HU185493B - Process for producing new azabicyclo-bracket-3.2.0-bracket closedheptene derivatives - Google Patents

Process for producing new azabicyclo-bracket-3.2.0-bracket closedheptene derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU185493B
HU185493B HU814017A HU401781A HU185493B HU 185493 B HU185493 B HU 185493B HU 814017 A HU814017 A HU 814017A HU 401781 A HU401781 A HU 401781A HU 185493 B HU185493 B HU 185493B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
methyl
compound
oxo
solution
Prior art date
Application number
HU814017A
Other languages
English (en)
Inventor
Karoly Lempert
Gabor Doleschall
Jozsef Fetter
Gyula Hornyak
Jozsef Nyitrai
Gyula Simig
Karoly Zauer
Kalman Harsanyi
Gyoergy Fekete
Laszlo Szprony
Gyoergy Hajos
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Priority to HU814017A priority Critical patent/HU185493B/hu
Priority to AT0450982A priority patent/AT375944B/de
Priority to BE1/10675A priority patent/BE895488A/fr
Priority to JP57235159A priority patent/JPS58118588A/ja
Priority to SE8207480A priority patent/SE8207480L/xx
Priority to LU84564A priority patent/LU84564A1/fr
Priority to FR8221976A priority patent/FR2519002A1/fr
Priority to ES518725A priority patent/ES8405797A1/es
Priority to NL8205065A priority patent/NL8205065A/nl
Priority to GR70186A priority patent/GR78431B/el
Priority to FI824518A priority patent/FI824518L/fi
Priority to CA000418737A priority patent/CA1192202A/en
Priority to DE19823248678 priority patent/DE3248678A1/de
Priority to ZA829600A priority patent/ZA829600B/xx
Priority to AU91973/82A priority patent/AU9197382A/en
Priority to IT8225065A priority patent/IT1210971B/it
Priority to GB08236912A priority patent/GB2112391B/en
Priority to PL23988782A priority patent/PL239887A1/xx
Publication of HU185493B publication Critical patent/HU185493B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü új azabiciklo[3.2.0]heptén-származékok előállítására - ebben a képletben
Y* és Y2 eltávolítható, karbonil-esoportot védő szubsztituensként etilén-ketál-csoport vagy lioanalogonja,
Q' nilro-benzil-csoport, hidrogénatom vagy alkálifém-ion és
R adott esetben 1-4 szénatomos alkanoilcsoporttal helyettesített 2-amino-etilcsoport.
Az (I) általános képletü vegyületek új, hatásos β-laktamáz-gátlók, és a thienamycin, valamint rokonvegyületei előállításához is felhasználhatóak intermedierként.
A thienamycin széles hatásspektrumú antibiotikum, melyet először mikrobiológiai úton (3 950 357 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), majd szintetikus úton is előállítottak (2 751 597 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali irat).
Célul tűztök ki egy olyan szintézisút kidolgozását, mely a szintézis elején megoldja az azetidinonváz és az α-hidroxi-etil-oldallánc (vagy egy egyszerűen azzá alakítható oldallánc) együttes kialakítását, és az így kapott kulcs-vegyület thienamycinné vagy analogonjaivá való feldolgozását.
Kísérleteink során azt találtuk, hogy ha egy dialkii[(védett amino)-malonát]-ot diketénncl acilezünk, majd az acilezett terméket alkálifém-alkoholáttal és jóddal reagáltatjuk, akkor egy (ΧΙΠ) általános képletü, C-acetil-oldalláncot tartalmazó azetidinont kapunk, mely a kulcsinlermedier-szerepre alkalmas.
A (XIII) általános képletben R jelentése eltávolítható, amidcsoportot védő szubsztituens, mely egy vagy több metoxi-csoporítal szubsztituált benzil-, vagy adott esetben egy vagy több metoxícsoporttal szubsztituált fenil-csoport lehet, és Z 1-5 szénatomos alkil-csoportot jelent.
A (XIII) általános képletü új intermediereket és előállításukat külön bejelentésben védtük (T 123 230), de előállításmódjukat a megfelelő példákban a jelen bejelentésben is ismertetjük.
Azt találtuk továbbá, hogy célszerű a (XIII) általános képletü vegyület C-acelil-oldalláncában a ketocsoportot a thienamycinné vagy analogonjává való továbbalakítás előtt egy, a későbbiekben lehasítható etilén-ketái-csoporttal vagy tio-analogonjával, megvédeni. Főként etiléngiikollal vagy valamely tioanalogonjával, például merkapto-etanollal alakítjuk ki az etilén-ketái- vagy hemilio-ketál védőcsoportot. A kapott (XII) általános képletü vegyületet - melyben Y1 és Y2 együtt keto-csoport átmeneti megvédésére alkalmas csoportként etilénketál-esoportot vagy tioanalogonját jelenti, és R, valamint Z jelentése a már megadott - piridinben vagy hasonlóban, vagy vizes dimetilszulfoxidban alkálifém-halogcniddel reagáltatjuk. így egy (XI) általános képletü vegyületet kapunk, ahol R, Y* és Y2, valamint Z jelentése a már megadott.
A (XI) általános képletü vegyület cisz- és transz izomerek keveréke. Az izomereket kromatográfiásan vagy oldhatósági különbözőség alapján elválaszthatjuk, majd az elválasztott (Xla) általános képletü transz izomert elhidroíizáljuk és a kapott (X) általános képletü transz-karbonsavat kinyerjük. Még jobb megoldás azonban, ha az izomerkeverckct hidrolizáljuk el, mert a hidrolízis szelektív (csak a transz-észter hidrolizál).
