FI76070C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2,2,5,5-tetrametylpyrrolin- och 2,2,5,5-tetrametylpyrrolidin-3-karboxylsyraamidderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2,2,5,5-tetrametylpyrrolin- och 2,2,5,5-tetrametylpyrrolidin-3-karboxylsyraamidderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI76070C
FI76070C FI843721A FI843721A FI76070C FI 76070 C FI76070 C FI 76070C FI 843721 A FI843721 A FI 843721A FI 843721 A FI843721 A FI 843721A FI 76070 C FI76070 C FI 76070C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
general formula
same
denote
preparation
carboxylic acid
Prior art date
Application number
FI843721A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI843721A0 (fi
FI76070B (fi
FI843721L (fi
Inventor
Kalman Hideg
Olga H Hankovszky
Laszlo Frank
Ilona Bodi
Jozsef Csak
Original Assignee
Alkaloida Vegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from HU83191A external-priority patent/HU190704B/hu
Priority claimed from HU38583A external-priority patent/HU190706B/hu
Priority claimed from HU38683A external-priority patent/HU190707B/hu
Priority claimed from HU38483A external-priority patent/HU189224B/hu
Application filed by Alkaloida Vegyeszeti Gyar filed Critical Alkaloida Vegyeszeti Gyar
Publication of FI843721A0 publication Critical patent/FI843721A0/fi
Publication of FI843721L publication Critical patent/FI843721L/fi
Publication of FI76070B publication Critical patent/FI76070B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI76070C publication Critical patent/FI76070C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

1 76070
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,2,5,5-tetrametyylipyrroliini- ja 2,2,5,5-tetrametyylipyrrolidiini- 3-karboksyylihappoamidijohdannaisten valmistamiseksi
Tämä keksintö koskee menetelmää uusien, terapeutti-5 sesti käyttökelpoisten diamiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
i -B -CO-NH-A-Ir ch3\ xh, ! (I) n„ N 'Krl 10 ch3 H c[i3
jossa CO
R merkitsee ryhmää -NH-CH-R2, -NH-C0A1-R4, -UT
tai f r3 “ A merkitsee C^_^-alkyleeniä, joka voi olla substituoitu hydroksyyIillä, 20 B merkitsee yksinkertaista sidosta tai kaksoissidosta, 2 R merkitsee 5- tai 6-jäsenistä aromaattista tai S-, N-tai 0-atomin sisältävää heteroaromaattista rengasta, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, ^-alkoksil-la, asyyliaminolla tai trifluorimetyylillä, 25 R3 merkitsee vetyä tai C1_4~alkyyliä, A3- merkitsee yksinkertaista sidosta tai ,,-alkyyliä, joka on mahdollisesti substituoitu hydroksyylillä tai tio-tai oksialkyleeniä, 4 R merkitsee 5- tai 6-jäsenistä aromaattista tai N- tai 30 S-atomin sisältävää heteroaromaattista rengasta, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla hydroksyylillä, C1_4-alkyylillä ja/tai C^_4-alkoksilla ja/tai halogeenilla tai metyleenidioksilla, jolloin alkyyliryhmä voi olla myös tyydyttymätön, 35 Q merkitsee 6-jäsenistä rengasta, joka voi olla osittain hydrattu, ja R1 merkitsee C^_4-alkyyliä, ja niiden suolojen valmistamiseksi.
2 76070
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ei ole käsitelty alalla aikaisemmin. Uusien yhdisteiden aktiivisuutta voidaan verrata edullisesti yleisesti hyväksyttyihin, rytmihäiriöitä estäviin aineisiin, kuten kinidiiniin ja prokaiiniamidiin.
5 Joissakin tapauksissa yhdisteiden aktiivisuus on itse asiassa moninkertaisesti suurempi kuin mainittujen tunnettujen rytmihäiriöitä estävien aineiden aktiivisuus ja niiden myrkyllisyys on alle kymmenesosa terapeuttisesta annoksesta.
Keksinnön mukaisesti valmistettavat kaavan I mukai-10 set amiinit ja suolat voidaan formuloida farmaseuttisiksi koostumuksiksi sekoittamalla aktiiviset aineosat tavanomaisesti käytettäviin täyteaineisiin, kuten kantaja-, liuku- ja laimennusaineisiin. Farmaseuttiset koostumukset voidaan antaa parenteraalisesti, enteraalisesti ja suun 15 kautta annettavien koostumusten muodossa.
2 R voi merkitä aryyliryhmää tai heteroaryyliryhmää, jossa voi olla viisi tai kuusi rengasatomia ja joka voi sisältää heteroatomina missä tahansa asemassa typpi-, 2 happi- ja/tai rikkiatomin. Substituentti R voi myös olla 20 substituoitu halogeenilla, C^_^-alkoksilla, trifluorimetyy-lillä tai asyyliaminolla. Alifaattiset C2_,--asyyliryhmät, jotka voivat olla suoraketjuisia tai haaroittuneita ja voivat haluttaessa sisältää myös muita substituentteja, ovat edullisia.
25 Yleisessä kaavassa I ryhmä A voi merkitä C^_^-alky- leeniryhmää, joka voi olla substituoitu hydroksyylillä.
Tämä alkyleeniryhmä voi olla myös haaroittunut. Hydroksyy-liryhmä tai -ryhmät voivat olla liittyneenä mihin tahansa hiiliatomiin.
30 Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien, kaavan I
mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) diamiinien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava IA 35
II
3 76070 - B - CO-NH-A-NH-CH-R2 CHo pu * o M XCH3 R3 X" ?A:h, (IA) ch3 h -3 2 3 ]ossa A, B, R ja R ovat edellä määriteltyjä, yleisen kaavan II mukaisen amiinin 10 — B^-i-CO-NH-A-NHo CH3 N LCH3 A Λβ αι’ CH3 H CH3
15 josa A on edellä ilmoitettu ja B^ on yksinkertainen sidos tai kaksoissidos, annetaan reagoida oksoyhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava III
0 = C - R2 k (III)
20 R
2 3
]ossa R ja R ovat edellä määriteltyjä, ja saatu Schiff-emäs, jolla on yleinen kaava IX
nl o
CH —a η- CONH-A-N=C-R
25 ^CH3 r3 (IX)
A
CH3 h CH3 1 2 3 jossa A, B , R ja R ovat edellä määriteltyjä, pelkiste-30 tään, tai
b) diamiinien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava X
H2C _CH _CO-NH-A-NH-CH-R2 cO JLCH3 R3 Z'' N //^sCHi (χ)
C«3 H
4 76070 2 3
jossa A, R ja R ovat edellä määriteltyjä, Schiff-emäs, jolla on yleinen kaava XII
CH C-CO-NH-A-N=C-R2 5 CH3 __CH3 R3 CH <xii> c 3 H CH3 hydrataan, edullisesti palladiumin ollessa läsnä, tai c) diamiinien valmistamiseksi, joilla on yleinen 2 3
10 kaava X, joissa A, R ja R ovat edellä määriteltyjä, Schiff-emäs, jolla on yleinen kaava XIII
CH2-CH-CO-NH-A-N=C-R2 CH3>\JcCH3 ;3<*-> 15 CH3 S CH3 2 3 jossa A, R ja R ovat edellä määriteltyjä, pelkistetään kompleksisella hydridillä, tai 20 d) diamiinien valmistamiseksi, joilla on yleinen
kaava XI
CH ---C-CO-NH-A-NH-CH-R2 CH-, l^CH- '3 R ,xi>
o c / N
CH3 h CH3 2 . 3 jossa A, R ja R ovat edellä määriteltyjä, Schiff-emäs, 2 3 jolla on yleinen kaava XII, jossa A, R ja R ovat edellä määriteltyjä, pelkistetään kompleksisella hydridillä, 30 edullisesti natrium- tai kaliumboorihydridillä, tai
e) diamiinien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava IB
;-B—-CO-NH-A-NH-COA1-R4 CH3 CH3 35 (IB) CH3 ' H CH3 11 5 76070 1 4 jossa A, A , B ja R ovat edellä määriteltyjä, asyyliamii- nin, jolla on yleinen kaava II, annetaan reagoida karbok- syylihappokloridin, karboksyylihapon sukkinimidin, penta- halogeenifenyylin tai kloorimuurahaishapon etyyliesterin 5 kanssa, joka sisältää kaavan -CO-A -R mukaisen ryhmän, 1 . 2
jossa A ja R ovat edellä ilmoitettuja, ja diasyyliamii-nien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava XIV
CB--CH-CO-NH-A-NH-CO-A1-R1 10 CH3\ j<fCH3 (XIV) 3 H LH3 1 . 4 jossa A, A ja R ovat edellä määriteltyjä, pelkistetään 15 asyloitu tuote katalyyttisesti hydraamalla, edullisesti palladium/aktiivihiilikatalyytin ollessa läsnä, tai
f) ftalimidijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava IC
20 CH, I-B 1-C°-HN-A|N^ 3\1 j^CH3 ! CH-—\ -2 H CH3 (IC)
2^ yhdisteen, jolla on yleinen kaava II, jossa A ja ovat edellä ilmoitettuja, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava V
_CC) (V) 30
aproottisen liuottimen ollessa läsnä tai yhdisteiden kanssa, joilla on yleinen kaava VI
HN^ jQ (VI) 2 5 --C0\ 6 76070 joissa kaavoissa Q on edellä määritelty ja D on happi tai -NH, tai g) yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava ID 0 5 ! 1 , B—--CO-NH-A-^tr
•>k-V “ R. AiSJ
CH3 H CH3 10 jossa A, B ja ovat edellä ilmoitettuja, ja niiden suolojen valmistamiseksi, yhdisteen, jolla on yleinen kaava II, jossa A ja ovat edellä ilmoitettuja, annetaan reagoida bentsoksatsinonijohdannaisten kanssa, joilla on yleinen 15 kaava VII Φ χΥρ) R1 <VII) 20 jossa R^ on edellä ilmoitettu, tai
h) karboksyylihappoa, jolla on yleinen kaava VIII
-B--CO-NH-A-NHCO-Q-COOH
25 CH3"—_ ^CH3 N/'\^ (VIII) ch3 h Xch3 jossa A, B1 ja Q ovat edellä määriteltyjä, kuumennetaan, 30 edullisesti aproottisen liuottimen ollessa läsnä, ja saatu yhdiste mahdollisesti pelkistetään ja/tai haluttaessa saadusta yhdisteestä muodostetaan suola, tai suoloista vapautetaan emäs, tai yhdestä suolasta muodostetaan toinen suola.
Lähtöaineena käytettävä asyyliamiini, jolla on ylei-35 nen kaava II, voi sisältää pyrroliini- tai pyrrolidiiniren-kaan. Niinpä myös asyloitu tuote voi sisältää pyrroliini- il 7 76070 tai pyrrolidiinirenkaan. Mikäli lopputuotteen tulisi olla pyrrolidiinirenkaan sisältävä tuote, lähtöaineena voidaan käyttää yleisen kaavan II mukaista pyrrolidiinirenkaan sisältävää yhdistettä tai keksinnön mukaisesti asy-5 loimalla saadun diasyyliamiinin pyrroliinirenkaan kak-soissidos voidaan tyydyttää.
Valmistettaessa yhdistettä, jolla on yleinen kaava IA valmistetaan ensimmäisenä vaiheena Schiff-emäs, jolla on yleinen kaava IX. Keksinnön mukaisesti kondensaatio 10 toteutetaan edullisesti vedettömässä aproottisessa liuot-timessa, edullisesti bentseenissä, tolueenissa, ksylee-nissä tai tetrahydrofuraanissa. Kondensaatio voidaan toteuttaa myös ilman liuotinta.
Saatava Schiff-emäs eristetään reaktioseoksesta tai 15 se voidaan pelkistää eristämättä. Pelkistävästä aineesta riippuen voidaan valmistaa diamiineja, joilla on yleinen kaava X tai XI ja jotka kuuluvat yleisen kaavan IA piiriin. Välituotteina esiintyvät Schiff-emäkset, joilla on yleinen kaava XII tai XIII ja jotka kuuluvat yleisen kaa-20 van IX piiriin, voidaan pelkistää.
Valmistettaessa diamiineja, joilla on yleinen kaava X, Schiff-emäs, jolla on yleinen kaava XII, voidaan hydra-ta katalyytin ollessa läsnä. Katalyyttinä voidaan edullisesti käyttää palladiumia. Liuottimena voidaan käyttää al-25 koholia. Katalyyttinä voidaan edullisesti käyttää huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa 5-10 % palladium/hii-li-katalyyttiä.
Vaihtoehtoisesti voidaan yleisen kaavan X mukaisia diamiineja valmistettaessa lähtöaineena käyttää Schiff-30 emästä, jolla on yleinen kaava XIII. Tässä tapauksessa pelkistys suoritetaan kompleksisella metallihydridillä. Natrium- ja kaliumboorihydridi ovat edullisia ja pelkistys toteutetaan alkanolin läsnäollessa.
Kun tarkoituksena on valmistaa diamiineja, joilla 35 on yleinen kaava XI, on edullista käyttää lähtöaineena
Schiff-emästä, jolla on yleinen kaava XII. Pelkistys voi- 8 76070 daan suorittaa kompleksisella hydridillä. Monenlaisia tunnettuja kompleksisia hydridejä voidaan käyttää, mutta pelkistys toteutetaan edullisesti natrium- tai kaliumboori-hydridillä. Pelkistys toteutetaan edullisesti alkanolin 5 läsnäollessa.
Reaktioseos voidaan käsitellä erilaisin menettelytavoin, esimerkiksi voidaan haihduttaa liuotin ja hajottaa kompleksi vedellä, ja sen jälkeen yhdiste, jolla on yleinen kaava I, voidaan uuttaa jollakin veteen sekoittu-10 mattomalla liuottimena, kuten eetterillä, bentseenillä, etyyliasetaatilla tai kloroformilla.
Diamiinien, joilla on yleinen kaava IB ja jota kuuluvat kaavan I piiriin, valmistamiseksi asyyliamiinin, jolla on yleinen kaava II, voidaan antaa reagoida sellai-15 sen reaktiivisen karboksyylihappojohdannaisen kanssa, joka soveltuu kaavan -CO-A^-R* mukaisen ryhmän tuomiseen molekyyliin ja sen jälkeen saatavassa tuotteessa esiintyvä tyydyttämätön sidos mahdollisesti pelkistetään ja/tai muodostetaan haluttaessa suola orgaanisen tai epäorgaanisen 20 happoryhmän kanssa.
Asyloinneissa voidaan reaktiivisina karboksyylihappo johdannaisina käyttää karboksyylihappohalogenideja, edullisesti karboksyylihappoklorideja ja -bromideja. Muutkin aktiiviset karboksyylihappojohdannaiset, kuten happoeste-25 rit tai aktiiviset esterit, soveltuvat asylointiin. Siten voidaan käyttää edullisesti kloorimuurahaishapon etyylies-teriä tai pentahalogeenifenyyliesteriä tai karboksyylihappo jen sukkinimidiestereitä tms., jotka sisältävät ryhmän -A1-R2.
30 Mikäli asylointi tehdään karboksyylihappohalogeni- deilla, reaktio toteutetaan edullisesti vedettömässä ap-roottisessa liuottimessa. Liuottimina ovat edullisia tetra-hydrofuraani, eetteri, bentseeni, tolueeni jne. Mikäli asylointi suoritetaan aktiivisilla estereillä, alkoholit, 35 kuten etanoli ja tetrahydrofuraani, ovat edullisia liuottimina. Asylointi toteutetaan huoneen lämpötilassa tai reaktioseoksen kiehumispisteessä.
Il 9 76070
Reaktioseos käsitellään edullisesti puhdistamalla se muodostuneista sivutuotteista, kuten kloorivetyhaposta tai aktiivisesta alkoholista. Tähän tarkoitukseen käytetään uuttoa heikolla emäksellä sopivaa liuotinta käyttäen.
5 Orgaanisen kerroksen poistamisen jälkeen saadaan, mahdollisesti liuottimen haihduttamisen jälkeen, tuote.
Pyrrolidiinirenkaan sisältävän lopputuotteen valmistamiseksi tuotteen pyrroliinirenkaan kaksoissidos voidaan tyydyttää. Pelkistys toteutetaan edullisesti katalyyttises-10 ti hydraamalla katalyytin ollessa mukana. Katalyyttinä voidaan käyttää tavanomaisia soveltuvia hydrauskatalyyttejä, kuten palladiumia, platinaa, Raney-nikkeliä, jne. Hydraus voidaan toteuttaa edullisesti 5-10 % palladium/hiilikata-lyytin läsnäollessa, huoneen lämpötilassa, ilmakehän pai-15 neessa ja alkoholiliuottimessa. Hydrausta jatketaan, kunnes reaktioseos lakkaa kuluttamasta vetyä. Tuote on liuottimen haihduttamisen jälkeen sopiva suolan muodostukseen ilman lisäpuhdistusta.
Aktiiviset esterit valmistetaan sinänsä tunnetuin me-20 netelmin. Estereiden karakteristisista tiedoista esitetään yhteenveto taulukossa II. Estereiden valmistus esitetään esimerkeissä 6 ja 7.
Kaavan I piiriin kuuluvat uudet ftalimidijohdannaiset ja suolat, joilla on yleinen kaava IC, voidaan valmistaa 25 a) antamalla karboksamidijohdannaisen, jolla on ylei nen kaava II, reagoida ftaalihappoanhydridijohdannaisen, jolla on yleinen kaava V, kanssa edullisesti aproottisen liuottimen ollessa mukana, tai b) kuumentamalla karboksyylihappoa, jolla on yleinen 30 kaava VIII, edullisesti aproottisen liuottimen ollessa mukana, tai c) antamalla karboksamidijohdannaisen, jolla on yleinen kaava II, reagoida ftalimidijohdannaisen, jolla on yleinen kaava VI, kanssa edullisesti ilman minkäänlaista 35 liuotinta.
Tässä esitetyn vaihtoehdon a tai b mukaan voidaan ίο 7 6 0 7 0 toimia edullisesti siten, että reaktio toteutetaan trial-kyy liamiinin, bentseenin tai tolueenin ollessa mukana reaktioseoksen kiehumispisteessä. Reaktioseos jälkikäsitellään tislaamalla liuotin ja mahdollisesti käytetty trialkyyli-5 amiini, edullisesti alennetussa paineessa. Jäännöksestä tai jäähdytetystä sulasta aineesta voidaan muodostaa hap-poadditiosuoloja, jotka puhdistetaan kiteyttämällä.
