН.

Třetí krystalizace poskytla krystaly /15,8 9r[^']^⁴ = + 21,9°, c = 1,12 МеОН/.

Krystalická sůl /15,8 g/ získaná tímto způsobem se rozpustí v.methifolu /50 ml/ a zpracuje se s O,25M vodnou kyselinou chlorovodíkovou /105 ml/. Roztok ee.-přes'noc ochladí na na 0 °C, pevný ^po^díl se o^í-ltruje, promyje vo^dou a · v^ysuší se ve va^kuu na^{d ky}sHčn^íkem fosforečným. Z^ís^ká se /t/-enantⁱomer 1'-[4-brom-2-^fluorbenzyi]-7'-chlorspiro/imi^dazoli^din^-4,3' · -indolin/-²,²', 5-trion /9,1 g/, t.t. 260 - 262 °C' [^£³ + 17'9 /c = 0,89, M^eOH/.

Matečné louhy, které se získají po isolaci soli · A, se zředí etherem /600 ml/. Sraženina se o^dfiltruje^' ^prom^yje et^herem a v^ysuší. Z^ískaný ^pevný ^pod^íl /31'5 ^g' M2³ - -25'3°' c .1.,0,1.

MeOH/ se rozpustí v methanolu /100 ml/.

Roztok se okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou /200 ml/. Sraženina se odfiltruje, prom^yje vo^dou a v^ysu^ší na vz^duchu. Získ^á se ^pevn^á l^át^ka B* /21'8 ^g; fcjp³ = -12'3' c « 0'95' ' MeOH/ obsahující v podstatě /-/-enantiomer 1 '-/4-brom-2-fluorbenzyl-7 '-chiorr^piro//midazoiidin-4,3'-indolin/-² ,2 >5-trion. ·

Pevný podíl B /21,5 g/ se rozpustí v O,412M roztoku /♦/-N^N-trimethyl/l-fenylethyl/aionruihydroxrdu v methanolu /116 ml/. ' Roztok se odpaří a odparek se rozpustí.v 2-methoxyet^hano^lu ^/43 í¹/ ^při 70 °C. ^K bortému·rozbitu se p^{řidá 1,2}-^dimethox^ye^than /15² í⁰/ a ^pak se roztok ochladí.

Vzniklá to^talická s^ůl se odf^truje /vý^žek ^17,0 g |ď] ~ ^-23'⁵°, . c = 0,⁶8 ^MeOH), překrystaluje ze směsi 1:3 obj/obj (65 ml) ²-methoxyethanolu a 1,2-dimethox^yethanu. Získá se to^ta^cká ^sů^o (C) 14,6 ^g [c]£³ = -22'9°' c = 1,0⁶ Me°^H/. ^Sůl C se. rozpustí ^v теШми! (50 ml) a roztok se okyselí 0,25M kyselinou chl/o/vodíkovou (105 ml).·Směs · se pak chladí na ^0-5 °C ¹⁶ ^<3ΐη a ^vyl^ouč^ené ^pevné ^podíl^y se odfiltruji promyjí votou, vysuší a z ^etha^nol^u se ^získ^á (-l-enant^mer ¹ -^-^om-^^uo^en^¹)-^{7 -}c^{hloosprr/frii}da^z/lrdin-4'3 '-indolinj-2'2' ' S-trimu ve form^ě · ^pevn^{é látk}y ⁽8'⁰ g) ; [*]p^{3 -18},⁴° ^(c = ¹'^{06 MeOH)}.

Racemický výchozí materiál se získá následujícím způsobem:

Suspenze 7-chlorin^dolin-2'B-dřmu /15 g/ a uhličitanu draselného /15 g/ v N,N-dimethylfromamrdu /100 ml/ se míchá a přidá se roztok 4-br/m-2-flurobenzylbroiidu /24,7 g/ v chlorbenzenu /100 ml/.

Sm^ěs se mích^{á př}i 90 °C ^pět hodi-n, oc^hla^dí se na ^teplotu místnosti, a zře^dí sm^ěs^í vod^y /500 ml/ a ^^^etheru ^b.v. 60-⁸0 °C /500 í¹/. ^přidáním 1OM tyse^ny c^hlor/v/^dík/vé se ^pH vodné fáze upraví na hodnotu 3.

Získaná směs se odfiltruje. Získaný pevný podíl se promyje dalším petorletherem' pak vodou a překrystaluje z ethanolu. Získá se l-/4-^b.rorn-2-f luorbenzyl/^-chlorindolin-²,3-dion /15,5 ^g/' t.t. 164-166 °C.

