DD216008A5 - Verfahren zur herstellung von neuen diaminderivaten - Google Patents

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DD216008A5
DD216008A5 DD25984784A DD25984784A DD216008A5 DD 216008 A5 DD216008 A5 DD 216008A5 DD 25984784 A DD25984784 A DD 25984784A DD 25984784 A DD25984784 A DD 25984784A DD 216008 A5 DD216008 A5 DD 216008A5
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Kalman Hideg
Olga H Hankovszky
Laszlo Frank
Ilona Bodi
Jozsef Csak
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Alkaloida Vegyeszeti Gyar
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  • Pyrrole Compounds (AREA)
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Diaminen der allgemeinen Formel I, worin R z. B. fuer -NH-CH-R hoch 2 oder -NH-COA hoch1 -R hoch 4 steht und worin ferner A fuer eventuell substituiertes C tief 1-5-Alkylen steht; B fuer eine Einfach- oder Doppelbindung steht; R hoch 2 fuer Aryl oder Heteroaryl steht, das substituiert sein kann; R hoch 3 fuer Wasserstoff oder C tief 1-4-Alkyl steht; A hoch 1 z. B. fuer eine Einfachbindung oder fuer substituiertes C tief 1-5-Alkyl steht; R hoch 4 fuer einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder heteroaromatischen Ring steht; Q fuer einen 6-gliedrigen Rind steht, der teilweise hybriert sein kann u. R hoch 1 fuer C-tief 1-4-Alkyl steht. Die hergestellten Verbindungen sind Antiarrhythmie-Mittel.

Description

15-898 58
Verfahren zur Herstellung von neuen Alkyldiaminderivaten
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Alkyldiaminderivaten, die wertvolle pharmazeutische Eigenschaften aufweisen.
Konkret bezieht sich die Erfindung auf die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie von Salzen davon. "
In der allgemeinen Formel I haben die Substituenten folgende Bedeutung:
R stellt -NH-CH-R oder -NH-COA-R oder eine Gruppe
der Formel 1-1 oder 1-2 dar, worin
- 2 -L VM -(Ofi/. *·ί CO·-' -· *
A für G
_!--Alkylen steht, das durch Hydroxyl substitu-
. ·iert werden kann;
B für eine einfache chemische Bindung oder eine Doppel-, bindung steht; . :
R für eine Aryl- oder Heteroarylgruppe steht, wahlweise substituiert.durch Halogen, C. «-Alkoxy oder Acylamino;
R. für Wasserstoff oder C,, ^,-Alkyl steht; -ι
A für eine einfache chemische Bindung oder ein
C1 [--Alkyl steht, wahlweise substituiert durch Hydroxyl ι -ο
" oder Thioalkylen oder Oxyalkylen;
R für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder
heteroaromatischen Ring steht, der durch eine oder . mehrere Hydroxyl-, C^ »-Alkyl- und/oder C, --Alkoxy und/oder Halogen oder Methylendioxy-Gruppen substituiert sein kann, und die Alkylgruppe auch ungesättigt sein kann; und
Q für ,einen 6-gliedrigen Ring steht, der teilweise gesättigt sein kann, und
R1, für C1-4-Alkyl steht;
T ' B eine Einfach- oder Doppelbindung sein kann;
Q für Halogen, O-Alkyl oder eine aktive Esterkomponente steht.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
Die Verbindungen sind nach dem bisherigen Stand der Technik noch nicht bekannt. Die biologische Aktivität der neuen Verbindungen ist im Vergleich mit allgemein anerkannten Antiarrhythmie-Mitteln wie Chinidin und Procainamid sehr gut. Tatsächlich, ist die Aktivität in einigen Fällen um ein Mehrfaches besser als die Aktivität der bekannten Antiarrhythmie-Mittel und ihre Tdxizität liegt unter einem Zehntel der therapeutischen Dosis.
Ziel der Erfindung:
Mit der Erfindung sollen verbesserte pharmazeutische Wirkstoffe bereitgestellt werden. .
Darlegung des Wesens der Erfindung: ' --,
Die neuen Verbindungen können erfindungsgemäß durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, IV, VI oder VII, je nach den Substituenten im Endprodukt hergestellt werden. Das gewonnene Produkt wird wahlweise reduziert.
- 4 -
Das als Ausgangsmaterial verwendete Acylamin der allgemeinen Formel II kann einen Pyrrolin- oder Pyrrolidin-, ring enthalten. Daher kann auch, das acylierte erfindungsgemäße Produkt einen Pyrrolin- oder Pyrrolidinring enthalten. Wenn das Endprodukt ein Pyrrolidin enthaltendes Produkt sein soll, dann kann als Ausgangsmaterial eine Pyrrolidin enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel IT verwendet werden, oder die Doppelbindung des Pyrrolinringes kann in dem erfindungsgemäß acylierten Diacylamin gesättigt sein, .
Bei der Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel IA, die im Geltungsbereich der allgemeinen Formel I liegt, wird als erster Schritt eine Schiffsche Base der allgemeinen Formel IX hergestellt. Erfindungsgemäß wird die Kondensation vorzugsweise in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol, Toluol, Xylol oder Tetrahydrofuran durchgeführt. Die Kondensation kann auch ohne irgendein Lösungsmittel vorgenommen werden.
Die gewonnene Schiffsche Base kann aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden oder sie kann ohne Isolierung reduziert werden. Je nach dem Reaktionsmittel können Diamine der allgemeinen Formel X oder XI, die im Geltungsbereich der allgemeinen Formel IA liegen, hergestellt werden. Als Zwischenprodukte können Schiffsche Basen der allgemeinen Formel XII oder XIII, die im Geltungsbereich der allgemeinen Formel XI liegen, reduziert werden»
Bei der Herstellung von Diaminen der allgemeinen Formel X kann die Schiffsche Base der allgemeinen Formel XII in Gegenwart eines Katalysators hydriert werden» Als Katalysator kann vorzugsweise Palladium Verwendung finden. Als Lösungsmittel ist Alkohol geeignet. Als Katalysator können 5 bis 10 % Palladium/Holzkohle-Kptalysator vorzugsweise bei Raumtemperatur und bei Luftdruck verwendet werden.