Kun tarkoituksena on valmistaa pyrrolidiinirenkaan sisältävä yleisen kaavan I mukainen yhdiste, lähtöaineena 10 voidaan käyttää yleisen kaavan II mukaista pyrrolidiinirenkaan sisältävää amiinia. Voidaan myös valmistaa pyrro-liinirenkaan sisältävä tuote ja tyydyttää ftalimidijohdannaisen pyrroliinirenkaan kaksoissidos. Pelkistys suoritetaan edullisesti katalyyttisesti hydraamalla platina-, pal-15 ladium- tai Raney-nikkelikatalyytin tms. ollessa läsnä.
Hydrausta suoritetaan edullisesti 5-10 % palladium/hiili-katalyytin läsnä ollessa, huoneen lämpötilaa ja ilmakehän paineessa, kunnes vetykaasun kulutus lakkaa. Alkoholi on edullinen liuottimena. Liuottimen haihduttamisen jälkeen 20 tuote eristetään. Kondensaatio toteutetaan aproottisessa liuottimessa reaktioseoksen kiehumispisteessä ja edullisesti vettä samanaikaisesti poistaen ja aproottisena liuottimena voidaan käyttää bentseeniä tai tolueenia.
Tuote voidaan eristää reaktioseoksesta edullisesti 25 haihduttamalla liuotin ja liuottamalla jäännös absoluuttiseen etanoliin, hapottamalla seos, niin että sen pH:ksi tulee 3, lisäämällä kloorivetykaasulla kyllästettyä etyylialkoholia ja liuottamalla jäännös vedettömään asetoniin ja tekemällä seos happamaksi johtamalla siihen HCl-kaasua. 30 Tuote voidaan kiteyttää edullisesti alkoholi-eetteri- seoksesta ja siten voidaan saada puhdasta tuotetta.
Yhdisteet, joilla on yleinen kaava VII, voidaan valmistaa artikkelista J. Med. Chem. 10 (1967) 1182 tunnetulla menetelmällä antranyylihaposta ja etikkahappoanhydri-35 distä.
Edellä esitetyssä synteesissä käytettävät yleisen
II
11 76070 kaavan II mukaiset yhdisteet ovat uusia. Niitä voidaan valmistaa antamalla 2,2,6,6-tetrametyyli-2,6-dibromipipe-ridin-4-onin tai sen hydrobromidisuolan /Ann. Chem. 322 (1902) 777 reagoida vesiliuoksessa sopivan diaminoalkaa-5 nin kanssa ja mahdollisesti hydraamalla tuote.
Lähtöaineena käytettävät oksoyhdisteet (aldehydit ja ketonit), joilla on yleinen kaava III, voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin.
Lähtöaineet, joilla on yleinen kaava VIII, ovat uu-10 siä. Niitä voidaan valmistaa karboksamidista ja yleisen kaavan V mukaisesta ftaalihappoanhydridijohdannaisesta antamalla mainittujen yhdisteiden reagoida huoneen lämpötilassa tetrahydrofuraanin ollessa mukana.
Uusien kinatsolinonijohdannaisten, joilla on ylei-15 nen kaava ID, valmistamiseksi karboksamidijohdannainen, jolla on yleinen kaava II, kondensoidaan bentsoksatsinoni-johdannaisen kanssa, jolla on yleinen kaava VII ja saatavan kinatsolinonijohdannaisen annetaan haluttaessa reagoida hapon kanssa suolan muodostamiseksi.
20 Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja voi daan muodostaa orgaanisista tai epäorgaanisista hapoista, kuten kloorivetyhaposta, rikkihaposta, etikkahaposta, fumaa-rihaposta tai p-tolueenisulfonihaposta tai happoioneista ja yhdestä suolasta voidaan valmistaa toinen suola tai suo-25 loista voidaan vapauttaa emäs.
Kaavan I mukaiset yhdisteet tai niiden suolat voidaan formuloida farmaseuttisiksi koostumuksiksi tunnetuin menetelmin. Täyteaineina voidaan käyttää liuottimia, laimennus-aineita, kantaja-aineita, liukuaineita, sideaineita sekä 30 muita lisäaineita. Tuote voidaan liittää yhteen muiden biologisesti aktiivisten lisäaineiden kanssa.
Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden rytmihäiriöitä estävää vaikutusta vertailtiin akonitiinilla aiheutetun rytmihäiriön estotestillä seuraavalla tavalla: Wistar-kan-35 taan kuuluvat uros- ja naarasrotat, jotka painoivat 200- 12 76070 250 g, nukutettiin uretaanilla (1,25 g/kp i.p.) ja niiden EKG rekisteröitiin Hellige-laitteella II vakioraajakytken-tää käyttäen. Rytmihäiriö aiheutettiin akonitiini-nitraat-ti-infuusiolla (30 pg/kg i.v.), jonka jälkeen EKG:ä tark-5 kailtiin jatkuvasti 30 minuutin ajan.
Testattavat aineet annettiin eläimille aina laskimoon hiirillä mitattuna ld5q/10-laskimoannoksena kaksi minuuttia ennen akonitiiniruiskeen antamista.
Ne tapaukset, joissa ei 30 minuutin kuluessa akoni-10 tiini-infuusiosta esiintynyt ainoatakaan rytmihäiriövai-hetta, katsottiin positiivisiksi.
Vertailueläimissä (n = 20), jotka oli esikäsitelty 0,9 % natriumkloridiliuoksella (0,1 ml/100 g i.v.), akoni-tiininitraatin rytmihäiriön synnyttävä vaikutus ilmeni 15 2,88 + 0,32 minuutin kuluttua.
Sellaisten yhdisteiden, joilla oli merkittävä ryt-mihäiriönestovaikutus, tapauksessa määritettiin ED^g- ja ED^j.Q-arvo rytmihäiriötestillä, joka toteutettiin rotilla Zetlerin ja Strubeltin mukaisesti ^Ärzneim.- Forsch. Drug. 20 Res. 30 (1980) 19477.
Testattavien yhdisteiden akuutit myrkyllisyysarvot laskimoon (i.v.) annettaessa määritettiin Litchfieldin ja Wilcoxonin menetelmällä ja koe-eläiminä käytettiin kumpaakin sukupuolta olevia valkoisia hiiriä /jJ. of Pharmacol.
25 96 (1949) 997.
Eräillä uusilla, kaavan I mukaisilla diamiineilla saaduista biologisten testien tuloksista esitetään yhteenveto taulukossa A. Positiivisten tapausten prosentuaaliset osuudet, rytmihäiriön keskimääräinen ilmenemisaika - kun 30 aiheutettu rytmihäiriö ilmeni 30 minuutin kuluessa - ja myrkyllisyysarvot esitetään.
Eri rytmihäiriötesteissä saadut mittaustulokset osoittavat, että paitsi, että yhdisteillä on huomattava rytmihäiriöitä estävä vaikutus, ne ovat myös fysiologisel-35 ta kannalta tehokkaita sydämen rytmihäiriön lopettamisessa.
Kyseinen rytmihäiriönestoteho ylittää joissakin tapauksissa moninkertaisesti vertailuaineiden, kinidiinin ja
II
13 76070 prokaiiniamidin, aktiivisuuden ja toisaalta tutkittaessa näiden yhdisteiden negatiivista inotrooppista ja negatiivista kronotrooppista vaikutusta in vitro eristetyillä eteiskudoksilla mainitut vaikutukset eivät ole yhtä voi-5 makkaita kuin kinidiinin sydämen lyöntitiheyttä tai supistusvoimaa alentava vaikutus.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden lisäetuna on se, että ne eivät edes suurimpana käytettynä annoksena aiheuta kammioperäistä rytmihäiriötä, eivät aiheuta patologista 10 harvalyöntisyyttä eivätkä vaikuta lähes ollenkaan koe- eläinten verenpaineeseen. Yhdisteitä voidaan siten käyttää edullisesti sydämen rytmihäiriön ehkäisemiseen tai lopettamiseen parenteraalisesti tai enteraalisesti annettuna.
Kaavan I mukaisia diamiineja voidaan yhdistää mui-15 hin sydänlääkkeisiin, verenpainetta sääteleviin aineisiin, rauhoittaviin aineisiin jne.
14 7 6 O 7 O
j? . °° ^ ^ In w tn ό fntNOMnootn'CtnoNOoofn^'i h h m h 3 in ^ vo i sr m'i »n n m m n m tn n en h m σ> «h
O I I I I I I I «H <N I
rn ° \D vD ^ n O' H m en 00 "--s. Γθ <ί CN rH fO CSJ rH i—I Γ-- m' *h ^ ^ 00 t—1 — ^ 2 S3 . rH O l>* CM CM O' vO vO in « 7“ “j f;. Cl · N ·ιί ·Ν ·« ·0\ ·ιη ·ΝΗ OfH 00ΙΝ
r\ ht\ · ·> \0 ÄLO^OO^vO^^^rnÄV^Äj ρ,| * H
« ω ä tn I ^f|f^|^|cOl<NluOlcO<r<3*OOI
a H-Ιβ·^ νφ vO^vCfHvÖvOfH^rHArHsö « λλλλλλΟγΟ *
Jj 'd- ro^ororocN^i-H i—ι 3 3 <0 ^ il iCen CM cm o oo i? 1η σν vo
Lj j? , ό · >m ·η ·ν «h ·^ ·σ\ · on » ·
^ ~ s - mj «en « m «en »cm »cm - mj «oo « i-h «oo n ω « . n I CMlMtlcMICMlCMIcnlvOl >HI r- I
£ g^i ή cnO-oomoooomr-ivo r» j2 cncMcnpHrHrHcMinovvo
CO
> a) j= :c0 l-i > CO Ή :c0 C M > w S «id — oo Ί ® S « o m en «-ho
‘5 00 ^ ° r- Γ-. O + 1 -H
^ ä 5S+I +1 -· N ^ ^ < s u e <* ~ . °.
ο,-Hc^e Ώ ιησνο M j=
o -H
Ή β CO
3 4-> -H
CO >V C0
H U ·Η CO
rt o o o o o o o o o o 5 o ΟΓ^σνσνσνΟί'' en m Ό U3n h h 1-1
•H -H CO
<u co a.
u O co CO Οι ·Μ H Ό J3 tn S rt oooooooooo
® I i—I «H «H
CO
•H
co s CD 00 25 2^1 s m en o oo o o o o o m t _ rt A AA···*· « « β ^g^H vo mj- mj cm mj- -o- mj- -<r oo σν
CO
> ,
2 -H -H
S - Π fl
·* £ CO -H I -H
,_ e, <r o vo σν oo cm en mj- .Jd 0 h e
~ Z <f mcO^J-cnmLOinOCOCTH
St \ \ \ \ \ \ \ — M *H *H ·Η
,2 2 2 M MMMMHMMCUC-^O
<U
I—I
>*
II
is 7 6 0 7 0 o et \o moovoro^^^oo n m ϋ rH ro cs oo rH cs co r--. i-h Ό Q \ > <t I OIOil-HIOilOONOO-f-irlinH Ι-Hl rJ m h tn mt30rHcsii^tTiiH~a-i-iini ήι m i <r cs E -rl iH esi i—l in HO tn iH 00 1—I ro tn ^ — i—i i—I o"> '—( H' ή
Sh en •H ^ i-Η H ~~— 1—1 \ -- —v \ M ---. ^ --.. 1—H 1—1
Sh O 00 es \£> Os so O i-H O “ · j*i inji-ii» m«-4-*h» h » « * tsi m w i-i ^ , pg «n «h «mn i m moo ro i-h ή
Sh O M · N | esi I ι-l I CO I «es i-H I σ\ I r- I 00 I OI
E W 0 *H os OS 1—j OM * * ij *OI ~-0· « sO « O
« n 1 »1—IO<t"«S0«CS«O« st -
•H ,H i-Η i—I CS i—I CO*n N H OS i—I CO
44 · "^ —.
3 3
M
n)
n) in rs r''Os-sf’toos<t-'— — tN
•i—) esi oo *i « « * * « * oun oo « O «
i—I · -3· rH indHOOtNiOOs-iMiom « « * - « CS
tn Q S, > . | «I >1 «| «| »| * I HM MO H H
3 ω m h h iHesiomnisNOiNijs-jii I I i i I
4J E iH « «««««OsOOr-- s£> 3 rHi-HOr-Hv£>rH««««
Jrf \ \ \ \ \ — ro 1—I sO OS
to > tu J3 :eo Hi
S» CO H
:<0 > in u :oh h « n r~ sr es B) tH CO CS - « « ai i-itntn csrH o^h -H-H a) 4-| o o on , , , :ed ttoBJi co co -H +1 co - O +1 +1 •u JOO) iH nn λ oo ro esi -h -h b +| » nrn cs - a o n m :o E tu o - « « <J ή •uECcsi r~so o os >4 >y—I *H CS i—I Ή
O -H PÄtH S
jsi :cd
M JS
3 -H
Ή G td
3 -U sH
to Sh to
H M Ή CO
S»-H
e n tn 01 rlj< Ό Hl p ^ o o o o o o o oo o
•H -H CO 00 ΟΟ00ΜΟΟ OM CO
0) top. i—l rH iHiHiH
H» O CO
tn Pm 44
•H
Ό
JS
Sh Π <u e o ooooooooo
Hl ,—1 ,-41-1,—li—I i—I i—I t—li—I rH
en
•H
to 3 6 en oo pq o j«i · -<f oosoooo o n o H ^ * ***#«*·« * m, *s
C 00 · rH ro 1—I M CS Ht O’ Ό· os CO
C E Ή rH
C0
> I
tO *H*H
CO HP
C rH os i—I I H cO-H
41 rH oo os 1—I cs cs es N H β j!0
e 4) M. ^ rH CS P τΗ O CO
n) C I—l ι-ΗΜΙ-ΗΙ-ΗΙ-Η'-'.'^ίΗιΗ Π·Η n -HO i-H I-H J* Ό pc •h < e--------11 11
»H
16 76070
o 00 "-s ^ 00 "s. H
in^. r- oo en tts — e» m
O s > ^ ^ flN st CM O 00 00 I—I H
►J M . m I CMI O' I WHOOcncMN NvfiOHH I g .H en 00 Hen Ή I CM I CM I st I <J\ I st CM
(D m H »to H O' X fs VO 00 H H
^.^.-to'CMHenr-sH
to
•H
H --- 's Ή
rH CM -s. -s H
>, OöO »o x m »m M ti ^ . oio x » o « m ·> oo cm o »h μ rs s^ s » i—i »en « en »m « >—i « i
>, Q CO . I CM I I I en I st I I O I st O
g (jj g .μ CM O X r- H to H *
•I ft MM M
•H VO CN M CO »H
u d 3
M
(Ö cd ir> — ^ ^ ^ '— cn
•Π M ΓΟ Γ-» ΓΟ (N| lsO
rH ^ · CN * <f m ON * \0 « 00 * O CN
m q -s- ^ * UO * iH ·» CN * ΓΟ I m oO * »H
O W öO · I HI I | pH | CN I Γ'-* I iH | 4j g ^ ro o vOrH rs h vo H » » » » » » ^ en H i—I CM x o.
ei > <a X! :<0 μ
> CtJ SS
:« CM > _ ^ 4-i :oh H or- m
to *H O JC _ «« » _ CTv St CM
aj MtOtO O Mi O CM O O »»» •H-H 41 04 tn en O O Γ-Η
tee) :tO0Ji +1+1 1111. I
_ 4J Xl 4) +1+1 +1 ^ H ΉΒ +1 X H _ e 3 «« oo o tn C H 4J0C Sten ' * t-l >y-H iH H -t O σ\ O H Oi Ή s M :ct) M Λ
3 H
HB <0
3 4.» -H
cd in to H ts H to
> H
S Ξη J2 o oo oooooo -a u 3 o o> -t inoo-tr—st
•H -H to ►* 1-1 rH H
4) to O.
4J O CO
to PH 4-1 H T3 XI >> e 41 e O oooooooo
4H HrHrHtH»—IrHH H H
to
•H
to
M
3
B
to 00 o oji · 10 en et. en o o cm m o HH C~^ > * «« »«««»« eoo· en cm h h -t st -t o» oo
e < 6 h st H
to H
> 3
to H
CO I B
M e I H to to 4) O' o 00 00 H CM HC Jt Ή C o tn vo x tn x x e ή o 3
4) C —. M —v MMM τΗ·Η M H
to HO H M M M M M JBO O. H
H «J! C
41 ----------
«H
Sh 11 17 76070
-"-"s I—I
\ ^ ^ ^ ^ 00 ΙΛ
O 00 tO h*» <0 00 rH i-H
m M · <$· r-π cn ^rHi O ^ > i—I j oo I rn I cn l cm I ιο I r—icn »J SP · m CN >is0fHOCN00<rvD<^00<rc0
B *H f\| ^ rH »—1 CO P-* r—I»—I
to ^ \ \ V. \ V \ to
EC
Ή ^ 1—( rH r*». * os t-h r—i **
to O 00 a io * * I * lO
^ ^ * ΙΛ ιΛ ΐΛ H O H OfO O CN O Ή M rH Ό. ^ « | a | « | m I * 1—( *> |
>* Q ÖO * vO O H H si CN<i I ofrO
B W S *H * H mm* rH \D »H *> ro r*v *—I cn ·* ro
•H --- \ v \ OS -H
'x \ 4-1 o 3
M
<0 to m >^. ^
t“) M 00 r-H ^ —,—. —»CM
»-n ^ · m * co H m os cn oo so o ·*
CO Q > *> Π MAM#.#·*. MM *<N
0 [xj ÖC · (N I ro in H H r-H CN I Γ"** 00 Hr-1
t! S -H ,_| III I .H I
3 « vo tr. r·» r» vo »M MM·. » — •H i—| Cvl O rH v£) (T.
ro \ ^ \ \ \ > 01 Ä
:rt M
> rt -h :rt e.* >
4J :o -H -H
to ή rt Prf 'tr cn 0) l-ι CO CO oooo » «
•H-h oi ro m ro ΓΟ O rH
:rt :rt Ö M, U £ tl -H +1 NT Ή ·Η e +1 - :o E 2 - O m < «H u Θ C « M >H ·Η O CT.