Míchaná ·suspense 1-/4-^brom-2-fluor^benz^yl/-⁷-chlorindolin-2'3-dionu /96 g/ v ethanolu /1 500 ml/ se nechá reagovat s roztokem kyanidu draselného’/21,0 g/ a uhličitanu amonného /300 g/ ve vodě /1 500 ml/.

Směs se míchá 4 hod^y ^{při 45-}50 °C. P^řiď^á .se akUvn^í u^hlí /50 g/ a sm^ěs se m^^{há d}a^oší ⁴ hod^rn^{y při 4}5-50 °C. Horká sm^ěs se o^^truje ^přes d^to^ckou H-inku a filtrací ^ko^láč se ^omj vodným ethan^em /2x 200 íú, 1:1 o^bj/o^bj/ ^při 60 °C.

^Oc^hlazený f^trát se o^se¹! na ^{pH 4} p^ 0^-5 °C 1°^M ^sehnou ch^looovo^díkov/u a ^pevná sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Dvojnásobnou krystalizaci ze směsi 1:1 obj/o eth^ylacet^átu a ^tro^Ueru t.v. 60-⁸0 °C se z^ísk.á /+/-i-/4-^brom-2-^fluor^benz^yl/^-7'-chlor^pir^oo/rii^da^zolr^drⁿ-⁴,3'-rndoliⁿ/-2 ,2^ 5-trion /60 g/' t.t. 240 - .242 °C.

Poznámka:

5^е Pevný podíl B se může převést na odpovídající racemát zahříváním v driethylf/rmami^du při 11⁰ a 1²⁰ °C po dobu ²⁴ hodin a zpracováním postupem popsaným pro racemát v příkladu 6.

Příklad 8

Postup popsaný v příkladu 4 se opakuje s tou výjimkou, že reakční roztok se zahřívá ^{30 h}o^din na 135 - 1⁴0 °C. Z^ís^ká se racemk^ká forma l'-/3^,4-<dic^hlorb<enzy^l/s^piro[ⁱmⁱdazolidiⁿ-^4,3'-indolinJ-^2,2',5-trionu /0,58 дЛ t.t. 270-271 °C, = °° /^c = 1/01, MeOH/ z ^výchozího /-/-enantiomeru /1,05 g/. Po šestnáctihodinovém zahřívání dojde k částečné racemisaci ^{jak j}e ^{patrné z optické r}o^tace / Εχ?^⁴ = ^-4°^/ c = 1,2, Me^OH/ vzor^ku zpracovaném isolovaného po 16 hodinách.

Příklad ' 9

Roztok /+/-1'-/4-brom-2-fluorbenzyl/-7-methylspiro[pyrrolidin-3,3 '-indolin]-2,2'-5--ri^onu [1,⁴² g, ^г.^г. ^{230 - 23}1 °C,0°^,12⁴ + 1^8,4° /c = 0^5 ^methy^orman^u/] v ^dimethyl^formami^du /10 m^l/ se za^hřív^á l⁶ ho^din na 110 °C.

Roztok se zředí vodou /50 ml/, okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem /3 x · 50 ml/. Spojené extrakty se odpaří. Odpařený gumovitý podíl se překrystaluje z ethylacetátu a získá se /+/-l'-/⁴-brom-2-fluorbenzyl/-7-merhylspiro[pyrrolidin-3,3'-indolin]-2,2',5-trion /426 m^gA t.t. 215 - 216 °; [oc] ^³ 0^,0 /c = 1,12, dimeth^ylformamid/.

Stejn^é výsle^dky se z^ís^kají,. jestMže se v^yc^hází z /^-enanUomeru /toto ^230-232 °^ [oej 2⁴ = -18,3% c = 1^,0^6, dime^thyl^formami^d/.

Výchozí enantiomery se získají z racemátu, například analogicky resolučním postupem popsaným v příkladu 7, použitím N-methyl-cinchonidinium hydroxidu místo N,N,N-trimethyl/l-fenylethyl/amoniumhydroxidu pro přípravu /+/enantiomeru a použitím N-methyl-chinidiniumhydroxidu místo N,N,N-tmimerhyl-/l-fenylerhy1/amoniumhydroxid’u pro přípravu /-/-enantiomeru.

V obou případech směs enantiomerů zbývá v matečných louzích po oddělení krystalické soli vzniklé s kvarterním ámoniumh^yiroxiiem se může isolovat okyselením a převedením na další racemát zahříváním v dimethylformamidu, jak je popsáno výše.

Nutné kvarterní amoniové hydroxidy se mohou připravit reakcí cinchonidinu nebo chinidinu v acetonu s přebytkem methy^odidu o uhličitanu draselného v acetonu. Po zpracování běžným způsobem se získají odpovídající kvarterní amoniumjodidy.