Alternativ kann zur Herstellung von Diaminen der allgemeinen Formel X eine Schiffsche Base der allgemeinen Formel XIII als.Ausgangsmaterial verwendet werden. In diesem Fall wird die Reduktion mit einem Komplexmetallhydrid durchgeführt. Natrium- oder Kaliumborhydrid werden bevorzugt, und die Reduktion wird in Gegenwart eines Alkanols vorgenommen. <
Zur Herstellung von Diaminen der allgemeinen Formel XI wird am. besten eine Schiffsche Base der allgemeinen Formel XII als Ausgangsmaterial verwendet. Die Reduktion kann mit einem Komplexhydrid vorgenommen werden. Es können verschiedene bekannte Komplexhydride verwendet werden, aber die Reduktion wird vorzugsweise mit ÜTatrium- oder Kaliumborhydrid ausgeführt. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Alkanols.
Das Reaktionsgemisch kann mit Hilfe verschiedener Verfahren bearbeitet werden, z.B., kann das Lösungsmittel verdampft und der Komplex durch Wasser zersetzt werden, worauf die Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem mit Wasser unvermischbaren Lösungsmittel wie Ether, Benzol, Ethylacetat oder Chloroform extrahiert werden kann» . .
Zur Herstellung von Diaminen der allgemeinen Formel IB, die im Geltungsbereich der Formel I liegt, kann ein Acylamin der allgemeinen Formel II mit einem reaktionsfähigen Carbonsäurederivat, das zur Einführung einer
Gruppe, der Formel -CO^-A -R geeignet ist, umgesetzt werden, und anschließend wird in dem gewonnenen Produkt die ungesättigte Bindung wahlweise reduziert und/oder es wird, wenn es verlangt wird, ein Salz mit einem organischen oder anorganischen Säurerest gebildet.
Für die Acylierung können als reaktionsfähige Carbonsäurederivate Carbonsäurehalogenide, vorzugsweise Chloride und Bromide verwendet werden. Auch andere aktive Carbonsäurederivate sind für die Acylierung geeignet, zum Beispiel Säureester oder aktive Ester. So können vorzugsweise Chlorameisensäureethylester, Pentahalogenphenylester oder Carbonsäuresuccinimidester usw., die
12 eine -A -R -Gruppe enthalten, verwendet werden.
Wenn die Acylierung mit Carbonsäurehalogeniden vorgenommen wird, dann wird die Umsetzung vorzugsweise in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel werden Tetrahydrofuran, Ether, Benzol, Toluol usw. bevorzugt. Wird die Acylierung mit aktiven Estern vorgenommen, werden als Lösungsmittel Alkohole wie Ethanol oder Tetrahydrofuran bevorzugt.'Die Acylierung wird bei Raumtemperatur oder beim Siedepunkt des Reaktionsgemische vorgenommen.
Das Reaktionsgemisch wird vorzugsweise so weiterverarbeitet, daß das Reaktionsgemisch von den gebildeten Nebenprodukten wie Salzsäure oder aktivem Alkohol befreit wird. Für diesen Zweck wird eine milde alkalische Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel angewandt/ Wach der Entfernung der organischen Schicht wird das Produkt wahlweise nach dem Verdampfen des.Lösungsmittels gewonnen. ' '
Zur Herstellung eines Pyrrolidin enthaltenden Endproduktes kann die Doppelbindung in dem Pyrrolinring in dem Produkt gesättigt werden. Die Reduktion wird, vorzugsweise durch katalytisch^ Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators vorgenommen. Als Katalysator können die üblichen geeigneten Hydrierungskatalysatoren wie Pal- ladium, Platin, Raney-Nickel usw. verwendet werden. Die Hydrierung kann vorzugsweise in Gegenwart eines Palladium/Holzkohle (5 bis 10 %)-Katalysators bei Räumtempera-
tür und bei atmosphärischem Druck in einer' alkoholischen Lösung vorgenommen werden. Die Hydrierung wird fortgeführt, bis das Reak.tionsgemisch keinen Wasserstoff mehr verbraucht. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels ist das Produkt für die Salzbildung ohne weitere Reinigung geeignet.
Die aktiven Ester werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Die charakteristischen Daten der Ester sind in Tabelle III zusammengestellt. Die Herstellung der Ester wird in den Beispielen 6 und 7 beschrieben.
Die neuen erfindungsgemäßen Phthalimid-Derivate und Salze der allgemeinen Formel IC können hergestellt werden durch
a) Umsetzen eines Carboxamidderivates der allgemeinen Formel II mit dem Phthalsäureanhydrid-Derivat der allgemeinen Formel V, vorzugsweise in Gegenwart eines apro-
.tischen Lösungsmittels oder durch
b) Erhitzen einer Carbonsäure der allgemeinen Formel VIII, vorzugsweise in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels, oder durch
C-) Umsetzen eines Carboxamidderivats der allgemeinen Formel II mit dem Phthalimidderivat der allgemeinen Formel VI, vorzugsweise ohne irgendein Lösungsmittel.
Gemäß den Varianten a) oder b) dieses Verfahrens kann vorzugsweise so vorgegangen werden, daß die Umsetzung in Gegenwart von Trialkylamin oder Benzol oder Toluol beim Siedepunkt des Reaktionsgemischs vorgenommen wird. Das Reaktionsgemisch, wird durch Abdestillieren des Lösungsmittels und des wahlweise verwendeten Trialkylamins, vorzugsweise bei reduziertem Druck, weiterverarbeitet. Aus dem Rückstand oder der gekühlten Schmelze können Säureadditionssalze gebildet werden, die durch Auskristallisation ,gereinigt werden, . <
Zur Herstellung einer Pyrrolidin enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel I kann als Ausgangsmaterial ein ein Pyrrolidin der allgemeinen Formel II enthaltendes Amin verwendet werden. Es kann a,ber auch ein Produkt, das einen Pyrrolinring enthält, hergestellt werden, und die Doppelbindung des Pyrrolinringes des Phthalimidderivats kann gesättigt werden. Die Reduktion wird vorzugsweise durch katalytisch^ Hydrierung in Gegenwart z.B. eines Platin-, Palladium-, oder Raney-Nickel-Katalysators vorgenommen. Die Hydrierung wird vorzugsweise in. Gegenwart von 5 bis 10 % Palladium/Holzkohle-Katalysator bei Raumtemperatur und bei atmosphärischem Druck so lange geführt, bis kein Wasserstoffgas mehr verbraucht wird. Als Lösungsmittel wird Alkohol bevorzugt. Das Produkt wird nach dem Verdampfen des Lösungsmittels isoliert. Die Kondensation erfolgt in einem aprotischen
• - 10 - . . .
