HU185656B - Process for producing ammonio-methyl derivatives - Google Patents

Description

A találmány új 7/?-aminotiadiazolilacetilamino-3ammóniometil-3-cefem-4-karbonsav-származékok, ezek sói valamint az említett vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik.

Az (I) általános képletű 7/?-aminotiadiazolilacetilamino-3-ammóniometil-3-cefem-4-karbonsav-származékok — a képletben

Am jelentése aminocsoport,

T jelentése tiadiazol-diil-csoport, amely az egyik szénatomon keresztül Am-hez és a másik szénatommal a — (—N—O—R₂)— általános képletű csoporthoz kapcsolódik,

R[ jelentése 1—4 szénatomos alkil-pirazolio-csoport, karboxi-(l—4 szénatomos)-alkil-pirazolio-csoport, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-(l—4 szénatomos)-alkil-pirazolio-csoport, 1—4 szénatomos alkil-triazolio-csoport vagy (A) általános képletű piridiniocsoport, amelyben

R^a hidroxicsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, cianocsoporttal, karboxicsoporttal vagy szulfocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkenilcsoport, karboxi-(l—4 szénatomos)-alkenilcsoport, tiokarbamoil-csoport, halogénatom, karboxicsoport, szulfocsoport, hidroxicsoport, aminocsoport vagy cianocsoport és

R^b jelentése karbamoilcsoport vagy hidrogénatom vagy jelentése megegyezik R^a jelentésével és

R₂ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, karboxi-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport vagy 1—4 szénatomos alkil-karbamoil-csoport — és a sóképző csoportokkal rendelkező ilyen vegyületek sóinak találmány szerinti előállítási eljárását az jellemzi, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyületben — ahol R, jelentése a fenti, a 7/?-amino-csoport adott esetben egy, az acilezési reakciót megengedő csoporttal védett és a 4-karboxi-csoport adott esetben védett —, a 7/?-amino-csoportot a (III) általános képletű karbonsav acilcsoportját bevivő acilező szerrel — a képletben Am, T és R, jelentése a fenti és a jelenlevő funkcionális csoportok adott esetben védettek — acilezünk, vagy

b) valamely (IX) általános képletű vegyületet — ahol Am, T és R₂ jelentése a fenti és X₂ nukleofil szubsztitúcióval helyettesíthető csoportot jelent és a 4karboxi-csoport, valamint további funkcionális csoportok adott esetben védettek — az R, csoportnak megfelelő szerves tercier bázissal reagáitatunk és kívánt esetben valamely kapott (I) általános képletű vegyületben a védett alakban jelenlevő funkcionális csoportokat szabad funkcionális csoportokká alakítjuk át és/vagy valamely kapott sót a szabad (I) általános képletű vegyületté vagy egy másik sóvá alakítunk át és/vagy valamely, sóképző csoportot tartalmazó szabad (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk át és/vagy valamely kapott izomerelegyet az egyes izomerekre választunk szét.

A leírásban a szubsztituensek vagy vegyületek meg2 határozásánál alkalmazott „rövidszénláncú” kifejezés — amennyiben másként nem adjuk meg — olyan szubsztituenseket vagy vegyületeket jelent, amelyek legfeljebb 7, előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartal5 maznak.

A leírásban az előzőekben és a következőkben alkalmazott általános definíciók előnyösen a következőket jelentik:

Valamely T tiadiazolcsoport például egy 1,2,4-tia3 diazol-csoport, amely 3- vagy 5-helyzetben Am csoporttal, illetve —(-N—O—R,)— általános képletű csoporttal kapcsolódik, emellett az Am csoport előnyösen 5-helyzetben kapcsolódik a T 1,2,4-tiadiazolcsoporttal. További T tiadiazolcsoportok az 1,2,3-tia’ 5 diazol-csoportok, amelyek 4- és 5-helyzetben kapcsolódnak az Am csoporttal, illetve a —(=“N—O—R,)— általános képletű csoporttal, valamint a szimmetrikus

1,3,4- és 1,2,5-tiadiazol-csoportok, amelyek mindenkor a két gyűrűszénatomon keresztül kötődnek az .20 Am, illetve a — (—N— O— R₂)— általános képletű csoportokhoz. Az aminocsoporttal helyettesített T tiadiazolcsoport tautotner formában, mint iminocsoporttal helyettesített dihidrotiadiazolocsoport, vagy e két forma elegyének alakjában is jelen lehet. A két 3Ξ tautomer közötti egyensúly függ az adott esetben helyettesített Am aminocsoporttól, valamint külső tényezőktől, így a hőmérséklettől, oldószertől vagy a pH-értéktől. A találmány keretében a tiadiazolcsoportot a leírásban és az igénypontokban csak tiadiazolcsoportként említjük, jóllehet ez a megjelölés a dihidrotiadiazolformát is magába foglalja.

R, mint 1—4 szénatomos alkil-pirazolio-csoport például a 2-metil-, 2-etil-, 2-propil- vagy a 2-(terc-butil)-l-pirazolio-csoport.

A karboxi-(l—4 szénatomos)-alkil-pirazolio-csoport például a 2-karboxi-metiI-l-pirazolio-csoport.

Az 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-(l—4 szénatomos)-alkil-l-pirazolio-csoport például a 2-etoxi-karbonil-metil-l-pirazolio-csoport, vagy a metoxi-karbonil-metil-l-pirazolio-csoport.

A 3-(l—4 szénatomos)-alkil-l-triazolio-csoport például a 3-metil-, 3-etil-, 3-propil-, 3-butil- vagy a

3-(terc-butiI)-triazolio-csoport.

Az A általános képlet piridiniocsoportjában az R^a ; szubsztituens a piridilcsoport 2-, 3- vagy 4-helyzetében van.

Az R^a jelentésében a hidroxi-, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, ciano-, karboxivagy szulfocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos .3 alkilcsoport például a hidroxi-metil-, 1- vagy 2hidrox-etil-, metoxi-metil-, klór-metil-, trifluor-metil-, 2-klór-, 2-bróm- vagy 2-jód-etil-csoport, 2,2,2trifluor- vagy 2,2,2-triklór-etiI-csoport, ciano-metil-, 1- vagy 2-ciano-etil-csoport, karboxi-metil-, 1-kar55 boxi-etil- vagy 2-karboxi-etil-csoport, szulfo-metil-, l-szulfo-etil- vagy 2-szulfo-etil-csoport.

Az 1—4 szénatomos alkenilcsoport például a vinil-, allil-, Ν-propenil-, 1-, 2- vagy 3-butenil-csoport.

A karboxi-(l—4 szénatomos)-alkenil-csoport pél3c dául a 2-karboxi-vinil- vagy a 3-karboxi-allil-csoport.

A halogénatom például klór vagy brómatom.

Előnyös (A) általános képletű piridiniocsoportok például a következők: karboxi-(l—4 szénatomos)-alkenil-piridinio-csoport, például a 3-(2-karboxi-vinil)-piridinio-csoport, hidroxi-(l—4 szénatomos)-2185656 •alkil-piridinio-csoport, például a hidroxi-metil-píridinio-csoport, ciano-(l—4 szénatomos)-alkil-piridinio-csoport, például a 3-ciano-metil-piridinio-csoport, karboxi-(l—4 szénatomos)-alkil-piridinio-csoport, például a 3-karboxi-metil-piridinio-csoport, szulfo-(l—4 szénatomos)-alkil-piridinio-csoport, például a 4-(2-szulfoetil)-piridinio-csoport, halogén-piridiniocsoport, például a 3-bróm- vagy 4-bröm-piridinio-csoport, karboxi-piridinio-csoport, például a 4-karboxi-piridinio-csoport, szulfo-piridinio-csoport, például a 3-szulfo-piridinio-csoport, amino-karbamoil-piridinio-csoport, például a 2-amino-5-karbamoil-pirimidinio-csoport.

Az ”N—O—R₂ általános képietű csoport szín(vagy Z)-formában vagy anti(vagy E)-formában van jelen, amelyek közül a szín(vagyZ)-forma előnyös.

Az R₂. mint 1—4 szénatomos alkilcsoport például etil-, propil-, butil- vagy különösen metilcsoport.

Az R₂, mint karboxi-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport például karboxi-metil-, 1- vagy 2-karboxi-etil-csoport, 1-, 2- vagy 3-karboxi-prop-l-il-csoport, 1-,

2-vagy 3-karboxi-prop-2-il-csoport vagy 1-karboxibut-l-il-csoport.

R₂ rövidszénláncú alkil-karbamoil-csoportként például N-metil-, Ν-etil-, N-(l- vagy 2-propil)-karbamoil-csoport.

Ahogy az előzőekben említettük, az (I) általános képietű vegyületekben jelenlévő funkciós csoportok, különösen a karboxil- és aminocsoportok, továbbá a hidroxi- vagy szulfocsoportok, adott esetben védőcsoportokkal védve lehetnek, ezek céljára a penicillin-, cefaiosporin- és a peptidkémiában szokásosan alkalmazott védőcsoportokat alkalmazzuk.

Az ilyen védőcsoportok könnyen, vagyis nem kívánt mellékreakciók nélkül, például szolvolitikusan, reduktív, fotolitikusan vagy fiziológiás körülmények között, lehasíthatók.

Az ilyen fajta védőcsoportok, valamint lehasításuk például a Protective Groups in Organic Chemistry szakkönyvben (Plenum Press, London, New York, 1973; továbbá a The Peptides, I. kötet, Schröder és Lübke, Academic Press, London, New York, 1965, irodalmi helyen, valamint a Methoden dér organischen Chemie, Houben-Weyl, 4. kiadás 15/1. kötet, Georg Thieme Verlag, 1974. kézikönyvében vannak leírva.

Például a karboxilcsoportok észterezett formában lehetnek védve, az ilyen észtercsoportok kíméletes körülmények között hasíthatok. Az ilyen fajta védett karboxilcsoportok észterező csoportokként elsősorban 1-helyzetben elágazó vagy 1- vagy 2-helyzetben megfelelően helyettesített rövidszénláncú alkilcsoportokat tartalmaznak. Előnyös, észterezett formában jelenlévő karboxilcsoportok többek között a terc-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoportok, például a (terc-butiloxi)-karbonil-csoport, az aril-metoxi-karbonil-csoportok, amelyek egy vagy két arilgyököt tartalmaznak, emellett ezek adott esetben például rövidszénláncú alkilcsoporttal, így terc-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal, például (terc-butil)-csoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, így metoxiesoporttal, hidroxicsoporttal, halogénatommal, például klóratommal és/vagy nitrocsoporttal mono- vagy poliszubsztituált fenilcsoportokat képviselnek, így adott ese.ben, például ahogy fent említettük; helyettesített benziloxi-karbonil-csoportot, például 4-nitro-benzoloxi-karbonil- vagy 4-metoxi-benziloxi-karbonil-csopoitot, vagy például, ahogy fent említettük, adott esetben helyettesített difenil-metoxi-karbonil-csoportot, például a difenil-metoxi-karbonil- vagy di-(4-m etoxi-fenil)-metoxi-karbonil-csoportot, 1 -(rövidszénláncú)-alkoxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoportot, így metoxi-metoxi-karbonil-, 1-metoxi-etoxi-karbonil- vagy 1-etoxi-metoxi-karbonil-csoportot, 1 -(rövidszénláncú)-alkiltio-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoportot, így 1-metiltio-metoxi-karbonil-vagy 1-etiltio-etoxi-karbonil-csoportot jelentenek, vagy olyan aroil-metoxi-karbonil-csoportot képviselnek, amelyben az aroilcsoport adott esetben például halogénatommal, így brómatommal, helyettesített benzoilcsoport, például fenaciloxi-karbonil-csopc rtot, továbbá valamely 2-halogén-(rövidszénláncú)alkoxi-karbonil-csoportot, például 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoportot, 2-bróm-etoxi-karbonil- vagy a 2-jod-etoxi-karbonil-csoportot, vagy valamely 2-(triszubsztituált szilil)-etoxi-karbonil-csoportot jelenthetnek, amelyben a szubsztituensek egymástól függetlenül egy-egy, adott esetben szubsztituált, például rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoportal, arilcsoporttal, halogénatommal és/vagy nitrocsoporttal helyettesített, alifás, aralifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogéncsoportot jelentenek, amelyek például legfeljebb 15 szénatomosak, így adott esetben helyettesített rövidszénláncú alkilcsoportot, fenil-(rövidszénláncú)-alkilcsoportot, cikloalk 1-vagy fenilcsoportot, például 2-tri-(rövidszénláncu)-alkil-szilil-etoxi-karbonil-csoportot, így 2-trimetil-szilil-etoxi-karbonil- vagy 2-[di-(n-butil)-metil-szililj-etoxi-karbonil-csoportot vagy 2-triaril-szilil-etoxi-karbonil-csoportot, így 2-trifenil-szilil-etoxi-karbonil-csoportot képviselnek.

További, észterezett formában jelenlevő, védett karboxilcsoportok a következők; a szililoxi-karbonil-, különösen a szerves szililoxi-karbonil-csoportok, továbbá a sztanniloxi-karbonil-csoportok. Ezekben a csoportokban a szilícium-, illetve ónatom előnyösen rövidszénláncú alkilcsoportot, különösen metilcsofortot, továbbá rövidszénláncú alkoxicsoportot, például metoxiesoportot, és/vagy halogénatomot, például klóratomot, tartalmaz szubsztituensként. Alkalmas szilil-, illetve sztannilvédőcsoportok elsősorban a t ri-(rövidszénláncú)-alkil-szilil-csoportok, különösen a trimetil-szilil-csoport, továbbá a dimetil-(tercbutilj-szilil-csoport, a rövidszénláncú alkoxi-(rö¹ idszénláncuj-alkil-halogén-szilil-csoportok, például a metoxi-metil-klór-szilil-csoport, vagy a di-(rövidízénláncú)-alkil-halogén-szilil-csoportok, például a dimetil-klór-szilil-csoport, vagy a megfelelően helyetlesített sztannilvegyületek, például a tri-(n-butil)sztannil-csoport.

