HU186526B - Process for producing optically active 1-alkanone derivatives substituted at the 1 position with and aromatic group - Google Patents

Process for producing optically active 1-alkanone derivatives substituted at the 1 position with and aromatic group Download PDF

Info

Publication number
HU186526B
HU186526B HU821915A HU191582A HU186526B HU 186526 B HU186526 B HU 186526B HU 821915 A HU821915 A HU 821915A HU 191582 A HU191582 A HU 191582A HU 186526 B HU186526 B HU 186526B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
optically active
formula
chloride
compound
substituted
Prior art date
Application number
HU821915A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT35235A (en
Inventor
Gen-Ichi Tsichihashi
Shuichi Mitamura
Koji Kitajima
Original Assignee
Syntex Pharma Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Pharma Int filed Critical Syntex Pharma Int
Publication of HUT35235A publication Critical patent/HUT35235A/hu
Publication of HU186526B publication Critical patent/HU186526B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás optikailag aktív, 1-es helyzetben aromás csoporttal helyettesített 1-alkanon-származékok előállítására. E vegyületek felhasználhatók optikailag aktív alfa-aril-alkánsavak, észtereik és gyógyászatilag alkalmas sóik előállításához, amelyek a gyógyászatban és a mezőgazdaságban alkalmazható vegyületek.
Számos alfa-aril-alkánsavat, azaz 2-aril-alkánsavat leírtak már, amelyek használhatóknak bizonyultak a gyógyászatban és a mezőgazdaságban. Ilyen vegyületeket például a 3.385.386, 3.600.437, 3.624.142, 3.755.427, 3.904.682 és a 3.912.748. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetnek. Az e vegyülettípusok előállítására szolgáló eljárást a 4.135.051, 3.975.431, 3.658.863, 3.663584,
3.658858, 3.694.476 és a 3.959.364. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások tárgyalják. Újabban különféle eljárásokat ismertettek a 2.042.543. számú nagy-britanniai publikált szabadalmi leírásban, amely 1980. szeptember 24-én lett publikálba, és az 1980. február 20-án benyújtott, 8.005.752. számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésnek felel meg, a 0034871. sz. európai szabadalmi leírásban, amely 1981. szeptember 2-án lett publikálva, s az 1981. február 23-án benyújtott, 81200210.3. számú európai szabadalmi bejelentésnek felel meg, valamint a Tetrahedron Letters, 22, (43), 4305—4308 (1981) szakcikkben.
A találmány szerint az (I) általános képletü, optikailag aktív, l-es helyzetben aromás csoporttal helyettesített 1-alkanon-származékokat állítjuk elő olymódon, hogy valamely (III) általános képletü, optikailag aktív alkánsav-halogenidet egy (IV) általános képletü aromás vegyülettel reagáltatunk Lewis-sav jelenlétében. A képletekben
Ar jelentése fenil- vagy naftilcsoport, amelyek adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy 14 szénatomos alkoxicsoporttal vannak helyettesítve,
R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése halogénatom, 1—4 szénatomos alkil-ezulfonil-oxi- .vagy fenil- vagy naftil-szulfoniloxi-csoport,
Y jelentése halogénatom, például klóratom vagy brómatom, a * pedig aszimmetriás szénatomot jelöl.
Az optikailag aktív, az 1-es helyzetben aromás csoporttal helyettesített 1-alkanon-származékok értékes közbenső termékek alfa-aril-alkánsavak, továbbá ezek észterei és gyógyászatilag alkalmas sói előállításánál. Ez utóbbi vegyületek gyógyszerek, például gyulladásgátló és fájdalomcsillapító gyógyszerkészítmények és rovarirtószerek hatóanyagaiként alkalmazhatók.
Az 1-6 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú lehet, például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, tercier-butil-, n-pentil-, izoamil - vagy az n -hexil-csoport.
Előnyös alkilcsoport a metil-, etil-, propil-, izopropíl-, butil- vagy a pentil-csoport.
X jelentése halogénatom (azaz bróm-, klór- vagy jódatom) vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy aril-szulfoniloxi-csoport.
Előnyös alkil-ezulfoniloxi-csoport például a metán-szulfoniloxi-, etán-ezulfoniloxi- és bután-szül foniloxi-csoport.
Az (I) általános képletü, optikailag aktív, 1-es helyzetben aromás csoporttal helyettesített 1-alkanon-származékok új vegyületek, amelyek előállítása korábban nem volt ismert.