Lösungsmittel beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorzugsweise unter gleichzeitiger Entfernung von Wasser, und als aprotisch.es Lösungsmittel kann Benzol oder Toluol verwendet werden.
I - ·
Das Reaktionsgemisch, kann vorzugsweise durch Verdampfen des Lösungsmittels und durch Auflösen des Rückstandes in absolutem Ethanol, Ansäuern des Gemische auf einen pH-Wert von 3 durch die Zugabe von mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethylalkohol oder durch Auflösen des Rückstandes in wasserfreiem Aceton und Ansäuern des Gemischs durch Einleiten von HCl-Gas weiterverarbeitet werden.
Das Produkt kann vorzugsweise aus Alkobol-Ether auskristallisiert werden, und auf diese Weise kann ein reines Produkt gewonnen werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII können nach einem aus einem Artikel (J. Med. Chem., j_0> 1182 (1967)) bekannten Verfahren aus Anthranilsäure und Essigsäureanhydrid hergestellt werden.
Die bei der oben beschriebenen Synthese verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind neu. Sie können durch Umsetzung von 2,2,6,6-Tetramethyl-2,6-dibrompiperidin-4-on oder des HBr-Salzes davon (Ann. Chem.
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322/1902/ 77) mit einem geeigneten Diaminoalkan in wäßriger Lösung und durch wahlweise Hydrierung des Produktes gewonnen werden.
Die Oxo-Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III (Aldehyde und'Ketone) können mit Hilfe bekannter Verfahren hergestellt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VIII sind neu. Sie können aus Carboxamid und Phthalsäureanhydridderivat der allgemeinen Formel V durch Umsetzung der Verbindung in Gegenwart von Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur gewonnen werden. ' ·
Zur Herstellung neuer Chinezolonderivate der allgemeinen Formel ID wird ein Carboxamidderivat der allgemeinen Formel II mit einem Benzoxazinonderivat der allgemeinen Formel VII kondensiert, und das gewonnene Chinazolinonderivät wird mit der Säure zur Bildung eines Salzes umgesetzt, wenn es verlangt wird.
Die Erfindung umfaßt auch die Herstellung der Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Salze können aus organischen oder anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Fumarsäure, para-Toluol-. sulfonsäure oder Säureionen gebildet werden, und aus . einem Salz kann ein anderes Salz hergestellt werden oder die freie Base kann aus den Salzen freigesetzt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können zu pharmazeutischen Zusammensetzungen durch Vermischen der Wirkstoffe mit den normalerweise verwendeten Arzneimittelträgern wie Trägermitteln, Schmiermitteln und Verdünnungsmitteln formuliert werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form parenteraler, enteraler oder peroraler Zusammensetzungen verabreicht werden.
Die antlarrhythmogene Aktivität der Verbindungen der aligemeinen Formel I wurde in einem vorbeugenden Aconitin-Arrhythmie-Test bei Ratten folgendermaßen ermittelt:
Männliche und weibliche Ratten des Stammes Wistar mit einem Gewicht von 200 bis.250 g wurden intraperitonal mit 1,25 g Urethan pro kg narkotisiert, und ihr EKG wurde mit Hilfe eines Heilige-Gerätes durch zwei Standard-Schenkel-Leitungen aufgezeichnet.
Arrhythmie wurde, durch intravenöse Infusion von 30 /Ug Acon.itinnitrat je kg induziert, wonach das EKG 30 Minuten lang kontinuierlich aufgezeichnet wurde.
Die Testsubstanzen wurden den Tieren immer 2 Minuten vor der intravenösen Aconitininfusion in einer intravenösen bei Mäusen gemessenen LDc0/^0 Dosis verabreicht.
Es wurden die Fälle als positiv angesehen, in denen innerhalb von 30 Minuten nach der Aconitininfusion keine einzige Phase von Arrhythmie auftrat. ' . ,
Bei den intravenös mit einer 0,9 ^igen Natriumchlorid-1' 'lösung (0,1 ml/100 g) (η = 20) vorbehandelten Kontrolltieren zeigte sich die arrhythmogene Wirksamkeit des Aconitinnitrates nach 2,88 + 0,32 Minuten.
In den Fällen von Verbindungen mit einer überragenden antiarrbythmogenen Aktivität wurden die SD1Pc-- und . ED., ,-Q-Werte in Arrhythmie-Tests, die bei Ratten nach Zetler und Strubelt (Arzneim.-Forschungj Drug'Research, 1980, 3_0, 1947) durchgeführt wurden, berechnet.
Die Werte der akuten intravenösen (i.V..) Toxizität dor Testverbindungen wurden nach dem Verfahren von Litchfield und Wilcoxon bestimmt,' und als Versuchstiere wurden weiße Mäuse beiderlei Geschlechts verwendet (J. of Pharmacol. 1949, 96, 99).
Die Ergebnisse, die von einigen neuen,erfindungsgemäß hergestellten Diatninen aus biologischen Prüfungen ermittelt wurden, sind in Tabelle II zusammengestellt. Es sind die prozentuellen Werte der positiven Fälle, die durchschnittliche Zeit bis zum Auftreten von Arrhythmie - wenn die induzierte Arrhythmie innerhalb von 30 Minuten auftrat - und die Toxizitätswerte angegeben,
Die bei verschiedenen Arrhythmie-Versuchen gewonnenen I Te'stergebnisse zeigen, daß die Verbindungen neben ihrer beträchtlichen antiarrhythmogenen Wirksamkeit vom physiologischen Gesichtspunkt aus auch bei der Bekämpfung von Herzarrhythmie wirksam sind.