A továbbiakban a (X) általános képletü transzkarbonsavat először valamely karboxil-csoport aktivátorral, majd diazometánnal reagáltatjuk, s az így kapott (IX) általános képletü vegyületet a WolfT-féle diazo-keton átrendeződésnek vetjük alá víz jelenlétében. Ekkor kapjuk a (VIII) általános képletü azetidin-ecetsavakat, melyeket több úton is italakíthatunk az (I) általános képletü termékekké.
A (X), (IX) és (Vili) általános képletekben Y1, Y2 és R jelentése a már megadott.
A (Vili) általános képletü vegyületek továbbalaxításának egyik módja, hogy egy R helyén fenilcsoportot tartalmazó (Vili) általános képletü vegyületet nitrátunk, majd redukálunk, amikor is a i Villa) általános képletü vegyületeket kapjuk, ahol Y1 és Y2 jelentése a már megadott és A nitro-, majd amino-csoportot jelent. A (Villa) általános képletü vegyületeket ezután önmagában ismert módon a í VI la) általános képletü vegyületekké alakítjuk ahol X jelentése benzhidril-csoport és a többi szubsztituens'a már megadott jelentésű -. Ezután a (Vlla) általános képletü vegyületekből az amidcsoportot védő amino-fenilcsoportol oxidatív álon, előnyösen krómlrioxiddal jégecet jelenlétében lehasítjuk és a (VI) általános képletü vegyületet ahol Y’, Y2 és X a már megadott jelentésű kinyerjük.
A (Vili) általános képletü vegyületek lovábbalaKÍtásának egy másik mód ja, hogy egy R helyén egy ''agy több metoxi-csoporltal szubsztituált fenil-, vagy benzil-csoportot tartalmazó (Vili) általános képletü vegyületeket önmagában ismert módon a (VII) általános képletü észterekké alakítunk - ahol Y1, Y2 ésX a már megadott jelentésű és R jelentése az előbbi -, majd az amidcsoportot védő R-csopor>ot eltávolítjuk. Ha R dimetoxi-benzil-csoport, akkor peroxi-diszulfát típusú vegyülettel, ha R metou-fenil-csoport, akkor sav jelenlétében cerium(l V)'óva! végezzük a védőcsoport eltávolítását és a kapott (VI) általános képletü vegyületet kinyerjük.
A fenti módok bármelyike szerint kapott (VI) altalános képletü vegyüíetből ezután az X észtere. ő-csoportot távolítjuk el katalitikus hidrogénezéses módszerrel, és a kapott (V) általános képletü vegyületet - ahol Y' és Y2 jelentése a már megadott - karboxilcsoportján aktiváljuk, majd valamely malonsav-félészter sójával, előnyösen (nitrobenzilj-malonát magnézium vagy kálium sójával reagáltatjuk. Egy (IV) általános képletü vegyületet kapunk - ahol Y1 és Y2 jelentése a már megadott, és Q nitro-benzil-csoport -, melyet aromás szulfon‘ av-aziddal terc-amin jelenlétében reagáltatva egy (III) általános képletü vegyületet, majd az utóbbit ’ alamely ródium-só jelenlétében ciklízálva egy (II) altalános képletü vegyületet kapunk. A (II) és (III) altalános képletekben Y1, Y2 és Q jelentése a fenti. Λ (II) általános képletü vegyületek a jelen találmány új kiindulási anyagai.
A (Vili) általános képletü vegyületek továbbalakításának egy további módja, hogy egy R helyén
185 493 egy vagy több metoxi-csoporttal szubsztituált fenil-, vagy benzil-csoportot tartalmazó (VIII) általános képletü vegyületet karboxil-csoportján aktiválunk, majd valamely malonsav-félészter sójával, előnyösen (nitro-benzil)-malonát magnézium- vagy kálium sójával reagáltatunk és a kapott (XIV) általános képletű vegyületet - ahol Y1, Y2 és Q a már megadott, ill. R = R' az előbb megadott jelentésű -valamely aromás szulfonsav-aziddal reagáltatjuk terc-amin jelenlétében. A kapott (XV) általános képletű vegyületben a szubsztituensek az előbb megadott jelentésüek.
Ha az R helyén egy vagy több metoxi-csoporttal szubsztituált fenil- vagy benzilcsoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületet karboxilcsoportján aktiváljuk, majd diazo-ecetsav észterével reagáltatjuk ugyancsak a (XV) általános képletü vegyületeket kapjuk.
Az előbbi módok bármelyike szerint kapott (XV) általános képletü vegyületekből a már ismertetett módon az amid-csoportot védő R-szubsztituenst lehasítjuk, és a kapott (III) általános képletű vegyületet a már ismertetett módon a (II) általános képletü vegyületekké alakítjuk.
A (Π)—(XV) általános képletü vegyületek valamennyien újak és racém módosulatok. A (XII) általános képletü vegyületek egy részét saját, korábbi T/22925 számú bejelentésünkben ismertettük. További (XII) általános képletü vegyületeket, valamint a (XI)—(l 1), ill. a (XIV) és (XV) általános képletü vegyületeket a jelen bejelentéssel egy napon benyújtott külön bejelentésekben védjük.
A (II) általános képletű vegyületeknek az (I) általános képletű termékké való átalakítását vizsgálva azt találtuk, hogy azok O-acilezését követően, a megfelelő merkaptánnal reagáltatva állíthatók elő. A Q' helyén levő szubsztituált benzil-csoport ezután kívánt esetben lehasítható és a kapott karbonsav (Q' = H) alkálifém-sóvá alakítható.
