HU189224B - Process for preparing derivatives of n,n'-diacyl-diamino-alkane - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás az antiarythmiás hatású, I általános képletű új diacilaminok - ahol A jelentése adott esetben hidroxil-csoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilén-csoport, A* jelentése vegyértékvonal, vagy - adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált - 1-5 szénatomos alkilén-, vagy alkilén-tio, vagy alkilén-oxi-csoport, B jelentése egyes vagy kettős kötés, R2 jelentése piridiiesoport, tienilcsoport, egy vagy több 1-4 szénatomos alkicsoporttal, metiléndioxi-csoporttal hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, 2-3 szénatomos alkenilcsoporttal helyettesített fenilcsoport és sóik előállítására, oly módon, hogy II általános képletű acilamint - ahol Bl jelentése egyes vagy kettős kötés és A jelentése a fenti - a —CO—A1 — R2 csoport bevitelére alkalmas III általános képletű reaktív karbonsavszármazékkal - ahol A1 és R2 jelentése a fenti Q jelentése halogénatom vagy aktív észter-gyök - reagáltatnak, a kapott terméket kívánt esetben - célszerűen katalitikus hidrogénezéssel redukálják és/vagy kívánt esetben szerves vagy szervetlen savval reagáltatják. CO - Mtl - A - CO - A - H? -1-

Description

(57) KIVONAT

A találmány tárgya eljárás az antiarythmiás hatású, I általános képletű új diacilaminok - ahol

A jelentése adott esetben hidroxil-csoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilén-csoport,

A* jelentése vegyértékvonal, vagy - adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált - 1-5 szénatomos alkilén-, vagy alkilén-tio, vagy alkilén-oxi-csoport,

B jelentése egyes vagy kettős kötés,

R² jelentése piridilcsoport, tienilcsoport, egy vagy több 1-4 szénatomos alkicsoporttal, metiléndioxi-csoporttal hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, 2-3 szénatomos alkenilcsoporttal helyettesített fenilcsoport és sóik előállítására, oly módon, hogy II általános képletű acilamint - ahol

B^l jelentése egyes vagy kettős kötés és A jelentése a fenti - a —CO—A¹ — R² csoport bevitelére alkalmas III általános képletű reaktív karbonsavszármazékkal - ahol

A¹ és R² jelentése a fenti Q jelentése halogénatom vagy aktív észter-gyök - reagáltatnak, a kapott terméket kívánt esetben - célszerűen katalitikus hidrogénezéssel redukálják és/vagy kívánt esetben szerves vagy szervetlen savval reagáltatják.

CO - ΜΊΙ - A - CO - A - H?

189 224

Találmányunk az I általános képletű új diacilaminokra, azokat tartalmazó gyógyszerekre valamint a fentiek előállítására vonatkozik. Az általános képletekben a változó jelentésű szubsztituensek: értelmezése a leírásban a következő: :

A jelentése kívánt esetben hidroxil-csoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilén-csoport

A¹ jelentése vegyértékvonal, vagy - kívánt esetben hidroxil-csoporttal szubsztituált - 1-5 szénatomos alkilén-, vagy tioalkilén-, vagy oxi-alkiléncsoport,

B és B' jelentése egyes vagy kettős kötés,

R² piridilcsoport, tienilcsoport, egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, metilén-dioxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, 2-5 szénatomos alkenilcsoporttal helyettesített fenilcsoport

Q jelentése halogénatom vagy aktív észter-gyök.

A fenti termékek a gyógyászatban alkalmazhatók szívgyógyszerként, elsősorban antiarrythmiás hatásuk folytán. Hatásuk az ismert szerekhez (pl. kinidin prokainamin) hasonló, sőt bizonyos származékok a hatást jelentősen felülmúlják. Toxicitásuk emellett a terápiás dózisnak kevesebb mint egy tizede.

Tudomásunk szerint a találmányunk szerinti vegyületekhez hasonló szerkezetű vegyületeket ilyen célra még nem alkalmaztak, bár a legutóbbi időben is számos új molekulát ajánlottak antiarrythmiás hatású gyógyszerként [például J. Med Chem 20. 270 (1977), J. Med Chem 20 421(1977), J. Med Chem 20 527 (1977)].

Találmányunk tárgya eljárás az I általános képletű új diacilaminok és sóik előállítására oly módon, hogy valamely II általános képletű acilamint az —CO—A¹—R² csoport bevitelére alkalmas reaktív karbonsav származékkal reagáltatunk, a kapott terméket adott esetben redukáljuk, és/vagy, kívánt esetben szerves vagy szervetlen sav maradékkal sót képezünk.

A szabadalmi leírásban említett alkilcsoportok minden esetben jelenthetnek elágazó vagy telítetlen alkilcsoportokat is.