Tyto jodidy se pak převedou na odpovídající hydroxidy rozpuštěním pevného jodidu ve vodě o prolitím roztoku přes kolonu aniontové iontoměničové pryskyřice /jako je Amberlit IRA401/ předem převedené na hydroxidovou formu použitím methanolu jako elučního činidla.

Příklad 10

Použitím postupu popsaného v příkladu 6 se z výchozího /+/-enantiomeru l'-/3,4-dichlorbenz^/spiro^pyrrolidin-^3,3'-indolinJ-2,^{2 25}-trionu [¹⁰⁰ m^g; toto ²4^0-242 °c^,[o<^{] 23} = +^26,6° /c - 0,96, iimethylformamii/], připraví racemická forma l'-/3,4-dichlorbenzyl/spiro[pyrroliiin-3^,зd-indolinj-2^,2^d,5-rmionu /⁶4 m^gA t.t. ²10 - ²1² °C /^kr^ys^talizace z mettanok/ ^[<oo ] ²² 0° /c = 1^,0^, dimer^hylfommam^id.

Nutný /+/-enantiomer se·připraví resolucí odpovídajícího racemátu použitím /-/-enantiomeru N,N,N-rmimerhyl-/2-hydmoxy-l-methyl-2-fenylethyl/amoniumhyiroxidu jako base pro resoluci. Tento materiál se může získat reakcí /-/-efedrinu s merhyljoiiiem o uhličitanem draselným v acetonu.

Z^ís^kan^á odpov^ídaj^íc^í Icvarter^ amonⁱumjo^didová s^ůl /toto ^{210 - 212} °С^ ^kmyst.a^li.^zocí ze směsi methanolu a etheru/ se pak převede na odpovídající hydroxid zpracováním s ' iontoměničovou ' pryskyřicí v hydroxidové formě, postupem popsaným v příkladu 9.

Směs enantiomerů /obohacená /-/-enantiomerem/ zbylá po oddělení krystalické soli s kvarterním amoniumhydroxidem se může isolovat okyselením a převede se pak na další racemát zahříváním v dimethyj-f ormamidu, postupem popsaným výše.

Přikladli

Použitím postupu popsaného v příkladu 6, ale z výchozího /+/-enantiomerů l'-/4-brom-2-^fluorbenz^yl/-7'-^fluor8piro[pyrro^li^din^-3,3' indolinj^-2,2',5-trionu [t.t. ^193-194 °C, [cd ^{24 +} 7, 5° /c · , 1,0, tetrah^ydro^furan/^] se p^řipraví odpov^ída]^íc^í racem^át^, t.t. ^240-242 °C, ř$^JD³ °° ^(c = °'95 MeOH/.

Požadovaný /+/-enantiomer se může připravit resolucí racemátu použitím /-/-N-/methyl-cinchonidiumhydroxidu jako resoluční base.

Stejně tak jako v předcházejících příkladech směs enantiomerů /obohacená o /-/-enantiomer/ získaná po oddělení krystalické soli s resoluční basí se může isolovat okyselením a převedením na další racemát zahřátím v dimethylformamidu, postupem popsaným výše.

příklad 12 • Směs /+/- a /-/-enantiomerů 1'—/3,4-d±chlorbenz^yl/—7'—fluor8piro[imidazolid±n—4,3'—indo— lin^j-2,2',5-trionu [1^,0 ^g,[oc^j2^{4 -11,7}° ^/c = ^1,0, MeOH/^] se suspenduje v 1,²-dic^hlor^benzenu /10 m^l/ a směs se zah^řív^á na 135 - 1⁴0 °C 1⁶ hodin.

Nevznikne úplný roztok. Směs se ochladí na teplotu místnosti. Pevný podíl se odfiltruje a ^prom^yje etherem. Z^^ká se /+/-l'-/3,4-dichlorbenz^yl/^-7'^-fluorspiro^[imidazolidin-4,³'^-indo linj^-2,2\5-tr ion /676 m^gA t.t. 246 °C,[oc]£⁴ - 0^,01 ° /c - 1,2 MeOH/.

Obdobné výsledky se mohou získat použitím N-methyl-2-pyrrolidonu jako rozpouštědla s tou výjimkou, že vznikne úplný roztok a racemát se isoluje přidáním roztoku k přebytku vody.