O -H Ρί·Η e .-I
M :rt
M JZ
3 »H
rH S CO
3 J-> Ή rt >» to H 1-t Ή rt C -H to
4) OOOO OO
Ό -U3 o O O O ro
43 -o .H r—I r—I .H
4) to O,^ « O rt
to Pui 4J
•H Ό C >% e 4) C oooo oo *“* rH r-1 .Ή t—I .Ή .—( to •H rt j* 3 ε to 00 S J oooo m o
Ρ“» G^-** ^ M MMM MM
e < B -rl ^ o- <r <r en CO
g 1 rt -h
3 I -H rt -H
·* e O Ή CN NT -HCr^O
e r r^r~.r^r- e «H o Ή <u 2 — — '— -H-HMg tn 2 _ M M m m .ΜΌ &. rt ·ΗΟ v Ufi-G--------
r-H
>-« ie 7 60 70
Esimerkki 1 1-/N-(2,2,5,5-tetrametyyli-3-pyrroliini-3-karbonyy-li)/-3-/ll' - (2-pyrrolyylimetyyli)_7propyleenidiamiini (taulukko I, nro 45) 5 6,76 g N-(3—aminopropyyli)—2,2,5,5-tetrametyyli—3- pyrroliini-3—karboksamidia ja 2,85 g 2-pyrrolikarbaldehydiä liuotetaan bentseeniin, liuoksen annetaan kiehua kahdeksan tuntia ja se jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja kiteytynyt 1 -/li- (2,2,5,5-tetrametyyli-3-pyrroliini-3-karbonyyli)./-3-10 /li1 — (2—metyleenipyrroli),/propyleenidiamiini erotetaan suodattamalla, pestään heksaanilla ja kuivataan. Saanto: 7,9 g (87 %). Sulamispiste: 115-117°C.
Analyysi: kaava (302,43)
Laskettu: C 67,52 H 8,67 N 18,53 % 15 Saatu: C 67,38 H 8,41 N 18,37 % NMR-tiedot: 1H-NMR (DMSO-dg), 6 = 1,14 (s, 6H, 2CH3); 1,26 (s, 6H, 2CH3); 1,45 - 2,05 (m, 2H, CH2); 2,70 - 3,65 (m, 4H, 2CH2); 6,00 - 6,45 (m, 3H, 3 pyrrolin CH=); 6,20 (s, 1H, pyrroliinin CH=); 8,05 (s, 1H, N=CH) ppm.
20 7,25 g tuotetta liuotetaan 100 ml:aan etanolia ja pelkistetään 2,5 g:11a natriumboorihydridiä antaen seoksen kiehua tunnin ajan. Liuotin haihdutetaan ja jäännös laimennetaan 30 ml:11a vettä, uutetaan kloroformilla, kuivataan ja haihdutetaan. Jäljelle jäävä öljy liuotetaan kloorivety-25 happoa sisältävään etanoliin, jonka jälkeen seos kiteytetään eetteriä käyttäen. Tuotteeksi saadaan 6,3 g (69 %) dihydro-kloridia. Tuotteen tiedot sisältyvät taulukkoon I.
Esimerkki 2 1 -/li- (2,2,5,5-tetrametyyli-3-pyrroliini-3-karbonyyli)„7-30 2-hydroksi-3-/N1 - (2-tienyylimetyyli)./propyleenidiamiini (taulukko I, nro 46) 4,82 g 1-/H-(2,2,5,5-tetrametyyli-3-pyrroliini-3-karbonyyli)./-2-hydroksi-3-diaminopropaania ja 3,36 g 2-tio-feenikarbaldehydiä sekoitetaan keskenään ja seoksen annetaan 35 reagoida neljä tuntia 100-110°C:ssa. Jäähdytetty punainen öljy suspendoidaan eetteriin. Saostunut 1-/N-(2,2,5,5-tetra-metyyli-3-pyrroliini-3-karbonyyli)y-2-hydroksi-3-/N'-(2-me-
II
19 76070 tyleenitienyyli)./propyleenidiamiini erotetaan suodattamalla. Saanto: 6,0 g (89 %). Sulamispiste: 154-157°C.
Analyysi: Kaava C-]7H25N3°2S (335,49)
Laskettu: C 60,81 H 7,51 N 12,53 S 9,56 % 5 Saatu: C 60,59 H 7,38 N 12,35 S 9,43 % NMR-tiedot: 1H-NMR (CDCl3>, S = 1,24 (s, 6H, 2CH3); 1,42 (s, 6H, 2CH3); 3,35 - 4,25 (m, 5H, CH2CHCH2); 6,10 (s, 1H, pyrroliinin CG=); 6,95 - 7,45 (m, 3H, tienyylin CH=); 8,34 (s, 1H, N=CH) ppm.
10 5,8 g tuotetta pelkistetään esimerkin 1 mukaisesti.
Pelkistyneestä emäksestä (emäs nro 46) valmistetaan tuotteen dihydrokloridi johtamalla 150 ml:aan liuosta, joka sisältää emäksen vedettömässä asetonissa, HCl-kaasua, kunnes sen pH on 3. Saostunut tuote suodatetaan ja kiteytetään uu-15 delleen etyylialkoholista eetterillä laimentamalla. Saanto: 4,5 g. Tuotteen tiedot sisältyvät taulukkoon I.
Esimerkki 3 1 —/li— (2,2,5,5-tetrametyyli-3-pyrrolidiini-3-karbonyy-li)7-3-/K’-(2-tienyylimetyyli)/propyleenidiamiini (taulukko 20 I, nro 50) a) 4,55 g N-(3-aminopropyyli)-2,2,5,5-tetrametyyli- 3-pyrrolidiini-3-karboksamidia liuotetaan 150 ml:aan bentsee-niä ja liuokseen lisätään 2,24 g 2-tiofeenikarbaldehydiä. Seosta kuumennetaan kuusi tuntia, jonka jälkeen liuotin haih- 25 dutetaan ja jäännös liuotetaan 100 ml:aan etanolia sekä pelkistetään 2 g :11a natriumboorihydridiä antaen seoksen kiehua. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös sekoitetaan veteen ja uutetaan kloroformilla ja haihdutetaan. Jäljelle jäävä öljy hapetetaan, niin että sen pH:ksi tulee 3, lisää-30 mällä HCl-kaasulla kyllästettyä etanolia. Seos kiteytetään eetterin avulla. Saanto: 4,5 g (57 %).
b) 2,25 g:n N-(3-aminopropyyli)-2,2,5,5-tetrametyyli- 3-pyrroliini-3-karboksamidia ja 1,2 g:n 2-tiofeenikarbaldehydiä annetaan kiehua kuusi tuntia 150 ml:ssa bentseeniä 35 pullossa, joka on varustettu veden erottimella ja jäähdyttä-jällä, jonka jälkeen jäähdytettyä bentseeniliuosta hydrataan 2 g:n kanssa 5 % palladium/hiili-katalyyttiä ilmakehän pai- 20 76070 neessa, kunnes 2 moolia vetyä on kulunut. Liuos suodatetaan, liuotin haihdutetaan ja jäännös liuotetaan asetoniin ja ha-potetaan, niin että sen pH:ksi tulee 3, johtamalla liuokseen HCl-kaasua. Seos kiteytetään uudelleen alkoholin ja eetterin 5 seoksesta. Tuote nro 50 voidaan kiteyttää uudelleen alkoholin ja eetterin seoksesta. Saanto: 2,35 g (59 %).
Menetelmillä a ja b saatavan tuotteen sulamispiste ja analyysi- sekä 1H-NMR-tiedot ovat identtisiä. Samalla tavalla valmistettiin taulukossa I esitetyt 75 yhdistettä.
10 Esimerkki 4 3,03 g 2-allyyli-4-metyylifenoksietikkahapon sukkin-imidiesteriä (III/7) ja 2,11 g N-(2-aminoetyyli)-2,2,5,5-tet-rametyyli-3-pyrroliini-3-karboksamidia sekoitetaan 50 ml:ssa etanolia huoneen lämpötilassa. Neljän tunnin kuluttua liuo-15 tin tislataan pois ja jäännös liuotetaan 15 ml:aan vettä ja uutetaan kloroformilla. Yhdistetty kloroformiliuos kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäljelle jäävä öljy hapotetaan, niin että sen pH:ksi tulee 4, lisäämällä HClrllä kyllästettyä etanolia. Saatava N-(2-allyyli-4-metyylifenoksiasetyyli)-N1-20 (2,2,5,5-tetrametyyli-3-pyrroliini-3-karbonyyli)-1,2-etylee- nidiamiini suodatetaan ja kiteytetään uudelleen etyylialkoholin ja eetterin seoksesta. Saanto: 2,6 g (60 %). Tuotteen tiedot sisältyvät taulukkoon I (nro 10).
Esimerkki 5 25 Liuokseen, joka sisältää 4,5 g N-(3-aminopropyyli)- 2,2,5,5-tetrametyyli-3-pyrroliini-3-karboksamidia 100 ml:ssa bentseeniä, lisätään pisaroittain huoneen lämpötilassa liuos, joka sisältää 2,9 g 2-tiofeenikarboksyylihappokloridia 20 ml:ssa bentseeniä. Seosta sekoitetaan viisi tuntia ja 30 N-(2,2,5,5-tetrametyyli-3-pyrroliini-3-karbonyyli)-N'-(2- tiofeenikarbonyyli)-1,3-propyleenidiamiinin HCl-suola suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan. Seos kiteytetään uudelleen pienestä määrästä etyylialkoholia. Saanto: 2,85 g, (76 %). Tuotteen tiedot sisältyvät taulukkoon I (nro 15).
35 Esimerkki 6 (Lähtöaine) 90,14 g N-(3-aminopropyyli)-2,2,5,5-tetraraetyyli-3-
II
2i 7 6070 pyrroliini-3-karboksamidia liuotetaan 300 ml:aan kloroformia ja sitä hydrataan huoneen lämpötilassa erittäin aktiivisen palladium/hiili-katalyytin ollessa mukana, kunnes vedyn kulutus lakkaa. Liuos haihdutetaan ja jäljelle jäävää viskoo-5 siä öljyä käytetään suoraan jatkoreaktioihin. Saanto: kvantitatiivinen .
Esimerkki 7
Ekvivalenttisten määrien esimerkin 4 mukaisia lähtöaineita annetaan kiehua kloroformissa kolme tuntia. Liuos 10 jäähdytetään ja uutetaan kyllästetyllä natriumkloridiliuok-sella, sen annetaan kiehua veden kanssa ja se kuivataan magnesiumsulfaatilla ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan ja jäännös hapotetaan, niin että sen pH:ksi tulee 3, lisäämällä kloorivetyhapolla kyllästettyä etanolia. Seos kiteytetään 15 vettä sisältävästä etyyliasetaatista. Saadaan esimerkin 4 mukaista tuotetta. Saanto: 70 %. Tuotteen tiedoista esitetään yhteenveto taulukossa I (yhdiste nro 10).
Esimerkki 8 2,35 g:n pentakloorifenyyli-2-metoksi-4-allyylifenok-20 siasetaattia ja 2,25 g:n N-(3-aminopropyyli)-2,2,5,5-tetra-metyyli-3-pyrroliini-3-karboksamidia annetaan kiehua 40 ml:ssa kloroformissa kolme tuntia. Liuos jäähdytetään ja käsitellään esimerkin 7 mukaisesti. Saadaan N-(2-metoksi-4-allyylifenoksiasetyyli)-N1-(2,2,5,5-tetrametyyli-3-pyrrolii-25 ni-3-karbonyyli)-1,3-propyleenidiamiinia. Saanto: 43 %. (Taulukko I, yhdiste nro 9).
Esimerkki 9 (Lähtöaine)
Liuokseen, joka sisältää 12,8 g 2-tiofeenikarboksyy-30 lihappoa ja 11,5 g N-hydroksisukkinimidiä 200 ml:ssa vedetöntä etyyliasetaattia, lisätään 0°C:ssa liuos, joka sisältää 1,6 g disykloheksyylikarbodi-imidiä 100 ml:ssa etyyliasetaattia. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 16 tuntia, saatava sivutuote (disykloheksyyliurea) erotetaan 35 suodattamalla ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös sus-pendoidaan eetteriin ja suodatetaan. Tuote voidaan kiteyt- 22 76070 tää uudelleen kloroformin ja eetterin seoksesta. Tuotteeksi saadaan 20,6 g (91 %) 2-tiofeenikarboksyylihapon sukkin-imidiesteriä (taulukko II, nro 9).
Esimerkki 10 5 (Lähtöaine)
Suspensio, joka sisältää 2,2 g 2-metoksi-4-allyyli-fenoksietikkahappoa ja 2,6 g pentakloorifenolia kuivassa etyyliasetaatissa, jäähdytetään 0°C:seen ja lisätään pisa-roittain, samalla sekoittaen, liuos, joka sisältää 2 g di-sykloheksyylikarbodi-imidiä (DCC) vedettömässä etyyliasetaatissa. Kolmen tunnin kuluttua saostunut disykloheksyyli erotetaan suodattamalla, suodos haihdutetaan kuiviin ΙΟΙ 2 mmHg:n paineessa ja jäännös suspendoidaan eetteriin ja suodatetaan. Tuotteeksi saadaan 3,5 g (85 %) pentakloori-15 fenyyli-2-metoksi-4-allyylifenoksiasetaattia (taulukko II, yhdiste nro 16).
Esimerkki 11 4,22 g:n N-(2-aminoetyyli)-2,2,5,5-tetrametyyli-3-pyrroliini-3-karboksamidia, 5,1 ml:n trietyyliamiinia ja 2° 2,95 g:n ftaalihappoanhydridiä annetaan kiehua 100 mlsssa tolueenia kahdeksan tuntia. Tänä aikana reaktiossa odotettavissa oleva vesimäärä kerääntyy käytettävään veden erot-timeen. Liuotin ja ylimääräinen trietyyliamiini tislataan pois alennetussa paineessa, jäljelle jäävä öljy liuotetaan 25 30 ml:aan kloorivetyhapolla kyllästettyä etanolia ja seos käsitellään aktiivihiilellä ja kiteytetään etyyliasetaatin ja eetterin seoksella laimentamalla. Tuote suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan.
Tuotteeksi saadaan N-/"2- (2,2,5,5-tetrametyyli-3-pyr-30 roliini-3-karbonyyli)aminoetyyli^ftalimidia (taulukko I, yhdiste nro 59).
Esimerkki 12 6,75 g N-(3-aminopropyyli)-2,2,5,5-tetrametyyli-3-pyrroliini-3-karboksamidia ja 4,41 g ftalimidiä kuumenne-35 taan korkeintaan 150°C:seen. 1-3 tunnin kuluttua ammoniakin kehitys lakkaa. Jäähdytettyyn sulaan aineeseen lisätään
II
23 7 6 0 7 0 30 ml kloorivetyhapolla kyllästettyä etanolia ja se käsitellään aktiivihiilellä ja suodatetaan. Suodos laimennetaan eetterillä. Seuraavana päivänä N-/3-(2,2,5,5-tetra-metyyli-3-pyrroliini-3-karbonyyli)aminopropyyli7ftalimidin 5 kloorivetyhapposuola (taulukko I, yhdiste nro 60) erotetaan suodattamalla.
Esimerkki 13 0/373 g:n N-(2,2,5,5-tetrametyyli-3-pyrroliini-3-karbonyyli)-N'-(2-karboksibentsoyyli)-1,3-diaminopropaania 10 (taulukko I, yhdiste nro 68) ja 0,20 g:n trietyyliamiinia annetaan kiehua 50 ml:ssa tolueenia veden erottimella varustetussa pullossa 10 tuntia. Liuotin ja trietyyliamiini haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 5 ml:aan etanolia, joka sisältää HCl:ä ja kiteytetään eetterillä lai-15 mentamisen jälkeen. Tuotteeksi saadaan 0,35 g N-/T-(2,2,5,5-tetrametyyli-3-pyrroliini-3-karbonyyli)aminopropyyli7ftali-midiä (taulukko I, yhdiste nro 58). Saanto: 90 %.
Tuotteen fysikaaliset vakiot ja spektritiedot ovat identtiset N-(3-aminopropyyli)-2,2,5,5-tetrametyyli-3-pyr-20 roliini-3-karboksamidista ja ftaalihappoanhydridistä tai ftalimidistä saatavan tuotteen fysikaalisten vakioiden ja spektritietojen kanssa.
Esimerkki 14 (Lähtöaine) 25 4,51 g N-(3-aminopropyyli)-2,2,5,5-tetrametyyli-3- pyrroliini-3-karboksamidia ja 2,96 g ftaalihappoanhydridiä liuotetaan 200 ml:aan tetrahydrofuraania ja liuosta sekoitetaan kaksi tuntia. Saostunut N-(2,2,5,5-tetrametyyli-3-pyrroliini-3-karbonyyli)-N 1-(2-karboksibentsoyyli)-1,3-di-30 aminopropaani (taulukko I, yhdiste nro 68) suodatetaan ja kiteytetään etyyliasetaatin ja kloroformin seoksesta.
Taulukon II yhdisteet voidaan valmistaa asianmukaisista amiineista antamalla niiden reagoida cis-4-tetrahydro-ftaalihappoanhydridin tai heksahydroftaalihappoanhydridin 35 kanssa vastaavalla tavalla.
24 76070
Esimerkki 15 4,83 g 2-metyylibentsoksatsinonia ja 6,76 g N-(3-aminopropyyli)-2,2,5,5-tetrametyyli-3-pyrroliini-3-karboks-amidia liuotetaan 150 ml:aan tolueenia ja seoksen annetaan 5 kiehua veden erottimella varustetun jäähdyttäjän alla, kunnes odotettu määrä vettä on kerääntynyt erottimeen (noin kahdeksan tuntia). Liuotin haihdutetaan alipaineessa ja jäännös liuotetaan 100 ml saan vedetöntä asetonia ja hapote-taan, niin että sen pHsksi tulee 3, johtamalla siihen HC1-10 kaasua. Saadaan 2-metyyli-3-/3-(2,2,5,5-tetrametyyli-3-pyr-roliini-3-karbonyyliamino) propyyli,/kinatsolin-4 (3H) -onia hydrokloridisuolan muodossa (taulukko I, yhdiste nro 70) ja tuote suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan. Se voidaan kiteyttää etanolista eetterillä laimentamalla.