A találmányunk szerint kiindulási anyagként használt II általános képletű acilamin pirrolinvagy pirrolidingyűrűt tartalmazhat. E szerint a találmányunk szerinti acilezéssel kapott tennék is tartalmazhat pirrolin- vagy pirrolidingyűrűt. Amennyiben a végcél a pirrolidin származék előállítása, úgy kiindulhatunk a pirrolidin tartalmú II általános képletű pirrolidinszármazékból vagy a találmányunk szerinti acilezett diacilaminban telítjük a pirrolingyűrű kettős kötését.

Acilezésre reaktív karbonsavszármazékként előnyösen alkalmazhatjuk a karbonsav-halogenideket vagyis a kloridokat, bromidokat.

Az acilezés elvégzésére azonban más aktív karbonsavszármazékot is alkalmazhatunk, például a savakat, és valamely aktív észtert. így előnyösen alkalmazhatunk —A¹—R² csoportot tartalmazó klórhangyasav etilésztert, pentahalogén-fenilésztert, vagy karbonsavszukcinimidésztert, vagy hasonlókat.

Ha karbonsav halogenideket alkalmazunk acilezésre, a reakciót előnyösen vízmentes aprotikus '

oldószer jelenlétében játszatjuk le. Oldószerként előnyösen alkalmazhatunk tetrahidrofuránt, étert, benzolt, toluolt stb. Ha acilezésre aktív észtereket alkalmazunk, úgy oldószerként célszerűen alkoholt ⁵ pl. etanolt vagy tetrahidro-furánt alkalmazunk.

Az acilezést szobahőmérsékleten vagy a reakcióelegy forráspontján játszatjuk le.

A reakcióelegy feldolgozása célszerűen úgy történik, hogy a reakció elegyet megtisztítjuk a képző⁰ dött melléktermékektől (sósav, aktív alkohol): Erre a célra előnyösen gyenge lúgos kirázást alkalmazhatunk, megfelelő oldószerrel. A szerves fázis elkülönítése után adott esetben az oldószer bepárlása után kapjuk a terméket.

Találmányunk tárgyát képezi az I általános képletű új diacil-aminok sóinak előállítása. Ezek a sók is újak és terápiás hatásuk adott esetben a bázisokénál előnyösebb. A sókat úgy állítjuk elő, hogy az θ I általános képletű diacil-aminokat valamely szervetlen vagy szerves ,sawal vagy ilyen sav ionjával reagáltatjuk. Erre a célra alkalmazhatunk sósavat, kénsavat, ecetsavat, fumársavat, p-toluol-szulfonsavat, vagy más egy vagy két bázisú szerves savat. Eljárhatunk úgy, hogy a reakcióelegyből a bázist ⁵ nem izoláljuk, hanem valamely sót nyerünk ki, amelyet átkristályosítással tisztítunk.

Adott esetben a termékben lévő pirrolingyűrű kettős kötését telíthetjük, pirrolidingyűrűt tartalmazó végtermék előállítására. A redukciót célsze⁰ rűen katalikus hidrogénezéssel végezzük el, katalizátorjelenlétében. Katalizátorként alkalmazhatjuk az e célra használatos hidrogénező katalizátorokat, palládiumot, platinát, Raney nikkelt stb.. Előnyösen úgy járhatunk el, hogy palládium/csontszén ° (5-10%-os) katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten, légköri nyomáson végezzük el a hidrogénezést, alkoholos oldatban. A hidrogénezést mindaddig folytatjuk, amíg a reakcióelegy hidrogént vesz fel. Az oldószer lepárlása után ez a tennék ⁰ soképzésre további tisztítás nélkül alkalmas.

Az I általános képletű vegyületek, vagy sói önmagukban vagy egyéb gyógyászatilag hatásos szerekkel együtt alkalmazhatók a gyógyászatban. A gyógyszerkészítmények előállításához a szokásos ⁵ adalék anyagokat alkalmazzuk tabletta, drazsé, kapszula emulzió, szuszpenzió stb. előállítására a termék parenterális orális, vagy enterális felhasználásához.

A találmányunk szerinti termékeket és eljárásoθ kát az alábbi példákban ismertetjük. Részletesen néhány konkrét terméken mutatjuk be az eljárást, majd táblázatokban csatoljuk az új termékek jellemzőinek összeállítását. Hasonlóképpen táblázatos összeállítást csatolunk a biológiai hatásokról.

A kiindulási anyagok közül a II általános képletű vegyületek és az acilezésre használt aktív észterek újak. A II általános képletű vegyületek előállítását 178/83 alapszámú szabadalmi bejelentésünkben ismertettük.