Az (I) általános képletü vegyületek a (II) általános képletü, optikailag aktív vegyületekké alakíthatók, ahol Ar és R jelentése a fenti, R2 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport. Ezek némelyike, például a (+)-alfa-(6-metoxi-24iaftil)-propionsav, nyersanyagként alkalmazva mezőgazdasági vegyszerek vagy gyógyszerek előállításához, lényegesen hatékonyabb a megfelelő racém vegy illetéknél.
Jóllehet az (1) általános képletü, optikailag aktív, az 1-es helyzetben aromás csoporttal helyettesített 1 -alkanon-származékok fontos közbenső termékek különféle optikailag aktív vegyületek szintézisénél, a gyártásukra alkalmas módszerek nem ismertek. A találmány szerinti eljárással azonban kedvező termeléssel állíthatjuk elő az (I) általános képletü, optikailag aktív vegyületeket, s nyersanyagként olcsó és könnyen hozzáférhető, optikailag aktív vegyületeket a’kahnazhatunk.
A találmány értelmében valamely (III) általános képletü, optikailag aktív alkánsav-halogenidet, ahol F. és X jelentése a fenti, Y jelentése halogénatom, előnyösen klóratom vagy brómatom, egy (IV) általános képletü aromás vegyülettel, ahol Ar jelentése a fenti, reagáltatunk úgynevezett Friedel-Crafts reakcióval Lewis-sav jelenlétében, és ilymódon az (!) általános képletü, optikailag aktív vegyületet kapjuk.
A szakirodalomból ismert, hogy a 2-es helyzetben aszimmetriás szénatomot tartalmazó alkánsavak optikailag aktív halogenidjei és aromás vegyületek közötti Friedel-Crafts reakciónál, amikor a 2-es helyzetű szénatom szekunder szénatom, mint például a fenil-para-tolil-acetil-klorid esetén, a képződő, 1-es helyzetben aromás csoporttal helyettesített alkanon-származékok elveszítik az optikai aktivitásukat, és a reakció racém terméket eredményez. (Lásd H. Hart, Friedel Crafts and related reactions, szerkesztő G. A. Oláh, 1, 1009—1010, Interscience Publishers, New York and London, 1963, W. Bleazard E. Rothstein, J. Chem. soc., 1958,3789.)
Ezért meglepő, hogy a talíilmány szerinti eljárásnál, amikor egy (III) általános képletü, optikailag aktív alkánsav-halogenidet reagáltatunk Friedel-Crafts reakcióban egy (IV) általános képletü aromás vegyülettel, optikailag közel tiszta alakban kapjuk az (I) á'talános képletü, optikailag aktív, az 1-es helyzetben aromás csoporttal helyettesített í-alkanon-származékot.
A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagát képező, (III) általános képletü, optikailag aktív alkánsuv-halogenidet olcsó ás könnyen hozzáférhető, optikailag aktív tejsavból — az R helyén metilcsoportot tartalmazó (VI) általános képletü vegyület — vagy optikailag aktív alfa-aminosavból — (V) általános képletü vegyület — állíthatjuk elő, például az A. reakcióvízlaton bemutatott módon. Valamennyi vázolt reakciólépés kivitelezhető az optikai tisztaság csökkenése nélkül. Az A reakdóvázlaton felsorolt képletekben R, R1, X és Y jelentése a fenti, R4 jelentése 1-4 szálatomos alkilcsoport.
A találmány szerint a (ΠΓ) általános képletű, optikailag aktív alkánsav-halogenldet közelítőleg ekvimoláris mennyiségben vett (TV) általános képletű aromás vegyülettel reagáltatjuk Lewis-sav jelenlétében. Lewis-savként például az alábbi vegyületeket használhatjuk:
alumínium, réz, magnézium, kalcium, cink, kadmium, bárium, higany, ón antimon, bizmut, mangán, vas, kobalt, nikkel vagy palládium szerves sója, mint acetátja, propionátja, benzoátja, trifluor-metán-szulfonátja, metán-szulfonátja stb. vagy szervetlen sója, mint kloridja, bromidja, jodidja, szulfátja, oxidja stb. vagy bór-tritluorid stb.
Különösen előnyösek a fémhalogenidek, például ez alumíníum-klorid, cink-klorid, kobalt-kloria, cink-bromid, ón(II)-klorid, vas(II)-klorfd, vas(III)-klorid, nikkel-bromid, kadmium-klorid, magnézium-klorid, higany(I)-klorid, higany(II)-klorid, antimon-klorid, bárium-klorid, kalcium-klorid, réz(I)-klorid, réz(II)-klorid, mangán-klorid, ón(IV)-klorid, bizmut-ldorid vagy a paíládium-trikJorid.