Die antiarrhythmogene Wirksamkeit übertrifft manchmal noch die Aktivität der Vergleichssubstanzen: Chinidin und Procainamid um ein Mehrfaches, und gleichzeitig wird durch diese Aktivitäten, wenn die negative inotrope und negative"chronotrope Wirksamkeit dieser Verbindungen in vitro bei isolierten Atriumzusammensetzungen geprüft wird, nicht die die Herzfrequenz oder·die Kontraktionskraft vermindernde Aktivität von Chinidin erreicht.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung ist es, daß sie selbst in der höchsten angewandten Dosis keine ventrikuläre Arrhythmie verursachen, keine pathologische Bradykardie induzieren und auch den Blutdruck der Versuchstiere fast nicht beeinflussen. Daher können die Verbindungen mit Erfolg für die Verhin- , derung oder Bekämpfung von Herzarrhythmie bei parenteraler oder enteraler Verabreichung angewendet werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten Diamine können mit anderen Herzmitteln, Blutdruckregulatoren, Tranquillizern (Beruhigungsmitteln) kombiniert werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen der allgemeinen Formel umfassen Verbindungen, die als
2 . '- - R einen oder mehrere durch Chlor, Brom, Jod oder Fluor substituierte aromatische-Ringe enthalten. Die aromatischen Ringe können eine oder mehrere G-, ^-Alkoxygruppe an jeder Position tragen.
· '' P * Der Substituent R kann auch für eine Heteroarylgruppe stehen, die 5 oder 6 Glieder haben kann und in jeder Position ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/ oder Schwefelatome als Heteroatome enthalten kann. Der
2 '·
Substituent R kann auch durch eine Acylaminogruppe substituiert sein. Aliphatisch^ Cp j--Äcylgruppen werden bevorzugt, die gerade- oder verzweigtkettig sein können und,, wenn es verlangt wird, auch weitere Substituenten enthalten können.
In der allgemeinen Formel I kann die Gruppe A für eine C^_»-Alkylengruppe stehen, die durch Hydroxyl substituiert sein kann. Diese Alkylengruppe kann verzweigt sein. Die Hydroxylgruppe oder -gruppen können an jedem beliebigen Kohlenstoffatom sitzen.
- 17 - . .
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder die Salze davon können zu pharmazeutischen Zusammensetzungen durch bekannte Verfahren formuliert werden* Als Arzneiträgermittel können Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Trägermittel, Schmiermittel, Haftmittel und andere Zusatzstoffe verwendet werden* Das erfindungsgemäße Produkt kann mit.anderen·biologisch aktiven Zusatzstoffen kombiniert werden. Weitere Einzelheiten des er-'findungsgemäßen Verfahrens sowie die Wirksamkeit der hergestellten Verbindungen gehen aus den folgenden Beispielen hervor.
ΊΨα
Aiisf ührungsbeispiele Beispiel 1
(2-pyrrolmethyl)l propylendiamin (Tabelle I1 Nr. 45)
6,76 g N-(3-Aminopropyl)-2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-3-carboxamid und 2,85 g 2-Pyrrolcarbaldehyd werden in Benzol gelöst, und die Lösung wird 8 Stunden lang gekocht, auf Raumtemperatur gekühlt und das auskristallisierte 1-[n-(2,2,5,5-Tetramethyl~3-pyrrolin-3-carbonyl)] -S-fN'-^-methylenpyrrol)] propylendiamin wird abfiltriert, -mit Hexan gewaschen und getrocknet ·
Ausbeute: 7,9 g (87 %), Schmelzpunkt: 115 - 117 0C Analyse für die Formel C17H26N4O (302,43) Berechnet: C 67,52; H 8,67; N 18,53 % gefunden: C 67,38; H 8,41; N 18,37 % NMR-Daten: 1H-NMR (DM30-d6), (S = 1,14 (s, 6H, 2CH3); 1,26 (s, 6H, 2CH3); 1,45 - 2,05 (m, 2H, CH3); 2,70 - 3,65 (m, 4H, 2CH2) ; 6,00 - 6,45 (m, 3H, 2 Pyrrol CH=); 6,20 (s, IH, Pyrrolin CH*) ; 8,05 (s, IH, N=CH) ppm.
7,25 g des Produktes werden in 100 ml Ethanol gelöst und 2,5 g Natriumborhydrid durch einstündiges Sieden des Gemischs reduziert. Das Lösungsmittel wird verdampft, und der Rückstand wird mit 30 ml Wasser verdünnt, mit Chloroform extrahiert, getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende öl wird in Salzsäure enthaltendem Ethanol gelöst, worauf das Gemisch mit Ether auskristallisiert wird. Als Produkt werden 6,3 g (69 %) Dihydrochlorid gewonnen. Die Angaben über das Produkt sind in Tabelle I enthalten.
- 17b'
Beispiel 2
l-fN-^, 2,5,5-Tetramathyl-3-pyrrolin-3-carbonyl)rI-2-hydroxy-3- ju '-(2-thienylmethyl)!propylendiamin (Tabelle Ι,·Νγ« 46)
4,82 g l-[N~(2,2,5,5-Tetramethyl-3-pyrroiin-3-carbonyiy]-2-hydroxy-3-diaminopropan werden mit 3,36 g 2-Thiophencarbaldehyd vermischt, und das Gemisch wird 4 Stunden lang bei 100 bis 110 0C umgesetzt. Das gekühlte rote öl wird mit Ether suspendiert. Das ausgefällte l-i'N-(2#2,5,5-Tetraraethyl· 3-pyrrolin-4-carbonyiyj -2-hydroxy-3-[N'-(2-methylenthienyl)J · propylendiamin wird abfiltriert. Ausbeute 6,0 g (89 %), Schmelzpunkt 154 bis 157 0C.
Analyse für die Formel: C17H25N3O2S (335,49) Berechnet: C 60,81, H 7,51, N 12,53, 5 9,56% gefunden: C 60,59, H 7,38, N 12,35, S 9,43 % NMR-Daten; 1H-NMR (CDCl3); </= 1,24 (s, 6H, 2CH3); 1,42 (s, 6H, 2CH3); 3,35 - 4,25 (m, 5H, CH2CHCH2) ; 6,10 (s, IH, Pyrrolin CH=); 6,95 - 7,45 (m, 3H, Thionyl CH=); 8,34 (s, IH, N=CH) ppm.
5,8 g des Produktes werden nach Beispiel 1 reduziert. Von der reduzierten Base (Base Nr. 46) wird das Dihydrochlorid des Produktes hergestellt, indem HCl-Gas in 150 ml einer Lösung der Base in trockenem Aceton bis zu einem pH-Wert von 3 eingeblasen wird. Das ausgefällte Produkt wird filtriert und ' aus Ethylalkohol durch Verdünnen mit Ether rekristallisiert. Ausbeute 4,5 g. Die Werte des Produktes sind in Tabelle I enthalten.