Az aktív észterek előállítása ismert módon történik. Az észterek jellemző adatait a III. sz. táblázatban közöljük. A 6. és 7. példa az észterek előállítását ismerteti.

A farmakológiai vizsgálatokat az alábbi eljárás5 sál végeztük el: Az antiaritmiás hatás vizsgálatára

189 t

patkányokon végzett preventív aconitin arithimia ' tesztet alkalmaztunk:

200-250 g súlyú, vegyesnemű, Wistar törzsű patkányokat i.p. 1,25 g/kg uretánnal narkotizáltuk és EKG-jukat II. standard végtagi elvezetésben Helli- ^! ge készüléken regisztráltuk.

Aritmiát 30 ug/kg aconitin-nitrát i.v. infúziójával váltottunk ki, majd az EKG-kép alakulását 30 percen keresztül folyamatosan figyeltük. A vizsgálati anyagokat minden esetben az aconitininfúzió megkezdése előtt kettő perccel adagoltuk az állatoknak i.v., egereken mért i.v. 1Ό_Μ/Ιθ mg/kg dózisokban. Pozitív eseteknek tekintettük azokat, amelyeknél az aconitin-infúziót követő 30 percen belül az aritmia egyetlen fázisa sem jelentkezett.

A kísérletekben a 0,9%-os nátrium-klorid oldattal i.v. (0,1 ml/100 g) előkezelt kontroll állatoknál (n = 20) az aconitin-nitrát aritmogén hatása 2,88 ± 0,32 perc elteltével jelentkezett. Az ED j _2S és „_Q EDisö értékeket Zetler és Strubelt szerint számítottunk (Arzneim-Forsch.) Drug Rés. 1980. 30, 1947.

Az akut intravénás (i.v.) toxicitási értékeket Litchfield és Wilcoxon módszerével, vegyesnemű, fehér egereken határoztuk meg (J. of Pharmacol. 1949.

96,99.) ²⁵

A termékek farmakológiai hatékonyságát a II. táblázat tartalmazza, amelyben feltüntettük a pozitív esetek százalékát, valamint az aritmia megjelenésének átlagos idejét, azoknak az állatoknak az esetében, amelyeknél a kiváltott aritmia 30 percen ³⁰ belül jelentkezett. Feltüntettük továbbá az ED és toxitási adatokat.

A találmány szerinti vegyületek kitűnő antiaritmiás hatásúak. Ugyanakkor in vitro izolált pitvar- , készítményeken vizsgálva a vegyületek negatív ³⁵ inotróp és negatív kronotróp aktivitásai nem érik el a kinidin szívfrekvenciát, illetve kontrakciós erőt csökkentő hatását. További előnyük, hogy a legnagyobb alkalmazott antiaritmogén dózisokban sem váltanak ki kamrai aritmiát, nem idéznek elő kóros ⁴⁰ bradikardiát és nem befolyásolják, vagy csak kis mértékben a kísérleti állatok vérnyomását.

1. példa ⁴⁵

3,03 g (0,01 mól) 2-allil-4-metil-fenoxi-ecetsavN-hidroxi-szukcinimid-észtert (III/7) és 2,1 lg (0,01 mól) N-(2-amino-etil)-2,2,5,5-tetrametil-3pirrolin-3-karboxamidot 50 ml etilalkoholos oldat- ⁵⁰ bán szobahőfokon kevertetünk. Négy óra múlva az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 15 ml vízben feloldjuk, az oldatot nátriumkloriddal telítjük és 3 x 20 ml kloroformmal extraháljuk.

Az egyesített kloroformos oldatot Na₂S0₄-on ⁵⁵ szárítjuk, majd szűrés után bepároljuk.

A maradék olajat sósavval telített etil-alkohollal pH = 4 értékre savanyítjuk, vagy az olaj acetonos oldatába sósav gázt vezetünk pH 4-ig. A termék sójának kiválását esetenként éter hozzáadásával 60 segítjük elő.

Az N-(2-allil-4-metil-fenoxi-acetil)-N'-2,2,5,5-tetrametil-3-pirrolin-3-karbonil(-1,2-etiléndiamint kiszűrjük, etilalkohol-éter elegyéböl átkristályosítjuk. 65

224

Kitermelés: 2,6 g (60%)

A termék összegképletét, molekulasúlyát elemanalízisét, ’H-NMR adatait az I. táblázat tártál· mázzá (10.).

2. példa

4,5 g (0,02 mól) N-(3-amino-propil)-2,2,5,5tetrametil-3-pirrolin-3-karboxamid (IV/4) 100 ml benzollal készült oldatához 2,9 g (0,02 mól) 2-tiofénkarbonsav-klorid 20 ml benzollal készült oldatát csepegtetjük, szobahőmérsékleten, állandó kevertetés közben, öt óra múlva az N-(2,2,5,5-tetrametil-3-pirrolin-3-karbonil)-N'-(2-tiofén-karbonil)-l,3-propiléndiamin sósavas sóját kiszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. Kevés etilalkoholból éterrel hígítva átkristályosítjuk.