Előnyös védett karboxilcsoportok a terc-(rövid;zénláncú)-alkoxi-karbonil-csoportok, így a tercbutoxi)-karbonil-csoport, és elsősorban adott esetben, például ahogy fent említettük, a helyettesített benziloxi-karbonil-csoport, így a 4-nitro-benzil-oxi-karbonil- vagy a difenil-metoxi-karbonil-csoport.

Valamely védett aminocsoport, így egy megfelelő Am csoport, például könnyen lehasítható acil-amino-, aril-metil-amino-, éterezett merkapto-amino-, 23

-3-ί

-acil-(rövidszénláncú)-alk-l-en-l-il-amino-, szilil-vagy sztannil-amino-csoport formában vagy azidocsoportként lehet jelen.

Valamely könnyen hasítható acil-amino-csoportban az acilrész például valamely szerves karbonsav, például legfeljebb 18 szénatomos karbonsav, különösen például halogénatommal vagy arilcsoporttal helyettesített alkánkarbonsav vagy adott esetben például halogénatommal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy nitrocsoporttal helyettesített benzoesav vagy egy ! szénsavfélészter acilgyöke. Ilyen acilcsoportok például a rövidszénláncú alkanoilcsoportok, így a formil-, acetil- vagy a propionilcsoport, a halogén-(rövidszénláncú)-alkanoil-csoportok, így a 2-halogén-acetil-, különösen a 2-klór-, 2-bróm-, 2-jód-, 2,2,2-trifiuor- i vagy a 2,2,2-triklór-acetiI-csoportok, továbbá az adott esetben, például halogénatommal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy nitrocsoporttal helyettesített benzoilcsoport, például a benzoil-, 4-klór-benzoil-, 4-metoxi-benzoil- vagy a 4-nitro-benzoilcso- 2 port, vagy a rövidszénláncú-alkilcsoport 1-helyzetében elágazó vagy 1 - vagy 2-helyzetben megfelelően helyettesített rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, különösen terc-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonilcsoport, például (terc-butoxi)-karbonil-csoport, olyan : aril-metoxi-karbonil-csoport, amely egy vagy két arilcsoporttal rendelkezik, amelyek adott esetben például rövidszénláncú alkilcsoporttal, különösen terc-(rövidszénláncú)-alkilcsoporttal, így (terc-butil)-csoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, így metoxicsoporttal, továbbá hidroxicsoporttal, halogénatommal, például klóratommal, és/vagy nitrocsoporttal monovagy poliszubsztituált fenilcsoportot képviselnek, így adott esetben helyettesített benziloxi-karbonil-csoportot, például 4-nitro-benziIoxi-karbonil-csoportot, vagy adott esetben helyettesített difenil-metoxi-karbonil-csoportot, például benzhidriloxi-karbonil-csoportot vagy di-(4-metoxi-fenil)-metoxi-karboniI-csoportot, olyan aroil-metoxi-karbonil-csoportokat jelentenek, amelyekben az aroilcsoport előnyösen adott eset- _; ben például halogénatommal, így brómatommal helyettesített benzoilcsoportot jelent, például a fenaciloxi-karbonil-csoport, továbbá 2-halogén-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoportok, például a 2,2,2-etoxi-karbonil-, 2-bróm-metoxi-karboniI- vagy 2- _ -jód-etoxi-karbonil-csoport, vagy 2-(triszubsztituált szilil)-etoxi-karbonil-csoport, amelyben a szubsztituensek egymástól függetlenül adott esetben szubsztituált, például rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, arilcsoporttal, halogén- ► atommal vagy nitrocsoporttal helyettesített, alifás, aralifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogéncsoportot képviselnek, például legfeljebb 15 szénatomos szénhidrogéncsoportot jelentenek, például adott esetben helyettesített rövidszénláncú alkilcsoportot, fe- c nil-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot, cikloalkilcsoportot vagy fenilcsoportot, például 2-tri-(rövidszénláncú)-alkil-szilil-etoxi-karbonil-csoportot, például 2-trimetil-szilil-etoxi-karbonil-csoportot vagy 2-[di-(n-butil)-metil-szilil]-etoxi-karbonil-csoportot, vagy 2-triaril-szilil-etoxi-karbonil-csoportot, így 2-trifenil-szilil-etoxi-karbonil-csoportot képviselnek.

További, aminovédőcsoportokként számításba jövő acilcsoportok a szerves forszfor-, foszfon- vagy foszfinsavak megfelelő savmaradékai, így a di-(rövid4 szénláncú)-alkil-foszforil-, például a dimetil-foszforil-, dietil-foszforil-, di-(n-propil)-foszforil- vagy a diizopropil-foszforil-gyök, a di-cikloalkil-foszforil-, például a diciklophexil-foszforil-gyök, az adott eset5 ben helyettesített difenil-foszforil-gyök, például a difenil-foszforil-gyök, adott esetben, például nitrocsoporttal helyettesített difenil-(rövidszénláncú)-alkil-foszforil-, például a dibenzil-foszforil- vagy a di-(4-nitro-benzil)-foszforil-gyök, adott esetben helyettesíI tett feniloxi-fenil-foszforil-, például a feniloxi-fenil-foszfonil-gyök, a di-(rövidszénláncú)-alkil-foszfinil-, például a dietil-foszfinil-gyök, vagy adott esetben helyettesített difenil-foszfinil-, például a difenil-foszfinil-gyök.

Olyan aril-metil-amino-csoportban, amely mono-, di- vagy különösen triaril-metil-amino-csoportot képvisel, az arilcsoportok különösen adott esetben helyettesített fenil-csoportok. Ilyen csoportok például a benzil-, difenil-metil- és különösen a tritil-amino-cso3 port.

Valamely éterezett merkaptocsoport egy ilyen gyökkel védett aminocsoportban elsősorban ariltiovagy aril-(rövidszénláncú)-alkil-tio-csoport, amelyben az arilrész különösen adott esetben például rövidszén5 láncú alkilcsoporttal, így metil- vagy (terc-butil)-csoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, így metoxicsoporttal, halogénatommal, így klóratommal, és/vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport. Valamely megfelelő aminovédőcsoport például a 4-nitro-feniltio-csoport.

Valamely aminovédőcsoportként alkalmazható 2-acil-(rövidszénláncú)-alk-1 -en-1 -il-csoportban az acilrész például valamely megfelelő rövidszénláncú alkánkarbonsav, így egy adott esetben például rövid- szénláncú alkilcsoporttal, így metil- vagy (terc-butil)-csoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, így metoxicsoporttal, halogénatommal, így klóratommal és/vagy nitrocsoporttal helyettesített benzoesav vagy különösen egy szénsavfélészter, így valamely szénsav-(rövidszénláncú)-alkil-félészter, megfelelő maradéka. Alkalmas védőcsoportok elsősorban az 1 -(rö vidszénláncú)-alkanoil-prop-1 -en-2-il-csoportok, például az l-acetil-prop-l-en-2-il-csoport, vagy az 1 -(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-prop-1 -en-2-il□ -csoportok, például az l-acetil-prop-l-en-2-il-csoport, vagy az l-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-prop-l-en-2-il-csoportok, például az 1-etoxi-karbonil-prop-l-en-2-il-csoport.

Valamely szilil- vagy sztannil-amino-csoport első0 sorban egy szerves szilil-, illetve sztannil-amino-csoport, amelyben a szilícium-, illetve ónatom előnyösen rövidszénláncú alkilcsoportot, különösen metilcsoportot, továbbá rövidszénláncú alkoxicsoportot, például metoxicsoportot, és/vagy halogénatomot példá₅ ul klóratomot, tartalmaz szubsztituensként. Megfelelő szilil- vagy sztannilcsoportok elsősorban a tri-(rövidszénláncú)-alkil-szilil-csoportok, különösen a trimetil-szilil-csoport, továbbá a dimetil-(terc-butil)-szilil-csoport, a rövidszénláncú-alkoxi-(rövidszénláncú)0 -alkil-halogén-szilil-csoportok, például a metoxi-metil-klór-szilil-csoport, vagy a di-(rövidszénláncú)-alkil-halogén-szilil-csoportok, például a dimetil-klór-szilil-csoport, vagy a megfelelően helyettesített sztannilcsoportok, például a tri-(n-butil)-sztannil-csoport. 15 Valamely aminocsoport protonozott formában is

185 656 védve lehet; megfelelő anionokként elsősorban erős ásványi savak, igy hidrogén-halogenidek anionjai, például a klór- vagy a brómanion, vagy szerves szulfonsavak, így a p-toluolszulfonsav anionjai, jönnek számításba.

Előnyös aminovédőcsoportok a szénsavfélészterek acilmaradékai, különösen a (terc-butoxi)-karbonil-csoport, adott esetben például a megadottak szerint helyettesített benziloxi-karbonil-csoport, például a 4-nitro-benziloxi-karbonil-csoport vagy a difenil-metoxi-karbonil-csoport, vagy valamely 2-halogén-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoport, így a

2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport, továbbá a tritilvagy a formilcsoport.

A hidroxi-védőcsoportok például az acilcsoportok, így adott esetben, például halogénatommal, helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoportok, így a 2,2,-diklór-acetil-csoport, vagy különösen a szénsavfélésztereknek a védett aminocsoportokkal kapcsolatban megnevezett acilcsoportjai, különösen a 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport, vagy a szerves szilil- vagy sztannilcsoportok, további a könnyen lehasítható éterező csoportok, így a terc-(rövidszénláncú)-alkil-csoportok, például a terc-butil-csoport, valamint a 2-oxa- vagy 2-tia-alifás- vagy -cikloalifás szénhidrogéncsoportok, elsősorban az l-(rövidszénláncú)-alkoxi-rö vidszénláncú)-alkil-vagy 1 -(rövidszénláncú)-alkiltio-(rövidszénláncú)-alkil-csoportok, például a metoxi-metil-, 1-metoxi-etil-, 1-etoxi-etil-, 1-metil-, tio-metil-, 1 -metil-tio-etil- vagy 1-etiltio-etilcsoport, vagy az 5—7 gyűrűatomos 2-oxa-vagy 2-tia-cikloalkil-csoportok, például a 2-tetrahidroruranil- vagy a 2-tetrahidropiranil-csoport vagy a megfelelő tiannalógok, valamint adott esetben helyettesített l-fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoportok, így az adott esetben helyettesített benzil- vagy difenil-metil-csoport, mimellett a fenilcsoportok helyettesítőiként például halogénatomok, így a klóratom, rövidszénláncú alkoxicsoportok, így a metoxiesoport és/vagy a nitrocsoport jönnek számításba.

Valamely védett szulfocsoport elsősorban észterezett, így alifás, cikloalifás, cikloalifás-alifás, aromás vagy aralifás alkohollal, például rövidszénláncú alkanollal, vagy szilil- vagy sztannilcsoporttal, így tri-(rövidszénláncú)-alkil-sziíil-csoporttal, észterezett szulfocsoport lehet. Valamely szulfocsoportban a hidroxicsoport, miként az észterezett karboxilcsoportban lévő hidroxiesoport, éterezve is lehet.

A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletü vegyületek sói elsősorban gyógyszerészetileg alkalmazható, nem toxikus-sók, így a savas csoportokkal, például valamely szabad karboxil- vagy szulfocsoporttal rendelkező (I) általános képletü vegyületek sói. Ilyen sók elsősorban a fém- vagy ammóniumsók, így az alkálifém- és alkáliföldfémsók, például a nátrium-, kálium-, magnézium- vagy a kalciumsók, valamint az ammóniumsók, így ammóniával vagy megfelelő szerves aminokkal képezett sók, mimellett elsősorban alifás, cikloalifás, cikloalifás-alifás vagy aralifás primer, szekunder vagy tercier mono-, di- vagy poliaminok, valamint heterociklusos bázisok jönnek a sóképzésre számításba, így a rövidszénláncú alkil-aminok, például a trietil-amin, hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-aminok, például a 2-hidroxi-etil-amin, bisz-(2-hidroxi-etil)-amin vagy trisz-(2-hidroxi-eül)-amin, továbbá karbonsavak bázikus alifás észtere', például a 4-amino-benzoesav-2-dietiI-amino-etil-észter, rövidszénláncú alkilén-aminok, például az 1-eűl-piperidin, cikloalkilaminok, például a diciklohexil-amin, cagy benzilaminok, például az N,N’-dibenzil-etilén-diamin, továbbá a piridin típusú bázisok, például a piridin, kollidin vagy a kinolin.

A bázikus csoporttal rendelkező (I) általános képletü vegyületek savaddíciós sókat alkothatnak, például szervetlen savakkal, igy sósavval, kénsavval vagy foszforsavval, vagy alkalmas szerves karbon- vagy szulfonsavakkal, például a trifluor-ecetsawal, valamint aminosavakkal, így argininnel és lizinnel, Több savas vagy bázikus csoport jelenléte esetén monovagy polisók is képződhetnek. Egy savas csoporttal, például szabad karboxilcsoporttal, és egy bázikus csoporttal, például aminocsoporttal, rendelkező (I) általános képletü vegyületek belső sók formájában, azaz ikerionos formában is jelen lehetnek, vagy a molekula egy része belső sóként, a másik része pedig normál sóként létezhet.

Tisztításhoz vagy elkülönítés céljára gyógyszerészetileg alkalmatlan sók is felhasználhatók. Terápiás alkalmazásra azonban csak a gyógyszerészetileg elfogadható, nem-toxikus sók jönnek számításba, amelyek ezért előnyösek.

Azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyekben a funkciós csoportok szabad, azaz nem védett fo mában vannak jelen, és ezek gyógyszerészetileg alkalmazható, nem-toxikus sói értékes, antibiotikus határú anyagok, amelyek különösen baktériumellenes antibiotikumok hatóanyagaiként kerülnek alkalmazásra. Ezek az antibiotikumok például in vitro Grampozitív csírák, például Gram-pozitív kokkuszok, így Staphylococcus aureus, sztreptokokkuszok, így St eptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae és Streptococcus faecalis, ellen, továbbá Gram-pozitív anaerob csírák, így Clostridium perfringens és Peptostreptococcus anaerobius ellen körülbelül 0,05 pg/ml és körülbelül 64 pg/ml közötti koncentrációkban, Gram-negatív csírák, például Enterobacteriacene, így Escherichia coli, Proteus spp., Klebsiella pneumoniae, Serratia marescens és Enterobacter cloacae, valamint Pseudomonas aeruginosa, Haemophilur influenzáé és Neisseria spp., valamint anaerob Gram-negatív csírák, így Bacteroides fragilis, ellen körülbelül 0,005—32 pg/ml koncentrációban, továbbá más Gram-pozitív és Gram-negatív csírák ellen is hatásosak. Ezek az antibiotikumok In vivő, szubkután beadás esetén egérnél, olyan szisztémiás fertőzések ellen, amelyeket Gram-pozitív csírák, így Staphylorocus aureus, okoznak, körülbelül 5—100 mg/kg dózistartományban és olyan szisztémiás fertőzések eller, amelyeket Gram-negatív csírák, így Enterobacteriaceae, vagy Pseudomonas aeruginosa okoznak, körülbelül 0,9—100 mg/kg dózistartományban hatásosak.

Kísérlet

ί. A következő antibiotikus hatású vegyületek hatásosságát vizsgáltuk:

7/?-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazoI-3-il)-2-Z-metoxi-iminoacetamido]-3-(4-karboxipiridiniometil)-3-cefen-4-karboxilát (1. példa);

2. 7/?-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazoI-3-il)-2-Z-2-karboxi-prop-2-iloxiiminoacetamido]-3-(3-karboximetiIpiridiniometil)-3-cefem-4-karboxilát (2. példa);

3. 7/?-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-2-karboxi-prop-2-iloxiiminoacetamido]-3-(2-metil-l-pirazoliometil)-3-cefem-4-karboxilát (6. példa);

4. 7/J-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxi-iminoacetamido]-3-(2-metil-l-pirazoliometil)-3-cefem-4-karboxilát (8. példa);

5. 7/?-[2-(5-amino-l,2,4-tíadiazol-3-iI)-2-Z-metoxi- 1 -iminoacetamido]-3-(3-brómpiridiniometil)-3-cefem-4-karboxilát (9. példa);

6. 7/?-[2-(5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxiiminoacetamido]-3-(4-hidroximetilpiridiniometil)-3-cefem-4-karboxilát (11. példa). ¹

II. Módszer

A) A kísérleti vegyületek in vitro antibiotikus aktivitását Ericson Η. M. és Sherris S. C., 1971, Acta Path. Microb. Scand. Section B, Suppl. No. 217, Bd.

1—90, módszere szerint agarhígítási módszerrel DST agarban határoztuk meg. A talált, a kísérleti organizmusok növekedését még gátló minimálkoncentrációkat (MIC = minimum inhibiting concentration) mikrogramm/milliliter (ug/ml) méretben adjuk meg a vizsgált vegyületekre az 1. táblázatban.

B) A kemoterápiás hatásosságot in vivő szisztémiás fertőzések ellen nőstény egereknél (SpF, MF_;) Zak,

O., és mtsai., 1979, Drugs Exptl. Clín. Rés. 5,

45—49, módszere szerint állapítottuk meg. A talált í ED₅₀-értékeket milligramm anyag/kg egértestsúly (mg/kg) mértékben meghatározott számú mikroorganizmus ellen szubkután (s. c.) beadás esetén a 2. táblázatban foglaljuk össze.

III. Kísérleti eredmények

1. Táblázat: antibiotikus aktivitás in vitro

Mikroorganizmusok	MIC üz/mi)
1	2	3	4	5	6
Streptococcus pyogenes	0,1	1	0,5	0,1	0,05	n. e.
Aronson CIostridium perfringens	0,005	0,1	0,05	0,005	0,01	0,01
(anaerob) Pseudomonas aeruginosa	1	0,5	2	0,5	0,5	0,1
ATCC 12055 Escherichia coli 205	0,05	1	0,5	0,1	0,1	0,05

2. Táblázat: kemoterápiás hatásosság in vivő egérnél

Fertőző	ED50 (mg/kg s. c.)
mikroorganizmusok	1	2		3	4 5	6
Escherichia coli
205 K 1075	0,9	2	5	2,4	0,9	n. e.
Pseudomonas aeruginosa ATCC 12055	>6	30	10	30	10—30	3—10

n. e. — nem vizsgált

Az (I) általános képletű új vegyületek tehát olyan ' antibiotikus hatású készítmények hatóanyagai lehetnek, amelyek Gram-pozitív vagy Gram-negatív baktériumok és kokkuszok által okozott fertőzések kezelésére alkalmasak. Különösen jól használhatók az enterobaktériumok, így a Serratia marescens vagy az Escherichia coli, valamint a Pseudomonas által okozott fertőzések kezelésére.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a funkciós csoportok védve vannak, közbenső termékekként alkalmazhatók olyan (I) általános kép- letű vegyületek előállításánál, amelyekben a funkciós csoportok szabad formában vannak jelen.

A találmány különösen az olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek gyógyszerészetileg alkalmazható sói előállítási eljárására vonatkozik, ahol a

- képletben

Am jelentése aminocsoport,

T jelentése olyan 1,2,4-tiadiazol-csoport, amely 5helyzetben Am-mel és 3-helyzetben a — ( = N—O—R₂)— általános képletű csoportéi hoz kapcsolódik,

Rj jelentése 2-metíI-l-pirazoIio-csoport, 2-karboxi-metil-l-pirazolio-csoport, 2-etoxi-karbonil-metil-l-pirazolio-csoport, 3-metil-l-triazolio-csoport, 4-hidroxi-metil-piridinio-csoport, 3-karboxi-metil-piridinio-csoport, 4-(2-szulfo-etil)-piridinio-csoport, 3-klór-piridinio-csoport, 3-bróm-piridinio-csoport, 4-karboxi-piridinio-csoport, 3-szuIfopiridinio-csoport vagy 2-amino-5-karbamoiI-piridinio-csoport f és

R₂ jelentése hidrogénatom, metilcsoport, 2-karboxi-2-propil-csoport vagy metil-karbamoil-csoport, emellett az — N—O—R₂ általános képletű csoport szín (vagy Z) alakú.

o A találmány szerinti eljárás mindenekelőtt a példákban leírt vegyületek, valamint sóik, különösen gyógyszerészetileg elfogadható sóik, előállítására terjed ki,

A találmány szerinti vegyületeket önmagában is5 mert eljárásokkal állítjuk elő.

Az a) eljárásváltozat (acilezés)

Valamely (II) általános képletnek megfelelő kiindulási anyagban a 7/?-amino-csoport adott esetben egy, az acilezést megengedő csoporttal védve van. Ilyen 0 csoportok például a szerves szili!- vagy sztannilcsoportok, továbbá az ilidéncsoportok, amelyek az aminocsoporttai együtt Schiff-bázist képeznek. Az említett szerves szilil- vagy sztannilcsoportok például olyan csoportok, amelyek egy R₂ karboxilcsoporttal is 5 képesek védett karboxilcsoportot alkotni. Ezek első-61 sorban tri-(rövidszénláncú)-alkil-szilil-csoportok, különösen előnyös a trimetil-szilil-csoport. A (II) általános képletű kiindulási anyagban levő 4-karboxil-csoport védelmére szolgáló szililezésnél vagy sztannilozásnál a szililező- vagy sztannilezőszer feleslegben történő használata esetén a 7/?-amino-csoport ugyancsak szililezhető vagy sztannilozható. Az említett ilidéncsoportok elsősorban l-aril-(rövidszénláncú)-alkilidén-csoportok, különösen 1-aril-metilén-csoportok, ahol az arilrész különösen karbociklusos, elsősorban monociklusos arilcsoport, például adott esetben rövidszénláncú alkil-, hidroxi-, rövidszénláncü alkoxiés/vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport.

A (II) általános képletű kiindulási anyagokban jelenlévő további funkciós csoportok például a fentiekben említett védőcsoportokkal lehetnek védve. Az acilezési reakcióban részt nem vevő funkciós csoportok, különösen az adott esetben jelenlévő acilezhető amino-, hidroxil- és merkaptocsoportok előnyösen megfelelően védve vannak.

Valamely (III) általános képletű sav alcsoportjában jelenlevő aminocsoport ionos formában is védve lehet, azaz egy ilyen aminocsoporttal rendelkező (III) általános képletű kiindulási anyag valamely savaddíciós só, előnyösen erős szervetlen savval, így hidrogén-halogeniddel, például sósavval vagy kénsavval alkotott só, alakjában is alkalmazható.

Olyan acilező szerek, amelyek valamely (III) általános képletű karbonsav acilrészét beviszik, például maga a karbonsav vagy annak reakcióképes, funkciós származékai.

Abban az esetben, ha olyan (III) általános képletű szabad karbonsavat alkalmazunk acilező szerként, amelyben a jelenlévő funkciós csoportok a reakcióban résztvevő 4-karboxil-csoporton kívül védve lehetnek, a reakciót rendszerint megfelelő kondenzálószerek, így karbodiimidek, például Ν,Ν’-dietil-, N,N’-dipropil-, Ν,Ν’-diciklohexiI- vagy N-etil-N’-3-(dimetil-amino-propil)-karbodiimid, megfelelő karbonilvegyületek, például karbonil-diimidazol, vagy 1,2-oxazolium-vegyületek, így 2-etil-5-fenil-l,2-oxazolium-3’-szulfonát vagy 2-(terc-butil)-5-metil-l,2-oxazolium-perklorát, vagy egy alkalmas acil-amino-vegyület, például 2-etoxi-l-etoxi-karbonil-1,2-dihidrokinolin, jelenlétében hajtjuk végre.

A kondenzációs reakciót előnyösen vízmentes reakcióközegben, előnyösen valamely oldó- vagy hígítószer, például metilén-klorid, dimetil-formamid, acetonitril vagy tetrahidrofurán, jelenlétében vagy ezeknek az oldószereknek vízzel alkotott elegyében vagy vízben végezzük, kívánt vagy szükséges esetben hűtés vagy melegítés közben, például körülbelül —40 °C és körülbelül + 100 °C, előnyösen körülbelül —20 °C és körülbelül +50 °C, közötti hőmérséklettartományban és/vagy közömbös gáz-, például nitrogéngáz-atmoszférában.

Valamely (III) általános képletű karbonsav reakcióképes funkciós származéka, amelyben a jelenlevő funkciós csoportok a reakcióban résztvevő karboxilcsoporton kívül védve lehetnek, elsősorban egy ilyen sav anhidridje, ideszámítva és előnyösen valamely vegyes anhidridje. Vegyes anhidridek például a szervetlen savakkal, így hidrogén-halogenidekkel, azaz a megfelelő savhalogenidekkel, például -kloridokkal vagy -bromidokkal, továbbá nitrogén-hidrogénsavakk ti, azaz a megfelelő savazidokkal, valamely foszforttrtalmú savval, például a foszforsavval, dietil-foszforsavval vagy a foszforossavval, vagy valamely kéntartalmú savval, például a kénsawal vagy ciánhidrogénsawal alkotott anhidridek. További vegyes anhidridek például a szerves karbonsavakkal, így adott esetben például halogénatommal, mint fluor- vagy k'óratommal, helyettesített rövidszénláncü alkánkarb msavakkal, például pivalinsavval vagy triklór-ecetsavval, vagy félészterekkel, különösen a szénsav röv dszénláncú alkil-félésztereivel, így a szénsav etilvagy izobutilészterével, vagy szerves, különösen alifás vagy aromás, szulfonsavakkal, például p-toluolszulfonsawal, alkotott anhidridek.

Az olyan (III) általános képletű savak az aminocsoparttal való reakcióhoz alkalmas további származékai, amelyben a jelenlevő funkciós csoportok a reakcióban résztvevő karboxilcsoporton kívül védve lehetnek, az aktivált észterek, például vinilogén alkoholokkal, azaz enolokkal, így vinilogén-(rövidszénláncú)a kenolokkal vagy imino-metil-észter-halogenidekkel, például dimetil-imino-metil-észterkloriddal, alkotott észterek, amelyet a (III) általános képletű karbonsavból és például a (CH₃)₂N© = C(C1)CH₃C1© képletű dimetil-(l-klór-etilidén)-iminiumkloridból, amely maga például Ν,Ν-dimetil-acetamidból és foszgénből kapható, állítunk elő, továbbá arilészterek, például a halogénatommal, így klóratommal, és/vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilészterek, például a 4-nitrofenil-, 2,3-dinitro-fenil- vagy a pentaklór-fenil-észter, a< N-heteroaromás észterek, így az N-benztriazol-észtcrek, például az 1-benztriazol-észter vagy az N-diacil-imino-észterek, így az N-szukcinilimino- vagy az N-Talilimino-észter.

Valamely (III) általános képletű karbonsav reakcióképes funkciós származékával, például megfelelő anhidriddel, különösen savhalogeniddel, az acilezést e őnyösen valamely savmegkötő szer, például szerves bázis, így szerves amin, például tercier amin, így ti i-(rövidszénláncú)-alkil-amin, például trimetil-amin, trietil-amin vagy etil-diizopropil-amin, vagy N,N-di(rövidszénláncú)-alkil-anilin, például N,N-dimetil-anilin, vagy ciklusos tercier amin, így N-(rövids :énláncú)-alkilezett morfolin például N-metil-morfolin, vagy valamely piridintípusú bázis, például piridin, továbbá valamely szervetlen bázis, például alkálifémvagy alkáliföldfém-hidroxid-, -karbonát vagy -hidrogénkarbonát, például nátrium-, kálium- vagy kalcum-hidroxid, -karbonát vagy -hidrogénkarbonát, vagy egy oxirán, például l,2-(rövidszénláncú)-alkilénoxid, így etilén-oxid vagy propilén-oxid, jelenlétében hajtjuk végre.