II
25 76070
/—s · O r-s S «-"s 6 O I II '"V * ''“V
PTC n CT—'' m—' O «N O vO X mx en /-s
χ<Μ* S o «ί I ιΛ Q « N U X *—· X m sO
© * h*. © X r-» ·*> U ΐΛ * E « V- © * m U m ^ Ό
CM (D | CM * » /«~v CS * X rH >' X <1 CS CO X N » I I
«mm· -m-· m .*.©.*>» · ^ · * en x o
»-* 33 O vO 33 | ··· Ä X | r-s X r-. «tf· r-v X X © r-- X I O CO
^ χ os > yfi O Λ U X O CO en * rxr X Os I ^ ^ * 5
►"· « * SO » o m » « © X H X m X » * * O «OXQ
[Λ in .·» co · χ x co * © <ί υ ι ϋ 6 en -a· es μ « η ^ νη ϋ h a w m ο * es o O ' ^ ·· ·* /-s γ' ^ ^
>4-^1 o·· 0*0 © ·· © X - CO © m ^ rs rs vo eo ·· te I
^ m ex: ό ^ · m n r^r-N*un co · · es en es** y en r-> *
a · X O * CSX s-'© * CS B * ^ es B *> - X 1 * e\IO U
rv rH © « /-n •HXfnoO'—' »H X CS CD sf ·» N r» <—!ΟΙΙΟ ΉΧγΗ^ rv ..N S O ·* © » ι-H r-i .·.©·>✓ so /-V * I .» tN X W ·» ϋ * <1 w r-v - rH CS /*“·. * CD * Il <r«\ * CD CS * B «0 m ^ S "1^ ° ~
. nu « q enx ^ χ x mx s—' m rH <r ' x mx * o mx ·* X
X nJ W V S <N ^ ·* U X CS VO » ·» H OO * S*iSs/ XNqiO
• O · W ^ o * X r~s H © · ID N Z-NWSTVO © ~ ^ C' y : * ; o* OS es w es H es B * en< es B * ·* e*v-s * ·* «s 6 ; *
B «WCSX · v-r m X Äs-rmr-N X CSm r-N »wtox _TW*W
g x o * © x m .· © x x o ·* n υ x ·· » x © ^ © xmxin
I X >ί X M s£> O r-s o es X © ✓—. X CS-© r-vX X m <f X Os rH X
h- **.*<; » · eses * * * MJ * * escj * « m < * * * *
n ui m r~s · co es X * co «n es X * en E X * ΜΓ?-Γ—* m T1 w '"T
w|OX w|CJXw w|CJX ww©Xr^w|vOXw|w| O m esm os © es x es o O es --h m m es «h O es m ·* m ^ O ^ ^ m es X * >j ui » ·> os x sr * * m O * · es eso^v* es m o -—i » » © « » « x ® · · · x to *> * x co O · * X E * * * * ________—i m n w »h m <r ^ x h h <r O rlN>f^v πηϋν ΗΗίΛΝ.
I I
CO |l in os r»-.sf mes mm
Oi© r**» oo mx os·—i i n * * * * * * * ** l 3© X Os r-* r-* osos 00 Os ij —, u nm esoo x Os ή rH fs. <y <t m <y χ χ esm ooo so es n«-n co o η*θ2 ·.* ··> »·. »· *·
CO O * O O OS OS *-» O OO CS CS X OS
i-<i—( »-ί·-Η rH rH
n*"^ CS*4· esx VO ® OOOOsrH
t04j \Or*s m <J· OS OS XX OS o c 4J X * * * * * <;φ XX r>« p» r^*r*». r«.r*.xr>*·
M
co ’— ^ r- mx m os Xi-Hesr"*.
«O xr'^osp>· es os ©o mm
^Op^r». r»»r«. mes xx ©O
mm mm xx xxxx CO o · · · * · rs > C <r m es en en en oi n-H <S o o o o o co co · m r—. m r-N m r-» m r-s m ·—n en r-s <Ji0.r~ZO' ZOO Zm ΖΌ Zm Zrn ι .. mx m os os os os os r>·^· O^m 33 QiH es * m * es * es · es * esO * Z Bo x m X m X os xm xm X mm o U3 B OSrH os N rl m © rH Γ>* O rH OS OS -3- OX ^ rj ho en es O -<r es © m es © m n m es-^-sr
ι C_5 x W u S3 O X s—' © X ^ W W
n - 1 ---7*1 -ÖU UJ--$--- X · m OS es 0 O ^ CL · CS rH rH ^ es ^ • © X t I I | I ι x O es s£> m Qi mm m os 2 S o 5 _j____Ei_d_^^_
C M
to · m O m © mm to o m m m m ^ ^ m u _ _____ ,.. s Ψ <? Φ ?. ?.
I 7 33 33 U-OU-O
u ϊ o ι O· o ι 1 I oro I I 0 = 0 0=0 g JL v = ° v = ° i i 1 s * * « * ' z ? 11 VV, 5 s V 3
• I II it II I II
·< es ^SiS4 es es es es e^ es es S 5© ÄÄ 3=33 © 3335 © Y LH © © © © Y © © 1 o» 41 0) Oi 4> * φ 4) -- - Vf. -K- « tJ’- ^ t>- ^><w ί?\ o, X i>s« z s_g g_g «j_XX. g g o . ^ (N ^ m ό Z_rH_______ 26 _ , 76070 ··> -θ’ y—s I ·» ·· /—V ·» .· ^
y-S CN I ·» ΙΛ O ^ /-V Λ I y-K I 1 I y-y I
m · x oo 1«s h m en mx m X cn « 0 1 ©r> ooi X m Ό © m ^ n 1 « X m X cn cs © as 3 m h n -»Ä » n n © u"N ·· i-i » X » Ό Ό ϋ O' O » 1 ϋ Ό · · O' 1 CJ rj · CN · y-s <5 H (s β I '· CN · O S Ό <3 CN » sT Q " H » X Ό < » cn n 1 ·» h o \ »m » s—^ « ·> « a ·1 ^ ό ·» s u ·« ·
33 I 33 33 ^ w o r» I 33 I X O ys X X s-' ys <-> I y1s m 1^X
CN nO © © m O-s so 1 X nO O m H | m vO ΙΛ C^rH m m 1 fsj | Π ^ 1001 χ cn 1 m © » r1. » » χ · 1> m X · cn X w χ χ m u) 1 - E ϋ Ä n ·· · co « od m © a β ·ϋ « · © w o © a wcnX'—' nu»«/-nS/> ^(niv| #.w w n o i >fi cm m o « ^ (N ·» N O » » y-s CNH o m ··> sr CN X m OI »m 1 · CTN 1 I m y—s VO /-V » m CO 8 ΓΝΧ » N Ό AIO VO H CO Ι/Ί X cn y—s CO «. CNH © 0 »CM»· '1-,<wXOeQ 1 <m » ·< ·> · »ON 1 '-'HS « «.
5 h x s-' rs cn m © O ^ 's-' «ηΧρί^ρό iH1»mX-~N^.1oBr'·.
A ·» O 00 I sO 00 CN 1 CN /-s ·· O ··> .· w | ·» (Ί Dl ·» U O sO y-s <N n—/ |
^ y—v » 1«^ CN » » 1 X N I y-v1. /-n y~s 1Λ © y—s · » s1y y—s 1 f0 » X ·. © O
,_ cnx · cn h h s n · X cnx cn cn© sf rv-s © cnX © h -«o· © o sr
Tl X N -f · ·· I sf » sO © X CN X X · · x cncn X H w .·. h H » · . © » · vO y-s © 1 CD ·1 W © · © © vO nO © X 1 © » y~s y-, w ·%ΟνΟ X m N B ^ O» 8 ^ CN a - O I ·1 CN O sf N 031 rvs a I ·1 y »s-/ CN—v X » s_y ΙΛ X ·> » sy CN 1 © y-s » · ·1 » s—^ X X CN' © y-s g x m x i © h o cn © x x cn x x sr i x x y-v x cn - o © x m m i
1 Ό © U X CN ·· ·1Τ «im NOXCJCN -X Ό m CNCN CN Ui CN o m 1 X
2C » 1 CN © » y—s » sT X » » »N » 1Λ U 1 1 X 1 1 <J 1 » » m © ^ CD CN 1 « 00 <1TO ·· U 8 B3 H · 03 ·» ·» 03 CO © β ^ 1 CO 0 sf ·1 « S-' I X X y-s wX I y-s. » W s-y I X s-1 y-s X y-s s-ys-y « W .« X W w | y-^χ CN O sr »H o CN © CN cnX CN m O sO © CNH o CN m CN© y-s cn Sf m O CNH y-s
mm 1 1 cn m » σ> x cn oo m sr »mx » cn m © X h i · m oo io s »O
·> - 03 CO © » 10 « o « 1 » » a » © 03 O « « © » X a » « » u M N
^ hwcnq^Bsq hhwst i ww h h CN m © s-" HH cn II WQ
" 1 I I I , H <0 no
ONOvOO «O N H N
O u «σ\ p^oo QO CO f^oo
<-> <n o <p o St'S
οι Ό un O PJ O H Sri Ή Ό 2 »» '·· . « ·· 1 03 O . O O (Tn On On On on On O' 0\ >nU _ 00^^ H 3 ^ ^ ON sr ON 00 m r«.
cfl w Om r» vo rs. ό oono Ocn CU1 1 1 A « «» ·· < li rs. r>. r^ rs. co co 03 £ r1 vom so cn ^>vo )0, 12 CQ NOfssQQfs. QO nO COCN ® H-- ·· »· 1A «.« 1 u oo^^i <r <r ^ ^ sO Ό Όνο νΟνΟ Όνο «o ·— . · .
cn > c _sr sr cn m
X o} 1h O O o O O
I CO <0 · ^S' ^ cn y—S m y-s ro '^s en y—s < M a. Z mxeN Z cn z o Z cn I·· 2°l£° un o m σ' un o X cuh ^ 1m» en» m m · Z BO , ^n X ό Xvo x m X © O W S grj σ' <τηό <tHO m nn <t h m V o « ΓΙ „N u-J nu<i n nu<t ----—i#_3L--H a--^--S -^ — “ cL . σ; e S S 2 • u Ό σ' I I I l M o l rj oo cm -i S C! “η ό m -,-----=1-Cl_cl_2_
C M
to · _ m en o m co O m <g rs m ,. f k t- f f u g o1 oa Ta cm V i o i o cm cj a ' _ _ cm cm a o
Vs ° 1 1 S ·
J. © © | © S O
% i:0 ciro VSO ^ i f % . ' ' —— —-IN I 1 ^ >--
X '<N CN ^ CN
© X X g X
. Il © , © V ©
m CN CN 1 CN I I -J II
aa e··1 Ä jnjm <m _Ρ<μ cj cj ? ö aa g aa _ _I_cj s' u cj V cj o 4> 41 VO) 4» 4» 4) 4) '4) Λ FV1 .Α/ϊ kV1 J5/s
Ha! cJ V|^ 1 1 «i “Oi aT^· « a» u ___Σ x_g «_8 Σ_aa as
II
· O
o · r- CO 0\ r-4 rH
Z H
27 76070 m o · — ·· ·· | >· · ·· | >* /—N m II /—S * | X-N « V ΙΟ ^~ν(Λ x-s O «—s - m «se mcc O ns /—. m o o-* m oo mx x <o o ϊ h co X m o x m x x m - X cm m U ΙΛ ^ o - - υ » cn U iri n U M ^ U »n \C O - co CM - <J (N (/) CO N m Q N * ·· CVI -. Il CM « · N W · * o n * - w w * m ^ »vox * m ^ *wso
XIXX X 00 ^ X CM λ X | N X ·- O XI* XOI
so o o m so cm * so cm a vo o x '-n ό ✓·—. m so o x so r-. o - CO CO - - - X - - X - r·-* O vD * cm · - <r O so - · Ό 00 w · - e oi so u en ό O m - -a cnxx n · « ό en ·
^ N a ^ ^ ·- CM v .» n ^ N ϊ I W ϋ (n s-' CM X I ^ - sO
00 « (M -O 00 ^ - /--n ·ί /-n - m ·- m O «O X - <J· ♦ - r—< O O ·-—» · * vo /-n * m m cnx o m cmX <t /-n - c/5 m o £ m .-v - co so cm—v
e - CMW · · X M N <· S Π · CM CO X - CM--' - CM CO X " X N
o. m χ w r- mo-Qmo-mx^.omxcM m χ w q m o X
Cl. '»UNI »· cm 0 s—' «· cm β *»U « ^ ·- O O ·· o m w .r oj U
>^/ /--- * \β in /—s - " y-s \ A ” /—s * m -—N /—s A - <—N * -J <-V /—v - - O
v_ mx - cm mx cn n mx o mx * n mx oo mx - n mx χ cm X cm m * X^cMXX-a-r-xcMsoxxmi X cm ό X x<r^o . o - »- ο--οο--ο-·-οο·ο u » .» u u · * ^
X λ n B ^ cM0xcMfM0r*».cME/^NmcMSx cM0/^.mcMBtn^-N
Σ ·. W CM^—v a w | a a w | a w CM a - -—·· a w CM - « s—' w * g x.-yxi xmoÄXornxmxxxor^msX^txxxm-^x I Ό O O X Ό m m CM Ό m O sO 00 O m \OCC--sOsOOOm se m o o X - « cm u *··>*»»·» - - cm - - - /—. ό - - m · ·» · m ,-h oi cm - - w m co Θ w m r*- en m - E cnmni en cm - E cn m o -
^ I x X ^ w» | .a W' w| .»W|Xww|XO | X s-' w | -a X
N N -J H O N ΙΛ /Λ ιΛ CM O '—s m O -3- O O O O CO vO N vO m CM m r-v CC
vD cm * * cm m ·—I | o (Λ g H mm - as cm oo - X sr n - σ\ mcM cm* * -0<no--x---x --0- - - x o - · tn - - - x e — l^rHwwwrHmOCTirHmCJ rH rH_w H N H ^ m m w f>A H tn U V_ mm ^ cm oo i—im cmo ® g S S Ό. ». -o M st ® rs Λ “ * 1 oo oo 00 00 m oooo 0000 r-. oo i v0 -m 7. . mm os -a· mo oh m ^ So ^ m “oho * * SS OV^0'0' O'® 3 n 00 OO _ 4j -Z. ^ o m SO O cr>f* o ·<τ a SS S S S S 'T. ·» ® ^ ® ® ® » rl T3 2 * ·* Ή m H H OO r-M Ή
0)0 · o O 2)h i—l»H Ή«Η m rH «H-H f—I »—I
>s 4J X i—I *H
^ m ie so m t—im> mm
Sf ^ £® ^5; o es Sf f- sr SS
<|J4J m ΛΛ AA -A AA AA AA
S “ * * * VO VO VO VO f'1' ^ ^ ^ ^ f''0 φ N Is» X .Λ* « # O Ό O SO CM CM o m
m— hn SS SS®00 -1 ^ otN
m mm ^ ^ ^ aa aa aa aa h « * (SJ* „ „· S St oooo vovo sr Ό- u tooo JiSs ϋη in Ά ui υ-,νη vnm mm m m ra o m Γ! 7Ϊ, f! os o)
CM > C CM O CM -< _n* CM
at ra-h o st o ° o o o I «q <o . m /—s _ w__, m η-n m /-s <m h-n m CXar-Z^ %r ? z ° 35 ^ zcts z £ zm 1 . . OS <7S SS Ä«-i m ON m <r os mos
X CUH CM CM . £ - <N - CM- CM - CM
Z 6 O X r*. ®L ^ r*. *rT* X *—i X m xm χ c—i o WX 0*H av ^ CO £ r^H ^ r- m «H« r—h r-s O cm O m UHS® ^cjm --U m m m mo m mo m
\ O X ·—_U 33 Π mHS^ O X^_QW OXW QXW
’"L 5 ^ CM m as m m o^· 3 m m o m νχ> a ., · V 7 m m cm m ^ • O vO I I I· I I , 00 o ^ 2θ^ 00 ^ o 3 ^ m m O rn ^ —|—--^ ... ^ m ---m-CJ-rn .so ^ m ^ m so m <o o m m 'm m so ν,ο ω 4-i___
^ ^ ^ V
' I λ 0=0 0=0 Y=° V:° g 0.00.0 j. i g * V K 35 Z Z | 7 7 = 0 7 ?
X
z I | — —-1 ) 1--I-rsl -Il-1---- CM CM CM CM X CM CM -T4 X XXX O X X 32 . O O O C-> I o o υ
^ ' I I I I li XX II I
< ^ CM CM CM CM CM'cm 0-0 CM <N ^ XX X X XX I X X s
o O O O O O __CM o o V
' a> 5Γ* S 5Γ* 5J <J a>--r jj 3} 2- ib<* 4=-4 £tjl 4>4 -- ~ t/- ö-y- Qx Ό« "ζ>- O1 ftl /Ssfli Oi AI Af 01 Oi \q) fl)VSs»/’/ O 4) /^“N V 4K 01
___XX £ X X X X X X X-^X X X X X
0 »cm m -o m vOCm. x Z m m mmm mm m 28 7 6070 ... 33 — · /1\ O --V y—V » eS y“N (Λ »· · /—S ·» m m h cvn (Q 00 1 · v .^ί 1·λ enx
X <r · x x os w \o · co X es B cs1-t <-v vo x -? S
ϋ ^ Ό U © - es /-s - X ^ © yo v as . I t © « .
es - 2 en es en m I 1h ·1· -^ » · o U 0 X I n « 1 » m -~ν · · | «. χ ·. ·ΠΒλ H^n^UO ^ , X I es 33 X O Ό © y-v B 1 ϋ O 1 · 1» 00 1 VI X un ,1
sO es X en s© so .»en m— < i es y-s rH x m X X \o un Y
« O © · · ^ · XX··. X Q en I S1 « U Q ··.