Kitermelés: 2,85 g (76%)

A termék összegképletét, molekulasúlyát, elemanalízisét és ’H-NMR adatait az I. táblázat tartalmazza. (15. sz.)

3. példa

90,14 g (0,4 möl) N-(3-amino-propil)-2,2,5,5tetrametil-3-pirrolin-3-karboxamidot (IV/4)

300 ml kloroformban feloldunk és nagy aktivitású Pd/szén katalizátoron a hidrogén felvétel megszűnéséig, szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Az oldatot bepároljuk, a visszamaradó sűrű, viszkózus olajat további reakciókra közvetlenül felhasználjuk.

A termelés kvantitatív.

A termék összegképletét, molekulasúlyát, elemanalízisét és ’H-NMR adatait a IV. táblázat tartalmazza. (IV/7)

4. példa

Az 1. példa szerinti reagensek ekvivalens menynyiségeit kloroformban 3 órán át főzzük. Az oldatot lehűtjük, telített nátriumkloridoldattal extraháljuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és megszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot hidrogén kloriddal telített etanollal pH = 3-ig savanyítjuk. Vizes etilacetátból kristályosítjuk. Az 1. példa szerinti terméket kapjuk. A termelés 70%-os. A termék részletesebb adatait az I. táblázat tartalmazza (10 sz. vegyület).

5. példa

2,35 g 2-metoxi-4-allil-fenoxi-ecetsav pentaklórfenol-észterét (III táblázat 16. sz. vegyület) és 2,25 g N-(3-amino-propil)-2,2,5,5-tetrametil-3-pirrolin-3karboxamidot 50 ml kloroformban forralunk 3 órán át. Az oldatot lehűtjük, és az előző példa szerint feldolgozzuk. 43%-os termeléssel kapjuk az N-(2-metoxi-4-allil-fenoxi-acetil)-N'-(2,2,5,5-tetrametil-3-pirrolin-3-karbonil)-1,3-propilén-diamint.

189 224

6. példa 7. példa

12,8 g (0,1 mól) 2-tiofénkarbonsav és ll,5g (0,1 mól) N-hidroxi-szukcinimid 200 ml vízmentes etilacetáttal készült oldatához 0‘C-on, kevertetés közben 20,6 g (0,1 mól) diciklohexil-karbodiimid 100 ml etilacetáttal készült oldatát adagoljuk.

A hűtést megszűntetve a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át kevertetjük, majd a képződött mellékterméket (diciklohexil-karbamid) kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk.

A visszamaradó kristályos terméket éterben felszuszpendáljuk és szűrjük. A terméket analitikai célra kloroform/éter elegyből átkristályosítjuk.

A termék 20,6 g 2-tiofénkarbonsav N-hidroxiszukcinimid-észter (91%) (III. táblázat 9. vegyület.)

2,2 g 2-metoxi-4-allil-fenoxi-ecetsav és 2,6 g pen₅ taklórfenol száraz etilacetátos szuszpenzióját 0 ’Cra hűtjük és kevertetés közben 2,0 g diciklohexilkarbodiimid (DCC) száraz etilacetátos oldatát csepegtetjük hozzá. Három óra múlva a kivált diciklohexil-karbamid-csapadékot kiszűrjük, a szűrletet . 10-12 Hgmm nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot éterben szuszpendáljuk, szűrjük.

A termék 3,5 g (85%) 2-metoxi-4-allil-fenoxiecetsav pentaklórfenil-észter (III. táblázat 16. vegyület.) ₁₅ Az 1-7. példa szerinti eljárással állítjuk elő a táblázatokban szereplő további vegyületeket:

-4189 224

I. táblázat H*-CCWH-A-BH-CO-A

-5_ 189224 í

I. táblázat folytatása R^X-C02íHvA-lIH-C0-A

-6189 224

CM rí

I. táblázat folytatása R¹-COMH-A-NH-CO-A

0 1	a4í Ssos’S *» 5 7«? 5-2 -3-3 7 · ~ 4 ~ · S. a § 5 2 ~ 7 χ ιΓδϊ jf«éa.p.is Μ « (Μ Ν N · M • Krf β I « w w O *. s » 7 5. s a ~ • · ·> N «··· X^ ÍM R 0 X IM N N<*« N 0 <1 N 0 M g · 0 R R · . R R M 3 rí R 0 5	<» 0 aÍ a -a „ -5 <5 x~ 7 · τ-- a 2 .' 8 5 S ' 8 S « 5 X ~ 5 7 * 5 “ 3 .' 7 °N - S A .· A 7' *-» 0 O w · · ο NX W MZ Z R * · _ 0 u * 0 · -· xi A Γ.3 4 =»- A 2 3 A 5 8 A 5 s /•3 5 jfiís x*i’j 3 .· .· 2 .· τ χ 3.-3 j — — x’ ~ “ ? X ~ Λ 7 3 8 7 3-3 7 8- · · · N R « O x^ R N w R X · μ Λ 1 Μ O 0 0 4 M S O <i 2 0*OR0*«N0' R « N R R 5 w R rí R	rx % 0 · . . O U ’»-» · . · ta a <* 3^5 -fis i^xíxi < 2 ·’ ® a 2 5 7 “ 4 2 5· s • 3·.. -8*^/ - 332- 3aö. ~8aa 3.4 3 a. „ zdní?· a^3 rt5W*'nS^ ‘ ** 5 w Á R ϊ X x δ M s j ; S δ M 5 ’·^ *- MZ · _ M tf W MNB · · Μ · ^ -· ** 0 *? -· *- R 0 · Mx-T s. 3 a δ 5. S ? X 5. S A A 5. 3 u. 3 « · MR · · 0 M*M« · « « · w Μ X · W R Zv«RZZ«-*RwP· .'QS '^Q 'Öu I I 0 M R R M 0 R Q Ο M *000 0 M · · 0 Μ M · <0 « · 0 0 Ρ» 0 R R 2 rí R S R rí R 2 R RMR0	Λ · 0 . 3· ~· ί* - A*|-· ί.'ϊ ί ? .73-5 * · * ^775 0 0*· 7 7 -5ο R R · Ν AA x5.S RI 8 X 0 _♦ χ> · μ 0 2 w r»2 «ί * α 3 ο 0 2 • 0 · Ν 0 • Ό · · · R R 0 w	3 Λ xR κ o · ^ · <M · R **» 0 7^37 A χ' * *·» 0 Z R ’ R . U · ** 3 í 7 · Í 7 á 5 - « • · · · R Z 0 M X O 0 χ Λθ M U 0 r u Ί . z‘ a • R * R Xrf . ' M t X, 0 β O R β w · x g . r z u 3 μ x 0 o • . u * t O R · O · * . r> . KJ - Λ Z Z 1 z O R R 0 R * Ζ O · R · • U N « · * R M Xrf w 0 x*
0	α m Ρ» ο 1 N 0 O R R O 0« MR • · s á O 0 »0 MM R 0 R R R R 3 3 R 3 rí rí 00	0 0 MM M 0 0 Ρ» 0 0 R O R N R R 0 O 0 0 1 0 0 0 0 0 Q 0 0 O N 0 r * 0 n R R R R R R • N 0 0 0 0 NO Ο M R 0 00 rí rí rí rí	R 0 M O Rb nm R0 0 N R0 NO 0 0 R O 0* 0 R M 0 0 R M »0» 0 0 0 « 0 Ν O 0 00 QN 00 R 0 0Ρ» 00 OO rr OO RR RR R R RR RR R R 00 RR * M R 0 .. O0 RN 0 R ΝΡ» NO NN NN	1 * 0 0 0 Ν Ν Ο 0 R Ν 0 0 3 3 rí rí	< m N R 0 rí n 0 N Ν O O 0 0 M 0 0 rí rí
	SS 5 2 0 0 MM 0 0 0 0	S 3 8 3 2 a R R 0 0 0 0 0 0 0 0 '00	8 a SS 8 a 2 3 00 00 0 0* 0 0 00 00 00 00	a 5 2 3	0 R 0 0 M M O 0
i	0 _M o 2* 0 X* a *i a	0 0 0 o o ort *R ** _R ** R **» X Ο 2 R 2 0 a *. a a Ζ P* Z R Z R	»000 Μ Μ Μ R »O <* ** R S* R*** 2 0 2 R 2 0 Z 0 N 0 00 N 0 N0 Μ · Μ « M M · Z 0 . Z R Ζ · Λ X Λ	ι°Ζ - 1 2 M 1 s X M	o* /* 0 Ν O R « 2. . S
	3>r » no o IMU R RR R U X x-» U M w	0R0 NRN N 0 RUR RUR R R Ο Ζν^ U Z^ U	0R 0 NRN 0R O 00 RU«-R RUR RUR RR U 2 U Zx^ U S x> U	MU * U X '	ο3 2
0	§' 5. έ έ· R R	M * 0 0 R R Q R R M 4 4 s s a s	0 R O 0 R 0 R R R R IM R N 4 0 ά R O IM R R R M R	R 0 R 1 R O R	a R 4 N R
0	s a	0 0 0 0 N 0	0 R il) 0 0 0 4 0	3	0 0
4	ö- .$ í	Q· ’Q θ’	Ö* Q £)· Ö* γ: γ· f	R § YtÖi í *	ϊ-^1
			í . í r ί ί f μ f ί í	x
R	£ ·- í $ . f <f	• ί $ £ ί v í f f	1 if M Z	R • z í N $ N $
M	ι*1 1** η n	&fi- fi’ fi1 fi fi' fi'	fi-	- ΓΙ
r	a á	0 0 0 R R R	5 2 3-8	R w	(M M

-7189 224

/. táblázat folytatása R¹-c'oNH-A-NH-€O-A !