- 18 -
Beispiel 3
1-N-(2,2,5,S-Tetramethyl-S-pyrrolidin-S-carbonyl)-3-N '-(Z- thienylmethyl)-propylendiaroin (Tabelle I, Nr. 50)
a) 4,55 g N-(3-Aminopropyl)-2,2,5,5-tetramethylpyrrolidin-3-carboxamid werden in 150 ral Benzol gelöst, und zu der Lösung werden 2,24 g 2-Thiophencarbaldehyd gegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden lang erhitzt, worauf das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in 100 ml Ethanol gelöst und durch Sieden mit 2 g Natriumborhydrid reduziert wird. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Wasser vermischt, mit Chloroform extrahiert und eingedampft. Das zurückbleibende öl wird durch die Zugabe von mit HCl-Gas gesättigtem Ethanol bis auf einen pH-Wert & 3 angesäuert. Das Gemisch wird mit Ether auskristallisiert. Ausbeute: 4,5 g (57 %).
b) 2,25 g N-(3-Aminopropyl)-2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-3-cärboxamid und 1,2 g 2-Thiophencarbaldehyd werden 6 Stunden lang in 150 ml Benzollösung in einem mit Wassersublimiervorlage und Kühler ausgestatteten Kolben gekocht, worauf sdie gekühlte Benzollösung mit 2 g (5 %) Palladium/Holzkohle-Katalysator bei Luftdruck bis zum Verbrauch von 2 Mol Wasserstoff hydriert wird. Die Lösung wird filtriert, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in Aceton gelöst und durch die Einleitung von HCl-Gas bis auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Das Gemisch wird aus einem Gemisch von Alkohol und Ether auskristallisiert. Das Produkt Nr. 50 kann aus einem Gemisch von Alkohol und Ether rekristallisiert werden. Ausbeute 2,35 g (59 %).
Der Schmelzpunkt und die Analysewerte sowie die H-NMR-Werte des mit Hilfe von Verfahren a) und b) gewonnenen Produktes
- 19 -
sind identisch. In ähnlicher Weise wurden die in Tabelle I aufgeführten 75 Verbindungen hergestellt.
Beispiel 4
3,03 g 2-Ailyl-4-methylphenoxyessigsäuresucclnimidester (III/7) und 2,11 g N-(2-Aminoethyl)-2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-3-carboxamid werden bei Raumtemperatur in 50 ml einer Ethanollösung gerührt. Das Lösungsmittel wird nach 4 Stunden abdestilliert. Und der Rückstand wird in 15 ml Wasser gelöst und mit Chloroform extrahiert. Die zusammengenommene Chloroformlösung wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende öl wird durch die Zugabe von mit HCl gesättigtem Ethanol bis auf einen pH-Wert von 4 angesäuert. Das gewonnene N-(2-Allyl-4-methylphenoxyacetyl)-N'-2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-3-carbonyl)-l,2-ethylendiamin wird filtriert und aus einem Gemisch von Ethylalkohol und Ether rekristallisiert. Ausbeute 2,6 g (60 %)· Die Werte des Produktes sind in Tabelle I enthalten (Nr. 10). v
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 4,5 g N-(3-Aminopropyl)-2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-3-carboxamid in 100 ml Benzol wird tropfenweise bei Raumtemperatur eine Lösung von 2,9 g 2-Thiophencarbonsäurechlorid in 20 ml Benzol gegeben« Das Gemisch wird 5 Stunden lang gerührt und das HCl-SaIz von N-(2,2,5,5-Tetramethyl-3-pyrrolin-3-carbonyl)-N'-(2-thiophencarbonyl)-l,3-propylendiamin wird filtriert, mit Ether gewaschen und getrocknet« Das Gemisch wird aus einer geringen Menge Ethylalkohol rekristallisiert. Ausbeute 2,85 g (76 %). Qie Werte des Produktes sind in Tabelle I enthalten (Nr. 15).
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Beispiel 6 Ausgangsmaterial
90,14 g N-(3~Aminopropyl)-2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-3-carboxamid werden in 300 ml Chloroform gelöst und bei Raumtemperatur in Gegenwart von sehr wirksamem Palladium/Holzkohle-Katalysator hydriert, bis der Wasserstoffverbrauch aufhört. Die Lösung wird eingedampft, und das zurückbleibende viskose öl wird direkt für weitere Umsetzungen verwendet. Ausbeute: quantitativ.
Beispiel 7
Äquivalente Menge der Reaktionsmittel von Beispiel 4 werden
3 Stunden lang in Chloroform gekocht. Die Lösung wird gekühlt, mit gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert, mit Wasser gekocht, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand wird durch die Zugabe von mit Salzsäure gesättigtem Ethanol bis auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Das Gemisch wird aus wäßrigem Ethylacetat auskristallisiert. Es wird das Produkt nach Beispiel
4 gewonnen. Ausbeute; 70 %» Die Werte des Produktes sind in Tabelle I zusammengefaßt (Verbindung Nr. 10).
Beispiel 8
2,35 g Pentachlorphenol^-methoxy^-allylphenoxyacetat und 2,25 g N-(3-Aminopropyl)-2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-3-carboxamid werden 3 Stunden lang in 50 ml Chloroform gekocht. Die Lösung wird gekühlt und entsprechend Beispiel 7 weiterbehandelt. Es wird N-(2-Methoxy-4-allyl)-phenoxyacetyl)-N"-(2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-3-carbonyl)-l,3-propylendiamin gewonnen. Ausbeute: 43 % (Tabelle I, Verbindung Nr. 9).
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Beispiel 9 (Aüsgangsmaterial)
Zu einer Lösung von 12,8 g 2-Thiophencarbonsäure und 11,5 g N-Hydroxysuccinimid in 200 ml wasserfreiem Ethylacetat wird eine Lösung, von 1,6 g Dicyclohexylcarbodiimid in 100 ml Ethylacetat bei 0 0C gegeben· Das Reaktionsgeraisch wird 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, das gewonnene Nebenprodukt (Dicyclohexylharnstoff) wird abfiltriert, und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Per Rückstand wird in Ether suspendiert und filtriert. Das Produkt kann aus einem Gemisch von Chloroform und Ether rekristallisiert werden. Als Produkt werden 20,6 g 2-Thiophencarbonsäuresuccinimidester gewonnen {91 %) (Tabelle III, Nr. 9).