A Q' helyén hidrogénatomot és alkálifém-iont tartalmazó vegyületek hatásos β-laktamáz gátlók, melyek az E. coliból izolált β-laktamáz-enzimct a dicloxacilinnel azonos vagy annál kisebb koncentrációban gátolják.
A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű új azabiciklo[3.2.0]heptén-származékok előállítására - ebben a képletben
Y1 és Y2 eltávolítható, karbonil-csoportot védő szubsztituensként etilén-ketál-csoport vagy tioanalogonja,
Q' nitro-benzil-esoport, hidrogénatom vagy alkálifém-ion és
R adott esetben 1-4 szénatomos alkanoilcsoporttal helyettesített 2-anűno-etilcsoport oly módon, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol Y1 és Y2 jelentése a fenti és Q nitrobenzil-csoportot jelent - terc-amin jelenlétében valamely alkalmas O-acilező-szerrel, előnyösen valamely szulfonil- vagy foszforil-halogeniddel, majd ciszteaminnal vagy annak 1-4 szénatomos alkanoil-csoporttal helyettesített származékával reagáltatunk és a kapott, az (I) általános képletü vegyületek szűkebb körébe eső oly vegyületet, melyben Y1 és Y2, valamint R jelentése a fenti és Q' = Q, kinyerjük, és kívánt esetben a Q' helyén álló nitro-benzilcsoporlot reduktíve eltávolítjuk, és a kapott karbonsavat (Q' = H) alkálifém sójává alakítjuk és a kapott Q' helyén alkálifém-iont tartalmazó vegyületel kinyerjük.
A találmány szerinti eljárás értelmében a (II) általános képletü vegyületet először terc-amin jelenlétében valamely O-acilező-szerrel reagáltatjuk. E célra szerves karbonsav-származékok, vagy előnyösen szulfonil-, vagy foszforil-halogenidek alkalmazhatók. Legmegfelelőbbnek a difenil-foszforsavkloridot találtuk.
Az O-acilezett (II) általános képletü vegyületet ezután ciszteaminnal vagy annak 1-4 szénatomos alkanoil-csoporttal szubsztituált származékával reagáltatjuk terc-amin jelenlétében.
A kapott, Q' helyén nitro-benzil-csoportot tartalmazó vegyületből a szubsztituált benzil-csoportot lehasíljuk. A szubsztituált benzil-csoport eltávolítására reduktív módszerek alkalmasak, melyek közül a katalitikus hidrogénezés volt a legmegfelelőbb. A redukció során Q' helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek keletkeznek, melyeket alkálifém-sóvá alakítunk. Elsősorban a nátriumsó az, amelyik egyszerűen állítható elő, nátrium-karbonát vagy nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával. A kapott, Q' helyén alkálifém-iont, előnyösen nátriumot tartalmazó (I) általános képletü terméket a reakcióelegyből extrakcióí és/vagy bepárlásos módszerekkel nyerjük ki.
A találmány szerinti eljárást közelebbről a kővetkező példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk.
1. példa [transz-3-(2-metil-l,3-dioxolan-2-iI)-4-oxo-2-azeti-dinil]-ecetsav.
A címvegyületet három különböző módon is előállítottuk.
I. módszer
a) 109,8 g (0,66 mól) 2,4-dimetoxi-benzaldehidet és 72 ml (0,66 mól) benzilamint 660 ml metanolban 20 percig szobahőmérsékleten keverünk (kezdetben szuszpenzió, majd tiszta oldat), majd külső jegesvizes hűtés közben 13,2 g (0,33 mól) nátrium[letrahidrido-borál(III)]-ot kis részletekben adagolunk az oldathoz.
A reakció lefutása után, melyet vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrzünk (réteg: Kieselgel G; Stahl szerint; kifejlesztő elegy: benzokaceton = 9:1 i, az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékhoz 300 ml vizet adunk és 500 ml éterrel kirázzuk. A vizes fázist még kétszer 200 ml éterrel kivonatoljuk. Az egyesített éteres fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, majd az éteres oldathoz 112 ml (0,66 mól) dietil-bróm-malonátot és 93 ml (0,66 mól) trietilamint adunk. A reakcióelegyel 2-3 napig szombahőmérsékleten keverjük. A kivált trietil-ammónium-bromidot szűrjük, éte rei mossuk. Az anyalúgot bepároljuk, és a ma3
185 493 radékot 150 ml etanolból átkrístályosítjuk. így 210 g nyersterméket kapunk, amelyet 400 ml etanolból átkristályosítunk.
Kitermelés: 197 g (72%) dietil-[N-benzil-N-(2,4dimetoxi-benzil)-amino-malonátj.
Olvadáspont: 62-63 °C (etanol).
IR(KBr): 1750/1725 cm’1, d.
b) 61,7 g (0,149 mól) az I. módszer a) példája szerint előállított dietil-[N-benzil-N-(2,4-dimetoxibenzil)-amino-malonát]-ot körülbelül 20 g csontszenes palládium katalizátor jelenlétében, 500 ml etanolban atmoszferikus nyomáson hidrogénezünk.
A katalizátort szűrjük, a színleld bepároljuk.
Kitermelés: 47,1 g (97%) dietil-[-2,4-dimetoxibenzilamino)-malonátj; ezt kívánt esetben sósavval savaddíeiós sóvá alakítjuk.