1 •	Λ ** » λ f 5 3 ,-ί 3 ί rt « rt Ν · « ί *' 3 $ Α 8 Τ.Ι « » Ο · » X ' W «Ν w *· U β μ 1 Α , Λ · w 11U ~ - Α ~ ; ν· r»A5%AAuA rt rt · α rt Λ* « δί-χΗ 2 - ijMííU »Q!· «« w Μ W ·* »* Ο W	ρ'ί h- ‘5• » * -7 δ~ 38 • J - Μ ·- Α Α ** * - <3332 lssLs 5 »* rí 3 ·*	r* 5«? a;a • 1 · w « l a 7 . «I S 5 °n ‘<4 a 3SS rt rt Ö£	W «1 á%3H ·. 3 i i 7 . í •«>2 3 A 5 4 Xí-a rt» w »* a A a 3 n - » j X, - « ‘ rt r* . « ílíii %Ίί£	A 4- í·’·^ -·. j 3* • * » 3 λ , A ** rt*» · rt δ a-! i 2 Ί 3 .· ; ’ i	íh’2· 2M S “ - ? i i * J • rt rt Z ο Λ « * O X U J J ? M ** & s £ wői 3 a s ;«, ?-a í * '’i'·.·-- 5 . u Λ n ** ·» x < δ4’·? 5?i? *. i ; a * .-7, - i o 8 °«3 - «-A ri · -s; ^5-3 3 S 71 $ « Á 3 3 «„ - r δ w - „· 4 ,· ^ o	á Aai- N i 3 A 3 «Μ · X · X rt u » U. .. X 1 á se2 í '«2 A •«. i Á s ** I rt 1 % £ · N : £ a rt w rt* 1 1 1 j 1 V rt rt o « <	-- 5%, í· 7 V··^ <n \ SS? * Ξ, ** · * ·π .O'L» Xt ir· O>	'Λ Ί >, -J *·Ί Ί > < Q 3 -á TN .. .?: > -, M '« V >.* -Tx V. >, -X SÍ* Jxtxi '
	* « rt *» Őrt rt <	8 8	S 3	3 3.	3 2 .	8 P = ·	• * rt *	‘Ό >
	Λ Μ » Λ rt rt rt W	4 Λ	rt rt . Μ M	8 8	rt rt rt rt	rt rt «* »*	rt rt	Κζ «Λφ
	3 3 ϊ«	3 8 • ·	3 S » »	3 « rt ·	S . * ·	rt rt rt rt 11 1 rt rt * ·	rt N rt rt • ·	-o oo
•	8 3 8 8	s s	8 3	© *	P rt	rt w 5 2 ο* % ·	• IM rt rt rt rt	Írt . t· •o '-0
	8 3 3 3	8 8	3 3	3 8	3 8	* ’ 5 5 rt rt · 1	rt rt rt rt
	3 3 2 5	* A Μ Ο	3 3	« rt	rt rt rt «	ás 3 3	<* rt rt rt
	rt rt ’« 5» 2 - £ ~	θ’ ϊ* _	rt o > -	rt O > -	í.	í . í 5	rt °rt z*	? 5
•A	υ rt Ο rt 3 1 2 1 3 ls5 3 U · W « · *»	ο a 3 -. 5,3 8 u5i	“s · ’sSS W · w	U rt rt rt U w	8 1 5.3 8 NI M U · w	“a a s. Z rt « X rt « Jí*d	-p» 3 X** -* o S¥ 3 O · w	:$*.,· 7* »w
	rt « • ·	rt	dt	rt	Λ	8 §	2	?
	. i ί Μ *·	a M	* rt M M	Σ	á	I s	-	X
-·	8 ’.. 8	5	rt rt	3	3	8 sr	sx*	Q Λ?
«·	Λ .ά RU rt rt, rt	fl-^S	rt & rt $	& a · X 7	-φ Φ- δ^. § 1 ~ *? rt ' 4 <f	£' ? r 7’“	Miy» 1 *i «
	I	1		1		1 rt	>	e’
Irt	> λ τ 4	í.	Ϊ	δ 4*	a 1 4	A v, í ?	7 δ1	3? 1
	ΐ f	í	rt & V	f	í	í	1 7	w* I
ή	& &	%	lj V*»	3·	$	J<2 V )$.. Q.	$	Jt? e* Ό·
	η . ιι	n	rí	11	l l	11 11	l l
-	η «ί <1 Ν	8	3	rt rt	s	8 S	S ! Ξ

-8189 224

-9189 224

III. táblázat í-h •«ο

Op. C*

Osazsgkdpla (aól.aúly)

Analízis £.