A fenti acilezést előnyösen valamely közömbös, előnyösen vízmentes oldószerben vagy oldószerelegyten, például karbonsavamidban, így formamidban, például dimetil-formamidban, halogénezett szénhidrogénben, például metilén-kloridban, széntetrakloridtan vagy klór-benzolban, valamely ketonban, például acetonban, egy észterben, például ecetsav-etil-észterten, vagy nitrilben, például acetonitrilben, vagy ezek elegyében, kívánt vagy szükséges esetben csökkentett vagy magasabb hőmérsékleten, például körülbelül —40 °C és körülbelül + 100 °C, előnyösen —10 °C és — 50 °C, közötti hőmérséklettartományban és/vagy

185 656 közömbös gáz, például nitrogéngáz atmoszférában végezzük.

Az acilezést a (III) általános képletü sav alkalmas származékával megfelelő aciláz jelenlétében is végezhetjük. Ilyen acilázok ismertek, ezeket számos mikroorganizmus képezi, például az acetobakterek, így az Acetobacter aurantium, az akromobakterek, így az Achromobacter aeris, az aeromonaszok, így az Aeromonas hydrophilia, vagy a bacilusok, így a Bacillus mageterium 400. Ilyen enzimes acilezésnél különösen V a (III) általános képletü karbonsav amidjai, észterei vagy tioészterei, így a rövidszénláncú alkilészterek, például a metil- vagy etilészter, kerülnek alkalmazásra megfelelő származékokként. Ilyen acilezést rendszerint a megfelelő mikroorganizmust tartalmazó tápkö- ¹; zegben, tenyészet szűrletében vagy adott esetben az aciláz elkülönítése után, ideszámítva valamely vivőanyagon történő adszorpciót is, vizes közegben, amely adott esetben puffért is tartalmaz, például körülbelül + 20 °C körülbelül +40 °C, előnyösen körülbelül + °C körüli, hőmérséklettartományban hajtunk végre.

A (III) általános képletü savnak az acilezési reakciónál alkalmazásra kerülő reakcióképes funkciós származékát kívánt esetben in situ is képezhetjük. így 2; például vegyes anhidridet úgy állíthatunk elő, hogy adott esetben megfelelően védett funkciós csoportokkal rendelkező (III) általános képletnek megfelelő savat vagy e sav sóját, például olyan ammóniumsót, amelyet például szerves bázissal, így piridinnel vagy 4- 3i -metil-morfolinnal képezünk, vagy egy fémsót, például alkálifémsót, megfelelő savszármazékkal, például megfelelő savhalogeniddel, adott esetben helyettesített rövidszénláncú alkánkarbonsavval, például triklór-acetil-kloriddal, valamely szénsavhalogenid félészterével, például klórhangyasav-etilészterrel vagy -izobutilészterrel, vagy egy di-(rövidszénláncú)-alkil-foszforsav halogenidjével, például dietil-foszfor-bromiddal, amelyet trietil-foszfit és bróm reakciója útján állítunk elő, reagáltatunk. Az így kapható vegyes an- hidridet elkülönítés nélkül alkalmazhatjuk az acilezési reakcióban.

elegyíthető oldószerek, így rövidszénláncú alkanolok, például metanol vagy etanol, rövidszénláncú alkanonok, például aceton, rövidszénláncú alkánkarbonsav-amidok, például dimetil-formamid vagy rövidszénláncú alkánkarbonsavnitrilek, például acetonitril, alkalmazhatók. A kitermelés növelése érdekében a reakcióelegyhez megfelelő sókat, így alkálifémsókat, például nátrium- és különösen káliumsókat, is adhatunk amelyeket szervetlen savakból, hidrogén-halogenidekből, például hidrogénkloridból és különösen hidrogén-jodidból, valamint tiociánsavból, vagy szerves savakból, így rövidszénláncú alkánkarbonsavakból, például ecetsavból, képeztük, különösen alkalmas erre a célre a kálium-jodid és a káliumtiocianát, adhatunk. Megfelelő anioncserélők savakkal, például ecetsavval, alkotott sói, például folyékony ioncserélők sóformában, így Amberlite LA—1 (folyékony szekunder aminok, amelyek molekulasúlya 351—393; olajoldható és vízoldhatatlan; mekv/g-=2,5—2,7, például acetátformában), is használhatók erre a célra.

Az , ammóniocsoportokat előnyösen valamely (IX) általános képletü közbenső termék, ahol X₂ helyettesített, különösen helyettesített aromás karboniltiocsoport és elsősorban benzoiltiocsoport, alkalmazása útján vihetünk be. Ilyen közbenső terméket például úgy kaphatunk, hogy olyan (IX) általános képletü kiindulási anyagot, amelyben X₂ észterezett hidroxicsoport, különösen rövidszénláncú alkanoil-oxi-csoport, például acetil-oxicsoport, valamely tiokarbonsav, így aromás tiokarbonsav, például tiobenzoesav megfelelő sójával, így alkálifémsójával, például nátriumsójával, reagáltatunk. A közbenső terméket ezután a tercier aminbázissal, különösen valamely megfelelő heterociklusos bázissal, így adott esetben helyettesített piridinnel, reagáltatjuk és így a kívánt ammóniumvegyületet kapjuk. A reakciót rendszerint megfelelő kéntelenítő szer, különösen higanysó, például higany-II-perklorát, és alkalmas oldó- vagy hígítószer vagy ezek elegye jelenlétében, szükség esetén hűtés vagy melegítés közben, zárt edényben és/vagy közömbösgáz, például nitrogéngáz atmoszférában hajtjuk végre.

A bj eljárásváltozat (ammóniocsoport bevitele) 41

Valamely (IX) általános képletü kiindulási anyagban, amelyben a 4-karboxilcsoport, valamint a további funkciós csoportok adott esetben védve vannak, az X₂ csoport előnyösen észterezett hidroxilcsoportot, 5 különösen szerves savval, így rövidszénláncú alkánkarbonsawal, például hangya- vagy ecetsavval, továbbá egy szervetlen savval, így hidrogén-halogeniddel, például hidrogénbromiddal vagy -jodiddal, észterezett hidroxicsoportot képvisel. 52

Valamely az R, csoportnak megfelelő tercier szerves bázissal való reakciót, különösen adott esetben helyettesített piridinnel történő reakciót semleges vagy kissé savas körülmények között 3—8 pH-tartományban, előnyösen körülbelül 6,5 pH-nál víz és adott 5c esetben vízzel elegyíthető szerves oldószer jelenlétében végezzük. A gyengén savas körülményeket valamely alkalmas szerves vagy szervetlen sav, például ecetsav, hidrogén-klórid, foszforsav vagy kénsav hozzáadásával állítjuk be. Szerves oldószerekként például vízzel 6

Védőcsoportok lehasítása

Valamely kapott (I) általános képletü vegyületben, amelyben egy vagy több funkciós csoport védve van, ezeket például a védett karboxil-, amino-, hidroxi) és/vagy szulfocsoportokat, önmagában ismert módon, szolvolízissel, különösen hidrolízissel, alkoholízissel vagy acidolízissel, vagy redukcióval, különösen hidrogenolízissel vagy kémiai redukcióval, adott esetben lépésenként vagy egyidejűleg felszabadíthatjuk, így valamely terc-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoportot vagy 2-helyzetben szerves szililcsoporttal vagy 1-helyzetben rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy rövidszénláncú alkil-tiocsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportot vagy adott : esetben helyettesített difenil-metoxi-karbonil-csoportot, például valamely alkalmas savval, így hangyasavval vagy trifluor-ecet-savval kezelve, adott esetben nukleofil vegyület, így fenol vagy anizol hozzáadásával, szabad karboxilcsoporttá alakíthatunk. Adott i esetben helyettesített benziloxi-karbonil-csoport, pél-81

185 656 dául hidrogenolizissel, azaz valamely fémes hidrogénező katalzátor, így palládium-katalizátor, jelenlétében hidrogénnel való kezeléssel felszabadítható. Megfelelően helyettesített benziloxi-karbonil-csoportot, például a 4-nitro-benziloxi-karbonil-csoportot, kémiai redukálószerekkel is, például alkálifém-ditioníttal, így nátrium-ditionittal, vagy valamely redukáló fémmel, például cinkkel, vagy fémsóval, így egy króm-II-sóval, például króm-II-kloriddal, rendszerint hidrogént leadó szer jelenlétében, amely a fémmel együtt nascens hidrogént tud képezni, így valamely sav, elsősorban alkalmas karbonsav, például adott esetben hidroxicsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkánkarbonsav, így ecetsav, hangyasav, glikolsav, difenilglikolsav, tejsav, mandulasav, 4-kIór-mandulasav vagy bórkősav, vagy valamely alkohol vagy tiol, felhasználásával, előnyösen víz hozzáadása közben, szabad karboxilcsoporttá alakíthatunk. Valamely redukáló fémmel vagy fémsóval, ahogy fent leírtuk, 2-halogén-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoport is, adott esetben 2-bróm-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoport, megfelelő 2-jód-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoporttá való átalakítása után vagy aroil-metoxi-karbonil-csoport is szabad karboxilcsoporttá alakítható, mimellett az aroil-metoxi-karbonil-csoport nukleofil, előnyösen sóképző reagenssel, így nátrium-tiofenoláttal vagy nátrium-jodiddal, való kezelés útján is hasítható. Valamely helyettesített 2-szilil-etoxi-karbonil-csoportot egy fluoridaniont szolgáltató hidrogén-fluorid-sóval, így alkálifém-fluoriddal, például nátrium- vagy kálium-fluoriddal való kezeléssel, valamely makrociklusos poliéter („koronaéter”) jelenlétében, vagy szerves kvaterner bázis fluoridjával, így tetra-(rövidszénláncú)-alkil-ammónium-fluoriddal vagy tri-(rövidszénláncú)-alkil-aril-ammónium-fluoriddal, például tetraetilén-ammónium-fluoriddal vagy tetrabutil-ammónium-fluoriddal, kezelve protonmentes poláros oldószer, így dimetil-szulfoxid vagy Ν,Ν-dimetil-acetamid, jelenlétében szabad karboxilcsoporttá alakíthatnunk.

Valamely szerves szilil- vagy sztannilcsoporttal, így tri-(rövidszénláncú)-alkil-szilil- vagy -sztannil-csoporttal, például trimetil-szilil-csoporttal észterezett karboxilcsoportot szokásos módon, szolvolízissel, például vízzel, alkohollal vagy savval való kezeléssel szabadíthatunk fel.

Valamely védett aminocsoportot, például Am csoportot, önmagában ismert módon és a védőcsoportok fajtájától függően különböző módon, előnyösen szolvolízís vagy redukció segítségével szabadítunk fel. Valamely 2-halogén-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-amino-csoportot, adott esetben egy 2-bróm-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-amino-csoportnak 2-jód(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-amino-csoporttá való alakítása után, aroil-metoxi-karbonil-amino-csoportot egy 4-nitro-benziloxi-karbonil-amino-csoportot például alkalmas kémiai redukáló szerrel, így cinkkel, megfelelő karbonsav, így vizes ecetsav, jelenlétében hasíthatunk. Az aroil-metoxi-karbonil-amino-csoportot valamely nukleofil, előnyösen sóképző reagenssel, így nátrium-tiofenoláttal való kezeléssel, a 4-nitro-benziloxi-karbonil-amino-csoportot pedig alkálifém-ditionittel, például nátrium-ditionittel való kezelés útján is hasíthatjuk. Adott esetben helyettesített difenil-metoxi-karbonil-amino-, terc-(rövidszénlancú)-alkoxi-karbonil-amino- vagy 2-triszubsztituált-rzilil-etoxi-karbonil-amino-csoportot alkalmas savvil, például hangyasavval vagy trifluor-ecetsawal, adott esetben helyettesített benziloxi-karbonil-amino-csoportot pedig hidrogenolizissel, így hidrogénnel megfelelő hidrogénező katalizátor, például palládiu nkatalizátor jelenlétében való kezeléssel, adott esetben helyettesített triaril-metil-amino-, formil-aminovagy 2-acil-(rövidszénláncú)-alk-1 -enil-amino-vegyületet például savval, így ásványi savval, például hidrogén-kloriddal, vagy egy szerves sawal, például hangya-, ecet- vagy trifluorecetsavval, adott esetben víz jelenlétében való kezeléssel, és valamely szerves szililv&gy sztannilcsoporttal védett aminocsoportot például hidrolízis vagy alkoholízis segítségével szabadíthatunk fel. Valamely 2-halogén-acetil-csoporttal, például 2-klór-acetil-csoporttal, védett aminocsoportot tiokarbamiddal valamely bázis jelenlétében, vagy a tiokarbamid valamely tiolátsójával, így valamely alkálifém-tioláttal, való kezelés útján és a keletkező kondenzációs termék ezt követő szolvolízisével, így alkohclízisével vagy hidrolízisével szabadíthatjuk fel. Valamely 2-szubsztituált szilil-etoxi-karbonil-csoporttal védett aminocsoportot a hidrogén-fluorid fluoridanionokat szolgáltató sójával való kezelés útján is szabad aminocsoporttá alakíthatunk, ahogy ezt a fentiekben a megfelelően védett karboxilcsoport felszabadításával kapcsolatban már említettük. Valamely foszfor-, foszfon- vagy foszfin-amido-csoportot például foszfortartalmú sawal, így foszfor-, foszfonvagy foszfinsavval, például ortofoszforsavval vagy po’ifoszforsavval, savas észterrel, például monometil-, monoetil-, dimetil- vagy dietil-foszfáttal vagy monometil- foszfonsavval vagy ennek anhidridjével, így foszforpentoxiddal, alakíthatunk szabad aminocsoporttá.

Az azidocsoport formában védett aminocsoportot például redukcióval alakítjuk szabad aminocsoporttá, amit például katalitikus hidrogénezéssel, hidrogénnel, hidrogénező katalizátor jelenlétében, így platina-oxid, palládium vagy Raney-nikkel felhasználásával, vagy sav jelenlétében, így ecetsav alkalmazásával, cinkkel való kezeléssel végzünk. A katalitikus hidrogénezést előnyösen közömbös oldószerben, így halogénezett szénhidrogénben, például metilén-kloridban, vagy vízben, vagy víz és valamely szerves oldószer, így alkohol vagy dioxán, elegyében körülbelül 20 °C és körülbelül 25 °C közötti hőmérsékleten, melegítés vagy hűtés közben hajtjuk végre.