HCI-só olvadáspontja: 122-124 ’C (EtOAc). Elemanalízis a C16H24C1NO6 (361,82) összegképletre:
Számított %: C: 53,11; H: 6,69; Cl: 9,80; N: 3,87;
Talált %: C: 52,51; H: 6,77; Cl: 10,30; N: 4,09,
IR (film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm-'.
Ή-NMR (CDCI3): δ 1,3 (t, 6H); 3,78 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,21 (q, 411); 6,20 (s, 2H); 6,4-6,6 (m, 2H) + 7,3-7,55 (m, 1H); 7,7 (sz, s, 1 H).
c) 39,6 g (0,122 mól) az 1. módszer b) példája szerint előállított dietil-[(2,4-dimetoxi-benzilamino)-malonál]-ot 80 ml jégecetben 12,3 g (11,2 ml, 0,146 mól) diketénncl fél órán át forraljuk. A jégecetet vákuumban vízfürdőről ledesztilláljuk, a maradék olajai 150 ml vízzel eldörzsölve kristályosítjuk, majd 60 ml etil-acetátban oldjuk az anyagot és pelroléter hozzáadásával újra kristályosítjuk.
Kitermelés: 29,6 g (60%) dietil-[N-(2,4-dimetoxibenzíl)-3-hidroxi-3-mdÍ!-5-oxo-2,2-pirrolidindikarboxiláíj és/vagy tautomerje.
Olvadáspont: 106-107 °C.
Elemanalízis a C20H27NO8 (409,43) összegképletre:
számított %: C 58,67; H 6,65; N 3,42; talált % : C 58,79; H 6,33; N 3,34.
IR (KBr): 3400; 2950, 2850, 1730 (1740 v), 1710 cm '.
Ή-NMR (CDClj): δ 1,1 (t, 3H); 1,17 (t, 3H); 1,52 (s, ~3H); 2,8 (<0,lH); 2,65 (sz, s, 2H); 3,75 (s, 6H); 3,8-4,15 (m, 4H); 6,7 (sz, s, 2H); 6,25-6,45 m +- 7,0-7,25 (m, 3H).
d) 20,5 g (50 mmol) az 1. módszer c) példája szerint előállított terméket 50 ml vízmentes éterben szuszpendálunk és erős keverés és külső jeges-vizes hűtés közben, két csepegtetőtölcsérből egyidejűleg, gyorsan 3,45 g (150 mmol) fém-nátrium 100 ml vízmentes etanolos oldatát és 12,7 g (50 mmol) jód 150 ml vízmentes éteres oldatát adjuk hozzá. Az elegyhez keverés közben 200 ml telített vizes konyhasó-oldatban oldott 5 g nátrium-hidrogén-szulfitot adunk. Az elegyet választótölcsérbe tesszük, a szervetlen sók kiválását 60 ml víz hozzáadásával megszüntetjük. A vizes fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, a szürletet bepároljuk. A maradék olajat (18,5 g) 30 ml 2-propanolból kristályosítjuk.
Kitermelés: 10,9 g (54%) dietil-[3-acetil-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxilát].
Olvadáspont: 84-85 °C (2-propanol).
Elemanalízis a C20H25NO8 (407,41) összegképletre:
számított %: C 58,96; H 6,19; N 3,44; talált %: C 58,99; H 6,04; N 3,57. 'H-NMR(CDC13): δ 1,12 (t, 3H); 1,21 (t, 3H);
2,31 (s, 3H); 3,76 (s, 6H); 3,8-3,4 (m, 4H); 4,53 (d, 1H); 4,63 (d, 1H); 4,69 (s, 1H); 6,3-6,4 (m, 2H) + 7,07 (d, 1H).
e) 179 g (0,484 mól) az I. módszer d) példája szeriül előállított dictil-|3-acctiI-l-(2,4-diinetoxí-benzil)-4-oxo-2,2-azctidin-dikarboxilát] és 107 ml (1,936 mól; 120 g) etilénglikol 500 ml vízmentes dioxános oldatához erős keverés és külső jegesvizes hűtés közben 179 ml (1,452 mól; 206 g) bórtrifluorid-dietil-éterátot csepegtetünk, majd szobahőmérsékleten 1 napig - időnként keverve - állni hagyjuk. Lassan, keverés és külső jeges-vizes hűtés közben 415 g (1,452 mól) nátrium-karbonát-víz (l/10)-et adunk hozzá, majd 15 percig keverjük. Ezután 1 liter étert és 1 liter vizet adunk az elegyhez és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist kétszer 500 ml dietil-éterrel kirázzuk. Az éteres fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük; szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz 33,9 g (0,58 mól) nátrium-kloridol, 17,4 ml (0,968 mól) vizet és 220 ml dimctil-szulfoxidot adunk és az elegyet 180 °C-os olajfürdőn keverjük, míg a reakció végbemegy (kb. 15 óra, vékonyréteg-kromatográfiás követés; adszorbens: Kieselgel G; Stahl szerint; kifejlesztő elegy: benzol-etil-acetát: 6:4). A reakcióelegyet 1100 ml telített vizes nátrium-klorid oldatra öntjük és egyszer 1000, majd kétszer 500 ml dietiléterrel kirázzuk. Az éteres fázist csontszénnel derítjük, magnézium-szulfáttal vizmenlesítjük, majd a szürletet annyira bepároljuk, hogy kb. 200 ml éter maradjon. Ezután az oldatot jeges vízzel lehűtjük.
Kitermelés: 59 g (35%) transz-etil-[ 1-(2,4-dimetoxi-benziI)-3-(2-inetí[-1,3-dioxolan-2-ii)-4-oxo-2-azetidin-karboxilálj.