Beispiel 10 (Ausgangsmaterial)
Eine Suspension von 2,2 g 2-Methoxy-4-allylphenoxyessigsäure und 2,6 g Pentachlorphenol in trockenem Ethylacetat wird auf 0 0C gekühlt, und eine Lösung von 2 g Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in wasserfreiem Ethylacetat wird tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Nach 3 Stunden wird das ausgefällte Dicyclohexyl abfiltriert, und das Filtrat wird bei einem Druck von bis 12 mm Hg zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in Ether suspendiert und filtriert. Als Produkt werden 3,5 g (85 %) Pentachlorphenyl-2-methoxy-4-allylphenoxyacetat gewonnen. (Tabelle III, Verbindung Nr. 16).
Beispiel 11
4,22 g N-(2-Aminoethyl)-2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-3-carboxyamid, 5,1 ml Triethylamin und 2,95 g Phthalsäureanhydrid v/erden 8 Stunden lang in 100 ml Toluol gekocht.
- 22 -
Während dieses Zeitraumes wird die in dem Reaktionsgemisch zu erwartende VVassermenge in der benutzten V/assersublimiervorlage gesammelt· Das Lösungsmittel und das überschüssige Triethylamin werden bei reduziertem Druck abdestilliert, und das zurückbleibende öl wird in 30 ml mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol gelöst, und das Gemisch wird mit Aktivkohle behandelt und durch Verdünnen eines Gemische von Ethylacetat und Ether auskristallisiert· Das Produkt wird filtriert, mit Ether gewaschen und getrocknet·
Als Produkt wird N-[2-(2,2,5,5-Tetramethyl-3-pyrrolin-3-carbonyljaminoethyl]-phthalimid gewonnen (Tabelle I, Verbindung Nr. 59).
Beispiel 3.2
6,73 g N-(3-Aminopropyl)-2,2,.5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-3-carboxamid und 4,41 g Phthalimid werden auf maximal 150 0C erhitzt. Nach 1 bis 3 Stunden hört die Entwicklung von Ammoniak auf. Zu der gekühlten Schmelze werden 30 ml mit Salzsäure gesättigtes Ethanol gegeben, und sie wird mit Holzkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird mit Ether verdünnt· Am nächsten Tag wird das Chlorwasserstoffsäuresälz von N-£3-(2,2,5,5-Tetramethyl-S-pyrrolin-S-carbonyl)-aminopropyl]-phthalimid (Tabelle III, Verbindung Nr. 60) abfiltriert.
Beispiel 15 :
0,373 g N-(2,2,5,5-Tetramethyl-3-pyrrolin-3-carbonyl)-N'-(2-carboxybenzoyl)-l,3-diaminpropan (Tabelle I, Verbindung Nr. 68), 0,20 g Triethylamin werden 10 Stunden lang in 50 ml
- 23 -
Toluol in einem mit Wasse.rsublimiervorlage ausgestattetem Kolben gekocht. Das Lösungsmittel und das Triethylamin werden bei reduziertem Druck verdampft· Der Rückstand wird in 5 ml HCl enthaltendem Ethanol gelöst, und nach der Verdünnung mit Ether auskristallisiert» Als Produkt werden 0,35 g N-i3-(2,2,5,S-Tetramethyl-S-pyrrolin-S-carbonyl)-aminopropyl]-phthalimid (Tabelle I, Verbindung Nr. 58) gewonnen. Ausbeute: 90 %. %
Die physikalischen Konstanten und die Spektralwerte des Produktes sind mit denen des aus N-(3-Aminopropyl)-2,2,5,5-tetramethyl-S-pyrrolin-S-carboxamid und Phthalsäureanhydrid oder Phthalimid gewonnenen Produktes identisch.
Beispiel 14 (Ausgangsmaterial)
4,51 g N-(3-Aminopropyl)-2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-3-carboxamid und 2,96 g Phthalsäureanhydrid werden in ^00 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird 2 Stunden lang gerührt. Das ausgefällte N-(2,2,5,5-Tetraroethyl-3-pyrrolin-3-carbonyl)-N'-(2-carboxybenzoyl)-l,3-diaminopropan (Tabelle I, Verbindung Nr. 68) wird filtriert und aus dem Gemisch von Ethylacetat und Chloroform auskristallisiert.
Die Verbindungen der Tabelle III können aus den entsprechenden Aminen durch deren Umsetzung mit cis-4-Tetrahydrophthal-Säureanhydrid oder Hexahydrophthalsäureanhydrid auf analoge -Weise hergestellt werden.
- 24 -
Beispiel 15
4,83 g 2-Methylbenzoxazinon und 6,76 g N-(3-Aminopropyl)- ^,ZfS.S-tetramethyl-S-pyrrolin-S-carboxamid werden in 150 ml Toluol gelöst, und das Gemisch wird unter einem mit einer Wassersublimiervorlage ausgestattetem Kühler so lange gekocht, bi.s die erwartete Wassermenge in der Falle aufgefangen wurde (etwa 8 Stunden). Das Lösungsmittel wird unter Vakuum verdampft, und der Rückstand wird in 100 ml wasserfreiem Aceton gelöst undpdurch Einleitung von HCl-Gas bis aufj einen pH-Wert von 3 angesäuert· 2-Methyl-3-f3-(2,2,5,5-tetramethyl-S-pyrrolin-S-carbonylaminoJ-propyll-chinazolin-4/3H/-on wird in Form des HCl-Salzes (Tabelle I, Verbindung Nr· 70) gewonnen, und das Produkt wird filtriert, mit Ether gewaschen und getrocknet· Es kann aus mit Ether verdünntem Ethanol rekristallisiert werden·
Tabelle. I/l
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45
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196-198
125-126
79-80
C19H25N3°4·
(395#89)
C22H33N3°5
(455,98)
C20H29N3°2·
(379,95)
C20H29N3°3
(395,95)
57,64 6,62 10,61 8,95 57,77 6,74 10,65 9,09
57,95 7,52 9,22 7,77 57,78 7,48 9,38 7,84
63,23 7,96 11,06 9,33 62,99 7,98 10,89 9,62
10/61 8,95 10,21 9,15
205-206
(345,4&)
66,06 7,88 12,17 66,01 7,80 12,14
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Antiarrhythinogene Wirksamkeit
Tabelle II/l und Toxizität der Verbindungen
der allgemeinen Formel IA
Substanz Nr. Dosis mg/kg i.v. η Posit. Fälle % Zeit b. z. Auftreten von Arrhythmie min + S.E. ED125 mg/kg i,v. ED150 mg/kg i.v. LD50 mg/kg i.v.