Valamely megfelelő acilcsoporttal, szerves szililvagy sztannilcsoporttal vagy adott esetben helyettesített l-fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal védett hidi oxicsoportot, mint a megfelelően védett aminocsoportot szabadítjuk fel. Valamely 2,2-diklór-acetil-csoporttal védett hidroxicsoportot például bázikus hidrolízissel, míg egy terc-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal éterezett, vagy 2-oxa- vagy 2-tiaalifás- vagy -cik'oalifás szénhidrogéncsoporttal éterezett hidroxicsoportot acidolízissel, például ásványi savval vagy erős karbonsavval, például trifluor-ecetsawal való kezeléssel szabadítunk fel.

Valamely védett, különösen észterezett szulfocsoportot egy védett karboxilcsoporthoz hasonló módon szabadítunk fel.

A leírt hasítási reakciókat önmagában ismert körül9

-9185656 mények között, szükség esetén hűtés vagy melegítés közben, zárt edényben és/vagy közömbösgáz, például nitrogéngáz atmoszférában hajtjuk végre.

Több védett funkciós csoport jelenléte esetén a védőcsoportokat úgy választjuk meg, hogy egyidejűleg több ilyen csoportot is lehasíthatunk, például acidolízissel, így trifluor-ecetsawal vagy hangyasavval való kezeléssel, vagy reduktív úton, így cinkkel és ecetsavval, vagy hidrogénnel és egy hidrogénező katalizátorral, így palládium/szén-katalizátorral, történő kezeléssel végezzük a lehasítást.

Sőképzés

A sóképző csoportokkal rendelkező (I) általános képletü vegyületek sói önmagában ismert módon előállíthatok. Savas csoportokkal rendelkező (I) általános képletü vegyületek sóit például úgy állíthatjuk elő, hogy a vegyületeket fémvegyületekkel, így megfelelő szerves karbonsavak alkálifémsóival, például az a-etil-kapronsav nátriumsójával, vagy szervetlen alkálifém- vagy alkáliföldfémsókkal, például nátrium-hidrogén-karbonáttal, vagy ammóniával vagy egy alkalmas szerves aminnal kezeljük, amelynek során a sóképző szert előnyösen sztöchiometrikus mennyiségben vagy csak kis feleslegben alkalmazzuk. Az (I) általános képletü vegyületek savaddíciós sóit szokásos módon kapjuk, például a vegyületet savval vagy megfelelő anioncserélő reagenssel kezeljük. Az (I) általános képletü vegyületek olyan belső sóit, amelyek például szabad karboxilcsoportot tartalmaznak, a sóknak így a savaddíciós sóknak, az izoelektromos pontja — például gyenge bázisokkal — való semlegesítésével, vagy folyékony ioncserélőkkel való kezeléssel képezhetjük.

A sókat szokásos módon szabad vegyületekké alakíthatjuk, fém- és ammóniumsókat például a megfelelő savakkal való kezeléssel, a savaddíciós sókat pedig alkalmas bázikus szerekkel reagáltatva.

Izomerek elegyeit önmagában ismert módon, például frakciónak kristályosítással, kromatográfiával és hasonló módon választjuk szét az egyes izomerekre.

A találmány szerinti eljárás kiterjed azokra a kiviteli módokra is, amelyek során a közbenső termékként keletkező vegyületeket kiindulási anyagokként alkalmazzuk és a még hátralévő eljárási lépéseket ezekkel elvégezzük, továbbá, a kiindulási anyagokat származékok alakjában alkalmazzuk vagy a reakció folyamán képezzük.

Előnyösen olyan kiindulási anyagokat és reakciókörülményeket választunk, amelyek az előzőekben különösen előnyös vegyületekként megnevezett származékokhoz vezetnek.

Kiindulási anyagok

A találmány szerinti eljárásnál az (I) általános képletü vegyületek előállítása során alkalmazásra kerülő kiindulási anyagok ismertek vagy abban az esetben, ha újak, akkor önmagában ismert módon előállíthatok.

A (II) és (III) általános képletü kiindulási anyagok, valamint védett csoportokkal rendelkező megfelelő vegyületek ismertek vagy önmagában ismert módon előállíthatok.

A (III) általános képletü kiindulási anyagok előállí5 tását az A) reakcióvázlat szemlélteti 2-(5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-iI)-2-metoxiimino-ecetsawegyület előállításának a példáján. A képletekben Am„ — védett aminocsoport; 1^ — rövidszénláncú alkilcsoport;

X, ” hidrogénatom vagy halogénatom.

1⁰ A (IX) általános képletü kiindulási anyagokat például úgy kaphatjuk, hogy a megfelelő 7/?-amino-3-(X₂-CH₂)-3-cefem-4-karbonsav-vegyületből indulunk ki és az aminocsoportot például olyan acilezőszerrel kezeljük, amely a (III) általános képletü sav ' 5 acilmaradékának a bevitelére alkalmas, így az a) eljárásváltozatnál leírt módszerek egyike szerint acilezzük.

A találmány szerinti eljárással előállítható farmakológiailag használható vegyületek olyan gyógyszerbe készítmények előállítására használhatók, amelyek a hatóanyag hatásos mennyiségét szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony, gyógyszerészetileg alkalmazható vivőanyagokkal együtt vagy velük összekeverve tartalmazzák és előnyösen parenterális beadásra iS alkalmasak.

A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászatilag hatásos vegyületeket előnyösen parenterális, például intramuszkuláris vagy intravénás, beadásra alkalmas készítmények vagy infúziós oldatok formájában alkalmazzuk. Ilyen oldatok előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, amelyeket például liofilizált készítményekből, amelyek a hatóanyagot magában vagy vivőanyaggal, például mannittal, együtt tartalmazzák, a felhasználás előtt állíthatunk elő. A gyógyszerkészítmények sterilezve lehetnek és/vagy segédanyagokat, például tartósító, stabilizáló, nedvesítő és/vagy emulgeáló szereket, oldásközvetítőket, az ozmózisos nyomás szabályozásához sókat és/vagy puffer-anyagokat tartalmazhatnak. A ta-n lálmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények kívánt esetben további farmakológiailag értékes anyagot tartalmazhatnak, és önmagában ismert módon, például hagyományos oldási vagy Iiofilizálási eljárással készíthetők és körülbelül 1% és 100%, kü‘.5 lönösen körülbelül 1% és 50%, liofilizátumot tartalmaznak egészen 100%-ig terjedő hatóanyagmennyiségre.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek orálisan, például kapszulák alakjában, is beadhatók. Ezek a hatóanyagot adott esetben alkalmas vivőanyagokkal együtt granulátum formájában és körülbelül 0,2—0,5 g dózisokban tartalmazzák dózisegységenként.

A fertőzés milyenségétől és a fertőzött szervezet álló lapotától függően körülbelül 0,5—5 g-os dózisokat adunk be s. c. körülbelül 70 kg testsúlyú melegvérűek kezelésére.

A következő példák a találmány szerinti eljárás bemutatására szolgálnak. A hőmérsékletértékeket Cel50 sius-fokokban adjuk meg.

A példákban a következő rövidítéseket alkalmazzuk:

BOC: terc-butoxikarbonil Op.: olvadáspont

Vékonyrétegkromatográfia: Opti—UPC_l2-lapok,

-101

185 656 (gyártó: Antec-cég amelyek szilikagéllel rétegelt üveglapok, a szilikagél dodecil-triklórszilánnal kezelt (a fordított fázisú kromatográfiához).

1. példa ^a) 7B-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxiiminoacetamido]-3-(4-karboxi-piridiniometil)-3-cefem-4-karboxilát

0,478 g (1,0 mmól) nátrium-7/?-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxiiminoacetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karboxilát 1 ml vízzel készített oldatát hozzáadjuk 0,17 g (1,39 mmól) izonikotinsav és 1,71 g nátriumjodid 0,4 ml vízzel készített és 80°-ra melegített oldatához és az elegyet 2 óra hosszat 70°-on keverjük. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet 100 ml hideg acetonra öntjük, a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük és szárítjuk. A nyers termék kromatográfiás tisztítása után (szilikagél „Opti UPC₁₂”, víz) az egységes cím szerinti vegyületet kapjuk.

RF-érték 0,25 (UPC,,-Iapok, víz-acetonitril 6:1 arányú elegye);

IR-spektrum (nujol): jellegzetes abszorpciós sávok 3,05; 5,70; 6,25; 9,60/r-nál vannak.

A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:

b) Nátrium-7P-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxi-iminoacetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karboxilát

Ίβ- [2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-iI)-2-Z-metoxiiminoacetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karbonsavat metanoltartalmú vízben (10 ml metanol/500 ml víz) oldunk és a vizes fázis pH-ját vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 6,8-ra állítjuk be. Az oldatot liofilizáljuk és a kapott nátriumsót kromatográfiás úton „Opti UPC_I2” szilikagélen 6:1 arányú víz/acetonotril-eleggyel tisztítjuk. Ilymódon az egységes cím szerinti vegyületet kapjuk.

Rf-érték 0,30 (UPC_]2-lapok, 6:1 arányú víz-acetonitril-elegy).

Op. 150°-tóI (bomlik)

UV-spektrum (metanol): (ε): 234 (12240) nm;

IR-spektrum (nujol): jellegzetes abszorpciós sávok 3,00; 5,65; 5,95; 6,20; 6,52; 8,10; 9,60μ-ηά1.

2. példa

a) 7fi-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-2-karboxi prop-2-iloxiiminoacetamido]-3-(3-karboximetilpiridiniometil)-3-cefem-4-karboxilát

6,6 g (44 mmól) nátriumjodid és 0,58 g (4,22 mmól) piridil-3-ecetsav 1,6 ml desztillált vízzel készített és 80°-ra előmelegített oldatához hozzáadjuk 2,28 g (3,84 mmól) dinátrium-7/?-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-iI)-2-Z-2-karboxiprop-2-iloxiiminoacetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karboxilát 4 ml desztillált vízzel külön készített oldatát. Az elegyhez ezután hozzáadunk 0,23 ml ecetsavat (100%) és az egészet 3 óra hosszat 70 °C-on keverjük. A reakcióoldatot —20 °C alá hűtjük és 150 ml acetonba visszük. A képződő csapadékot szűréssel elkülönítjük, 40 ml desztillált vízben oldjuk és liofilizáljuk. A nyers terméket kromatográfiásan tisztítjuk „Opti UPC₁₂” szilikagél, víz) és így az egységes cím szerinti vegyületet kapjuk.

Rf-érték 0,19 (UPC₁₂-lapok, víz).

IR-spektrum: 2,95; 5,64; 6,27; és 6,52μ.

A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:

b) 2-(5-terc-butoxikarbonilamino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-ecetsavmetilészter

30,0 g (115,0 mmól) 2-(5-terc-butoxikarboniIamino-l,2,4-tiadiazol-3-iI)-ecetsav és 350 ml metilénkloríd elegyéhez egymás után hozzáadunk 26,16 g N,N’diciklohexilkarbodiimidet, 5,13 ml abszolút metanolt is 1,71 g 4-pirrolidinopiridint és az egészet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután további 0,5 ml abszolút metanolt és 2,6 g N,N’-diciklohexilkarbodiimidet adunk az elegyhez és további 60 percig keverjük. A csapadékot leszívatással elkülönítjük, a szűrletet előbb vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal, vízzel és utána vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot dietiléterrel eldörzsöljük. Ilymódon az egységes cím szerinti vegyületet kapjuk.

Rf-érték 0,50 (szilikagél, 1:1 arányú toluol-etilacetát-elegy);

IR-spektrum (CH₂Cl₂): jellegzetes abszorpciós sások 2,90; 5,75; 5,85; 6,50; 8,70/z-nál vannak.

c) 2-(5-terc-butoxikarbonilamino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-oxoecetsav-metilészter

20,0 g (73,18 mmól) 2-(5-terc-butoxi-karbonilamino-l,2,4-tiadiazol-3-il)ecetsavmetilészter és 22,0 g szelendioxid 330 ml abszolút dioxánnal készített szuszpenzióját 3 óra hosszat 95°-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot etilacetáttal hígítjuk, előbb vízzel és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és betöményítjük. Ilymódon a cím szerinti vegyületet kapjuk hab alakjában.