C? m · - s » en X χ XO 1 sr l ^ co m 1 Τ' ^enX'-' ^ ·» n n fsj-fn-^.wenBiXys'-'iTi ^ O ·« N O sr y-v · en X X | N · W N u » es un _ y-s, ΙΛ » Oi Ό es 1 β M I O en X · rH O sf « X un es .
g · es « · «Xz-vw N«y un o ·> © « »· en 1 B ϋ » · i d. iH x w rv 1h o eso ao es 1 S M w ,-s » ^ <n h --i en g y—.
o. ·> © so l 1.(s x ^ m · S ^ < es cnen ·- 1 < ·· ·· « O
w y-s-r-N© y-s « © - en en un 1 unX l y-v g - y-v y-v -Γ es
. r>X · on γΊΒ - rv h ·1 · N Ä 1 U ιλ env-y X en rvr O
l) X es en X sr oq I ·./». m »en »h « oo X un en χχ’ΐ'—' . © 1.··.>£> ©«.wun y-s X w VO · ·« Ό « © sr » © © 1 y-v X (T N By-'··1 n 8 CO GO enm OI Θ yv ^ es O » B es es ® 1
9 · w eSy—N » w |v · 3J H N m S' eno ··1 · vö s—' ·.» JB
g x un x h x un 1 so υ ^ ^ x oo y-v χ T un χ χ 2 © I SD rv © χ \o un en ··. es1en»«©1>Xenunoxvo^.^ aa 1 · «s © » » ·· y—v » y-s » un 1 »♦ho·1—!2 · · _ <; «h m h · - » en y-s i <n cvs ·· so χ ·· es w »rs. w « y. 1
s-y | x X y-v vy | XXy-swX cs^s | wy-swwsO I sy sy 1· X
O o sr -h o srunu©o o © X esun o c1w oo »-un «o '^.sr <r un · · es un un » » esun 1 © X m sr X esrv y-s rs en s© -T1 ·
* · β ai Q · 1 θ X Q · Ό N ϋ 1 - © X - X « · · Λ B
-,-,__e-l vv HNVHVH.V OsQ_rH CS © ΓΟ © SD r~t rH H w_ en 'r rs. es * · rs o Λ cc ao · « on un ® ^ *"1™ sr vo oo es ££ O. O. . « °i m. “1 - - 3 U On 00 ^ ^ V ^ " " S “ί.'Ί o r» O ON m n o> oo 10,0 ^ ° ^Sn ^ T3 2 _j _i 1 1 ·.> 1 ·1 m O OnOn 00 On >u_oo ^en
^ ~3 '»«N 00 M 00 CM „ M
« Jj β Mf C1N .ΛΝΟ ON00 S ON
<« cs| ON ^ ^ r~T sD
« —7 ® °i NOON N H m n
<0 VONO "1“ M= SS
^ U 10 1° ON 00 I-M O OM (N? ‘ 1 . imun noo noo 5n?n 10 o ^ es > C o ,-P sr _·^ en Pö fl Ή (»s O 0 O 2 I «o co · sr y-s en y-s '“U Ä en y-s S _ f ‘ίΐ ^ i; 1 1rs 5 1n g ^ O u0 ^ g 1¾ 1 ^ aT m1 ^ o ^ ^ 0 ΒΪ 2« “pvm ΙΛ iG P 5 “-O 5
© r n y en iH en «jrj es © -^ jL
1 ___tJ CJ N_ rr1J ^_u 33 W_,·Γ°! ^_
r-\ o 5Ö en es «H
« · 15 en X rv oo
Ä .. · 7 ^ -H 1H «H
• U NO | I | I
«O ® yfi «-S O 0\ Γ, en vo rs rv —I---—---- -e— -1_
C K
2 Ä J un so © cc on ,5 9 ^ un un so un so _ — en b 0" ^ c^>-s f ji
T I 1 S-KoVf sTY
33" e · “ g ϋ-γ-ϋ 0 o 1 u ) V u: o ώ = 0 i:o Y = 0 33" g O i 1 i g ' 33" f
Z I Z I
I es 1 — — 1 X, I---- G 1 - es © 177 es es x I -Γ4 x x © xx rt © © J I © - O Y 1 1 < ^ es es I 1 es es es
XX es -Γ1 XX X
© © X g © © © — » ^ V — 1 1 — φ Φ VI 01 1<U 4)0) 4)4)
. . JX1 JXS 7XS
ci PM h ia [I Vse T| >33 H 1 1 [I >33 4) dC 4) 4) i)N/ ft> 4) 41 4T^X 0)^x «/SS s/"s X /^¾ ___as s-x— -:-:-
II
on o r-» es en 2 O · -s es es es es Z «-1 29 76070
rs ·« ··>«··» ·· I
/-s· M ···. ✓—. « ✓—.•‘CO ✓—.33/—N/—s m mx ox —s x i mx o m E w m * rH o m · m m
X CM m O mm O S N en Xs— 00 ' x e » cg EC EC CM
O » « H EC - Γχ» O » ·* U O >f I U M Q ϋ n · «fl N B « < OB» (S 1/1 N NvO *Ä CN •wwes «sf..
• w ♦» · N ^ \0 · I · · yö U * E iO * CO ·» ✓—.
X m —. X »m .» e ^ m x m *» v-i x >-' *h n x w ^ >
® on cmo pc o ✓—. o *i o ® i s < ® m » X ® m cmX
»»x* vD » R » » » » o O * m yO U »OXO
CO «h o E » m* χ tn -o ® co on cmx en » ·» u en » o » w|cmw m i υ -^ ^ ·* ·* --' » x m y—' m ' cm cm X —
000 -0 V in * o CO ^ --y MT CM O » Mj· | O * N ·* * H O
m _ in en x m <j o X n m «nm ® ·» » 6 m o cmx ® r». x » cm -χ«. p » » ^ » m » «h q »xx » ✓-. x · cm X m · cskj <o o M E H H » r- »m »^ rH O O -—n rH CMCM O rH «O » rH X - w x-> o* ·* ·» β ι —i .* en ✓-. .» cm »o »»X » ® » im ·» ·» u en <t —v
S^T /—S ✓—. W m ^x/—'I /—s »X CM /—x O CO · /—x ·» x 'w' ✓—. »WCMH
. en nn ® m mcM x mx .-h q m » ^ e- rv—, cm o mx m · x 'U xxm» x x m o x Ό »w x x cm i x m · o x m < ό u , ϋ u » VO O O »V- O »«✓-X U N yo m O X CO » O » » ·» t- X a N n *· M CN y£) < CN E w H CN » » ON es υ ^ r> CM e m —. < £ ^ ·» · I ^x » » .· » · w oo X »E>i» »»ml »wjo» g X X m x x . x x m rH u X -^ ·» ®^ x x m m x o o cmx 1 ® ® ON X yfi yfi CNKJ· y£) IT) » U ® m ✓—% *«\λΌ m » Π ® ® O' X m j* »»·ο »»33»··χθ<< »X Cxl^X · - <J « - » » O »
CO CO CM · «OCflOE «en·»· CO · X « I (O (O ·· yC CO H CM » E
w^.*X^wv^3Cww|^X ^ rH O XA'-' W ^ | ·» X W
CO yfi λ H o ® O O © CM m O m xj I CM Urn OO o cm—x CM m —. CM m m ® cm » cm m ® cmct m cm m * in m » o X * mm m · o
» »xcoo » » X » »»XB »mx xg · » o X » » X CO
rH rH © -τ' •w' i-H rH © C·». rH m O ' rH » »^ rH,^, rH CM CM C_) rH r-H © y-·' Γ-* —» ““ ““ ““^^ en r-* m iCS on® ® ®r- Ό ® mm cn m sr m vo cm
» » ♦,Λ » » »» ·» ON N
_. mm r _J mm cmcm xd me »· 3 £ h h r-tr-t cmcm cmcm h h mm tl ~~ Ό (Mm rH yo r- ^ φ ·-♦ m mm oo» r^® mr^ *53*0^. ΟΝΟΝ 00 00 ΟΝΟΝ ON® O' O' >; is ® on on ®mt ®m oon r^oN m no
™rH 0<=> »· «» »· OON
Cw* * * NN - ·
<- <y Γ-* N r^. xO
2 Ώι_ CM® ®0 cm m ό rH ir X? xo«o ® on co r- xo <r
2 ® ® »» »« »» ON
rH ** ,Α m OO rH rH mm ·» cj r-xr-χ ~J ~J mm mm mm xo® —LJ---«--cLJ-clJ_m_a_
CO o o m m ZP O
cm > e m «Ρ z z m X<0*H z * CM CMÄ —^ Z Ä <^G.rxx urn m 000¾ rt ®o” I ·· cm <y m®rx°9. *** m 0 ^ X G*-h m . » -Τ' » cm , » cm , 2 . » m.-.
25 EO X^® * rH ^ X u O XuS ^ u ° Ä o'? O WX CM^ m 2<-> ^ on Em m ox ^ ^ m O CM3: xi- c f^x >3- rH*Hj· CMS. 2 * CM 2 ^ I -__CJ w _. U .W O *w O *w xTh ^ ' <-> _
rH 00 m ® Γχ. w UJ
Dö · ON rH CM m *H ®
Q· · rH CM CM rH rH rH
• o ® I I I I . rt S I
® O ® pH m ® rSorx.
0« rH cm m vi ® ® -I---ri fM_CJ_=d_^ _d_ 3oo;i g ?;2 cn ^ ^ no
rH
,. J H I if «-» 1 morn1-, CM I 1 CO O CO pc I 33 X CM -T1 XIXU-U-U Π O B Γι
u ► C_K u I V I 0 V
I 0= ο Λ - ri υ r z I Λ _ 0
0=0 I u-o , 0=0 V - O
I x A p= I A
x z 5 z x ±
f 1 ? 1 f T
CM , ---> X--1-1 I- ΓΜ u -Γ4 CM CM ‘ X I XXX hH1 , 0 x x V 5 5 2
I I 0-0 I I I V I
< «M CM I CM CM CN * ’ XX CM 2 XX X *%· oo x V 00 0 22 1— I u u ui- lr m I or ai 1 m *7 -------
-5>\S \S
Mod cm y \ Ä |1 \ X I* x x \\ z x \\ ^ x |T z x <11 il) UJ ωΑχ· 41 4>^^x— 4) o( m 41 .
___g^as X Σ X Σ Σ XX Σ X ^__
O . χί ^ Ϊ5 ^ 00 S
Z CM_CM_2_CM_2!_ 30 76070 ^ s ** I ·» * ΙΛ C*"l II ·*2 o ·» » ^ * SB O CM CM » m cm cn·* 'f ϊ co S 0¾¾ * r>« /-s x ro® ·_« h s a a h a a ^ * u o u oo «η υ s ·> cmn χ «a- · »u u h * ΰ o
cnO*M * * * cn CM SB Ή O ·> « CM CM Z H CM CM O X
' * Ό < «S “ » * ·* u * CMB'-' ·· « * · <· > N u A
g ; ·· · .. W pc g z B ϊ 6 *-> a · · o θΓ°θ3 ^ ι/Ί ο ^ γί »—' a ι/l m O pw in w r-»-» XX cn * * * «S <'**> «NO X X O vor^-(NX--0 X ·« H a cowcj· s · s oo u m oo * * so ο υ g η «ο υβ·*»'—' ··* w ·* S U fn u * -^ * * a n ^ -vj· w w . m* ^ n w ^ ^ μ I v » ·* * so · m r*. ' I ,-n % * o cm r^. · o >— w i
***** * m CM--. XI Xw| 00 ^ CM X vO Os 1 3. >fi « ΙΛ E
-*s ?i * U ® * CsKT m N 1Λ Μ· m © X X CM * * O CM * sO CM O
B O m cm * 3S · m h cm o * » u U h n n n h n * - u
Ό ο. m ·* X sO m U B » w»· iH cn Z V* ^ I ·· «* ·«_✓ | vD <J
o. * «--s CJ I * I ^ Ό * -i r». ·« ·« « 4j * ό '“s s© ·©···#>*
HM Z CM · O X · o ·· >*> ·*> ·» -*V —*\ e-s X * ff> <n ·* /-\ OS --\ X
v , m x x m η. cs*—< -*s ^ en cneM X w « x --. co · cn cmo
U ^ V ^ - ^ * · ^ Nl Ό X X * -S* g N ^ <N X X T-H
. * I · s© ? υ Ό Ϊ A SO X X I u U te m ·* O X <f ·« o u X ©s Ä *0.· B CM I U o m U ϋ O N o ^ to M -A CM U /-> m -“s O 2 b X ^ CM—' -*s s-p · o » CM * CM * W ••VO’W ·> CO » » O m · · ^ 2 in h m X en x Q ή * X X X x © -h X X X <n -h X χ x © 1 soqj*hx oo %o « hm w · x -n o so cn * <r « ο ό <h q · υ η n ά X ·* CM * O ** * * --s Mf * —' * · sf * H\fM · »w /-s N · « .
f-t ^ * m » h b ·» to a oo » cn p-s m » .« n co · co m .—. m - cn <λ r-.
I X I X /-N I s w H V B V I S_/ N—P Z ·*_✓ N-/ K N—' X S_p« W | m so ο —I O mm cn-i X m s—' ο X o m cm—. msooox mvoosoo CM · sO » CM CM -i X CM CJ -i O m O m © X H m * s© CM CJ -i · Ό G< s© * β · « Ο ··©·!* * sO · ki »«US · CD * « ki *.(0··· , _ rHW^-ww rM.mQ SO «Η » s©_C ^ N N U ^ V W «f ^MwrAro^a " sa ^ I χ ^ r- m w * * * ·
si o ^ 00 X
00 σι Hvo ^ ^
SS ^ i£> , I
s'-ι iCrsT c^rs. mm *ηή «“ SE "S S3 -.5 » o z . oC aC «* “ ^ ^ > *J « ^ CO CM CM CM °2S 1-lcn
rj 3 00 CM ON N CM ,-H ^ ^ fs.sO
* u X rs. CO *· «· ^ * " * C4J* ·· r- rs. O VÖ SOSO ^ < 0) fs. rs.
2 m mm o rs. 2[^ m cm 2S
»h ® ^ mm m ό x as ^ H H m cm sOO \Cl rs. rs.
sOso Oso mm mm mm mm (Q Ο ^ λ · , ·
°\ S trj . °(^ ^ 2n ^ 3 W ^ CM ^™s °nw ^ cn CO ^-S
< xars. z m r^S o fn® Z cn C 2 cn cm
T . . mop;® °«ON o <r *ho S
s O/H cn · oc pd n cm oo · cn * m. m „ cn co * Z BO b Ή so XmoS μΝ33 o X H H XX^ m BXm O UJX MfO S Sx 5 aa r^oo o U en o *h r*. cn ___zz.l _.r§g _f8jg-s cf» o “ ά . s 5 S3 s a «o £2 <* li O <r JG 7 fi cs
- —* —- ^ ^ I~-J
CM O — ®9 · o o <r ^5 2 mom ^ ό οοιλ in u Ό ---pq-
«S S M
a o a y ^ o _p _ »a o o a -Τ' * ϋ T o m o — S ^ ° rg a a ο -Γ1 ä -Τ' -. . f I \ ‘ψ 9 _ I «s . I <n L· I m a a a Iim a -7 aau-o a a u g
9-o I I o I V
4=0 r-° i i g i g f 1 ·
I? , I
g”-^^^-ST-^- 9 * u a o g • i,o to I 9 < Ό «S II IM I IN V, * in μ a in a -Τ' 9 a a o a o . Pj ---!-«-U-1-u_I_V.
g a» I 4) 01 01 0) I 4) 4) ψ ^ -. •'i*1 -A" -ivJk* " v” ν·"ΐ>? v: V·’
4i 4i ok^* oi or οι oi — X or χ oi S
___Σ Σ Σ r_s-£_JS_£_£_ 0*0 I—< CNCO *Λ z_-η_=2_ro_2_2_2_pp>
II
31 76070 ©cnj«—s/-*. I vEW /—«.O-ii' X ·- ^ E cn ns·· \o co - χ co—' co · cm *<r cm o *-> γο*— w • ϋ T3 S S N U S ιΛ ·<Τ --v XX - r-* .- H X O 00 CM CM | t © <7 -31 J-ι © m CM O © CO -<Γ Γ-». B * '-n X © Γ-* CO y—v
·- - X © CN - - <J CM -- CM CM - ·- «- ' CO COO CM * - H
X © x · g no - · n 'C Q * oo '-v ο ·- χ * * n ^ s
ro<T - X X ^ — X s I s ^ Nl rH ^ © X XI ♦- O
X - X Q \fi in <-» fO vO m ^ y-N M3U0XX - CMO Ή Ό © y—· -d" OE^H"-' * r- X · · 00 (Ml - rH © © CM X CM * · «Η CM - ^ w * s X w - cm - i©-Wy*-sW-xx __ · o 05 I V Π .- -—'CM©©'—'CM-X ©cmX'-'O'—'CO©.^ M Xr^wXeiXiA © ·- Z Ι-» © ·- X Ή Ιβ · lö O n O ·» 2 ·
_ CM "CMO β m Η β nO y—. - Ό y—' -<7 - »X * CM Q Γ-- y-v · E
e H ro ^ k · ON - * - CMX - - CM - C0 H sj til - CMX n—' 5 w| · < rH - B n* —I X CM X -H X β -w .- · w nO ·- .h X cm m 5r - © nO · .· CM w I ·- O - m .· © w s£> q ^ E 00 *-y-s ·- © * o ^ VO ·» K /-v ·» ΙΟ ΙΛ /-N«C0 » · m M CM Or- f-, y—» I /-\ * CO - co - /—s ι-n o-» © σ> roX ^ <o coX m - q x © - ns cox ^ <τ»
'-Ti •w' CM CMrH X CO-·· X CM O ''·—' X CM •lO'^'OuOPOXO X CM O I
v CM ·- X - © X m nO © » CM CN Ο - CO ··* x-s <7 - ·- © ^ © · CM O
* NO x-s © B CM© I ·- CM E - -T CME -CO-—-Z<CME*C0 X ^ * coz w - · m y-s - 'w' o cmX XI co - - -'w'vj- β rHX - o s £ ΝΪ II s ιΟ ·· N X O CO X © CMOÄXX X O ·- r- , - © X P-- ΝΟΓΟ -X nO Γ·» x-n ·- nO CM « © μ H in © CM CM vO rO y-v ·- J- Cv N N * -- -3- © -- CMy-s · - CN Z < - * O - - -- CMx~·.
_x (0-,J»r— COT?··* (0 Ή X N CO CM · - - - CO CM - COCO C0CMXH
^ ^ X 4ft I ws^^X^w|©X W I y^s X X w .- X w w -x | © X x-v O NO CO O CM On CM·—I O M lO N © n© U"i COCM «4· © y~N CO 00 O <N O CM © o m -coo β n a - cm m cm - - m X - - m cm - r-- cm >c ¢0 * * n
- co · · - -©wo - -XX - -©COCO - X CO -- - -XXQ
*H >—X P-* H H N x N—x rH rH «3" rH r~* ι-H o - N—' «Η © V-X <7 nO Ή rH «Η '
^ ® 3 £ 1 I I I
Λ * * * * ϋί ϋί oo x Λ _ _^.·^Ή __ __ Ό© CM X CM 00 00 O' 00 η CM rH Ονο 00 Λ O' C-* ΟΝ Ο -- Α · . κ ·,« ,1 “ Τ' m no >3··<τ <τμτ
3© ^ *09 1-1 ^ rH ι-M H H CM CM
^ 1 ^ ’ *j ιΛ_, un ^ 00 ^ 00 ° Ό ej ^ ^ nouo « o m <r η.«7Ν η ο Η 13 Ζ . . *** rC-Γ ** *- * *
Λ0 ·«« ©O CM CM «X COCO
£S__00 ^ rH rH ^ M Ή rH rHrH
-3- O' Ή O m r- <3\© On so <»vO
¢2^ ^1°! no n0 r^oo com nOno C'- o> XX r~^ r-. r-* r-
0) -λ Λ λλΛ cm nO coco r-HT
rt XOn r*»ON vox sor- ch -<r r^so ^ cm ro r->* no r^. m ..