~azdaltott/aórt

Ν' I $

ϊ.

2.

3,

4.

».

io.

‘H-NMR / ( ppa ) ®-^CM:

oc

CH,

CH,-CH.CH-(( j>-0-CH₂OCH, ch₂-ch«ch₂

O^-3ξκ

0-,

112-114 ns-iie

133-134

89-100

98-99

142-144

81-82

97-98

189-161

128-130 ^C12^Mll^N04 (233.24) (249.23) (249.23) ^C12^Hll^N08 (249.23) ^C18^H17^N08 (319.33) ^C18^17^N08 (319.33) «WlT^e (303.33) ^C12^Hll^N04⁸ (288.30)

C-H,N0.8 (228.23) (239.28)

81, .80

82.04

4.78

4.99

6.01'

6.20

67.83 4.4S 8.62

87.84 4.82 8.88

57.83

87.59

87.83

88.02

60.19

60.25

60.19

80.33

4.45

4.32

5.62

5.68

4.45

4.53

5.62

5.84

5.37 4.39 6.49 4.61

5.37 4.39

5.45 4.37

83.36 5.65 4.62

63.52 5.77 4.59

84.33

54.43

4.16 6.28

4.33 5.19

12.09

12.11

48.00 3.13 6.22

47.81 2.93 6.05

14.24

14.11

80.21 3.79 5.85 13.40

50.33 4.00 5.79 13.22

3.90 («,2H,CH₂)i 7.30 (a.5H. ArCH·) (CCiClj)

2.82 (a,4H.2CH₂)i 5.60 (d.lH.CH); 6.70 (d.lH, OH), 7.30-7.60 (a.SH, ArCH·) (OHSO-d_e) (»,2H,CH₂); 6.70-7.40 (a.SH.ArCH·) ( COClj)

2.78 ( .4H.2CH₂)í 4.92 (s,2H.CH₂); 6.80-7.50 '(a,5H,ArCH· ) ( COClj) (d.2H,-CH₂), 3.82 (a.SH, OCHj); 4.95 (s.2H,0CH₂)í 5.05-5.30 (a.2H.CH₂);

5.50- 6.35 (a.lH.CH·),

6.50- 7.00 (c,3H,ArCH·) (COClj)

1.85 (d.SH.CHj); 2,uO. (t.4H,2CH₂), 3.85 (a.SH, OCHj); 4.96 Ca.2H.0CHj); 5.82-5.55 (a.2H.CH>CH),

5.85 (a.IH.ArCH.) (COClj)

2.25 Ca.3H.CHj), 2.80 (a. 4H,2CH₂)í 3.38 (d.2H,«CH₂), 4.94 (·,2Η.00Η₂), 5.02-5.33 (».2H,CH₂); 5.50-6.42 (a. 1H.CH-), 8.50-7.02 (a,3H.

2.84 (« ,4H,2CH₂); 3.94 (».2H.SCM₂)i 7.04-7.55 ( a. SH, ArCH· ) ( OHSO-dg )

2.92 (« ,4H.2CH₂); 7.207.52 (a.lH.CH·), 8.008.35 (a.2H,2CH·) (OMSO-dg)

2.80 (»,4H,2CH₂).4.34

Ca.2H.CHj); 6.90-7.52 (a,3H.3CK·) (QiSO-dg)

-10Sunmr/Cpp·), COCIj

III. táblázat folytatása

No

Op.C®

11.

12.

u.

IS.

16.

-OOC-R*

Analízis

DiazrgkAplat (adl.auly) nzűaltott/górt

CHj ii^-oX

CM.

Cl ci-uQd-o-cHj^CHj

CHj-HC

111-112 ββ-ββ

86-88 ^CH3 ^aO/°^CH

N-/ 116OCH,

116-118

Cl Cl (311.72)

C₁₂H₉Cl₂N0_e (318.12) c_uh₁₂cino₂ (297.70) ^c16^Hl/*°3 (269.32) (333.36)

63.94 4,64 4,49

63.74 4.39 4.26

45.31 2.86 4.40

45.28 3.09 4^37

62.46 4.06 4.71

62.69 3.93 4.70

69.48 6.61 6.40

69.72 6.84 6.43

61.26 6.74 4.20

61.11 6.63 4.31

1,70 ('^ ,6H,2CHj ); 2.80 («.4H,C»1₂OI₂)i 6,807.40 (a.UH.ArCH·)

2.84 (e.4H,CH₂CH₂)i 6.14 (n,2H,0CH₂)s 6.807.40 f«,3H,ArCH.)