Rf-érték 0,35 (szilikagél, 1:1 arányú toluol-etilacetát-elegy);

IR-spektrum (CH₂C1₂): jellegzetes abszorpciós sávok 2,95; 5,75; 5,85; 6,50μ-ηέ1 vannak.

d) 2-(5-terc-butoxikarbonilamino-l, 2,4-tiadiazol-3-il)-2-hidroxiiminoecetsav-metilészter

21,8 g (75,88 mmól) 2-(5-terc-butoxikarbonilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-oxoecetsavmetilészter, 7,48 g hidroxilaminhidroklorid és 9,8 ml piridin 300 ml 95% etanollal készített szuszpenzióját 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a maradékot etilacetátban oldjuk és az oldatot egymás után hígított sósavval, vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal extraháljuk, a kivonatot magnéziumszulfát felett szárítjuk és váktumban betöményítjük. A maradékot dietiléterből

-11185656 kikristályosítjuk. Uymódon a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Rf-érték 0,30 (szilikagél, 93:5 arányú kloroform-metanol-elegy);

Op. 131-132°; 5

IR-spektrum (CH₂C1₂): jellegzetes abszorpciós sávok 2,85; 5,85; 6,50; 8,70; 8,90/z-nál vannak.

e) 2-(5-terc-butoxikarboniIamino-l,2,4-tiadiazoL- '0

-3-ilj-2-Z-(2-terc-butoxikarbonilprop-2-iloxiimino)ecetsavmetilészter

1,4 g (6,27 mmól) 2-brómizovajsav-terc-butilészter és 1,84 g (14,03 mmól) finoman porított káliumkar- 15 bonát 12,50 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatához szobahőmérsékleten nitrogéngáz légkörben hozzáadjuk 1,70 g (5,62 mmól) 2-(5-terc-butoxikarbonilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-hidroxiiminoecetsavmetilészter 7,5 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatát és 20 az egészet 14 óra hosszat ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 30°-on nagyvákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml ecetsavetilészterben felvesszük, egymás után vízzel, hígított (1 n) sósavval, vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, mag- 25 néziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot körülbelül 5 ml éterből kikristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Op. 142—144°.

f) 2-(5-terc-butoxikarbonilamino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-(2-terc-butoxikarbondprop-2-doxdmino)ecetsav g (22,5 mmól) 2-(5-terc-butoxikarbonilamino-l,2,4-tiadiazoI-3-iI)2-terc-butoxikarboniIprop-2-iloxiimino)-ecetsavmetilészter 290 ml metanol és 96 ml 2 n nátriumhidroxid elegyével készített oldatát 50°-on keverjük 6 1/2 óra hosszat. A reakcióelegyet 35°-on nagyvákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml (desztillált) vízben felvesszük és 200 ml ecetsavetilészterrel extraháljuk. A vizes fázist 200 ml ecetsavetilészterrel felülrétegezzük és tömény sósavval megsavanyitjuk. Az ecetsavetilészteres fázist egymás után vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük, így a cím szerinti vegyület kristályos formában kiválik;

DC—Rf-érték: 0,2 (szilikagél, kloroforni/metanol 4:1);

IR-spektrum (dioxán): jellemző sávok 6,81, 5,74, 3,3, μ-nál;

Op. 180—183°.

g) 7fi-[2-(5-terc-butoxikarbonilamino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-(2-terc-butoxikarbonilprop-2-iloxiimino)-acetamidoJ-3-acetoximetil-3-cefem-4-karbonsav ml abszolút metilénklorid, 0,3 ml dimetilformamid és 0,33 ml (7,84 mmól) oxálsavdiklorid szuszpenzióját — 10°-on nitrogéngáz légkörben keverjük 30 percig. Eztán 1,3 g (3,01 mmól) 2-(5-terc-butoxikarbonilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-(2-terc-buto12 xikarbonilprop-2-iloxiimino)-ecetsavat adunk a szuszpenzióhoz. A keletkező átlátszó oldatot 30 percig 0—5°~on nitrogéngáz légkörben keverjük. Ehhez az oldathoz hozzácsepegtetjük 0,87 g (3,19 mmól) 7β-amino-cefalosporánsav 18 ml abszolút metilénkloriddal és 3 ml N,O-bisz-(trimetilsziliI)-acetamiddal frissen készített oldatát és az elegyet 0—5°-on keverjük nitrogéngáz légkörben 16 óra hosszat. A reakcióelegyet előbb vízzel, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban száraz iszappá bepároljuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Rf-érték 0,43 (szilikagél, etilacetát/ecetsav 9:1);

IR-spektrum (nujol): jellemző abszorpciós sávok 5,6; 5,82; 6,04 μ-nál vannak.

h) Dinátrium-7β-[2-(5-αηύηο-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-(2-karboxiprop-2-iloxiimino)acetamido]-acetoximetil-3-cefem-4-karboxilát

2,3 g (3,55 mmól) 7/?-[2-(5-terc-butoxikarbonilamir l ο-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-(2-terc-butoxikarbonilprop-2-iI-oxiimino)-acetamido]-3-acetoximetiI-3-ceíem-4-karbonsav 12,54 ml (16,38 mmól) trifluorecettavval és 2,10 ml (19,28 mmól) anizollal készített oldatát szobahőmérsékleten keverjük 1 óra hosszat. A reakcióelegyet 30°-os fürdőhőmérsékleten vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot éterrel elkeverjük és a terméket szűréssel elkülönítjük. Ezután a terméket 28 ml metanolban oldjuk és nátrium-etilhexanoátot adunk az oldathoz. Az oldatot 50 ml ecetsavetilészterbe bekeverjük. A kivált terméket szűréssel elkülönítjük és nagyvákuumban szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Rf-érték 0,78 (UPC₁₂-lapok, víz/acetonitril 4:1);

IR-spektrum (nujol): jellemző abszorpciós sávok 3,04; 5,68; 6,24; 6,57 μ-nál vannak.

3. példa

7β-[2-(5-αηύηο-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metilkarbamoiloxiimino-acetamidoJ-3-(4-karboxipiridiniometil)-3-cefem-4-karboxilát (A) és

7P-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-hidroxiimino-acetamido]-3-(4-karboxipiridiniometil)-3-cefem-4-karboxilát (B)

1,50 g (2,88 mmól) nátrium-7^-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metilkarbamoiloxiiminoacetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karboxilátból, 0,49 g (3,98 mmól) izonikotinsavból és 4,90 g (32,7 mmól) nátriumjodidból 4,2 ml vízben az 1. példához hasonló módon az (A) cím szerinti vegyületet állítjuk elő:

Rf-érték 0,30 (UPC_t2-lapok, víz/acetonitril 6:1) és a (B) cím szerinti vegyületet kapjuk:

Rf-érték 0,55 (UPC₁₂-lapok, víz/acetonitril 6:1).

A kiindulási anyagokat a következő módon állítjuk elő;

b) 2-(5-terc-butoxikarbonilamino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-hidroxi-iminoecetsav

8,0 g (26,46 mmól) 2-(5-terc-butoxikarbonilamino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-hidroxiiminoecetsavmetilészter 175 ml etanollal készített oldatához hozzáadunk 8,6 g

-12185656 káliumhidroxidot és 70 ml vizet, majd az elegyet 5 óra hosszat 40°-on keverjük. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a maradékot vízben oldjuk, az oldatot hígított sósavval 8,5- pH-ra állítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázist elkülönítjük, 2 n HCI-el 2,0-es pH-ra állítjuk be és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat elválasztjuk, nátriumkloridoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A maradékot dietiléterből kikristályosítjuk. Ilymódon az egységes cím szerinti vegyületet kapjuk.

Rf-érték 0,60 (szilikagél, szek-butanol/jégecet/víz 67:10:23);

Op. 158—160° (bomlik);

Ir-spektrum (nujol): jellemző abszorpciós sávok 3,10; 5,85; 8,65 μ-nál vannak.

c) 2-(5-lerc-butoxikarbonilamino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metilkarbamoiliminoecetsav

2,85 g (8,95 mmól) 2-(5-terc-butoxikarbonilamino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-hidroxiiminoecetsav 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0—5°-on hozzáadunk 10 ml metilizocianátot és ezen a hőmérsékleten keverjük 2 óra hosszat. A reakcióelegyhez n-hexánt adunk és a keletkező csapadékot leszívatással elkülönítjük, majd metilénkloridból átkristályosítjuk, így az egységes cím szerinti vegyületet kapjuk.

Rf-érték 0,25 (UPC₁₂-lapok, víz/acetonitril 6:1);

Op. 124—127°;

Ir-spektrum (nujol): jellemző abszorpciós sávok 5,75; 5,85; 6,40 μ-nál vannak.

d) 7P-[2-(5-terc-butoxikarbomlamino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-tnetilkarbamoiloxiiminoacetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karbonsav-difenilmetilészter

1,05 g (3,70 mmól) 2-(5-terc-butoxikarbonilamino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metilkarbamoiloxiiminoecetsavat és 0,4 ml N-metilmorfolint — 5°-on keverés közben hozzáadunk Vilsmeier-reagens szuszpenzióhoz (amelyet 0,031 ml oxalilkloridból és 0,29 ml N,N-dimetilformamidból állítunk elő 10 ml etilacetátban). Az elegyet 30 percig 0°-on keverjük és ezt követően — 10°-ra hűtjük, majd 1,357 g (3,1 mmól) 7/J-amino-3-acetoximetil-3-cefem-4-karbonsavdifenilmetilésztert adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 1/2 óra hosszat 0°-on keverjük, utána etilacetáttal hígítjuk, majd egymás után vízzel, 8,0-pH-jú foszfátpufferrel és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük, majd a nyers termék egy részét preparatív rétegkromatográfiás úton etilacetáttal tisztítjuk. Ilymódon egységes cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf-érték 0,60 (szilikagél, etilacetát);

IR-spektrum (CH₂C1₂): jellegzetes abszorpciós sávok 2,95; 3,10; 5,65; 5,80; 5,95; 8,20 μ-nál vannak.

e) Nátrium-7P-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-. metilkarbamoiloxiiminoacetamidoJ-3-acetoximetil-3-cefem-4-karboxilát

0,519 g (0,68 mmól) 7/?-[2-(5-terc-butoxikarboniIamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metilkarbamoiloxilminoacetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karbonsavdifenilmetilészterből 1,1 ml metilénkloridban, 0,37 ml anizolban és 5 ml trifluorecetsavban a 2h/. példában leírt módon a cím szerinti vegyületet állítjuk elő. Rf-érték 0,40 (UPC₁₂-lapok, víz/acetonitril 6:1);

IR-spektrum (nuj°0: jellemző abszorpciós sávok 3,0; 5,67; 6,22; 8,10 μ-nál vannak.

4. példa

7p-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxiiminoacetamido]-3-(3-karboximetil-piridiniometil)-3-cefem-4-karboxilát

0,77 g (1,48 mmól) nátrium-7/7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxiiminoacetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karboxilátból, 2,63 g (1,93 mmól) 3-piridilecetsavból és 2,52 g nátriumjodidból 2,15 ml vízben az 1. példában leírt módon kapjuk a cím szerinti vegyületet.

Rf-érték 0,20 (UPC₁₂-lapok, víz/acetonitril 6:1);

IR-spektrum (nujol); jellemző abszorpciós sávok 3,0; 5,67; 6,22 és 9,62 μ-nál.

5. példa

7p-[2-(5-amino-l,2,4-űadiazol-3-il)-2-Z-2-karboxiprop-2-il-oxiiminoacetamido]-3-(3-metil-l-triazoliometil)-3-cefem-4-karboxilát

0,573 g (1 mmól) dinátrium-7/?-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-(2-karboxiprop-2-iloxiimino)acetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karboxilátból, 0,3 g (3,57 mmól) l-metil-l,2,3-triazolból és 1,9 g nátriumjodidból 0,3 ml vízben a 2. példában leírt módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

6. példa

7P-[2-(5-amino-I,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-2-karboxiprop-2-iloxüminoacetamido]-3-(2-metil-l-pirazoliometil)-3-cefem-4-karboxilát

0,286 g (0,5 mmól) dinátrium-7/?-[2-(5-amino-l,2,-4-tiadiazol-3-il)-2-Z-2-karboxiprop-2-iloxiiminoacetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karboxilátból, 0,4 g (4,8 mmól) N-metilpirazolból és 1,0 g nátriumjodidból kiindulva 0,3 ml vízben a 2. példában megadott módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

Rf-érték 0,39 (UPC₁₂-lapok, víz/acetonitril 9:1).

7. példa

7p-[2-(5-amino-I,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxiiminoacetamido]-3-(3-metil-l-triazoliometil)-3-cefem-4karboxilát

0,24 g (0,5 mmól) nátrium-7/?-[2-(5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxiimino-acetamido]-3-acetoximetiI-3-cefem-4-karboxiIátbóI, 0,3 g l-metil-l,2,3-triazolból és 1,9 g nátriumjodidból kiindulva 0,3 ml vízben-az 1. példában leírt módon kapjuk a cím szerinti vegyületet.

-13185 656

8. példa

7@-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxiimino-acetamidoJ-3-(2-metil-I-pirazoliometil)-3-cefem-4-karboxilát

0,478 g (1,0 mmól) nátrium-7/?-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxiiminoacetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karboxilátból, 0,115 g (1,4 mmól) N-metilpirazolból és 7 g nátriumjodidból kiindulva 1 ml vízben az 1. példában megadott módon kapjuk a cím szerinti vegyületet.

Rf-érték 0,22 (UPC₁₂-lapok, víz/acetonitril 6:1);

IR-spektrum (nujol): jellemző abszorpciós sávok 3,0; 5,75; 5,95; 6,20 és 9,62 μ-nál vannak.

9. példa

7P-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxiiminoacetamido]-3-(3-brómpiridimometil)-3-cefem-4-karboxilát

1,9 g (3,97 mmól) nátrium-7/?-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxiiminoacetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karboxilátból, 0,54 ml (5,6 mmól) 3-brómpiridinből és 6,84 g nátriumjodidból kiindulva 4 ml vízben kapjuk az 1. példában leírt módon a cím szerinti vegyületet.

Rf-érték 0,20 (UPC_i;-lapok, víz/acetonitril 6:1);

IR-spektrum (nujol): jellemző abszorpciós sávok 2,95; 5,75; 6,20; 6,70 és 9,60 μ-nál vannak.

120 ml 0°-os hideg etanolba visszük. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, etanollal mossuk és szárítjuk, majd a nyers terméket kromatográfiásan tisztítjuk XAD—2 gyantán (víz/izopropilalkohol í 95:5). Ezután vékonyrétegkromatográfiás tisztítás következik „Opti UPC_l2” szilikagélen, az eluálást 4:1 arányú víz/acetonitril-eleggyel végezzük, így egységes cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf-érték 0,45 (UPC_l2-lapok, víz/acetonitril 6:1); IR-spektrum (nujol): jellemző abszorpciós sávok

2,95; 5,70; 6,20 és 9,80 μ-nál vannak.

12. példa

7fi-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxiiminoacetamido]-3-[4-(2-szulfoetil)-piridinometil]-3-cefem21 -4-karboxilát-nátriumsó

1,478 g (1,0 mmól) nátrium-7/?-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazoI-3-il)-2-Z-metoxííminoacetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karboxilátból, 0,294 g (1,4 mmól) 5 5 nátrium-4-piridinetánszulfonátból és 1,71 g nátriumjodidból kiindulva 1 ml vízben az 1. példában megadott módon kapjuk a cím szerinti vegyületet.

Rf-érték 0,40 (UPC|₂-lapok, víz/acetonitril 95:5);

IR-spektrum (nujol): jellemző abszorpciós sávok 2,95; 5,65; 6,20 és 9,80 μ-nál vannak.