© *- - - * - nOnO mm OO
mm rHrH xsO mm mm mm m m___m m mm Π3 O ff\ 1 CM > C 0 CO · <N «4-
0C Π3 *H O O O O O
I «te · CO y^S CO y^N CO y-s ^ y-V
<C M O. z^yHT^ Zco z © Z ^ Zm Zco 1 · ^0“ r-si cr <r CN<T cooo SB o^H n «- ry » m« cm« Z BO SBr-l-d- s H(0 PS >-· 10 S HB Ϊ H m O MX Srr^3 r-O a\ s> υ 00 -HO·» c\ior-~ oocjtsi O r ns S "-ise m 1-IScn N I -> CMSE-ί I ^ ^ ^ © CM N—.» © CM © CM ^ © CM ·>τ> · © CO —^ S »-η >ή !n i i
(N 00 ή tn-H
®* ., n ^ <N tM 71 i'J OO· • © Ό I I I I I i_i n.
«0 VO ^ Λ -a- cs 0000c C* I—t ·—< 00 r~>NO«) —I---CJ---**-id-CJ_rHJ^ e CM _ a · _ _ 0 vo 0 0 j° 2 10 5_2_2;_f._[I_^_ ro o af
0 3C
£3 co © co -1 *. f 1 v <?> 1 ν*υ i T 'om * SI SI SB 0 γ S 1 '<N V 4-
, "r* I X
1 g X z 1 « ' X 1 z
I I
“ - * “ 1 .-y... f — I — I. -1...,
X CM CSJ CM CM CM
© X -J X X X
. I © π © © © ^ U CM I Y I 11 11 11
^ X CM '-I CM CM CM CM CMCM
© X aTa- X X XX XX
I © π n © © © © ©© * 4! 3 I £'5 1' J-3ΓΓΓχ-^—z- -- j__K_" ^f^ 32 76070 ·» » ^ o * e «22 cyB ? ^nBw<N/-s0 »B o O *> as a * ® xr! 7% * en*-' ^ Q env-* I so O mm - n · αθ m l n S ^ N n S . n BOO'w'Bmmi· » n «J Q B · < S5
cm · . * . * 2 . Λ s cj m nr ^v U <r os o B CJ «CJ
• B J^C ™ ~ ^ CM » » CM * ·0ΟΗ CM^NO^-s « I Ό m a; o rJT * γ 1Γ -T » r> VO s · Π ΙΛ * * «imi com·»·
5 o aa 5 Λ ^J5 S I -o a I ••'öcd B m »a w o ^ B
, 2 S n g ns^l vo O *-s co sO m /-s •»s-' so rv so cj cm · esim tn * ä · ^v m°iSs * 00 CM» »m CM-mN · · ·· · o n Ϊ ·
wfM.a?Ow^ÄO « » B B CO » B *h m «n^B » ·» CJ B
00 O v; S H N e * O VCJ U n s/NUH · N-* .» CMPO rl ^ w \ S . 3 , r-T* so ·» Z » ^ *·Ζ oo ^ ϊ · ·· m » m M ^ «5 ΐ 'TJS * Ό >**s » Θ sO '—s * M ·» sO SO CMCJ S '“N B B rv S ^ n- a w!s J* ** - CMB s-' · CMC l·· ^-s *T3 » B Z ^ entJ CM » a 7 u O (n 7 Tl S ^ V h s n o h a n >>ta i -h cj -m a n »rv
S ^ . n N i ^.»Λ ·* CJ »rv .»o · O.r-4 o ·» cm B rv υ * a I
w ^aJ 2 S C»·* wS A * « · ^s »M »0W ^ *N * »Bwtn w acS V -ΡΪ X COB w rv en® w h u X mB »rv * so m o υ u · m 7. i M N. 2 BCMsOI BCMOBMQBviMl en » m · •S bTaI N i if. υ » νί· o cj *Ηϋ >%^· CJ » ^ m » co » so tC o> . O Λ Λ« * c, * CMB -as CM« »CM a^s cn B vj· σ> B w ^ ·» y !£0(Β£ν sn··! * ‘s*"/ *ί » » ^ *ί · · «h » ·—' m » 'v' O ·» z 5 H . u H 5 2^1 B O ·» Ό B m ·* B I C B m · sO m rv /-v *
I » · cm SE · V · iC n ^ ·» VO CN /r M s Ή sOm^.*^ » B B
B 00 cm Vt v aa mesi a · * · fM'-s » » cm · CJ -h » » ·» ^ · h ϋ ϋ i-i sS»^Ta?wwiSB^«^*· en CM B θ * ^ B n ^ I ^ ·» esi » m o ^n5 o o J) n H n ^ I O B ^ I CJ w a O w | 3= B I^BB^v
In S a^t 2 S S N, . esjO O cm o mocMvfrrMv- cm m o o m cnw ^ O
^ . 5 m - . - * « oM» ^ * - «s -a- - m - t- ό «o - - <n * - - <n
rH «-j rj w oq _1 _< v y » » B B * » B » S >s » » Ä B » CJ B 0Ϊ O
^ ^ ^ CN V^ <P ^^^ γΗΗμΤ«-Η H H ^ ιόν q H M H H HCMCO^w
I «V o ·-* m n c-J
m en 2 2 « <* ^ O
1 00* 00* 1 ^ ^ 0000 ~ ^ σ>ιΛ oo r» σ> *£> £ !h r. n <7> r~ ..
ή I oooo r~ r~ 00 os r r 3 O H H —I r-t <-t -< <1r-l
ϊ~ ,λ« 3 S; SS SS - 5 RS
»o2 Jo* 00' ° s OO
>s4J0OoO0O <H«-M H H H H '-Ir-l »-li-l >1 -Vk - *“•3 m ao eno h νβ ή pv 22 ^ ^ <fl . oo m r*vso >5· m o os .2 -^o> C u x · . ·· * * »V ·· < ^ sOso rv rv rvrv 00 rv N N Nfs en CM m rv rv 00 *Hso UJO r^rn W sO 00 σ> O rv 00 Ή Os ^ ^ ^.2 u vo .o rn -» h'h J on <5 <5 un m mun mm mm ^ ^ mu^ «10 m · 05
<M > C . O CM CO CM CO
as 2*h o oo o o o o o 1 2 en · >3· b *^v m en /“s vT x—n en x~> m /r < M ex rv z r<M Zv» Z *h Z r*v Z^Zen I · · se CJ co rv<n pv. <t ao en rv -<j· rv.
B Q*~l CM CM · CM» CM *H CM * CM * CM · δ S O B 00 B He© B CJ v* B H r B <—ι O B Ή «^· O u* CO O rv rv (J rv rv B os rv cj rv rvCj*H rv CJ os CJ *H CMsO HI n -H CM en HB CO H B.M H Ϊ Π
I _ il a W_U_s-e--- C-5 . - s^ C_3ruw_ C-5CMW c_3 <M
»H O CM Ή CO «H T I
«· 00 cm m «y\ >h m iH
o· ,Ä · »-* CM CM «H CM OP- 1 1 1 1 1 ^ a
COO 00 O O rv 00 OOOC
rv cm en os o ►» o e> -η---^ ra cm_e-t cm -e e_ S ** . ή cm m —» «e o un *^· so ό 2 vt EQ w___^__ « . φ β;» ^ ‘f” ^ Ψ ‘ - ΐ > V s~ v
1 s o Y 1 V
g Y i * g g I B Z 1 I 7 z I 1
I II 1 CM
^^^-s-T1F~
n n n S ι B B
. V I V I V I Y . * 33 Y~u
e m «M CM CM CM CM CM cvj csJ CJ - O
B B XX XX 32 ä I af1 cjcj cj cj cj cj n ri cm n 1 1 1 V u a t —än?—rt ϊ ' vjL*—tpr- ^ J YSe * Vis s 6 a __IXI a^<a a^a a^a ^ o · cm en <r 5 so ^ g_fh_^^_ vy ^_v» ^
II
76070 • a * * CM ·*> » X ·*> /-s.· Igw m X mu ^ o ^
rv-s .» o ^ ' vO U m—' w ·*· cn »O en en II
PC Cs^-n ·. Z .-n PC 00 ^ ^ » S oo X O · X
u a i •‘inm^-s n * \o ϋ »f o i cn m ϋ vo o U
n U Ϊ rH » * il I X x cn * n C I * γα cs-.-m «•CJ a m Ό X m CN I -m - U m E * · m «-v ·
XX ·. y-N »-n I .« u γα a o 32 I ^ m ^ m XI cnX
'O cn X O eno n · to m vo λ ·· <1 «mm νο o X m • »I—t cNXtp> cn· h 'w 2 » a * ή en ·> · O' u · CO en ·> q Cj · pc x »a o Q en * cnX »a ·> r-. co * * e w s*' W W N (M U n ^ ^ V v m X sj n m ·· ά«- CN X ά-'
Ονο'—'*·· · ·» Z * en · <^a o ·· CJ * mi>-s x '"(NO
Όΐηο-Άϋ)/—»«g x <4- n sOz-s-w X m m s© /-n · oo g ••‘ΙΛΗ'—«’XXs—' u ·* X * CNX N—' O m X a cn y) a Q. r-lcn»XO^)<NO <j- U r-H X CN m <T - U 'Ά rH X -- Γα o. > ·* vc u γα t—i * oo · x n ·· y ·« *cn * o ·- u co i <y\ -w ^ «wen·· x u · /-s · w * X ·» X cn^-s * cn o ^ v_ m rv-ν x rH - — r- cn cnX mx -- γα n ^ n fl mx **-η hh XX esim *.^mi rH x m xcnoi n · ^ X ts <f - . U O X ·· #-s CN*^ O * U * U «mm r X y) ^-v cj ·» ·· r- X o\ N n u en mx r o a ·* E e^ w · m gu^i n «^·· 5* aaa\— jcqj-^a — csf·— A — r V » ® X AW CNl·—\
g X X X m u CN ·» N <j- X O x o · r r» o «Nf—I U X m X II
I ® >0 N ΙΛ N · A * fA O Γα ^ N /r. ·' uPiX ~ U N U X
X m m a a * g est—\ a rn * aa cn-a · U -3· <! * * <n U
rH WCOWN-Ul— X|| H » N M N ϊ II rH a.aa cflfN - - -----1 — O U X I X I '-'ICJX'-' I X /-N X ’ I X X '-v
CN © O m N W (N (J O O O' 00 O CN CJ O m --3 CN-3· N sj -J H O
at r-· in ctn \D * a cn m »o m r-* * » cn o - X - ό γα - - _cn
A A A A « rH X X Q AgA aaXXQ a £ CJ E · a C E O
____^ ri O _π i <r ή ^ rH ^ a_sJ.TLsr r| y -j ;~1 ^- m -3TT On m m -3 “o «5; o-; , , ί a· \n r» oo * * oo oo ooco
|A N
— \o co σ\ oo Om γα. m co -e m rH ~ “j co ctn un <r -3 m o>o
AA m Ό AA AA AA AA
_, r-. r-» “ * r*»r*. m un mm r^. co
U Q rH *-H rHrH H H H H H H »HrH
ij^ON-O ä-a OON ΉΌ Ό mx 41 CN <f SS O«j CN <N H M νβΐΛ βοΖ·οο ~ ~ OO O' O' σ'σ' oo >, u 00 rl ^ 32 rl Ή rl ^ _i -3 mm οοον mrx» hj-n£> h vö <ou_O*T JS n θ' Ό <r οσ< -o-im
f» y X A A AA AA AA AA
Qj Γ*Α. Γα. ^ ^ ΓΑ. fA. ΌΌ PA.\0 ΓαΡΑ.
iö-T ^ ^ rH ΓΑ m (Tl O CTn Γα m m m *h £ji? m Ό Om <r m n >ΰ rH CT> OS aa aa aa aa
CJ AA * _? rH rH CN CN CN CN rHrH
cn cn λλ mm mm mm mm
Li-------m m_10 ^ —---------- - (¾ o · Jo o · <N>e£3 $5 Ä m m co X CO -rH o o o 2 z o
I co co . m -A en ^ -JnOmC' m^ m^N
< X O. fA Z ^ Z ^ Z U- ^ Ph rH z l *· σ>*ί σ' sj ^ ό ^ Ο'ί ρ*αα3· X CUH CN A CN A N * CM li * en A CNa Z EO X rH ® X rH X XrHsOrgOX XrHQQ XrHHf
o W5C ®UO OO U O Bo*2 OO S r- O S
O r,HSJ ,,rl * n^S 3 OJ Cj ΓΊΕ VT . r-l * m I v______ ^J eN _CJ CN •τ''__O <N^ ^ f ^ w n m c'row
ι-f m O
X · Hf m m
O. _ rH rH O (N
• cj ό 0 O , I in l WO scifi O® CN o cn ^ ** en -t^--------£sl- Γα rH s£) Ό « o m U-. yA. SO Γα σ' m ___12-- f % ψ 4 φ §.
s g L" *r L- s i v vv v i
V Z * g i V
1 I VV V
~ ä'1' I wn W ^ ^ ^ 0-0-0 u u g g g 5 ** ” s" g"g" ΛΓ* ΛΤ » V Vu oooo gg oo %ZI fci KTi~^7s O- ___jj>< jg^-jg /Zg r ^ j_ » <5 O 3 CN ^ o · " v» m 1,1 m Z - - 34 7 6070 • .. o * © - - - ~ -N § ** ,-T · •“•''•'‘Oi S·» I m · — · mx * c*-* cn^n *go x x m “ · s s m n s *f « cn p> r>* cj cj ι X ."«v, <r · ·* cj *
I O (M N X! B s --3 * · CN ^ ® *X) · <-*«-\ CN CO
O --- X 0 ' O 0 m X - G °i ΒΘΧΧ · w y-s ^ X CJ '-'»Λ CM '—lm X · ,_ O s-''-' CJ U X%»0
* CN ·· rn O' m X O N * vomv CN O O CN N ® m CN
* · · cj *co m * "· Λ A * m x x · · o ·· S X X mm· cn ·> w ajy>2wcN*cjcj n ^ ^'
'-s'o-'Om I I x I (N M >— f-/-* /-N | (S « · w ·· /-N
mo ·· m m m.· m cn x X * cn ι x x es ^ i ,-s S <J“ <n 0 · r-. · ✓-> ·.«->· sOO“JpC · sr \o N/-v m tsx 2 n υ·χ^ h * g o m cn® · e/* cj m o · o · x o r1 rv *ί M U ΙΛ · CN w CN · X · m X V · · · s B <N «H CJ J-.
J7 rv * I n Ό —s · m Q CJ ••Ori* /-N CN ' WQ ·· CN < M w Xo·· a r-s ® w co · χ s · X m a*»-^oN— r-'·· . CNrHXr^ wcn«/^w CNCJ mx rt · V/Λ VO Wrx ms x t) H · m ι cn x m ® x x χ^2 a m <ν· · a χ ^ ^ .•cn · o vo cj ix vo u u u · Njw ® χ m m x cj · · x ® S ·* 0 · · <J· O O · CN · CMSXO · CJ I I CJ CN 0 09 g’·*-' m m · CN · m · CN · CJ CN *H · O O · · 'o-' \_r m n*n r»* · m · X · mx X m cn · · mo\ x x es ό i sO X ® ·» /-> X m H /-v x cj vO 't s /-v x · »m ® ® ® J_ · CJ · /-s « O ·· · M CJ es ••CJ»»aCJCNm···· m · m cn ^ -j /-s « ^ ->ί· · a cn · ,-s © m r-» I X I X«—nv£> •X'W o · X yv w | XX m · y-s y-v v— s-y I .» O (S 1Λ U O m X CJ CN ® X ® O Ό O ® O mx cnx o o o cn · co · cn · o ι cn · cn · cn m m · n x ym *»m i
* S · X O ih n x - im.cN BO * ·ΒΧ immcJX- · · X
^ H v N CS v '»‘J 'τ’ CJ ® -^lw s-y ^ m CN Ny Q sj v ts m m CJ
O CN
s: ao ® — £ S m® mm ® r- £ ® ® £ ^ CN cn σ> CO CN m ® m ^ σ' on oo co σ' σ' 00 00 o>on 3 o rn ί-ι u O m «^m ®m ovo m® cn oo 4> ^ ^ σ' rs m® om 2. ^ *"1^1 «o z · °° OO OO -H -H 22 Hid >N « _ OO'*’-' -H -H H —H -H »H ^ ^ m a SS2 ®m mo σ>® ® “i < 9i ^ ^ r** r«s. oo® ^ ^ ^ ^
1^ SS 5 5 £ 5 SS * s 3 S
ΙΓ z z_as g g as °° °°_ 'Ί*. > o o o*1 ^ <Γη £ fSd n <n^° o o o i *52* 2» m^m m^-s m /-> m /—s < m » S * >n Z<N 2 m 2<Λ * * ’ X, ^ cn · m o\ r^os o\ on m®
X -5 · m - CN · CN CN
Z Bo m vo x r>. x m Xm xr».
O W1. ^;u £; ® O-l ON OVH NO OrH ON ON-I Γ".