2.28 fa.3H.CHj), 2.82 C o,4H ,CH₂CH₂ ); 4.96 fo,2H,OCH₂)j 6.40-7.30 fa.3H.ArCH·)

1.70 fd.3H.CHj); 2.30 fa.6H.2CHj); 2.74 f O, 4H.CH₂CH₂); 4.26Ít,lK, CH); 6.44 fo.3H.ArCH·)

1.70-1.90 fe,6H,C-CHj, .C-CHj); 2.74 (a.4H, CH₂CH₂); 3.84 (o,3H, OCHj); 4.57 f t.lH.CH); 5.50-7.20 Ca.5H.CH.CH, ArCH.)

CH.O I τφ

0-CH₂-C00

Cl Cl

CH₂-CH«CH₂

108-110 ^C18^H13^C15°4 (470.57)

45.94

45.85

2.78

3.08

3.30 (d.2H..CH₂)_: 3.85 fo,3H,OCHj); 5.02fo.2H, 0CH₂): 5.05-5.25 (».1H. CH); 6.50-6.90 (a,3H, ArCH. )

-11189 224

-121

189 i

Claims (8)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás az I általános képletű új diacilaminok

   - ahol

   A jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos alkiléncsoport,

   A¹ jelentése vegyértékvonal, vagy - átjött esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált - 1-5 szénatomos alkilén, vagy alkilén-tio-, vagy alkilén-oxi-csoport,

   B jelentése egyes vagy kettős kötés, ¹

   R² jelentése piridilcsoport, tienilcsoport, egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, metilén-dioxi-csoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, 2-5 szénatomos alkenilcsoporttal helyettesített fenil- ¹ csoport - és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy II általános képletű acilamint - ahol B¹ jelentése egyes vagy kettős kötés és A jelentése a fenti

   - a —CO—A¹—R² csoport bevitelére alkalmas III általános képletű reaktív karbonsav-származék- ² kai - ahol A¹ és R² jelentése a fenti Q jelentése halogénatom vagy aktív észter-gyök - reagáltatunk, a kapott terméket kívánt esetben - célszerűen katalitikus hidrogénezéssel redukáljuk és/vagy kívánt esetben szerves vagy szervetlen savval reagál- ² tatjuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítás? módja, azzal jellemezve, hogy II általános képletű amint - ahol A és B¹ jelentése a fenti - III általános képletű karbonsav-származékkal - ahol A¹ és R^{2 3} jelentése a fenti és Q jelentése halogén-atom, vagy aktív észter-gyök - reagáltatunk.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási

   224 módja, azzal jellemezve, hogy a II általános képletű acilamint a —CO—A¹ — R² csoportot - ahol A¹ és R¹ jelentése a fenti - tartalmazó karbonsavkloriddal, vagy a karbonsav szukcinimid-, pentahalogén-fer.il-, vagy klórhangyasav-etil-észterével reagáltatjuk.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az acilezést aprotikus oldószer jelenlétében a reakcióelegy forráspontján végezzük e'.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az 1 általános képletű vegyületek szűkebb körét képező IV általános képletű diacil-aminok előállítására, azzal jellemezve, hogy az acilezéssel kapott terméket előnyösen palládium/csontszén katalizátor jelenlétében redukáljuk.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás az I általános képletű diacil-aminok savakkal képezett addíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy I általános képletű bázist, - ahol A, A¹, B és R² jelentése a fenti - valamely szervetlen vagy szerves savval, vagy savionnal reagáltatunk.
7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy sósavat, ecetsavat, fumársavat, vagy p-toluol-szulfonsavat alkalmazunk a sóképzéshez.
8. 8. Eljárás új gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1-7. igénypont szerint előállított I általános képletű vegyületet és/vagy sóját - ahol A, A¹, B és R² jelentése az 1. igénypontban megadott - adalékanyagok hozzáadásával humán gyógyászatban közvetlenül felhasználható készítménnyé készítünk ki.

   1 oldal rajz

   Kiadja az Országos Találmányi Hivatal A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető Szedte a Nyomdaipari Fényszedő Üzem (877841/09) 88-0780 — Dabasi Nyomda, Budapest — Dabas Felelős vezető: Bálint Csaba igazgató

   -13189 224 ω - M-ft - A-KM-CO - A-ÍL^V

   T

   NSZ0₄: C 07 D 207/16 C 07 D 207/22 C07D 401/12 C 07 D 409/12