10. példa

7P-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxiimmoacetamido]-3-(3-brómpiridiniometil)-3-cefem-4-karboxilát

1,44 g (3,0 mmól) nátrium-7/í-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxiiminoacetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karboxilátból, 0,5319 g (3,3 mmól) 4-brómpiridinből, 5,2 g nátriumjodidból kiindulva

3,15 ml vízben az 1. példában megadott módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

Rf-érték 0,22 (UPC₁₂-lapok, víz/acetonitril 6:1);

IR-spektrum (nujol): jellemző abszorpciós sávok 2,95; 5,70; 6,17 és 9,65 μ-nál vannak.

II. példa

7É-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxiiminoacetamido]-3-(4-hidroximetilpiridiniometil)-3-cefem-4-karboxilát

2,87 g (6,0 mmól) nátrium-7/?-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karboxilátot hozzáadunk 9,9 g nátriumjodid 5,0 ml vízzel készített és 70°-ra előmelegített oldatához. Az oldathoz hozzáadunk 0,72 g (6,6 mmól) 4-hidroximetilpiridint és 0,36 ml ecetsavat, majd az elegyet 5 óra hosszat 70°-on keverjük. A reakcióoldatot ezután szobahőmérsékletre hűtjük és

13. példa

Nátrium-7fi-[2-(5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxiiminoacetamido]-3-(2-amino-3-karboxipiridiniometil)-3-cefem-4-karboxilát

1,90 g (4,0 mmól) nátrium-7/?-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxiiminoacetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karboxilátból, 0,83 g (6,0 mmól) 2-aminonikotinsavból és 6,8 g nátriumjodidból kiindulva 4 ml vízben állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

Rf-érték 0,35 (UPC|₂-lapok, víz/acetonitril 95:5);

14. példa

7fl-[2-(5-amino-I,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxiimino-acetamidoJ-3-(2-amino-5-karbamoilpiridiniometil)5 -3-cefem-4-karboxilát

1,478 g (1,0 mmól) nátrium-7/?-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazoI-3-ií)-2-Z-metoxiiminoacetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karboxilátból, 0,192 g (1,4 mmól) 250 -amino-5-karbamoilpiridinből és 1,71 g nátriumjodidból kiindulva 1 ml vízben az 1. példában megadott módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

Rf-érték 0,28 (UPC₁₂-lapok, víz/acetonitril 6:1);

IR-spektrum (nujol): jellemző abszorpciós sávok 3,10; 5,65; 7,40; 9,60 μ-nál vannak.

-141

185 656

75. példa

Nátrium-7B-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-i!)-2-Z-metoxiiminoacetamido]-3-[3-(2-karboxivinil)-piridiniometil]-3-cefem-4-karboxilát

1,478 g (1,0 mmól) nátrium-7/?-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxiiminoacetamido]-3-acetoximetiI-3-cefem-4-karboxiIátból, 0,241 g (1,4 mmól) nátrium-3-(3-piridil)-akrilátból és 1,71 g nátriumjodidból kiindulva 1 ml vízben az 1. példában leírt módon kapjuk a cím szerinti vegyületet.

Rf-érték 0,85 (UPC₁₂-lapok, víz/acetonitril 1:1);

IR-spektrum (nujol): jellemző abszorpciós sávok 2,95; 5,67; 6,15; 9,65; 10,20 μ-nál.

19. példa

7β[2-(5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxiiminoacetamido]-3-(3-cianopiridiniometiI)-3-cefem-4-karboxilát

0,956 g (2,0 mmól) nátrium-7/?-[2-(5-amino-l,2,4-ti.idiazol-3-iI)-2-Z-metoxiiminoacetamido]-3-acetoximí til-3-cefem-4-karboxilátbóI, 0,25 ml (2,40 mmól)

3-cianopiridinből és 3,4 g nátriumjodidból kiindulva 3 ml vízben kapjuk az 1. példában megadott módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

Rf-érték 0,30 (UPC₁₂-lapok, víz/acetonitril 6:1);

[R-spektrum (nujol): jellemző abszorpciós sávok 2,95; 4,65; 5,70; 6,20 μ-nál vannak.

16. példa

Nátrium-7P-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxiiminoacetamido]-3-(3-szulfopiridimometil)-3-cefem-4-karboxilát

1,9 g (4,0 mmól) nátrium-7/?-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxiiminoacetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karboxilátból, 1,02 g (5,6 mmól) nátrium-piridin-3-szuIfonátból és 6,84 g nátriumjodidból kiindulva 3 ml vízben az 1. példában leírt módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

Rf-érték 0,35 (UPC_l2-lapok, víz/acetonitril 6:1);

IR-spektrum (nujol): jellemző abszorpciós sávok 3,10; 5,82; 8,15; 9,10 μ-nál vannak.

7. példa

7fj-[2-é5-arnino-l,2,4-tiadiazoÍ-3-il)-2-Z-metoxiiminoacetamido]-3-{4-metoximetilpiridiniometil)-3-cefem-4-karboxilát

1,478 g (1,0 mmól) nátrium-7/f-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxiiminoacetamidoj-3-acetoximetil-3-cefem-4-karboxilátból, 0,16 g (1,3 mmól) 4-metoximetilpiridinből és 1,70 g nátriumjodidból kiindulva 1,0 ml vízben az 1. példában megadott módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

Rf-érték 0,30 (UPC_]2-lapok, víz/acetonitril 6:1).

20. példa

7fj-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxiiminoazetamido]-3-(3-cianometilpiridiniometil)-3-cefem-4-karboxilát

0,478 g (1,0 mmól) nátrium-7/S-[2-(5-amino-I,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxiiminoacetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karboxilátból, 0,156 ml (1,5 mmól)

3-cianometilpiridinből és 1,70 g nátriumjodidból kiindi Iva 1,2 ml vízben az 1. példában leírt módon kapjuk a cím szerinti vegyületet.

Rf-érték 0,15 (UPC₁₂-lapok, víz/acetonitril 9:1);

IR-spektrum (nujol): jellemző abszorpciós sávok 3,0; 4,65 és 5,67 μ-nál vannak.

21. példa

’.’B-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metoxiiminoa<'etamido]-3-(3-hidroximetilpiridiniometil)-3-cefem-4-karboxilát

0,478 g (1,0 mmól) nátrium-7/?-[2-(5-amino-l,2,4-tadiazol-3-ií)-2-Z-metoxiiminoacetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karboxíIátból, 0,164 g (1,5 mmól) 3-hidroximetilpiridinből és 1,70 g nátriumjodidból kiindulva 1 ml vízben és 0,05 ml ecetsavban all. példában megadott módon a cím szerinti vegyületet.

Rf-érték 0,40 (UPC_H-lapok, víz/acetonitril 9:1);

IR-spektrum (nujol): jellemző abszorpciós sávok 2,95; 5,67 és 6,20 μ-nál vannak.

18. példa

7P-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxiiminoacetamido]-3-(4-tiokarbamoilpiridiniometil)-3-cefem-4-karboxilát

0,478 g (1,0 mmól) nátrium-7/?-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxiiminoacetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karboxilátból, 0,166 g (1,20 mmól) tioizonikotinsavamidból és 1,65 g nátriumjodidból kiindulva 0,8 ml vízben az 1. példában leírt módon kapjuk a cím szerinti vegyületet.

Rf-érték 0,37 (UPC₁₂-lapok, víz/acetonitril 4:1);

22. példa

7fi-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metilkarbainoiloxiiminoacetamidoJ-3-(4-hidroximetilpiridinio' metil)-3-cefem-4-karboxilát (A) és ¹P-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-d)-2.-hidroxiiminoacetamido]-3-(4-hidroximetilpiridiniometil)-3-cefem-4-karboxilát (B)

1,042 g (2,0 mmól) nátrium-7/?-[2-(5-amino-1,2,4-iiadiazol-3-il)-2-metiIkarbamoiloxiiminoacetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karboxilátból, 0,24 g (?,2 mmól) 4-hidroximetilpiridinből és 3,5 g nátrium15

-151

185 656 jodidból kiindulva 2,1 ml vízben az 1. példában leírt módon a cím szerinti (A) vegyületet.

Rf-érték 0,40 (UPC₁₂-lapok, víz/acetonitril 6:1) és a cím szerinti (B) vegyületet állítjuk elő.

Rf-érték 0,60 UPC_l2-lapok, víz/acetonitril 6:1).

23. példa

Nátrium-7p-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxüminoacetamido]-3-(3-karboxipiridiniometil)-3-cefem-4-karboxilát

0,478 g (1,0 mmól) nátrium-7j3-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxiimino-acetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karboxilátból, 0,20 g (1,64 mmól) nikotinsavból és 1,70 g nátriumjodidból kiindulva 1 ml vízben az 1. példában leírt módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

Rf-érték 0,20 (UPC₁₂-Iapok, víz/acetonitril 9:1);

IR-spektrum (nujol): jellemző abszorpciós sávok 3,0; 5,70; 6,20 μ-nál vannak.

24. példa

7d-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxiiminoacetamido]-3-(2-karboximetil-l-pirazoliometil)-3-cefem-4-karbonsav (A) és

7fi-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxüminoacetamido]-3-(l-karboxilmetil-l-pirazoliometil)-3-cefem-4-karbonsav (B)

1,44 g (3,0 mmól) nátrium-7/?-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karboxilátból, 0,53 g (4,2 mmól) pirazolilecetsavból és 5,15 g nátriumjodidból kiindulva 3 ml vízben az 1. példában leírt módon az (A) cím szerinti vegyületnek.

Rf-érték 0,75 (UPC₁₂-Iapok, víz/acetonitril 6:1) és a (B) cím szerinti vegyületnek;

Rf-érték 0,70 (UPC₁₂-lapok, víz/acetonitril 6:1) — az elegyét állítjuk elő.

25. példa

Dinátrium-7fi-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-i1)-2-Z-2-karboxiprop-2-iloxiiminoacetamido]-3-(2-karboximetil-]-pirazoliometil)-3-cefem-4-karboxilát

0,9 g (7,14 mmól) pirazolilecetsav és 0,9 g nátriumjodid 2,0 ml vízzel készített oldatához 70°-on hozzáadjuk 2,8 g (6,0 mmól) nátrium-7/?-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karboxilát 4 ml vízzel készített oldatát. A reakciót az 1. példában ismertetett módon viteIezzük ki és így a cím szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum (nujol): 2,90; 5,65; 6,22 és 7,05 μ-nál vannak jellemző abszorpciós sávok.

26. példa

7P-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-ll)-2-Z-metoxiiminoaeetamido]-3-(2-etoxikarbonilmetil-I-piridinio5 metil)-3-cefem-4-karboxilát

1,0 g (2,1 mmól) nátrium-7/?-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karboxilátból, 3,08 g (20 mmól) pirazolilC ecetsavetilészterből és 3,73 g (25 mmól) nátriumjodidból kiindulva az 1. példában leírt módon a cím szerinti vegyületet állítjuk elő.

IR-spektrum (nujol); 5,66; 5,77 és 6,23 μ-nál vannak abszorpciós sávok.

27. példa

A megfelelő kiindulási anyagok felhasználása mellett hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is:

7/?-[2-(5-amino-I,2,4-tiadiazoI-3-il)-2-Z-hidroxiiminoacetamido]-3-(2-metií-1 -pirazoíiometiI)-3-cefem-4/5 -karboxilát;

Rf-érték 0,40 (víz/acetonitril 6:1);

IR: 3,0; 5,67; 6,20; 8,30 μ;

7/?-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-hidroxiiminoacetamido]-3-(3-metil-l-triaziliometil)-3-cefem-4— -karboxilát;

Rf; 0,25 (víz/acetonitril 6:1);

IR: 5,65; 6,20 μ;

7/í-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-(2-karboxiprop-2-iloxiimino)-acetamido]-3-(4-hidroximetilpiri/5 diniometil)-3-cefem-4-karboxilát;

Rf: 0,50 (víz/acetonitril 6:1);

IR: 5,67; 5,95; 9,20 μ;

7/?-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-hidroxiiminoacetamido]-3-(4-hidroximetilpiridiniometil)-3-ce-0 fem-4-karboxilát;

7/?-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-hidroxiiminoacetamido]-3-(3-szulfopiridiniometil)-3-cefem-4-karboxilát;

Rf: 0,45 (víz/acetonitril 6:1);

IR: 3,0; 5,75; 9,15 μ;

7/?-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3~iI)-2-Z-karboxiprop-2-iloxiimino)-acetamido]-3-(3-szulfopiridiniometil)-3-cefem-4-karboxilát;

Rf: 0,50 (víz/acetonitril 6:1);

IR: 3,05; 5,67; 5,95 μ;

7/?-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-hidroxiiminoacetamido]-3-(3-karboximetil-4-karbamoilpiridiniometil)-3-cefem-4-karboxilát;

Rf; 0,35 (víz/acetonitril 4:1);

IR: 3,0; 5,67; 6,20 μ;

7/?-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxnminoacetamido]-3-(3-karboximetil-4-karbamoilpiridiniometil)-3-cefem-4-karboxilát;

Rf: 0,30 (víz/acetonitril 4:1);

IR: 3,0; 5,65; 6,20 μ;

7/?-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-(2-karboxiprop-2-iloxiimino)-acetamido]-3-(3-karboximetil-4-karbamoilpiridiniometil)-3 -cefem-4-karboxilát;

Rf: 0,37 (víz/acetonitril 4:1);

IR: 3,0; 5,67; 6,20 μ;

-16185 656

7/?-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-hidroxiiminoacetamido]-3-(3-karboxi-4-karbamoilpiridiniometiI)-3-cefem-4-karboxilát;

Rf: 0,45 (víz/acetonitril 6:1);

IR: 3,0; 5,65; 6,17 μ;

7/?-[2-(5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxiiminoacetamido]-3-(3-karboxi-4-karbamoilpiridiniometil)-3-cefem-4-karboxilát;

Rf: 0,35 (víz/acetonitril 6:1);

IR: 5,67; 6,20 μ;

7/?-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazoI-3-il)-2-Z-(2-karboxiprop-2-iloxiimino)-acetamido]-3-(3-karboxi-4-karbamoilpiridiniometil)-3-cefem-4-karboxilát;

Rf: 0,35 (víz/acetonitril 6:1);

IR: 5,67; 5,95 μ;

7/?-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-hidroxiiminoacetamido]-3-(3-brómpiridiniometil)-3-cefem-4-karboxilát;

Rf: 0,35 (víz/acetonitril 6:1);

IR: 3,0; 5,65; 6,20 μ;

7/?-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-(2-karboxiprop-2-iloxiimino)-acetamido]-3-(3-brómpiridiniometil)-3-cefem-4-karboxilát;

Rf: 0,20 (víz/acetonitril 9:1);

IR: 3,0; 5,67 μ;

7//-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-hidroxiiminoacetamido]-3-(4-brómpiridiniometil)-3-eefem-4-karboxilát;

Rf: 0,30 (víz/acetonitril 9:1);

IR: 2,95; 5,65; 6,17 μ;

7/I-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-(2-karboxiprop-2-iloxiimino)-acetamido]-3-(4-brómpiridiniometil)-3-cefem-4-karboxilát;

Rf: 0,20 (víz/acetonitril 9:1);

IR: 3,0; 5,70 μ;

7/?-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazoI-3-il)-2-Z-metoxiiminoacetamido]-3-(4-karboximetiltiopiridiniometil)-3'Cefem-4-karboxilát;

IR: 2,95; 5,65 μ és

7^-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxiiminoacetamido]-3-(3-ciano-4-trifluormetilpiridiniometil)-3-cefem-4-karboxilát;

Rf: 0,40 (víz/acetonitril 4:1);

IR: 5,67; 6,20 μ.