Célszerűen a következő Lewis-savakat használjuk: alumíníum-klorid, alumínium-bronüd, ón0V)-kIorid, vas(II)-klorid, cink-klorid és bór-trifluorid.
Abban az esetben, ha kiindulási anyagként az X helyén szulfoniloxi-csoportot tartalmazó (ΠΙ) általános képletű vegyületet alkalmazunk, viszonylag gyenge, azaz kevéssé savas Lewis-sav használata előnyös, mint amilyen a vas(II)-klorid, vas(lll)-szulfát, magnézium-bromid vagy a cink-klorid. Különösen előnyös erre a célre a vas(HI)-szulfát és a vas(ll)-klorid.
Rendszerint elegendő, ha a Lewis-savat ekvimoláris mennyiségben vesszük a (IH) általános képletű kiindulási vegyülettel. Ha viszont a (IV) általános képletű aromás vegyület rendelkezik olyan funkciós csoporttal, amely könnyen megköti a Lewis-savat Ilyen vegyület például az acetanilid -, akkor kedvező eredményeket csak abban az esetben kapunk, ha a Lewis-savat feleslegben vesszük.
A találmány szerinti eljárásnál a reagáltatást célszerűen oldószer jelenlétében végezzük. Oldószerként a Friedel-Crafts reakcióknál erre a célra szokásosan alkalmazott sokféle vegyületet használhatjuk, például S2én-diszürfidot, 1,2-mklór-etánt, petrolctert, hexánt, nitro-metánt vagy nitro-benzolt. Abban az esetben azonban, ha kiindulási anyagként az X helyén szulfoniloxi-csoportot tartalmazó (ΠΙ) általános képletű vegyületet alkalmazunk, előnyös olyan oldószer használata, amely viszonylag eléggé poláros, mint amilyen a nitro-metán vagy a nitro-benzol.
A reakció általában -10 és 100 °C közötti hőmérsékleten végbemegy, célszerűen azonban 0-50 °C közötti reakcióhőméisékletet alkalmazunk, hogy a célvegyület gyorsan megképződjön. A reakció lejátszódása után vizet adhatunk a reakcióelegyhez, majd a terméket a Friedel-Crafts reakcióknál szokásos módon különíthetjük el, például szerves oldószerrel végzett extrakcióval. Így jó termeléssel juthatunk az (I) általános képletű vegyülethez, amelyet többé-kevésbé optikailag tiszta alakban kapjuk,
A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük.
A találmány szeiinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületekből képezhető (II) általános képletű vegyületek közé számos olyan vegyület is tartozik, amely gyógyszerként vagy mezőgazdasági vegyszerként használható fel. Jellemző példák ezekre az értékes vegyületekre a következők:
alfa-(4-izobutiI-fenil)-propiC'nsav (ibuprofen), (+)-2-(6-metoxi-naft-2-il)-propionsav (naproxen) és alfa-[4-(l-oxo-2 4zoindolinil)-fenil]-propionsav (indoprofen, gyulladásgátló hatású anyag).
Jellemző további példák a következők:
alfa-(2-tienil)-propionsav, alfa-(4-ace til-amin o-feníl)-propionsav-me til-ész tér, alfa-[4-(tercier-butil)-fenil]-izoyaleriánsav, alfa-(4-alkoxi-fenil)-izovaleriánsav-metil-észter, alfa(4 -bifenilil)-propionsav, alfa-[4-(difluor-metoxi)-feni]J-izovaleriánsav-metil•észter és alfa-(4-alkoxi-fenil)-propioní:av-metil-észter.
Ez utóbbi vegyületek fontos közbenső termékek gjTilladásgátló gyógyszerkészítmények és inszekticid szerek hatóanyagainak szintézisénél.
1. példa (A reakciót a B. reakcióváziat mutatja be)
24,11 g (0,2041 mól) L-(+)-tejsav-etil-észter és 50 mi vízmentes piridin elegyét jeges fürdőn keveijük. 20 perc alatt hozzácsepegtetünk 17,0 ml (25(2 g, 0,220 mól) metil-szulfonil-kloridot, majd a reakcióelegyet I órán át keverjük ezen a hőmérsékleten, a további 1 órán át szobahőmérsékleten. Ezután 200 ml vizet adunk hozzá, és 50 ml diklór-metánnal extraháljuk, háromszor. Az extraktumot 50 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. A vörös színű olajos maradékot vákuumban frakcionáljuk.
32,20 g (-)-2-metil-szulfonil-oxi-propionsav-etilésztert kapunk színtelen folyadék alakjában, fp. 97-102 C/2 tón. Termelés:82,0%.