Olvadáspont: 95 ’C.
f) 0,5 g (1,2 mmol) az I. módszer d) példája szerint előállított dietil-[3-acetil-1 -(2,4-dimetoxi-benzil)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxilát]-ot 3 ml vízmentes tetrahidro-furánban 0,53 g (3,6 mmol) merkapto-etanollal 4 órán át forralunk, majd 10 ml vizet és 10 ml kloroformot adunk a reakcióelegyhez. A szerves fázist elválasztjuk, 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal kirázzuk, és a szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, majd a szürletböl preparatív vékonyrétegkromatográfiás feldolgozással (adszorbens: Kieselgel 60; PF2 5 4 + 166; kifejlesztő elegy: toluohaceton = 8:2) a terméket kinyerjük.
Kitermelés: 0,30 g (53%) dietil-[ l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(2-metil-1,3-oxatiolan-2-il)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxilát],
Ή-NMR (CDCI3):5 0,8-1,55 (m, 6H); 1,72 + 1,77 (d, 3H), 2,9 3,4 (m, 2H), 3,75 (s, 6H), 4,0-5,0 (m, 9H), 6,4 (m, 2H) + 7,1 (d, IH).
g) 41,2 g (0,109 mól) az 1. módszer e) példája szerint előállított transz-etil[l-(2,4-dimetoxi-benzil )-3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)4-oxo-2-azeli-41
185 493 dinkarboxilát] 50 ml etanolos szuszpenziójához keverés és külső jeges-vizes hűtés közben 5,21 g (0,130 mól) nátrium-hidroxid 60 ml vízzel készült oldatát adjuk, és az elegyet addig keverjük, míg tiszta oldat nem keletkezik (kb. 20 perc). Az oldalhoz ezután 100 ml vizet adunk, és 100 ml éterrel kirázzuk. A vizes fázist tömény vizes sósavval savanyítjuk pH = 1-ig, majd gyorsan 100 ml, majd kétszer 50 ml diklór-metánnal kirázzuk. A diklór-melános oldatot magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szül jük és a szürletet bepároljuk. A maradék olajat toluol és petroléter elegyéből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 35 g (92%) transz-1 -(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)-4-oxo-2azetidin-karbonsav.
Olvadáspont: 117-118 °C (toluol).
Elemanalízis a C17H2)NO7 (351,35) összegképletre :
számított %: C 58,11; H 6,03; N 3,99; talált %: C 58,17; H 6,30; N 4,24.
IR(KBr): 3500-2500, 2900, 1760, 1720 cm-'. *H-NMR(CDC13):6 1,39 (Sj 3H), 3,50 (d, 1H,
J = 2,5 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,86 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,96 (m, 4H), 4,21 + 4,56 ((d, 2H, JAB= 15 Hz), 6,44 (m, 2H) + 7,15 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,58 (sz, s, 1H).
h) 17,6 g (50 mmol) az I. módszer g) példája szerint előállított transz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)-4-oxo-2-azctidinkarbonsav 150 ml vízmentes letrahidrofuránnal készült oldatához 7,3 ml (52,5 mmol) trietilamint adunk, majd az elegyhez jeges hűtés közben 5,0 ml (52,5 mmol) etil-(klór-formiát)-ot adagolunk. Az elegyet - 15 ’C-ra hűtjük és 20 percig ezen a hőfokon keverjük, majd ezen a hőmérsékleten argon gáz atmoszférában a képződött trietilamin-sót kiszűrjük, A szűrlethez 150 mmol diazometán 230 ml hideg dietil-éteres oldatát adjuk. Az oldatot keverjük és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, maid 2 óra után az elegyet szárazra pároljuk. A barna, sűrű masszát 20 ml benzolban feloldjuk és oszlopkromatografáljuk. (Adszorbens: 150 g Kieselgel 60,0 0,063-0,200 mm, eluálószer: benzolaceton 7:2).
Kitermelés: 12,0 g (64%) transz-4-(diazo-acetil)l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(2-metil-l,3-dioxolan-2il)-2-azetidinon.
Elemanalízis a C18H21N3O6 (375,37) összegképletre:
számított %: C 57,59; H 5,64; talált %: C 57,78; H 5,39.
IR(KBr): 2900, 2110, 1760 cm'1.
i) 2,25 g (6 mmol) az I. módszer h) példája szerint előállított transz-4-(diazo-acetil)-1 -(2,4-dimetoxibenzil)-3-(2-metil-l,3-dioxolán-2-il)-2-azetidinon, 100 ml peroxidmentes tetrahidrofurán, és 50 ml víz elegyét kb. négy órán át merülőlámpás pyrex készülékben, nagy nyomású higanygőz lámpával (HPK 125), argon atmoszférában besugározzuk. Ezután az oldatot vákuumban 50 ml-re bepároljuk és a maradékot vízzel 130 ml-re hígítjuk. A vizes oldathoz 2,4 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. A lúgos oldatot háromszor 20 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd a vizes fázist tömény vizes sósavval pH = 2-ig savanyítjuk.
A savas oldatot háromszor 20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot éterrel kristályosítjuk, szűrjük.
Kitermelés: 1,82 g (83%) [transz-1 -(2,4-dimetoxiben zi l)-3-(2-met i 1 -1,3-dioxolan-2-il)-4-oxo-2-azetidinilj-ecetsav.
Olvadáspont: 124 °C (éter).
Elemanalízis a C18H23NO7 (365,37) összegképletre:
számított %: C 59,17; H 6,34; N 3,83; talált %: C 59,22; H 6,49; N 4,07.