(Az Rf-értékeket UPC,₂-lapokon és az IR-spektrumokat nujolban mértük)

28. példa

0,5 g hatóanyagot, például 7/?-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazoI-3-il)-2-Z-metoxiimino-acetilamido3-(4-karboxipiridiniometil)-3-cefem-4-karboxilát-nátriumsót, tartalmazó szárazampullákat vagy fiolákat a következő módon állítunk elő:

összetétel (1 ampullára vagy fiolára) hatóanyag 0,5 g mannit 0,05 g

A hatóanyag és a mannit steril, vizes oldatát aszeptikus körülmények között 5 ml-es ampullákba vagy 5 ml-es fiolákba töltjük, ezeket lezárjuk és vizsgáljuk.

29. példa β- [2-(5-amino-1,2,4-tiadiazoI-3-iI)-2-Z-metoxiiminoacetamido]-3-(3-kIórpiridiniometil)-3-cefem-4-karboxilát

1,90 g (4,00 mmól) nátrium-7/?-[2-(5-amino-l,2,4-tiidiazol-3-il)-2-Z-metoxiimino-acetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karboxilátból, 0,46 ml (4,88 mmól) 3-klórpiridinből és 6,80 g nátriumjodidból kiindulva 4 ml vízzel készített oldatából kiindulva, az 1. példában leírtakkal analóg módon eljárva, a címben szereplő vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,20 (UPC₁₂ lemezek, víz/acetonitril 6:1);

IR-spektrum (Nujol): jellemző abszorpciós sávok 2,95; 5,65; 6,22 és 9,62 μ-nál mutatkoznak.

Claims (15)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás az (I) általános képletű 7/?-tiadiazoIiIacetiíamino-3-ammóniometil-3-cefem-4-karbonsav-szárm azé kok — a képletben

   Am jelentése aminocsoport,

   T jelentése tiadiazol-diil-csoport, amely az egyik szénatomon keresztül Am-hez és a másik szénatommal a— (—N—O— R₂)~ általános képletű csoporthoz kapcsolódik,

   R> jelentése 1—4 szénatomos alkil-pirazolio-csoport, karboxi-(l—4 szénatomos)-alkil-pirazolio-csoport, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil(1—4 szénatomos)-alkil-pirazolio-csoport, 1—4 szénatomos alkil-triazolio-csoport vagy (A) általános képletű piridiniocsoport, amelyben R^a hidroxicsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, cianocsoporttal, karboxicsoporttal vagy szulfocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkenilcsoport, karboxi-(l—4 szénatomos)-alkenilcsoport, tiokarbamoilcsoport, halogénatom, karboxicsoport, szulfocsoport, hidroxicsoport, aminocsoport vagy cianocsoport és

   R^b jelentése karbamoilcsoport vagy hidrogénatom vagy jelentése megegyezik R^a jelentésével és

   R₂ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, karboxi-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport vagy 1—4 szénatomos alkil-karbamoil-csoport — és a sóképző csoportokkal rendelkező ilyen vegyületek sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy

   a) valamely (II) általános képletű vegyületben — ahol R, jelentése a fenti, a 7/?-amino-csoport adott esetben egy, az acilezési reakciót megengedő csoporttal védett és a 4-karboxi-csoport adott esetben védett —, a 7/?-amino-csoportot a (III) általános képletű karbonsav acilcsoportját bevivő acilező szerrel — a képletben Am, T és R₂ jelentése a fenti és a jelenlevő funkcionális csoportok adott esetben védettek — aciiezünk, vagy

   b) valamely (IX) általános képletű vegyületet — ahol Am, T és R₂ jelentése a fenti és X₂ nukleofil szubsztitúcióval helyettesíthető csoportot jelent és a 4-karboxi-csoport, valamint további funkcionális cso17

   -17185 656 portok adott esetben védettek — az R, csoportnak megfelelő szerves tercier bázissal reagáltatunk és kívánt esetben valamely kapott (I) általános képletü vegyületben a védett alakban jelenlevő funkcionális csoportokat szabad funkcionális csoportokká alakít- 6 juk át és/vagy valamely kapott sót a szabad (I) általános képletü vegyületté vagy egy másik sóvá alakítunk át és/vagy valamely, sóképző csoportot tartalmazó szabad (I) általános képletü vegyületet sóvá alakítunk át és/vagy valamely kapott izomerelegyet az egyes ír izomerekre választunk szét.

   (Elsőbbsége: 1981. szeptember 11.)
2. 2. Eljárás az olyan (I) általános képletü vegyületek, valamint sóképző csoporttal rendelkező ilyen vegyületek sóinak előállítására, ahol a képletben 15

   Am jelentése aminocsoport,

   T jelentése tiadiazolcsoport, amely az egyik szénatomon keresztül Am-hez és a másik szénatommal a —( = N—O—R,)— általános képletü csoporthoz kapcsolódik, 20

   R, jelentése 1—4 szénatomos alkil-1-pirazolio-csoport, 1—4 szénatomos alkil-1-triazolio-csoport, vagy (A) általános képletü piridiniocsoport, amelyben

   R^a hidroxicsoporttal, halogénatommal, cianocsoporttal, karboxicsoporttal vagy szulfocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, aminocsoport, karboxi-( 1 —4 szénatomos)-alkenil-csoport, tiokarbamoilcsoport, hidroxicsoport, ha- ·:;· logénatom, karboxicsoport, szulfocsoport vagy cianocsoport és

   R^b jelentése karbamoilcsoport vagy hidrogénatom vagy jelentése megegyezik R^a jelentésével és ::

   R₂ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, karboxi-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport vagy 1—4 szénatomos alkil-karbamoil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokkal elvégezzük az 1. igénypont szerinti műveleteket.

   (Elsőbbsége: 1981. május 7.)
3. 3. Eljárás az olyan (I) általános képletü vegyületek, valamint a sóképző csoporttal rendelkező ilyen vegyü- .5 letek sóinak előállítására, ahol a képletben

   Am jelentése aminocsoport,

   T jelentése tiadiazolcsoport, amely az egyik szénatomon keresztül Am-hez és a másik szénatommal a —(-N—O—Rj)— általános képletü cső- ~r porthoz kapcsolódik,

   R₍ jelentése 1—4 szénatomos alkil-pirazolio-csoport, 1—4 szénatomos alkil-1-triazolio-csoport, vagy (A) általános képletü piridiniocsoport, amelyben 55

   R^a hidroxicsoporttal, halogénatommal, cianocsoporttal, karboxicsoporttal vagy szulfocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, aminocsoport, karboxi-(l—4 szénatomosj-alkenil-csoport, 30 hidroxicsoport, halogénatom, karboxicsoport, szulfocsoport vagy cianocsoport és

   R^b jelentése karbamoilcsoport vagy hidrogénatom vagy jelentése megegyezik R^a je- 55 lentésével és

   R₂ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, karboxi-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport vagy 1—4 szénatomos alkil-karbamoil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokkal elvégezzük az 1. igénypont szerinti műveleteket.

   (Elsőbbsége: 1980. szeptember 12.)
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletü vegyületek, valamint ezek gyógyászatilag alkalmazható sói előállítására, a képletben

   Am jelentése aminocsoport,

   T jelentése olyan 1,2,4-tiadlazol-csoport, amely 5helyzetben Am-hez és 3-helyzetben a —(—N—O—R₂)— általános képletü csoporthoz kapcsolódik,

   R, jelentése 2-metil-l-pirazolio-csoport, 2-karboxi-metil-1 -pirazolio-csoport, 2-etoxi-karbonil-metil-1 -pirazolio-csoport, 3-metil-1 -triazolio-csoport, 4-hidroxi-metil-piridinio-csoport, 3-karboxi-metil-piridinio-csoport, 4-(2-szulfoetil)-pirldinio-csoport, 3-klór-piridinio-csoport, 3-bróm-piridinio-csoport, 4-karboxi-piridinio-csoport, 3-szulfopiridinio-csoport vagy 2-amino-5-karbamoil-piridinio-csoport és

   R₂ jelentése hidrogénatom, metiiesoport, 2-karboxi-2-propil-csoport vagy metil-karbamoil-csoport, emellett az — (—N— O—R₂)— általános képletü csoport szín (vagy 7) alakú, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

   (Elsőbbsége: 1981. szeptember 11.)
5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletü vegyületek, valamint ezek gyógyászatilag alkalmazható sói előállítására, a képletben

   Am jelentése aminocsoport,

   T 1,2,4-tiadiazol-diil-csoport, amely 5-helyzetben az Am-hez és a 3-helyzetben a —(—N—O—R₂)^— általános képletü csoport-, hoz kapcsolódik,

   R, jelentése 2-metil-l-pirazolio-csoport, 3-metil-l-triazolio-csoport, 4-hidroxi-metil-piridinio-csoport, 3-karboxi-metil-piridinio-csoport, 4-(2-szulfoetil-píridinio)-csoport, 3-kIór-piridinio-csoport, 3-bróm-piridinio-csoport, 4-karboxi-piridinio-csoport, 3-szulfopiridinio-csoport vagy 2-amino-5-karbamoil-piridinio-csoport és

   R₂ jelentése hidrogénatom, metiiesoport, 2-karboxi-2-propil-csoport, vagy metil-karbamoil-csoport, emellett az —(—N—O—R₂)~ általános képletü csoport szín-(vagy Z) alakú, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

   (Elsőbbsége: 1981. május 7.)
6. 6. A 3. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletü vegyületek, valamint sói, elsősorban gyógyászatilag alkalmazható sói előállítására, a képletben

   Am jelentése aminocsoport,

   T 1,2,4-tiadiazol-csoport, amely 5-helyzetben az Am-hez és 3-helyzetben a — (-N— O— R₂)— általános képletü csoporthoz kapcsolódik,

   -181

   185 656

   R, jelentése 2-metil-l-pirazolio-csoport, 4-hidroxi-metií-piridinio-csoport, 3-karboxi-metil-piridinio-csoport, 3-klór-piridinio-csoport, 3-bróm-piridinio-csoport, vagy 4-karboxi-piridinio-csoport, és 5

   R₂ jelentése metiiesoport vagy 2-karboxi-2-propil-csoport, emellett az — (-N—O—R₂)— általános képletű csoport szín(vagy Z) alakú, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. 10 (Elsőbbsége: 1980. szeptember 12.)
7. 7. A 3. igénypont szerinti eljárás

   7/?-[2-(5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxi-iminoacetamido]-3-(4-karboxipiridiniometil)-3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy meg- 15 felelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

   (Elsőbbsége: 1980. szeptember 12.)
8. 8. A 3. igénypont szerinti eljárás 7/?-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-2-karboxiprop-2-iloxiimino- 20 acetamido]-3-(4-karboximetiIpíridiniometiI)-3-cefem-4-karboxiíát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

   (Elsőbbsége: 1980. szeptember 12.) 25
9. 9. A 3. igénypont szerinti eljárás 7/?-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxi-iminoacetamido]-]-3-(2-metil-l-pirazoliometil)-3-cefem-4-karboxiláí előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. 30 (Elsőbbsége: 1980. szeptember 12.)
10. 10. A 3. igénypont szerinti eljárás 7/?-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxiiminoacetamido]-3-[4-(2-szulfoetil)-piridiniometiI]-3-cefem-4-karboxiIát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően he- 35 Iyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1980. szeptember 12.)
11. 11. A 2. igénypont szerinti eljárás 7^[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxiiminoacetamido]-3 (2-amino-5-karbamoilpiridinio-metil)-3-cefem-4-k rrboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

    (Elsőbbsége: 1981. május 7.)
12. 12. A 3. igénypont szerinti eljárás 7/?-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxiiminoacetamido]-3 (3-brómpiridiniometil)-3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

    (Elsőbbsége: 1980. szeptember 12.)
13. 13. A 3. igénypont szerinti eljárás 7/?-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxi-iminoacetamido]-3 -(4-karboximetilpiridiniometil)-3-cefem-4-karboxilá~ előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1980. szeptember 12.)
14. 14. A 3. igénypont szerinti eljárás 7/?-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazoI-3-il)-2-Z-metoxiiminoacetamido]-(3-klórpiridiniometil)-3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

    (Elsőbbsége: 1980. szeptember 12.)
15. 15. Eljárás antibiotikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, ar 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületből — a képletben Am, T, R, és R₂ jelentése a; 1. igénypontban megadottakkal azonos — vagy sójából a gyógyszerek készítésénél szokásos hordozóanyagokkal, kötőanyagokkal, csúsztatószerekkel, ízesrőanyagokkal stb. kombinálva tablettákat, pilulákat, kapszulákat, kúpokat, emulziókat, szuszpenziókat, injekciós oldatokat vagy egyéb gyógyszerkészítményeket állítunk elő.