= -50,55° (c = 1,00, kloroform)
MMR spektrum (deutero-kloroform) δ-értékek: 1,30 (311, triplett, J= 7 Hz), 1,59 pH, dublett, J= 7 Hz),
3,11 (3Η, szingulett), 4,23 (2H, kvartett J= 7 Hz), 5,07(IH,kvartett, J= 7 Hz).
Analízis a C^Hj ? Öj S képlet alapján: számított: C: 36,72, Η: 6,17, S: 16,34%, talált: C: 36,54, Η: 5,99, S: Í9(S9%.
2. példa (A reakciót a C. reakcióvá/Jat szemlélteti)
5,02 g (0,0895 mól) kálium-liidroxidot 50 ml vízben oldunk, és az oídatot 10 -20 °C-on keveijük, majd hozzáadunk 14,46 g (0,0737 mól) (—)-2-metil-szulfonil-oxi-propíonsav-etil-észtert, amelyet az 1. példa szerint állítottunk elő. A reakcióelegyet 5 órán át keverjük a fenti hőmérsékleten, majd tömény sósav-oldattal 1-nél kisebb pH-értéket állítunk be, és 30 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves oldathoz először vízmentes nátrium-szulfátot, majd vízmentes magnézium-szulfátot adunk szárítás céljából . majd vákuumban bepároljuk.
11,83 g (-)-2-metil-szulfonil-oxi-propionsavat kapunk kristályos anyag alakjában, op.: 65—72 °C. Termelési,4%.
(“lb* = -49.81° (c = 1,00, kloroform).
Infravörös spektrum (kálium-brornid pasztilla):
3025,1748,1360,1178,952,840,832,528 cm'1.
MMR-spektrum (deutero-kloroform) δ-értékek: 1,67 (3H, dublett, J= 7Hz), 3,19 (3H, szingulett), 5,17 (IH, kvartett, J=7Ht), 9,78 (IH, szingulett).
Analízis a C4HgO5S képlet alapján: számított: C:28,57, H:4,78, S: 19.07%, talált: C: 28,58, H: 4,79, S: 18,91%.
3. példa (A reakciót a D. reakcióvázlat szemlélteti)
3,36 g (0,02 mól) (-)-2-metil-szulfonil-oxi-propion savat, amelyet a 2. példa szerint állítottunk elő, és 29 ml (4,8 g, 0,04 mól) tionil-kloridot elegyítünk szobahőmérsékleten. 3 csepp vízmentes piridint adunk hozzá, és a reakcióelegyet 3 órán át tartjuk 80—90 °C-on. A tionil-klorid feleslegét vákuumban (2198 Pa) le pároljuk 80 C fürdőhőmérsékleten, majd a maradékot vákuumban frakcionáljuk.
3,16 g (-)-2-metil-szulfonil-oxi-propionsav-kloridot kapunk színtelen olaj alakjában, fp.:70-74 °Cf
MmR spektrum (deutero-kloroform) δ-értékek: 1,67 (3H, dublett, J= 7Hz), 3,14 (3H, szingulett), 5,17 (IH, kvartett, J=7Hz)).
Analízis a C4 H7 C1Ó4 S képlet alapján : számított: C:25,74,H:3,78,S: 17,18%, talált: C: 25,77, H: 3,89, S: 17,43%.
4. példa (A (IX) képletű vegyület előállítása)
2,54 g (0,02 mól) R-(+)-2-klór-proplonsav-klorid (S.-C J. Fu, S.M. Bimbaum és J.P. Greenstein, J. Am. Chem. Soc., 76, 6054 /1954/) és 7 ml benzol elegyét jeges fürdőben keverjük. Az elegyhez 3,00 g (0,0225 mól) vízmentes ahimínium-kloridot adunk kis részletekben, körülbelül 15 perc alatt úgy, hogy a reakdóhőmérséldét ne lépje túl a 10 °C értéket. A reakcióelegyet 20 percig keveijük ugyanezen a hőmérsékleten, majd 1 órán át szobahőmérsékleten. Ezután 30 ml vizet adunk hozzá jeges hűtés közben, ügyelve arra^ hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne lépje túl a 25 C értéket. 5 ml tömény sósav-oldatot adunk hozzá, 50 ml éterrel extraháljuk kétszer, majd az extraktumot 30 ml vízzel mossuk kétszer. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban betöményítjük, és az olajos maradékot vákuumban frakcionáljuk,
291 g (-)-2 -klór-l-fenil-1-propanont kapunk színtelen folyadék alakjában, fp. 110 °C/1465 Pa. Termelésből[a]|? -15,26° (c » 1,00, kloroform).