IR(KBr): 3500-2300, 2900, 1730, 1700 cm-',
j) 5,48 g (15 mmol) az 1. módszer i) példája szerint előállított [transz-1 -(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(2metil-1,3-dioxolán-2-il)-4-oxo-2-azetídinil]-ecetsav 50 ml diklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten keverés közben 3,05 g (15,75 mmol) difenil-diazo-metánt adagolunk. A nitrogénfejíődés megszűnése után a maradék difenil-diazometánt néhány csepp ecelsavval elreagáltatjuk. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot (6,77 g) 84 ml acetonitrilben oldjuk. Az oldathoz 16,20 g (60 mmol) kálium-peroxi-diszulfátot (K2S2O8), 21,60 g (120 mmol) dinátrium-hidrogén-foszfát monohidrátot (Na2HPO4 H2O) és 54 ml vizet adunk, majd az elegyet 4 órán át intenziven keverjük, forraljuk, és végül lehűtjük. A hideg reakcióelegyet szűrjük és a kétfázisú szürletet elválasztjuk. A vizes fázist háromszor 30 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfáttal vízmentesíljük, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradék benzolos oldatát oszlopkromatográfiásan feldolgozzuk. (Adszorbens: Kie$elgel 60, 0 0,050-0,200 mm; eluens: benzol-aceton = 7:2).
K itermelés: 2,68 g (47%) benzhidril-{transz-[3(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)-4-oxo-2-azetidinil]aceiát).
Olvadáspont: 130 °C (etanol).
Elamanalizis a C22H23NOS (387,41) összegképletre:
számított %: C 69,27; H 6,08; N 3,67; talált %: C 69,15; H 6,20; N 3,55.
IR(KBr): 3250, 2900, 1760, 1740 cm1. Ή-NMR (CDCIj): δ 1,39 s (3H), 2,63 dd (2H,
J = 4,4 Hz) és 2,89 dd (2H, J = 9,1 Hz), 3,97 m (5H), 6,12 s (1H), 6,9 s (1H),7,28 s (10H).
k) 3,80 g (10 mmol) Benzhidril-{transz-[3-(2metil-l,3-dioxolán-2-il)-4-oxo-2-azetidinil]-acetát}, 0,4 g száraz csontszenes, 8% palládiumot tartalmazó katalizátor és 50 ml vízmentes etanol keverékét hidrogén atmoszférában keverjük. Két óra alatt a híd ogénfogyasztás leáll. A katalizátort szűrjük, 10 ml vízmentes etanollal mossuk. A szürletet 30-40 °C-os vízfürdőn bepároljuk és a maradékot háromszo 20 ml éterrel mossuk, dekantáljuk.
Kitermelés: 2,02 g (94%) [transz-3-(2-melil-l,3dioxolan-2-i!)-4-oxo-2-azetidinil]-ecetsav.
Olvadáspont: 126-129 °C.
Elemanalízis a C9H13NO5 (215,20) összegképletre:
-5185 493 számított %: Ν 6,51; talált %: Ν 6,34
IR (KBr): 3500-2300, 3350, 2900, 1730, 1700 cm-1.
II. módszer
a) 24,6 g (0,2 mól) 4-metoxi-anilint és 23,9 g (17 ml, 0,1 mól) dietil-(bróm-malonát)-ot 2 napig szobahőmérsékleten keverünk. A kapott anyagot 100 ml dietil-éterrel eldörzsöljük, majd a kivált 4-metoxi-anilin-hidrogénbromidot kiszűrjük, és a szűrőn kevés dietil-éterrel mossuk. Az anyalúgot bepároljuk, majd a maradékot híg ecetsav hozzáadásával kristályosítjuk.
Kitermelés: 13,2 g (47%) dietil-(4-metoxi-anilino)-malonát.
Olvadáspont: 64-65 °C (etanol).
Elemanalízis a C,4H19NO5 (281,31) összegképletre:
számított %: C 59,77; H 6,81; N 4,99; talált %: C 59,99; H 6,97; N 5,25.
IR/KBr: 3300, 1775, 1725 cm1. Hl-NMR<CnCl,): S 1.23 (l. 611, J 7,2 Hz),
3,67 (s, 3H), 4,2 (q, 4H, J = 7,2 Hz), 4,62 (s, 1H), 4,1-4,5 (sz, s, 1H), 6,55 (2H) + 6,73 (2H), (AA'BB', J = 9 Hz).
b) 11,2 g (0,04 mól) a II. módszer a) példája szerint előállított dietil-(4-metoxi-anilino)-malonátot 15 ml jégecetben 4 g (3,7 ml, 0,048 mól) diketénnel fél órán át forralunk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, majd az olajos maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, szűrjük.
Kitermelés: 10,5 g (72%) dietil-f 1 -(4-metoxifeniI)-3-hidroxi-3-metil-5-oxo-2,2-pirroIidin-dikar~ boxiíát] és/vagy tautomerje.
Olvadáspont: 136- 137 ’C (etilacetát).
Elemanalízis a C18H23NO7 (365,38) összegképletre:
számított %: C 59,17; H 6,39; N 3,83; talált %: C 58,98; H 6,90; N 4,04.