V U S O SB w «n -HO OHO <H> -HO n _ - — w -r_r_U a ν'_o ae W o ae y o se —_
** cn O cn ao O
cc · ® ® ® ® m **·..· m ή m m mo •-2 s0! ι ι ι ι m wo o ό o m ® cn
® ® ® O
|--- - ^ --f"* ^ - —1
3 M
oi « ® x σ> ό ® cn «e o m 'ί* ^ ® ® ® σ\ -SiLti__________ po O Q Ρ·Ρ> -- - f λλ/Λ^Λ^Λ^Λ x O 1 » z
Il III
· CN " I 1 Cn·— 1 r^l — n — ι
XX CN X XX
CJ o X CJ CJ CJ
. Ill CJ I II
> n N CN CN I CN CN CN CN
^ XX X CN CN X XXX
CJ O CJ XX CJ CJ CJ CJ
I I O CJ l II
5-JP—ö-2"—2-3—~—s-3- -- - Vi. 'h*. W. ff- __jg a ,^jg_ 0 . sf m ® r>» ® σ' Z _* m ^______m_m_m_m_ 35 76070
«- CN
·· * - » ·Λ /—s ♦- S -
--s O /-s --N l e y-s cn /-v CJ X
rO vO m ·- || O - --n '«N.^ X run <Ni-H
X <N X O '-v X r-l X H f-- gj X Un ^ CJ X <—I X
υ rs r- u co X cj - uo X <-NOO O e* rs «n U U m cn · ·- cn - υ Jg cg « u 6 · cn s-/ - · cg m - w - m ^ * m - < - B u ^ cn X o cn X - I X <r
Xl» χ ι χ - oio m i <r a in n vO eg X vO ιλ H I cguO - O © · - O - vO -3· · · * O o - «n - ** X vc x -mx NN E - - B Ό
Ij co-- «-co· o - gr cm-%3* |.w co cg ^ v n S •o-" m co -m· i cg o cn o ^.-00^
00·- Ή O ••m"--' OI H O '-e CN »- vO CO /—1 X
_ uo --·s - r-.>—vcoo äuO"—' gj* w ,-s -,-v-y-v socn-O
e · cn co - cm - Is- CJ oo uo «H cnuo o —1 rgeo O · X m H
5 ή X ' m χ * -t-vä -x g cg - X l cn m υ 1 x
Γ* ·· U ® o •Ole- -cg - /-nCJ-Q^-sOOO ·- cg o U
Jt /-n-i-hcn^-s-o·- X ·- rs w-cO'*-^cn-os-y /—n - cg -
. mx · Q mx 00 m. <r .-s l w cg 1 ^ ^ cn - ηϊ - X
TJ XcNsDwScg-» m cg© 00 X ΙΛ II cg X ro 8 X gr co cg v , u » ·»/- u * m s * a g vo u —1 χ voo--x cj · ·- -
tti o. cn B cn « ·- cj BO- -<r-U · -^ --n O n β E
S w - w cgx - -w ^ w - rs. m-m-m-x* - ' χ ^ β x m X υ X m cnx vo x ·* - co·- x - nu x x n u co a
*7 vO O CJ U yo ΙΛ X H O CN <-s ,-ν X r-N m /~>XX—I \D gf X Cs O
± - - CN <J - -CJ- --X «CJX-«CJCJ- - - CJ - CN
r** co cn - - «ro - w cg o o ϋ tn '-g · ai «cn-uoO
' I Ä X -_✓ ( χ w ,-v. | W * UN-X^CN-X^ s-» » X » W
cn O gf -3“ N ιλ n g O O uo cO ι/o X O cg uoXeNO ^ N N CO ^
VO UO - · vO CN -m CN H g x CN . - cg - PO - CN -CO UO O - uo II
- - e« - « B · Q - - o O Ih cn X - Ii-i.cn E - - - S - X
_ «—I fH g- w r-lros^^iw/ H N N -gi «- cg y£> -sJ wwyQ H fs| ^ >Λ CJ
c/5 — UO 00 . <* σ> g 2 o m vo m . .
-3 αν av co ao σ> co u — CN uo O rs cg On ϊ ^ £ θ£ S £ ‘Ί* °-°- « o 52 · S S 2 o o J 33 22 SS Ή m ^ 3 rtvm (sjfs. vO g m oo voo g h g “ * 2 S 3S o °. 9. ·»„ 0. '‘L ° Ί.
< JJJ vo ^ ^ ^ r-s CO 00 CO co coco w — o r> o>ro <*> σν ao O r- as & « S 3 So ^ ^ ^ ™ nn r-. co
m » O O CN CN mm cg CN
Il 5 ΰ_S S_^^ ^^ VO_^ ^_ «o o * « m ^ cn > e m m O gf ^ -4·
X«3*hO O co **—s O '-L· -—n O
I cocc · ro v ro /-g ;z gt m^ Γ3ΡΓ) cg ro ^-s
<j^Q.r-Zo Z cg r^Ov Z<y> uo Z X
l ·· vo oo uo σν cn - H g iJ - ^ g X OrH cn - CN- x m m- -Γ’ σ> cn - Z BO XrH x r*. o m σν x uo ·*·_, r- x ro O uj 3C oh ov o m o cg o m cr\ vo Hm σννο υ cnu m n ϋ g ϋΧ^ CO w mm i ^ xu— - - c-> x _u -r:_u _ *h 3Γ] cg < vo oo oo ei · J: gj· cn m m oo o. * !fj cn m m i—i m
• O v£> , I I I I I
VI O JL<H gj U0 Ό v£>
x gf cn m m X
^ — j* j cn rH m m m £M o o o «ouog^ ^ ^av σν
X I I
_ Xl O X XX
___ /-\ O X o z o z * © # 8J “\/8 w
O O O
n ? ^ J3 * ä * υ , cj g g
. U 0-0 I 1 I Y . Y
r\ Il I NN PM PM PM PM
— PM PM PM S B as « -p a- **32 O U U 33 3
_ u u u_ i i V u Y
3P i S öi s ΰ * “Li! A_“3
Sx-χ K-* \__?s -r -.£>: \5n:s ^ ν'ιΓ^ν -Λ II si a fTia * !1 si *
H**|li* U ^ S<L
v>C* αι-^-Q» i ^ ji * *_X X * * *· Σ *g__ o · 9 Tl 9 9 S £ ^^vDvO vOvO^-' 3« 76070
- * — SB
^ 3· *»“n H λ <<“«» ιΛ I
r**. » a· H co · O Γή * m m Ό co - l * h O
'H X O * 33 W N /-i!B in S S »i 33X0* 33 · O N
B -3 X w © *— q β <r - o <3- u n h ^ ό co - >— - rj ^ cm *3 — w · Γ-» cm -00 CM - · * I * f-.
06·°^ - ro aa m S I “61 - en sr x n O <f ·· O ·— cv,^ X - N © ^- m X *— Ο X — -- O O wu-tl/-s - m χ * vo ό X * o cm ό m m yo o ^ · n n · n i
N ^ n ^ - -- © CM x - x -o CMX ö CO CM O X
I * cm *"* 58 v* I · r- m - r- cn - X h - -- - © m cm * O — cm< m co -- ·— ro ·- co©-/-niH/-n«o-.<--s cm sr ι x 33 cm X — <oi^-s ό I /—s o ·--«*·· ro ·- x o
ι-H ^-s » O' Ό ^ \C υ X · m Η m © f-· . X — X ^ Ä /-v H CM
\ B pH o * JL - OW H O X ,-s - ST X - CMCM Sf © CO© CM * Q
M CL -- g X H X - -- © © »H - © *-s *H X «fOJ-Ρ X CM X W — a /-.CM'W-O .-OB ^vCO-CM— CO-Ο —0B-<0-0w/-n
-—« M ·- m * <-s · *— (0 ·- X O -- X CM --v · s-* \© - - X · O I
>... *— an Ό 33 COX vO v— /—* iH »— CV-S <H Q CO X ^3 -- X X NÖ X CM X
CM CM - ^ Ϊ «3 (Λ CM CM - CM X CO - *·— X (N CO ^ >3 CO -CM - © . ms x co * © - * voa: « ^ u a ie ^ © · - cm · - a - ό ui X θ\ - o I 03 cm oo r- -O'—· cm o — H cm B co X Β gwg.-< s h - m w · >— I H -ox - - CM X - >— t © ^ —’O'— /-^ · g - com ^ C' X m oo - cocm o xxcoo X o O -m cm m sr cme I /-V X - oo O vOmCM x - H v£> CO - k-t Λ-ίΝΪ-ί Ό ·ΝΪ>ί X y) o CM <"4 - - - W © Ό < - · Ό < - * - CM * - H · © · <H >— -3 ·- “T* Q « CO N — *3 -- no)··· cn CM CO -CO (H -- CO - t CM - I — w I -- N » A B w W/-sB — I -- E I |/-slX'— m x cm^J ^ cm m . m X omsj- o © cm-3 © © ^ — -» O coco cm m ·<ί B ^i, m co , - -3 X - >3 O X · NOr- co^j m η x m - © |fH. |H o * 33 --X Ih.h u 6 --OS * -x^- -o * B ·
[ _ sJw (M O Π CO © -Ο ^ N ^ HCPCM"— ιΗ H © ,.». ΓΝ Π CM CO w CQ
Vi O' H s© Γα moo © © m ό - — - » c** o H s© sO n© — — P, u _ __ !Q —t —t HH 00 O'
O « CO CM O' v CM CM
ί! H.°. ^ _? -to at m <r <r •h-Sä -ϊ-t -.-. 3 3 -1«^ «o ; ° H H noo in <n n-s· £·ϋ— rio a. oo ^ = ® g o ° «1 ^ o-ι n n noo g“* « os n n 00 ® o oo η .η 'Ο'0 ό* o* ®“ m ^ ^ -!CN <r sr o-t
_5 * * * * CM «H HO CM H
υ 22 ^ ^ NOVO r*. r- CMCM
όό m m mm νΟΌ
«e o · CM CM
Csl > c ** >3* >3 pj ^ o X C5H O O O °^t ^ °^· /-s I coco .CO/-S ο-a n a <->. J7 ^ «Γ7 -.
<3 X x r-. Z h 2 m Z ^ 2 0 ao -3 so O' I * * £*Ί jO't J5 ^ m ^ S - S- X QH CO * CM- CM - rsj — w >4 -j a ^ 5 εο X ΓΑ X O' X CO X -Hr-. HUMf hho 0 Uäu ογα O' m o o u co \ n * λ cmo-3 CJ COCO H CO CM CO S X 3 ' λ O 5 —· O X—- 1 ---ii—r:-y_r;-^ -_tf1 S ^ u <r 00 © *3 h
05 * © 00 CM CM O' CM
**· . · O' H H CM H CM
,’ υ ^ I I I I I I
WO00 cmc-co co co
CO ao CM H O' H
—I-— md mi n_π _ CM
C N ~N
OJ * -3 Ό S © ^ 2 co o m O' ao ^ {r m Ό LO *j __________
X I XI XI
8 z 8 Sz 8 * a0"1 a"^1 -y' 00 00 oo.cj , u *.
___I_1_1_I_!_1..
--T*J-CM * -4rj-CM--JM- 0 , 8 g ( g s s < " >> s- ^ ^ a"
_ v W u gg g γυ Y
V (U 0) VO) 4) 0) 4>« φ o; N^s^S * V 5CV 5C v 2\£ -« ~ T>- xifS=, pi* Ϋ>» ¥\x ___j>4 b^s j-'-i o ό ^ S S o r| li 37 7 6 0 7 0 37 m * *
/-s ιΟ I -3“ CM 00 II
* -3· CM * miOS · X M *n Ϊ X * X X • O'*"''—» CM O I x x · o vO CM O rH CM * m II I CN to O CM v£) l-i » I N « I CO m X m · -S’ CM * ·* < V) o ** en s m * « O r-. χ -6---- wr-.S'—’i cm r~s <j- jj » m n x x x CM · >3· -<ί· X ·> (O I <J rH * ·*> vO O U Si ιλ h * n u cm X m * ·* B * r- cm *
fO « — B * u ·· U O' f ^-SWCM W · X E
rH iH/-sWsO-< X“v * · COO X —' Π U ^
··> ΟΌ ·· * COX CO* X Γ-- O O 00 I * tO
M ,-s — X vO X X co ·* β U * * N Λ »nx (O
B COO * CM·^ U*/—''—' lOPOXQ · CM CO * S. X CM CO X * ·ί m X O » I (N^ I—I « * 00 ο. ο * i u s -worn χ«ο·/-ν ••«cogi
w *XO*'-' X N * · ΙΛ O' g I --- ·* ^ CO
> X Ό © X m CM (7\ CM00 —I - " X CO--» O ST
^ CO * * CM ΙΛ rH * X | * N ΙΛ U X con . -«CO** »NUO E ·* vf h O X * r- X ο* 6 ^" * B ao 0 ·· cm in cm o <r ·* 22 - CM *—S 'I W/-S·* CSKT * --1--.
g ao vc r-κτ in m cmX r-· OXIX XXOI
I m · x m -4· m X m ·* s u O ^ \o co ctn x — - <-h u - * * o * <— · cm on · * - * o »-H ·- * »4· f-* H » G N tH · · B CO CO CO * I X I ·*/-ν I X w χ ^ I X CO w ww.^jC^ o cocm oo-^o o n ιλ u O m * m co m *«-- »h o co x * o n νγο·ιλ»νν* /—- cm m o> n « n
* u E ‘SO *< B * X O * E X * * * X ¢0 Q
^ rH CM -τ' -4 U w H ^ n N ^ H ^ U CO H N U
Λ “ ^ Or-» O co Ί ^ 2; p; m nr m r~ f-< ^ ίΟ * * mm mm
3 0 iH -H rH rH
*-* ® -J _ m co mr-
« CM CO CM CO
•h T3 2 * * som * « * Ä
« O · ™ * * CM CM CM CM
> 4J 00 ^ ^ CN^J rH rH HH
__ H rH
rH3 2£! ^ -. ON h rH CM
2^x2^! ? 2 >ί vO \£>r-» * * CM CO #,» ·.* < V r-r- * * r-r- -o so m Γ-- Γ-» to ζ'Ι Γ-» CTS st NÄ « °®. s s JJ___RK_53 KK as_ mo· CN > C ^ <N (N <n
pä CO-H O O Q Q
I toco. ,-3-^ _» O' CN -n <f r-,
< Jt Q, Γ. Z "3 Z ri Z z rH
t · · O -3 o <r CN Hf 00 Nf § g*0 ZrHU-l S ΗΠ Ä^rHlC 8ηΗΗ 0 ws ί! ΰ “J N U ΙΛ Η Ο ΙΟ V u Sw ηΝϊ2 NS3 CNZvf » ____U Τ' _U .T1 _LI_IN V_U_<N Nr*_
•H 3T ro Tn CN
01 · rl γν o
O. . 7 rH CN
• u ro i i I I
"___§_s g g_
C M
2 Λ * 'Ö O O O
« o m os in r-» _Sfl_fci___ m X ro m cm X X _p
o CJ CM X
°=<hi © © ® d>
CM
— — I_|_I_X_
CM CM CM CJ
XX XI
O O o X X
^ * Il II II 0-0
<“CMCM CM CM CM CM I
XX XX XX CM
u u u u V U Z
^ 3 V 1 O' o I oi s « *s* S «
^ ~ Yi = S Yf" * a M
___jg ^ _jj-^S _ • cm co <r m O · r-» r-- r-» r-» Z rH___ ^ o p 76070
Taulukko II/1 (
C\ , LÄHTÖAINEITA
NOOC-RZ
N0 ~ 11 Γ! Έτηρ. kaava Analyysi Γ ~ N0, K * Mol.paino laskettu/todettu H-NMR (ppm) ___0___C 1 H | N Is__ 112- C12H11N04 61,80 4,75 6,01 2,70(s,4H,2CH2);3,90(s, 1. (^-CH2- 114 (233,24) 62,04 4,99 6,20 2H^CH2) ;7,30(e,5H,ArCH- 2 /c\-cn ns- c h a, 2,82(s,4H,2CH );5,60(d, 116 12 11 Ssy’eA a’so s’ea lH,CH);6.70(d?lH.0H)s in (249,23) 57,64 4,57 5,88 7,30-7,60(m,5H,ArCH-)
(DMSO-dJ
o
Ho-/FVch 133' C12H11N05 57,83 4,45 5,62 2,80(s 4H.2CH );3,84(s, H(^C^-CH2- 134 (249 23) 57,59 4,32 5,68 2H.CH ) ;6,70-f ,40(m,5H, J· u * 7 ArCH-)(CDClj) r~\ 99- C12Hi:lN05 57j83 4,45 5,62 2,78(s,4H,2CH ) ;4,92 ' \0/°~CH2· 100 (249,23) 58>02 4>53 5,74 (s,2H,CH );6,80-7,50 '-' ' (m,5H,ArCH-)(CDCl ) QQJ ^ /~Z\ 3 , ,Q 2,80(s,4H,2CH„);3,30(d, 5. CH2.CH-CHj(o)o-CH2. 98- C16H17»06 »·» 5·« J;“ 2H.-CH ),3,82).,38,008^ (319,33) i,95(s,2H,0CH_);5,05— j,30(m,2H,CH-J;5,50-6,35 (m,lH,CH-);6750-7,00(m, 3H,ArCH-)(CDCl3) e. c„3-c».c,Hg)-c82. »Γ >;» *;>· \oCH l,96(s,2H,0CH );5,82- 3 S,55(m,2H.CH-CH);6,85 (s,3H,ArCH-)(CDCl3) /—V 81' C16H17N05 63,36 5,65 4,62 2,25(s,3H,CH );2,80(s, _ 82 (303 33) 63,52 5,77 4,59 4H.2CH );3.3S(d,2H,-CHJ; W L ' 4,94(s,2H,OCH2);5,02-5,33 ¢8 —CH"CH (m, 2H,CH2) 5 5,50—6,42 (τη, 2 2 lH,CH-);6,50-7,02(m,3H,
ArCH-)(CDC13) 8. !!' C12H11N04S 54,33 4,18 5,28 12,092,84(s,4H,2CH_) ;3,94 \S-^/S~CH2 98 (265,30) 54*43 4»33 5»19 12»11(s,2H,SCH );7,04-7,55 (m,5H,ArCH-)(DMSO-dg) (H\ 159- C9H?N04S 48,00 3,13 6,22 14,242,92(s,4H,2CH ) ;7,20- 9. N'S/X 161 (225,23) 47·81 2>93 8»05 14,117,52(m, 1H.CH-) ;8,00-8,3f (m,2H,2CH-)(DMSO-d,) 1 o 39 7 6 0 7 0
Taulukko II/2 X 2 N-00C-Rz
X
I ΓΤ Emp.kaava Analyysi ' ~ N0' gP· Mol.paino laskettu/todettu H-NMR (ppm) ___^__C | H j N |S ~_ 128- C HJO.S 50,21 3,79 5,85 13,402,80(s,4H,2CH );4,34 10 /Τ-Λ 130 ,7°9 4 50,33 4,00 5,79 13,22 (s,2H.CH );6,90-7,52 <( CH _ (239,26) (m,3H,3Cfi-)(DMSO-d6) J—i CH 2 111- 1 .Η,.ΟΙΝίΙ 53,94 4,54 4,49 1,70 (s ,6H, 2CH ) ; 2,80 11- Cl-<0/^-C- 112 (3U 72) 53,74 4,39 4>26 (s,4H,CH CH );6,80-7,40 ( » 7 (m,4H,ArCH“) 12 ri_/nVn ΓΗ 85“ :1?H9C1^ 45,31 2,85 4,40 2,84(s,4H,CH.CH,); 5,14 12. Cl ^-0-CH2- g6 ^^ 45,28 3,09 4,37 (s , 2H,0CH2) ; l,βδ-7 ,40
Cl (m,3H,ArCH=) Π—/F5\-n ΓΗ Ο,-.Η. C1N0 52,45 4,06 4,71 2,28(n,3H,CH );2,82 13. \r/°-CH2- (297 70) 52,69 3,93 4,70 (s. 4H.CH CH j; 4.96 (s , (iH 2H.0CH ):6,40-7,30(m, 3 3H,ArCH“) 14. 85- C15H17N03 69,48 6,61 5,40 1,70(d,3H.CH );2,30 \O)-0-CH- 86 (259,32) 69·72 6·84 5-43 (s,6H,2CH3>;2,74(s,4H, CH CH );4,26(t,lH,CH); 3 6,44(n,3H,ArCH=) f 13 \ 7 3 115-C H NO 61,25 5,74 4,20 1,70-1,90(m,6H.C-CH , 15. :H3-HC-HC-\U>-0-CH- n6 (333f35) 61,11 6,63 4,31 -C-CH ):2,74(s,4H, ’ CH CH2);3,84(s,3H,OCH3);
ÖCH3 4,57(t,lH,CH):5,50-7,2C
(m,5H,CH”CH,ArCH“) mmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmrnmmmmmmmmmmmmmmi immmmmmmmmmmmmmmmmmmmammmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmc 108-0 H Cl 0,45,94 2,78 - 3,30(d,2H.-CH ) ; 3,85 y_/ 110 (470 57) 45>85 3>08 (s- 3H,0CH3) ;5,02(s ,2H, 0-CH -C00(OycL ’ 0CH2);5,05-5,25(m,lH, fcH,0 I CH) ;6,50-6,90(m,3H, 16. 3 C1 C1 ArCH-) Ψ CH^-CH-CH^_____

Claims (12)

76070 40
1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,2,5,5-tetrametyylipyrroliini- ja 2,2,5,5-tetrametyyli-pyrrolidiini-3-karboksyylihappoamidijohdannaisten valmista-5 miseksi, joilla on yleinen kaava I i j-B —;- CO-NH-A-jR “•x, Λς· CH3 h XH3 10 jossa CO R merkitsee ryhmää -NH-CH-R2, -NH-COA1-R4, -N tai 9 ^CO·^ A merkitsee C1_5~alkyleeniä, joka voi olla substituoitu hydroksyylillä, 20. merkitsee yksinkertaista sidosta tai kaksoissidosta, 2 R merkitsee 5- tai 6-jäsenistä aromaattista tai S-, N-tai 0-atomin sisältävää heteroaromaattista rengasta, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, C^_^-alkoksil-la, asyyliaminolla tai trifluorimetyylillä,
25 R^ merkitsee vetyä tai C^_^-alkyyliä, A1 merkitsee yksinkertaista sidosta tai C^_,--alkyyliä, joka on mahdollisesti substituoitu hydroksyylillä tai tio-tai oksialkyleeniä, 4 R merkitsee 5- tai 6-jäsenistä aromaattista tai N- tai S-30 atomin sisältävää heteroaromaattista rengasta, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla hydroksyylillä, C^_^-alkyylillä ja/tai C^_^-alkoksilla ja/tai halogeenilla tai metyleenidioksilla, jolloin alkyyliryhmä voi olla myös tyydyttymätön, 35. merkitsee 6-jäsenistä rengasta, joka voi olla osittain hydrattu, ja Rx merkitsee C^_^-alkyyliä, ja niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että II 4i 76070 a) diamiinien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava IA I B —,- CO-NH-A-NH-CH-R2