MMR spektrum (szén-tetraklorid) δ-értékek : 1,68 (3H, dublett, J= 6H), 5,07 (IH, kvartett, J= 6H), 73-7,6 (3Hi multíplett), 7 9-8,1 (2H, multiplett).
Az MMR3 spektrum alapján a vegyületet optikailag tisztának találtuk, amikor vonatkozási anyagként optikailag aktív vegyületet, trisz[3-(trífluormetil-hidroxl-metílén)-d-kamfoTato]-europiumot (Eu/TFC/) alkalmaztunk szén-tetrakloridban.
Analízis a C9Η»CIO képlet alapján: számított: C: 64,10, H: 538, S: 21.03%, talált: C:64,00,H: 5,48, S:2096%.
5. példa (A reakciót az E. reakcióvázlat mutatja be)
0,206 g (0,00162 mól) R-(+)-2-klór-propionsav-kloridot és 0,025 g (0,00192 mól) izobutü-benzolt 1 ml szén-diszulfídban oldunk, és az oldatot -20 és -25 °C közötti hőmérsékleten keveijük. Az oldathoz hozzáadunk 10 perc alatt 0,213 g (0,0016 mól) vízmentes alumínium-kloridot, és a reakcióelegyet 10 percig keverjük ugyanezen a hőmérsékleten, majd 30 percig -10 °C-on. Ezután hűtés közben hozzáadunk 10 ml vizet, ezt követően pedig 2 ml tömény sósav-oldatot. Az extrakciót 20 ml éténél végeztük kétszer, az extraktumot 10 ml vízzel mossuk kétszer, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumbár; bepároljuk.
A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk fszilikagél töltet, diklór-metán eluálószer). 0,310 g (-)-2 -klór-1 -(44zobutil-fenil)-l -propanont kapunk színtelen kristályok alakjában, op.: 79 °C. Termelés 863%· í<x]pö = -29,08° (c= 1,00, kloroform).
Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla): 2950,1685,1605,1265,1188,957,645 οπί1.
6. példa (A reakciót az F. reakcióvázlat mutatja be)
1,196 g (0,006408 mól) (-)-2-metil-szulfonil-oxl-propionsavjdoridot és 1390 g (0,009612 mól) izobutil-benzolt 3 ml vízmentes nitro-benzolban oldunk, és íz oldatot jeges hűtés közben keverjük. Kis menynyiségekben, 10 perc alatt hozzáadunk 1,416 g (0,008729 mól) vízmentes vas(in)-kloridot, majd a reakcióelegyet 9 órán át keveijük szobahőmérsékleten . Ezután 20 ml vizet adunk hozzá, 20 ml vízzel háromszor extraháljuk, az extraktumot 20 ml vízzel háromszor mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, az eluációt diklór-metánnal végezve.
1331 g nyers terméket kapunk, amely a gázkromatográfiás vizsgálat alapján körülbelül 95% célvegyületct tartalmaz. Hexánból átkristályosítva 1,005 g (-)-2-metán-5zulfonil-oxi-(4-izobutil-fenil)-l-propano?it kapunk színtelen tűszerű kristályok alakjában, op : 81—82 °C. Termelés: 55,1%.
[ajjj4 » -52,48 ° (c= 1,00, kloroform).
Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla):
2960, 1697, 1609, 1367, 1240, 1180, 1023, 930, 821,745,525 cm'1.
MMR-spektrum (deutero-kloroform) δ-értékek: 0,93 (6H, dublett, J=7 Hz), 1,5-2,1 (IH,multiplett), 1,65 (311, dublett, J= 7Hz), 2,54 (2H, dublett, J= 7Hz),
3,12 (3H, szingulett), 6,03 (IH, kvartett, J= 7Hz), 737 (2H, dublett, J= 9Hz), 7,87 (2H, dublett, J= = 9Hz).
7. példa (A reakciót a G. reakdóvázJat szemlélteti)
0,80 g (0,0063 mól) R-(+)-2-klór-propionil-kloridot és 0,81 g (0,0075 mól) anizolt 4 ml sz&i-diszulfidban oldunk, az oldatot -20 és -25 °C közötti hőmérsékleten keveijük, és hozzáadunk 1,00 g (0,0075 mól) vízmentes ammónium-kloridot. A reakdóelegyet percig keverjük ezen a hőmérsékleten, majd 1 órán ét -10 és -5 v között. Az elegyet körülbelül 2 ml jeges vízbe öntjük, és 15 ml éterrel kétszer extraháljuk. Vizmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Az olajos maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk (töltet: szilikagél, eluálószer .etil-acetát és hexán).