IR(KBr): 3600-3000, 1760, 1740, 1685 cm'1 »H-NMR(CDC13): δ 1,07 (t, 3H, J = 7,2 Hz),
1,28 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,58 (s, 3H), 2,76 (s, 2H),
3,64 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,1 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,27 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 6,7 (2H) + 7,0(2H), (ΑΑ',ΒΒ', J-9 Hz).
c) 9,l g (0,025 mól) a II. módszer b) példája szerint előállított dietil-[l-(4-metoxi-feni!)-3-hidroxi-3-metil-5-oxo-2,2 pirrolidin-dikarboxilát]-ot 50 ml vízmentes dietil-éterben szuszpendálunk, és erős keverés és külső jeges hűtés közben egyidejűleg hozzácsepegtetjük 1,72 g fémnátrium 30 ml vízmentes etanollal készült oldatát, valamint 6,35 g (0,025 mól) jód 50 ml vízmentes dietiléterrel készült oldatát. Az elegyet 100 ml telített vizes nátriumklorid oldatba öntjük és 2 g nátrium-hidrogénszulfitot, valamint 2 ml jégecetet adunk hozzá. Az éteres fázist elválasztjuk, majd a vizes fázist háromszor 50 ml dietil-éterrel kirázzuk. Az egyesített éteres fázisokat magnézium-szulfáttal víztelenítjük, szűrjük, majd a szürletet bepároljuk. Az olajos maradék 2-propanollaI eldörzsölve kristályosodik.
Kitermelés: 6,2 g (68%) dieti 1-[3-aceti 1-1-(4-meto\i-fenil)-4-oxo-2,2-az.etidin-dikarboxilát].
Olvadáspont: 70-71 ’C (etanol).
Elemanalízis a C18H21NO7 (363,38) összegkép’etre:
számított %: C 59,50; H 5,82; N 3,85; talált %: C 59,04; H 5,84; N 4,08.
IR(KBr): 1760, 1735, 1720 cm-'. 'H-NMR(CDC13): δ 1,20 (t, 3H, J = 7,2 Hz),
1,22 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,33 (s, 3H), 3,7 (s, 3H),
4,17 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,19 (q, 2H, J = 7,2 Hz),
4,7 (s, 1H), 6,7 (2H) + 7,31 (2H), (AA', BB', J = 9 Hz).
d) 6 g (0,0165 mól) a II. módszer c) példája szerint előállított dietil-[3-acetil-l-(4-metoxi-fenil)4-oxo-2,2-azetidindikarboxilát]-ot 20 ml vízmentes dioxánban és 4,1 g (3,75 ml, 0,066 mól) etiléglikolban oldunk. Az oldathoz külső jeges hűtés és keverés közben hozzácsepegtetünk 7,1 g (6,3 ml, 0,05 mól) bórtriíluorid-dietil-éterát komplexet, majd a reakeióelegyet szobahőfokon keverjük még 2 órát. Az oldat kémhatását telített vizes nátrium-karbolát oldattal lúgosra állítjuk, majd 100 ml vizet idunk hozzá és háromszor 50 ml dietil-éterrel extnliáljiik. A szerves fázisl magnéziiiin-sziillállal víznenlesítjíik, szűrjük és a szürletet bepároljuk. Az olajos maradék éterrel eldörzsölve kristályosodik.
Kitermelés: 6 g (89%) dietil-[3-(2-metiI-l,3dioxolan-2-il)-1 *(4-metoxi-fenil)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxilát].
Olvadáspont: 82-83 ’C (etanol).
Elemanalízis a C20H25NO8 (407,43) összegképletre:
számított %: C 58,96; H 6,18; N 3,44; talált %: C 58,70; H 5,68; N 3,63.
IR(KBr): 1740 cm-1 (széles).
>H-NMR(CdCl3): δ 1,17 (t, 3H, J = 7,2 Hz),
1,26(1, 3H,J = 7,2 Hz), 1,5 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,9 im, 4H), 4,2 (ni, 5H), 6,67 (2H) +7,34(2H), i AA'BB', J = 9 Hz).
e) 11 g (0,0245 mól) a II. módszer d) példája szerint előállított dietil-[3-(2-metil-l,3-dioxo!án-2l)-l-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-2,2-azelidin-dikarboxi*iát]-ot 20 ml dimetil-szulfoxidban oldunk és az oldatot 1,72 g (0,0295 mól) nátrium-klorid, valamint 0,9 ml (0,049 mól) víz hozzáadása után 175 ’C-on keverjük, amíg a reakció, melyet vékonyrétegkromatográfiásan követünk, végbemegy. (AdszorTens: Kieselgel G, Stahl szerint; kifejlesztő elegy: óenzoketilacelát = 6:4.)
Lehűlés után a reakeióelegyet 150 ml telített vizes íátrium-klórid oldatba öntjük és háromszor 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szürletet oepároljuk. A kapott 6 g olajos maradékot 25 ml 96%-os etilalkoholban oldjuk, és az oldathoz külső jeges-vizes hűtés közben 0,72 g (0,018 mól) nátrium-hidroxid 10 ml vízzel készült oldatát adjuk, majd fél órai keverés után 50 ml vízzel hígítjuk és kétszer 25 ml diklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázist tömény vi'zes sósavval savanyítjuk és pH = 1 érték elérése után háromszor 25 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradék olaj benzolból kristályosodik.
185 493
Kitermelés: 4 g (54%) transz-3-(2-metil-l,3dioxoIan-2-il)-l-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-2-azetidinkarbonsav.
Elemanalízis a C15H,7NO6 (307,32) összegképletre:
számított %: C 58,63; H 5,57; N 4,56; talált %: C 58,40; H 5,80; N 4,66.