1/44 6,5 10 100 30 3,6 /3,1-4,2/ 5.3 /4,6-6,1/ 65 /60-68/
I/5O 4,3 10 100 30 2,7 /2,3-3,2/ 4,2 /3,6-5,0/ 43 /36-52/
1/36 4,0 10 70 15,9 + 0,3 4.5 /3,4-5,7/ 7,6 /6.4-8,7/ 49 /44-55/
1/49 2,8 10 90 10,0 2,3 /1.8-3,0 4,7 /3.6-6,2/ 28 /23-35/
1/38 4,0 10 90 . 27,5 2.2 /1,7-2,8/ 3,6 /3.1-4,2/ 26 /19-35/
1/52 4,0 10 90 7.3 2,1 /1,8-2,4/ 2 9 /2.6-3,4/ > 39 /31-50/
1/53 4,0 10 100 30 3,4 /2,8-4,1/ 5 5 /4.6-6,6/ 28 /24-33/
1/54 4,0 10 70 5.2 + 0,8 6,9 /5,5-8,9/ 13 2 /10,4-16,8/ 19 /15-24/
Prokain- amid · 8,0 10 30 9,5 + 1,2 11,0 /9.6-12,2/ 14,0 /13,0-15,1/ 141 /132-151/
Chinidin ί 9,5 10 70 10,0 + 0,4 7,8 /6,7-8.6/ 10,8 /9,6-12,1/ 95 /78-118/
Tabelle Σ1/2 Antiarrhythmogene Wirksamkeit und Toxizität der Verbindungen der allgemeinen Formel IB
Substanz Nr. Dosis mg/kg i.v. η Posit. Fälle % Zeit b. z. Auftreten von Arrhythmie min + S.E. mm ED125 rag/kg i.v. ED150 s» g/kg i.v. ^50 mg/kg i.v.
1/11 .1,4. 10 80 20,1 + 2,5 1.4 /1.1-1,7/ 2.4 /1.9-2.9/ 14 /13-16/
1/8 3,0 10 100 > 30 1,5 /1.2-1.7/ 2,2 /1.9-2.6/ 30 /28-33/
1/9 1,9 10 100 > 30 0,7 /0.5-0.9/ 1,4 /1.1-1.9/ 19 /12-28/
1/19 7.0 10 80 27,5 +2,5 2,0 /1,7-2,4/ 3,1 /2,6-3.6/ 71 /59-86/
1/2 12,0 10 70 16,7 + 1,7 7.6 /6.4-9.3 12,3 /10,2-14,7/ 119 /104-138/
1/21 4.0 10 100 > 30 2.4 /1.9-2,9/ 4,1 /3,4-5,0/ 18 /14-22/
1/12 4,0 10 90 28.5 4.6 /3.94-5,4/ 6,95 /5.9-8.1/ 38 /35-43/
1/22 4,0 10 100 > 30 1,9 /1.8-2,3/ 2.7 /2.4-3,0/ 14 /11-17/
Chinidin 9,5 10 70 10,0 + 0,4 7,8 /6,7-8.6/ 10,8 /9,6-12,1/ 95 778-118/
Brokain- amid 8,0 10 30 9,5 +1,2 11.0 /9.6-12.2/ 14,0 /13,0-15.1/ 141 ^132-151/
1 Tabelle II/3
Antiarrhythmogene Wirksamkeit und Toxizität der Verbindungen der allgemeinen Formel IC
Substanz Nr. Dosis mg/kg i.V. η Posit. Falle Zeit bo z. Auftreten von Arrhythmie , min + S.E. 26,0 mg/kg i.v. EDi50 mg/kg i.v. LD50 mg/kg i.v.
1/59 5,5 10 100 30 4,6 + 0,7 4.2 /3,3-5,3/ 7,9 /6,2-10.2/ 55 /53-57/
1/60 2,3 10 90 13,1 + 2,5 1.4 /1,0-1.7/ 2,6 /2,0-3,0/ 23 /18-28/
1/68 41,9 10 40 . 30 - ' - . 419 /403-438/
1/58 11,3 10 50 30 . - - 113 /99-129/
1/61 4,0 10 100 4.8 + 0,9 1.9 /1.6-2,3/ 3,0 /2,6-3,6/ 28 /26-30/
1/62 4,0 10 100 10,0 + 0,4 2,6 /2,1-3.2/ 4,5 /3.7-5.5/ 22 /17-28/
4,2 10 40 9,5 + 1,2 - - 42 /36-48/
Ckiriidin 9,5 10 70 7,8 /6.7-8.6/ 10,8 /9,6-12.1/ 95 /78-118/
Prokain- araid 8,0 10 40 11,0 /9,6-12,2/ 14,0 /13,0-15.1/ 141 /132-151/
(
Tabelle II/4 Antiarrhythmogene Wirksamkeit und Toxizität der Verbindungen der allgemeinen Formel ID
Substanz Nr ·.· Dosis JR gAg i.v, η Posit« Falle Q/ /O Zeit b. ζ» Auftreten von Arrhythmie min + S.E. ED125 oig/kg mg/kg i.v. LD50 mg/kg i.v.