Színtelen, olajos anyag alakjában kapunk (-)-2-klór-1 -metoxi-fenil-1 -propanont.
[a]J)° = 503°C (c= 0,84, kloroform)
Infravörös spektrum (a tiszta anyagvizsgálata): 1690, 1605,1515,1260,1173,1032,958,847 cm’f.
MMR-spektrum (deutero-kloroform) δ-értékek:
1,70 (3H, dublett, J= 6Hz), 3,82 (311, szingulett), 5,15 (IH, kvartett, J= 6Hz), 6,90 (2H, dublett, J= = 9Hz), 7,84 (211, dublett, J= 9Hz).
8. példa (A reakciót a H. reakcióvázlat mutatja be)
0,791 g *O,005 mól) béta-metoxi-naftalint és 0,933 g (0,005 mól) (S)-2-(metil-szulfonil-oxi)-propionil-kloridot 5 ml vízmentes o-diklór-benzolban oldunk, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. Az oldathoz hozzáadunk 296 mg vízmentes vas(III)-szulfátot, amelyet úgy állítunk elő, hogy vas(III)-szulfát-heptahidrátot 3 órán át szárítunk vákuumban 150 °C-on, és a reakcióelegyet 18 órán át keverjük 70 °C-on argon gázáramban. 30 ml viz hozzáadása után az elegyet 2x30 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot 2x10 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metánt használva. Az ilyen módon tisztított anyag (S)-l-(6-metoxi-2naftil)-2-(metil-szulfonil-oxi)-l-propanon, színtelen, üvegszerű.
(a]p6 = -35,6° (c =0,982,kloroform).
Metanolból kristályosítjuk, majd ugyanebből az oldószerből átkristályosítjuk. A színtelen tűkristályok olvadáspontra 156-157 °C. t fájj)6 = -36,0° (c= 0,806, kloroform).
Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla): 1697, 1629, 1490, 1370, 1280, 1196, 1175, 1020, 938,
900323,527 cm'1.
MMR-spektrum (deutero-kloroform) δ-értékek:
1,70 (3H, dublett, J= 7Hz), 3,13 (3H, szingulett), 3,92 (3H^zingulett), 6,16 (IH, kvartett, J= 7Hz), 7,1 - 7 3 (2H, multiplett), 8,37 (IH, széles szingulett).
Analízis a C ι e Hí 6 Ö5 S képlet alapján: számított: C: 58,42 H: 5,23, S: 10,40%, talált: C: 58,44, H: 5,12, S: 10,67%.
9. példa (A reakciót az I. reakcióvázlat mutatja be)
A 8. példában ismertetett módon járunk el, béta-metoxl-naftalrnból és (S)-2-(fenil-szulfonil-oxi)-propionil-kloridból kiindulva. Ilyen módon (S)-l-(6-metoxl-2-naftil)-2-(fenil-5zulfoni]-oxÍ}-l-propanont kapunk színtelen kristályok alakjában, op.: 74-75 °C. faJj)0 +35,10 (c= 130, kloroform)
Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla): 1702,
1628, 1350,1275, 1197,1180,1020,934,910,899, 759,623 cm·’.
MMR-spektrum (deutero-kloroform) δ-értékek:
1,65 (3H, dublett, J= 7Hz), 3,93 (3H, szingulett), 5,94 (IH, kvartett, J= 7Hz), 7,1-8,0 (10H, multiplett), 8,33 (IH, széles szingulett).

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletü, optikailag aktív,
    1-es helyzetben aromás csoporttal helyettesített 1-alkanon-származék, ahol Ar jelentése fenil-, vagy naftilcsoport, amelyek adott esetben egy vagy két
    1- 6 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal vannak helyettesítve, R jelentése
    1-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-oxi- vagy fenilvagy naftil-szulfonil-oxi-csoport, a * pedig aszimmetriás szénatomot jelöl, azzal jellemezv e , hogy egy (III) általános képletü, optikailag aktív alkánsav-halogenidet, ahol Y jelentése halogénatom, X, R és * jelentése a fenti, Lewis-sav jelenlétében egy (IV) általános képletü aromás vegyülettel, ahol Árjelentése a fenti, reagáltatunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy a (Π1) általános képletü, optikailag aktív alkánsav-halogenid és a (TV) általános képletü aromás vegyület reagáltatását -10 és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy optikailag aktív alkánsav-halogerridként az X helyén alkil-szulfonil-oxi-csoportot tartalmazó (III) általános képletü vegyületet alkalmazunk, ahol Y, R és * jelentése az 1. igénypontban megadott, s Lewis-savként viszonylag gyenge Lewis-savat használunk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítás! módja, azzal jellemezve, hogy Lewis-savként vas(III)-szulfátot, vas(I„)-kloridot, vagy aiumínium-kloridot alkalmazunk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy optikailag aktív alkánsav-halogenidként: az X helyén fenil-szulfonil-oxi-csoportot tartalmazó (III) általános képletü vegyületet alkalmazunk, ahol Y, R és * jelentése az 1. igénypontban megadott.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy az R helyén metilcsoportot tartalmazó (ΠΙ) általános képletü vegyületet, ahol X, Y és * jelentése az 1. igénypontban megadott, az Ar helyén 6-metoxi-2-naftil-csoportot tartalmazó (IV) általános képletü vegyülettel reagáltatunk.