Ρ ř í k 1 a d 13

Jemně rozpráškovaný /+/-Г '-/4-brom-2-fluorbenzyl/-7'-fluorspiro[p^yrrolidin-3,3'-indol i n] 2,2',5-trion /0,5 ^g/^, [t.t. 193 a^ž 1⁹⁴ % [<j£⁴ + 7,⁵ °, c = 1^,0 tetra^hydrofuranj se za^hřív^á za m^ích^án^í 15 minut na olejov^{é lá}zn^{i při} 260 až ²70 °C. z^^kaná ěir^á tevenina se nech^á vychlad nout na teplotu místnosti bez míchání. .

Získaná pevná krystalická látka se odstraní z reakční nádoby a rozemletím na.prášek se získá /+/ racemioká forma 1'^-/4^-brom-2^-fluorbenz^yl/-7'^-fluorspiro[p^yrrolidin-3,3'^-indolinj-2,2^ 5-trionu ^[t.t. 240 až 242 °C, foíjj^⁵ 0°, /c - 1,0, MeOH/Jv podstatě ^kvantⁱta^tivn^ím výtěžku.

Claims (9)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Způsob přípravy 1'-substituovaných spiro[imidazolidin-4,3'-indolin]-²,2',5-trionů a s^piro [^pyrrolidin-3,3 '-indolinJ-2,2 'S-trionů obecnéto vzorce I /I/

   Ra nebo cinnamyl, případně.substituopřípadně nesoucí jeden nebo dva zahrnující atom halogenu, alkyl v racemické formě, kde

   Ra ]e alkyl s 2 až 12 atomy uhlíku nebo naftylmethyl vané ]edním nebo dvěma atomy halogenu, nebo benzyl substituenty nezávisle na sobě vybrané ze skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu a trifluormethyl umístěné v poloze 2, 3, 4 nebo 5 fenylové části molekuly, , přičemž benzenový kruh A případně obsahu]e ]eden nebo dva substituenty nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnu]ící atom halogenu, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethyl a nitroskupinu a

   Q ]e methylen nebo iminoskupina, přičemž Ra má ]iný význam než ethyl, n-propyl nebo nesubstituovaný benzyl, ]estliže benzenový kruh A ]e nesubstituovaný a Q ]e iminoskupina, vyznačený tím, že se enantlomerní forma sloučeniny obecného vzorce I nebo směs obou enantiomerních forem těchto sloučenin obsahu]ící přebytek ]edné enahtiomerní formy zahřívá na teplotu 80 až 280 °C.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznaču]ící se tím, že se vychází ze sloučeniny obecného vzorce I, kde Ra je propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, 1-naftylmethyl, 2-naftylmethyl, cinnamyl, halogenčinnamyl, dihalogencinnamyl, benzyl., alkylbenzyl s 1 - 4 atomy uhlíku, trifluormethyl, halogenbenzyl nebo dihalogenbenzyl, benzenový kruh A je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním atomem fluoru, chloru, bromu, methylem, nebo trifluormethylem umístěným v poloze 5', 6' nebo 7', a Q je iminoskupina nebo methylen.
3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se vychází ze sloučeniny obecného vzorce

   I, kde Ra je dihalogenbenzyl a benzenový kruh A je substituovaný 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu a alkyly s 1 až 4 atomy uhlíku umístěnými v polohách 5 6 ' nebo 7'.
4. 4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se vychází ze sloučeniny obecného vzorce I, kde Ra je 2,4-dichlorbenzyl, 4-chlor-2-fluorbenzyl, 4-brom-2-fluorbenzyl, 2-fluor-4-]odbenzyl, 3,4-dichlorbenzyl, 3-brom-4-chlorbenzyl nebo 4-brom-3-chlorbenzyl a benzenový kruh A je substituován 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru, chloru, bromu, methyl a ethyl, umístěnými v polohách 5', 6' nebo 7'.
5. 5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačený tím, že se reakce provádí bez přítomnosti rozpouštěd^la nebo ^řed^idla ^při te^plot^ě od 15^{0 d}o ²⁸0 °C.
6. 6. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačený tím, že se reakce provádí v přítomnosti rozpouštědla nebo ředidla.
7. 7. Způsob podle bodu 6, vyznačený tím, že se použije rozpouštědlo nebo ředidlo vybrané ze skupiny zahrnující 2-ethoxyethanol, 2-/2-methoxyethoxy/ethanol, xylen, toluen, kapalný parafin, dichlorbenzen, N-methyl-2-pyrrolidon a N,N-dimethylformamid.
8. 8. Způsob podle bodu 6, vyznačený tím, že se jako rozpouštědlo nebo ředidlo použije Ν,Ν-dimethylformamid, případně ve smmsi s toluenem nebo xylenem.
9. 9. Způsob podle bodů 6 až 8, vyznačený tím, že se reakce provádí při teplotě od 90 do 130 °C.