1/70 4,0 10 100 30 2,5 /1.9-3,1/ 4,5 /3,6-5.7/ 31 /22-45/
1/71 4,0 10 100 30 3,8 72,6-5.6/ 10,5 _/7_4J^15J4/ 48 /46-49/
1/72 4,0 10 100 30 1,1 /0,9-1,3 1,7 /1.4-1.9/ 13 /10-17/
1/74 4,0 10 100 30 1,9 /1,7-2,2/ 2.7 /2.4-3.1/ 22 /18-26/
- - 42 /36-48/
Chinidin 9,5 10 70 10,0 + 0,4 7,8 /6,7-8.6/ 10,8 /9.6-12,1/ 95 /78-118/
Prokein- amid. 8,0 10 30 9,5 + 1,2 11,0 /9,6-12.2/ 14,0 /13,0-15,1/ 141 /132-151/
- 59 -
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Claims (7)

  1. - 63
    Erfindungsanspruch:
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    R für wahlweise durch. Halogen, C1 .-Alkoxy oder Acylamino substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht;
    ,'S? für Wasserstoff oder C1-,-Alkyl steht;
    A für eine einfache Bindung oder für wahlweise durch. Hydroxyl, oder:Thioalkylen oder Oxyalkylen substituiertes C, ,--Alkyl steht;
    R für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder heteroaromatischen Ring steht, der durch eine oder mehrere Hydroxyl, C-,-Alkyl und/ oder C1 «-Alkoxy und/oder Halogen oder Methy.len- : dioxy substituiert sein kann, wobei die Alkylgruppe auch ungesättigt sein kann;
    Q für' einen^ 6-gliedrigen Ring steht, der teilweise hydriert sein kann; und
    R1 für C1^4-Alkyl steht,
    und deren Salzen, gekennzeichnet dadurch, daß
    a) ein Amin der allgemeinen Formel II, worin A die
    1 oben erläuterte Bedeutung hat und B für eine
    Einfach- oder Doppelbindung steht, mit einer • Verbindung der allgemeinen Formel III, IV, VI
    oder VII, worin R2, R^,- A1, R4, Q und R1 die
    1 oben erläuterten Bedeutungen haben, Q- für
    eine Halogen-, Ö-Alkyl- oder eine aktive Esterkomponente steht, umgesetzt wird - oder
    b) eine Carbonsäure, der allgemeinen Formel III,
    worin A, B und Q die oben erläuterten Bedeutungen haben, vorzugsweise in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels erhitzt wird,-
    und die gewonnene Verbindung gewünschtenfalls reduziert wird und/oder auf Wunsch ein Salz
    aus den gewonnenen Verbindungen gebildet oder die freie Base aus den Salzen freigesetzt - oder aus einem Salz ein anderes Salz gebildet wird.
    Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch,
    daß zur Herstellung von Verbindungen der allgemei-
    2 3
    nen Formel Ia, worin A, B, R und R"^ die oben erläuterten Bedeutungen haben, und deren Salzen, ein
    1 Amin der allgemeinen Formel II, worin A und B
    die oben erläuterten Bedeutungen haben, mit einer
    Oxoverbindung der allgemeinen Formel III, worin
    2 3
    R und R die oben erläuterten Bedeutungen haben, umgesetzt wird und die .gewonnene Schiffsche Base
    1 2 3 der allgemeinen Formel IX, worin A, B , R und R die oben erläuterten Bedeutungen haben, reduziert' wird.
    - 66 -
    - 66
    3» Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß zur Herstellung von Diaminen der allgemeinen Formel X, die im Geltungsbereich, der Verbindungen der all-
    2 3
    gemeinen Formel IA liegen, worin A, R und R die
    oben erläuterten Bedeutungen haben, die Schiffsche
    Base der allgemeinen Formel XII, vorzugsweise in
    Gegenwart von Palladium hydriert wird.
    4. Verfahren nach Punkt 3» gekennzeichnet dadurch, daß zur Herstellung von Diaminen der allgemeinen Formel
    2 3
    X, worin A, R und R die oben erläuterten Bedeutun-
    V -
    gen haben, die Schiffsche Base der allgemeinen For-
    2 3
    mel XIII, worin A, R und R die oben erläuterten
    Bedeutungen haben - mit einem Komplexhydrid reduziert wird.
    Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß zur Herstellung von Diaminen der allgemeinen Formel
    XI, die im Geltungsbereich der allgemeinen Formel IA
    2 3
    liegen, worin A, R und R die oben erläuterten Bedeutungen haben, eine Schiffsche Base der allgemeinen Formel
    2 3
    XII, worin R , A und R die oben erläuterten Bedeutungen haben, mit einem Komplexhydrid, vorzugsweise
    Natrium- oder Kaliumborhydrid, reduziert wird.
    -67 ~
    Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IB und deren Salzen, worin A, A , B und R die oben erläuterten Bedeutungen haben, ein Acylamin der allgemeinen Formel II mit einem Carbonsäurechlorid, einem Carbonsäuresuccinimid-, einem Pentahalogenphenyl- oder einem Chlorameisensäure-
    ethylester, worin sich eine Gruppe der Formel
    12 1 1
    -CO-A -R befindet, in der A und R die oben erläuterten Bedeutungen haben, umgesetzt wird.
  2. 7. Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet, dadurch, daß die Acylierung'in Gegenwart eines aprotischen 1Losungsmittels am Siedepunkt des Reaktionsgemischs vorgenommen wird.
  3. 8. Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß ,zur Herstellung von Diacylaminen der allgemeinen Formel XIV, die im Geltungsbereich der Formel IB liegen, das acylierte Produkt durch katalytische Hydrierung, vorzugsweise in Gegenwart von Palladium-Aktivkohle-Katalysator, reduziert wird.
  4. 9. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß zur Herstellung von Phthalimid-Berivaten der allgemeinen Formel·-IC und deren Salzen, worin A, B und Q die oben erläuterten Bedeutungen haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin A und B die oben erläuterten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V, in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels oder ohne Lösungsmittel mit den Verbindungen der allgemeinen Formel VI- worin Q die oben erläuterte Bedeutung hat umgesetzt wird.
  5. 10. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel ID und von Salzen davon," worin A, B und R die oben erläuterten Bedeutungen haben; eine Ver-
    1 bindung der allgemeinen Formel II, worin A und B
    die oben erläuterten Bedeutungen haben, mit den
    Benzoxazinon-Derivaten der allgemeinen Formel VII,
    worin R die oben erläuterte Bedeutung hat, umgesetzt wird und das Chinazolon-Derivat auf Wunsch mit einer Säure zur Gewinnung eines Salzes umgesetzt wird., ,
  6. 11. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gekennzeichnet dadurch, daß Diamine der allgemeinen For-
    2 3
    mel I, worin A, B, R und R die oben erläuterten Bed^tungen haben, nach der Isolierung oder ohne . Isolierung mit einer organischen oder anorganischen Säure oder einem Derivat davon.umgesetzt werden.
  7. 12. Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß als salzbildendes Mittel eine Mineralsäure wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Alkanearbonsäure wie Essigsäure oder Fumarsäure, p-Toluolsulfonsäure oder ein für die Salzbildung geeignetes Derivat davon verwendet wird.
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