HU821915A 1981-06-15 1982-06-14 Process for producing optically active 1-alkanone derivatives substituted at the 1 position with and aromatic group HU186526B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP56090978A JPS5810525A (ja) 1981-06-15 1981-06-15 光学活性な１−芳香族基置換−１−アルカノン類の製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT35235A HUT35235A (en) 1985-06-28
HU186526B true HU186526B (en) 1985-08-28

Family

ID=14013600

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU821915A HU186526B (en) 1981-06-15 1982-06-14 Process for producing optically active 1-alkanone derivatives substituted at the 1 position with and aromatic group

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4539420A (hu)
EP (1) EP0067698A3 (hu)
JP (1) JPS5810525A (hu)
KR (1) KR840000463A (hu)
AU (1) AU8479782A (hu)
DK (1) DK267482A (hu)
ES (1) ES513077A0 (hu)
FI (1) FI822132A0 (hu)
HU (1) HU186526B (hu)
IL (1) IL66055A0 (hu)
NO (2) NO821971L (hu)
PL (1) PL236908A1 (hu)
PT (1) PT75049B (hu)
ZA (1) ZA824179B (hu)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4654438A (en) * 1981-04-30 1987-03-31 Syntex Pharmaceuticals International Limited Manufacture of alpha-arylalkanoic acids and precursors
FI82680C (fi) * 1981-12-11 1991-04-10 Syntex Pharma Int Framstaellning av - arylalkansyror.
IT1212709B (it) * 1983-03-07 1989-11-30 Zambon Spa Alfa-alogenoalchilarilchetali particolarmente utili per la sintesi di acidi alfa-arilalcanoici.
DE3404336A1 (de) * 1984-02-08 1985-08-08 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von estern optisch aktiver 2-arylalkansaeuren
DE3563848D1 (en) * 1984-04-06 1988-08-25 Zambon Spa Process for the preparation of optically active alpha-arylalkanoic acids and intermediates thereof
IT1174084B (it) * 1984-05-10 1987-07-01 Blaschim Spa Procentimento per preparare il naproxen
IT1190362B (it) * 1985-05-30 1988-02-16 Zambon Spa Preparazione del (6-metossi-2-naftil)-(1-bormoetil)-chetone e dei suoi derivati
IT1188181B (it) * 1985-07-31 1988-01-07 Zambon Spa Processo per la preparazione di acidi carbossilici otticamente attivi e relativi intermedi
IT1201443B (it) * 1985-07-31 1989-02-02 Zambon Spa Intermedi per la sintesi di acidi carbossilici
JPH0692653B2 (ja) * 1987-05-13 1994-11-16 大阪セメント株式会社 粉粒体材料充填装置
KR927003494A (ko) * 1989-09-01 1992-12-18 제임스 알. 넬슨 항진균 화합물을 제조하기 위한 비대칭 화학합성법 및 중간체
US5264577A (en) * 1992-04-22 1993-11-23 Warner-Lambert Company Cyclic amino acids and derivatives thereof
FR2723942B1 (fr) * 1994-08-24 1996-09-27 Rhone Poulenc Chimie Procede d'acylation d'ethers aromatiques
FR2739098B1 (fr) * 1995-09-25 1997-11-28 Rhone Poulenc Chimie Procede d'acylation d'un compose aromatique
KR100433268B1 (ko) * 2000-10-05 2004-05-31 대한민국 악취물질의 생물학적 처리용 발효제 조성물 및 그 제조방법
WO2003014056A1 (en) * 2001-08-08 2003-02-20 Kaneka Corporation Process for producing optically active 2-substituted carboxylic acid
CN106008183B (zh) * 2016-06-07 2019-05-07 浙江普洛康裕制药有限公司 麻黄碱或伪麻黄碱及麻黄碱或伪麻黄碱中间体的制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1473806A (fr) * 1960-04-07 1967-03-24 Thomae Gmbh Dr K Procédé pour préparer des alpha-pyrrolidinocétones
JPS5312837A (en) * 1976-07-23 1978-02-04 Mitsui Toatsu Chem Inc Preparation of alpha-phenylpropionic acid derivatives
US4169858A (en) * 1976-12-21 1979-10-02 Merck & Co., Inc. Process for preparing a ketone
GB1578360A (en) * 1976-12-21 1980-11-05 Merck & Co Inc Production of methyl varillyl ketone