5 CH3^CN^rCH3 *3 CH^ H '"CHj (IA) 2 . 3 jossa A, B, R ja R ovat edellä määriteltyjä, yleisen kaavan II mukaisen amiinin 10 __B1-,_ C0-NH-A-NH2 CH3----JL >^Η3 (II. CH3 H CH3 15 1 jossa A on edellä ilmoitettu ja B on yksinkertainen sidos tai kaksoissidos, annetaan reagoida oksoyhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava III
0. V r2 (III)
20 R 2 3 jossa R ja R ovat edellä määriteltyjä, ]a saatu Schiff-emäs, jolla on yleinen kaava IX -βΐ-C0NH-A-N=C-R2
25 CH,__1 JU-CH3 (TX) CH3 H CH3 12 3 jossa A, B , R ja R ovat edellä määriteltyjä, pelkiste-30 tään, tai b) diamiinien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava X H„C-CH-CO-NH-A-NH-CH-R2 X^h3 i3 35 3 (X) CH \
3. CH3 42 7 6 0 7 0 2 3 jossa A, R ja R ovat edellä määriteltyjä, Schiff-emäs, jolla on yleinen kaava XII CH .. . C-CO-NH-A-N=C-R2
5 CH3 ^-CH R3 CH (XII) ^M3 H CH3 hydrataan, edullisesti palladiumin ollessa läsnä, tai c) diamiinien valmistamiseksi, joilla on yleinen 10 kaava X, joissa A, R ja R ovat edellä määriteltyjä, Schiff-emäs, jolla on yleinen kaava XIII CH^-CH-CO-NH-A-N=C-R2 CH, __CH, '3 Sv 3 R (XIII)
15. N\ CH3 R CH3 2 3 jossa A, R ja R ovat edellä määriteltyjä, pelkistetään kompleksisella hydridillä, tai 20 d) diamiinien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava XI CH ' " C-CO-NH-A-NH-CH-R2 CH3 h ch3 2 3 jossa A, R ja R ovat edellä määriteltyjä, Schiff-emäs, 2 3 jolla on yleinen kaava XII, jossa A, R ja R ovat edellä määriteltyjä, pelkistetään kompleksisella hydridillä, 30 edullisesti natrium- tai kaliumboorihydridillä, tai e) diamiinien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava IB :-B—<-CO-NH-A-NH-COA1-R4 CH, CH, 35 »o CH3 h CH3 II 43 7 6 0 7 0 1 4 jossa A, A , B ja R ovat edellä määriteltyjä, asyyliamii- nin, jolla on yleinen kaava II, annetaan reagoida karbok- syylihappokloridin, karboksyylihapon sukkinimidin, penta- halogeenifenyylin tai kloorimuurahaishapon etyyliesterin 1 2 5 kanssa, joka sisältää kaavan -CO-A -R mukaisen ryhmän, 1 2 jossa A ja R ovat edellä ilmoitettuja, ja diasyyliamii-nien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava XIV CH~-CH-CO-NH-A-NH-CO-A1-R4 10 (xiv)
3 H 1 4 jossa A, A ja R ovat edellä määriteltyjä, pelkistetään 15 asyloitu tuote katalyyttisesti hydraamalla, edullisesti palladium/aktiivihiilikatalyytin ollessa läsnä, tai f) ftalimidijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava IC I /CO 20 rH |-B-,-CO-HN-A+N^ > CH3\I UCH3 !
3. CH3 IC 2^ yhdisteen, jolla on yleinen kaava II, jossa A ja B3 ovat edellä ilmoitettuja, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava V Q (V) 30 aproottisen liuottimen ollessa läsnä tai yhdisteiden kanssa, joilla on yleinen kaava VI 35 /C°\ HN^ (VI) 44 76070 joissa kaavoissa Q on edellä määritelty ja D on happi tai -NH, tai g) yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava ID q , B—i--CO-NH-A-*-tr 3\J~ U- ch3 :jL JoJ (id) CH /ί \ Rl CH3 " CH3 10 jossa A, B ja ovat edellä ilmoitettuja, ja niiden suolojen valmistamiseksi, yhdisteen, jolla on yleinen kaava II, jossa A ja B1 ovat edellä ilmoitettuja, annetaan reagoida bentsoksatsinonijohdannaisten kanssa, joilla on yleinen 15 kaava VII 0 XjTo) R1 (VII) 20 jossa R^ on edellä ilmoitettu, tai h) karboksyylihappoa, jolla on yleinen kaava VIII -B—--C0-NH-A-NHC0-Q-C00H
25 CH3^, ^—'CH3 (VIII) CH3 H NCH3 jossa A, B^ ja Q ovat edellä määriteltyjä, kuumennetaan, 30 edullisesti aproottisen liuottimen ollessa läsnä, ja saatu yhdiste mahdollisesti pelkistetään ja/tai haluttaessa saadusta yhdisteestä muodostetaan suola, tai suoloista vapautetaan emäs, tai yhdestä suolasta muodostetaan toinen suola.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yleisen 35 kaavan I mukaisten yhdisteiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että diamiinien, joilla on yleinen it 76070 45 2 3 kaava I, jossa A, B, R ja R ovat edellä ilmoitettuja, annetaan eristämisen jälkeen tai eristämättä reagoida orgaanisen tai epäorgaanisen hapon tai sen johdannaisen kanssa.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suolan muodostusaineena käytetään mineraalihappoa, kuten suolahappoa, rikkihappoa tai alkaanikarboksyylihappoa, kuten etikka- tai fumaari-happoa,p-tolueenisulfonihappoa tai sen suolan muodostami-10 seen soveltuvaa johdannaista. 46 76070
FI843721A 1983-01-21 1984-09-21 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2,2,5,5-tetrametylpyrrolin- och 2,2,5,5-tetrametylpyrrolidin-3-karboxylsyraamidderivat. FI76070C (fi)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU83191A HU190704B (en) 1983-01-21 1983-01-21 Process for preparing n-up-1-acyl-n-up-2-alkyl-diamines
HU19183 1983-01-21
HU38583A HU190706B (en) 1983-02-04 1983-02-04 Process for preparing new phthalimide derivatives
HU38483 1983-02-04
HU38683A HU190707B (en) 1983-02-04 1983-02-04 Process for preparing new quinazolinone derivatives
HU38683 1983-02-04
HU38483A HU189224B (en) 1983-02-04 1983-02-04 Process for preparing derivatives of n,n'-diacyl-diamino-alkane
HU38583 1983-02-04
PCT/HU1984/000005 WO1984002907A1 (en) 1983-01-21 1984-01-23 New alkyl diamine derivatives
HU8400005 1984-01-23

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI843721A0 FI843721A0 (fi) 1984-09-21
FI843721L FI843721L (fi) 1984-09-21
FI76070B FI76070B (fi) 1988-05-31
FI76070C true FI76070C (fi) 1988-09-09

Family

ID=27451957

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI843721A FI76070C (fi) 1983-01-21 1984-09-21 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2,2,5,5-tetrametylpyrrolin- och 2,2,5,5-tetrametylpyrrolidin-3-karboxylsyraamidderivat.

Country Status (7)

Country Link
US (4) US4703056A (fi)
EP (1) EP0134225B1 (fi)
JP (1) JPH0615527B2 (fi)
DE (1) DE3473442D1 (fi)
DK (1) DK165975C (fi)
FI (1) FI76070C (fi)
WO (1) WO1984002907A1 (fi)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0615527B2 (ja) * 1983-01-21 1994-03-02 アルカロイダ ベギエスゼテイ ギヤル アルキルジアミン誘導体、その製造法および抗不整脈剤
FI892362A (fi) * 1988-06-01 1989-12-02 Eisai Co Ltd Buten- eller propensyraderivat.
US5177089A (en) * 1988-06-01 1993-01-05 Eisai Co., Ltd. Butenoic or propenoic acid derivative
HUP9700392A1 (hu) * 1997-02-10 1999-09-28 ICN Magyarország Részvénytársaság Egy vagy két hatóanyagot tartalmazó kardioprotektív hatású gyógyszerkészítmények
CA2882088C (en) 2012-08-23 2021-11-23 Alios Biopharma, Inc. Compounds for the treatment of paramoxyvirus viral infections
SG11201600977XA (en) * 2013-08-21 2016-03-30 Alios Biopharma Inc Antiviral compounds
US10633590B2 (en) 2015-09-04 2020-04-28 Dic Corporation Liquid crystal composition and liquid crystal display device including the same
JP6299932B2 (ja) * 2015-09-04 2018-03-28 Dic株式会社 安定剤化合物、液晶組成物および表示素子
CN111108105B (zh) 2017-09-22 2023-03-31 朱比兰特埃皮帕德有限公司 作为pad抑制剂的杂环化合物
PL3697785T3 (pl) 2017-10-18 2023-08-07 Jubilant Epipad LLC Związki imidazopirydynowe jako inhibitory pad
JP7279057B6 (ja) 2017-11-06 2024-02-15 ジュビラント プローデル エルエルシー Ｐｄ１／ｐｄ－ｌ１活性化の阻害剤としてのピリミジン誘導体
LT3704120T (lt) 2017-11-24 2024-06-25 Jubilant Episcribe Llc Heterocikliniai junginiai kaip prmt5 inhibitoriai
CN112105610B (zh) 2018-03-13 2024-01-26 朱比连特普罗德尔有限责任公司 作为pd1/pd-l1相互作用/活化的抑制剂的双环化合物

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE109347C (fi) *
DE109345C (fi) *
DE109346C (fi) *
US3020288A (en) * 1962-02-06 Hypotensive compounds
GB190004799A (en) * 1900-03-13 1900-05-19 George William Johnson The Manufacture of Para-amidophenyl Glyoxylic Acid, its Substitution Products and Homologues.
GB983134A (en) * 1962-06-13 1965-02-10 American Cyanamid Co Cyclic nitroxides and process for preparing same
US3502692A (en) * 1962-06-13 1970-03-24 American Cyanamid Co Cyclic nitroxides and process for preparing same
US3250771A (en) * 1962-12-17 1966-05-10 Geigy Chem Corp 5-monocarbocyclic aryl-n-lower alkyl-2-pyrrolidine carboxylic acid, esters, amides and derivatives thereof
US3535334A (en) * 1966-12-07 1970-10-20 Sumitomo Chemical Co 1-piperonoyl-3-indolyl aliphatic acid derivatives
US3715354A (en) * 1968-10-04 1973-02-06 Endo Lab Oxoisoindoles
US3631706A (en) * 1969-02-25 1972-01-04 Western Electric Co Methods of and apparatus for forming an article having a tubular portion
US4002757A (en) * 1974-12-26 1977-01-11 A. H. Robins Company, Incorporated N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)-4-quinolinecarboxamides
US4111901A (en) * 1977-06-06 1978-09-05 Borg-Warner Corporation Hindered five-membered nitrogen rings as polyolefin stabilizers
IL57415A (en) * 1978-05-30 1984-08-31 Smith Kline French Lab Nitropyrrole compounds,process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
DE3119796A1 (de) * 1981-05-19 1982-12-23 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Substituierte tryptaminderivate von thienyloxpropanolaminen, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen sowie ihre verwendung
US4452989A (en) * 1982-06-01 1984-06-05 Charles Of The Ritz Group Ltd. Substantive moisturizing derivatives of 2-pyrrolidone-5-carboxylic acid and compositions containing same
DE3331874A1 (de) * 1982-09-13 1984-04-05 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Neue thiophenderivate
US4643758A (en) * 1982-09-30 1987-02-17 Eli Lilly And Company Herbicidal furyl-, thienyl- and pyrrolyl-2-pyrrolidinones
HU189214B (en) * 1983-01-20 1986-06-30 Alkaloida Vegyeszeti Gyar,Hu Process for preparing pyrroline and pyrrolidine carboxamide derivatives
JPH0615527B2 (ja) * 1983-01-21 1994-03-02 アルカロイダ ベギエスゼテイ ギヤル アルキルジアミン誘導体、その製造法および抗不整脈剤
JPH0699307B2 (ja) * 1987-08-20 1994-12-07 キッセイ薬品工業株式会社 抗痴呆剤
US4920224A (en) * 1988-03-24 1990-04-24 Pfizer Inc. Quinazolin-4(3H)-one derivatives as anticoccidial agents

Also Published As

Publication number Publication date
FI843721A0 (fi) 1984-09-21
DK448684D0 (da) 1984-09-20
JPS60500669A (ja) 1985-05-09
EP0134225B1 (en) 1988-08-17
WO1984002907A1 (en) 1984-08-02
DK165975C (da) 1993-07-26
FI76070B (fi) 1988-05-31
DK448684A (da) 1984-11-21
US5032600A (en) 1991-07-16
JPH0615527B2 (ja) 1994-03-02
DK165975B (da) 1993-02-22
DE3473442D1 (de) 1988-09-22
EP0134225A1 (en) 1985-03-20
US4897413A (en) 1990-01-30
FI843721L (fi) 1984-09-21
US5028609A (en) 1991-07-02
US4703056A (en) 1987-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI76070C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2,2,5,5-tetrametylpyrrolin- och 2,2,5,5-tetrametylpyrrolidin-3-karboxylsyraamidderivat.
US6271251B1 (en) Substituted guanidine derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical uses thereof
KR102473481B1 (ko) 강력하고 선택적인 rock 억제제로서의 락탐, 시클릭 우레아 및 카르바메이트, 및 트리아졸론 유도체
CA2057913C (en) N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
ES2883701T3 (es) Agonistas del receptor 2 del péptido formilado de ciclopropil urea y agonistas del receptor 1 del péptido formilado
WO2015002926A1 (en) Tricyclic pyrido-carboxamide derivatives as rock inhibitors
AU2020250183A1 (en) Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds
Wang et al. One-pot synthesis of 1 H-isochromenes and 1, 2-dihydroisoquinolines by a sequential isocyanide-based multicomponent/Wittig reaction
EP2961745A1 (en) Phenylpyrazole derivatives as potent rock1 and rock2 inhibitors
UA74796C2 (en) Pharmaceutically active sulfonamide derivatives
CA2436130A1 (en) Substituted indoles and their use as integrin antagonists
US20030158413A1 (en) Amide compounds and use thereof
US9416143B2 (en) Griseofulvin derivatives
WO2006108040A1 (en) Substituted indoles and their use as integrin antagonists
CA2258354A1 (en) Novel epoxysuccinamide derivatives or salts thereof
CN109280048A (zh) 一种含取代苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物及其应用
EP0803501B1 (en) Substituted guanidine derivatives and their use as Na+/H+ exchange inhibitors
EP0491441A1 (en) Fungicidal isoquinoline derivatives
CA1117525A (en) 2,3-polymethylene-4-oxo-4h-pyrido /1,2-a/ pyrimidines and process for the preparation thereof
EP0799825A1 (en) Pyridine-2,3-dicarboxylic acid diamide derivatives and herbicides comprising said derivatives as active ingredient
EP0552553B1 (en) Sulfonimidamides as antineoplastic agents
US5258406A (en) Sulfonimidamides
KR20000057268A (ko) 나프티리딘 유도체
Law et al. Synthesis and stereochemical analysis of isomeric N‐substituted 5‐and 6‐propanilido‐2‐azabicyclo [2.2. 2] octanes
IL95322A (en) 4-Transformed History of 2-Oxo-1-Oxa-8-Azaspiro [4,5] Decan, Preparation and Farming Preparations Containing Them

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: ALKALOIDA VEGYESZETI GYAR