DE2808459A1 (de) * 1977-05-17 1979-08-30 Merck Patent Gmbh Hydroxyalkylphenone und ihre verwendung als photosensibilisatoren
DE2722264C2 (de) * 1977-05-17 1984-06-28 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Verwendung von substituierten Oxyalkylphenonen als Photosensibilisatoren
IL56878A (en) * 1978-03-31 1984-03-30 Rhone Poulenc Inc Ketoximinoethers and their use as insecticides
IT1109200B (it) * 1979-02-20 1985-12-16 Montedison Spa Processo per la preparazione di esteri di acidi arilacetici da alfa-alo-alchilarilchetoni
IE50898B1 (en) * 1980-02-26 1986-08-06 Blaschim Spa Process for preparing esters of 2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propionic acid via rearrangement of new ketals of 2-halo-1-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propan-1-one
NZ198271A (en) * 1980-09-11 1985-05-31 Syntex Pharma Int Preparation of alpha-aromatic-substituted alkanoic acids and intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
DK267482A (da) 1982-12-16
NO830730L (no) 1982-12-16
ES8307202A1 (es) 1983-06-01
FI822132A0 (fi) 1982-06-14
IL66055A0 (en) 1982-09-30
ZA824179B (en) 1984-01-25
NO821971L (no) 1982-12-16
HUT35235A (en) 1985-06-28
EP0067698A2 (en) 1982-12-22
US4539420A (en) 1985-09-03
JPH0255408B2 (hu) 1990-11-27
AU8479782A (en) 1983-01-20
PT75049A (en) 1982-07-01
PT75049B (en) 1984-02-21
ES513077A0 (es) 1983-06-01
JPS5810525A (ja) 1983-01-21
EP0067698A3 (en) 1983-10-05
KR840000463A (ko) 1984-02-22
PL236908A1 (en) 1983-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU186526B (en) Process for producing optically active 1-alkanone derivatives substituted at the 1 position with and aromatic group
KR100273888B1 (ko) 2,2-디클로로알칸카르복실산,그의제조방법,그를함유하는약물,및그의내인슐린치료용용도
JP3233403B2 (ja) 光学活性な中間体および該製造法
JPS61236775A (ja) １，２‐ジチオラン‐３‐ペンタン酸の製法
FI73195C (fi) Foerfarande foer framstaellning av alkansyror, vilka i -staellning aer substituerade med en aromatisk grupp, och estrar daerav, nya mellanprodukter och deras framstaellning.
KR100801779B1 (ko) Ｌｔａ4 히드롤라제 저해제
US4242519A (en) Novel α-thio-alkanoic acid derivatives
US4055595A (en) Substituted aryloxy-3,3,3-trifluoro-2-propionic acids, esters and salts thereof
NO161853B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzamidforbindelser.
US3398188A (en) And [4-(2-haloalkanoyl) phenylmercapto]-alkanoic acids
US4902835A (en) Fluorinated butene derivatives and methods for their preparation
NO792589L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et hydroksyeddiksyrederivat
WO1990012786A1 (fr) Derive de 3-halogeno-2,3-diphenylacrylaldehyde, son procede de fabrication et agent de traitement de l&#39;hyperlipidemie
WO2001056997A1 (en) Process for preparing piperazic acid derivatives thereof
HU176563B (en) Process for preparing alkyl derivatives
US2895927A (en) Synthesis of thyronine compounds
MELTZER et al. β-[3-Iodo-4-(4'-hydroxyphenoxy) phenyl] propionic Acid and Iodinated Derivatives1
Menkisoglou-Spyroudi et al. [Bis (aryloxyacetoxy) iodo] benzenes
JPH0149324B2 (hu)
KR860000173B1 (ko) α-방향족기 치환 알칸산 및 그 에스테르의 제법
FI82442C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2-arylpropionsyra- magnesiumhalogenidkomplex och dess anvaendning vid framstaellning av 2-arylpropionsyra.
JPH0456B2 (hu)
US4107329A (en) Fluorinated compounds as therapeutics
JPH03284662A (ja) α―モノフルオロスルフィド及びその製造方法
JPH0319216B2 (hu)