IR(KBr): 3400-2700, 1750 cm’1 (széles) ’H-NMRÍCDCla): δ 1,5 (s, 3H), 3,7 (d, IH, J =
2,5 Hz), 3,76 (s, 3H), 4,0 (m, 4H), 4,38 (d, IH, J =
2,5 Hz), 6,82 (2H) + 7,26(2H), (AA'BB', J = 9,5 Hz), 9,2 (s, IH).
f) 3 g (0,01 mól) a II. módszer e) példája szerint előállított vegyületet 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és hozzáadunk 1,11 g (1,56 ml, 0,011 mól) vízmentes trietil-amint. Az oldatot lehűtjük — 15 °C-ra és állandó keverés közben hozzácsepegtetünk 1,2 g (1,06 ml, 0,011 mól) etil-(klórformiát)-ot. Húsz perc múlva a kivált sót nitrogén atmoszférában kiszűrjük, majd a szürlethez szobahőfokon 4,8 g (0,025 mól) diazometán dieliléleres oldatát adjuk. Kétórás keverés után a feleslegben levő diazometánt ecetsavval megbontjuk, majd az oldatot vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékból a termék kikristályosodik.
Kitermelés: 3 g (90%) lransz-4-(diazo-acetil)-3(2-metil-1,3-di oxol an-2-i 1)- l-(4-metoxi-fenil)-2azetidinon.
Olvadáspont: 95-96 °C (benzol-éter).
IR(KBr): 2200, 1760, 1640 cm-'.
*H-NMR(CDC13): δ 1,50 (s, 3H), 3,51 (d, IH, J = 2,6 Hz), 3,75 (s, 3H), 4,05 (m, 4H), 4,3 ί (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,47 (s. IH), 6,85 (2H) + 7,3O(2H) (AA'BB', J « 9 Hz).
g) 3,3 g (0,01 mól) a II. módszer f) példája szerint előállított transz-4-(diazo-acetiI)-3-(2-metil-l,3dioxolan-2-il)-l-(4-inetoxi-fenil)-2-azetidinont 50 ml víz és 100 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk. Az oldatot szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában nagy nyomású higanygőzlámpával fotoreaktorban besugározzuk. A reakció lefutását vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel követjük, (Adszorbens: Kieselgel G, Stahl szerint; kifejlesztő elegy: benzokaceton = 7:1). A reakció lejátszódása után az oldatból vákuumban ledesztilláljuk a tetrahidrofuránt, majd a maradékot 20%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk és háromszor 15 ml diklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázist tömény vizes sósavval megsavanyítjuk (pH = 1-2) és kirázzuk háromszor 20 ml diklór-metánnal. A szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szürletet bepároljuk.
Kitermelés: 1,6 g (50%) [transz-3-(2-metil-l,3dioxolan-2-il)-1 -(4-metoxi-fenil)-4-oxo-2-azetidinil]-ecetsav.
Elemanalízis a C16H19NO6 (321,33) összegképletre:
számított %: C 59,80; H 5,96; N 4,36; talált % C 59,60; H 5,76; N 4,08.
Ir(film): 3500-2500, 1760-1700 cm
h) 1,0 g (3,12 mmol) a II. módszer g) példája szerint előállított vegyületet 10 ml diklór-metánban oldunk és szobahőfokon keverés mellett hozzácsepegtetjük 0,53 g (3,12 mmol) difenil-diazometán 10 ml diklór-metánnal készült oldatát. A gázfejlődés megszűnése után az oldatot vákuumban bepároljuk
Kitermelés: 1,45 g (98%) benzhidril-{transz-[3(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)-1-(4-metoxi-fenil)-4oxc-2-azetidinil]-acetát}.
Elemenalizis a C2,H2QNO6 (487,55) összegképletre:
számított %: C 71,44; H 5,99; N 2,87; talált %: C 71,13; H 6,21; N 2,93. >H-NMR(CDC13): δ 1,35 (s, 3H), 2,7-3,1 (m,
2Hi, 3,38 (d, IH, J = 2,5 Hz), 3,72 (s, 3H), 3,8-4,1 (m, 4H), 4,1-4,5 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,7-7,4 (m, 1411).
i? 0,28 g (0,65 mmol) a II. módszer h) példája szerint előállított benzhidril-{transz-[3-(2-metiI1,3 -dioxolan-2-il)-1 -(4-metoxi-fenil)-4-oxo-2-azetidinil]-acetát}-ol 2 ml acetonban oldunk. Szobahőfokon keverés közben hozzácsepegtetjük 0,9 g (1,6 mmmol) cérium(IV)-ammónium-nitrát [Ce(NH4)2(NO3)6] 2 ml 5%-os vizes kénsavban készült oldatát. Az adagolás után a reakcióelegyet még két percig keverjük, majd óvatosan 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük. Háromszor 4 ml etilacetáttal extraháljuk és a szerves fáz st magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, majd a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradék olajat preparatív vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. (Adszorbens: Kieselgel 60, 0 0,050-0,200 mm; eluens: benzolaceton = 7:2).
Kitermelés: 0,06 g (30%%benzhidril-{transz-[3(2-metil-l,3-dioxoIan-2-ií)-4-oxo-2-azetidini!]acetát), melynek fizikai állandói azonosak az I. módszer j) példájában megadottakkal.
A vegyület az 1. módszer k) példában leirt módon alakítható az 1. példa cím-vegyületévé.
III. módszer
a) 38 g (0,152 mól) dietil-(anilino-malonát)-ot [R. Blank: Bér. 31, 1815 (1898)] 38 ml jégecetben
15,3 g (13,9 ml; 0,182 mól) diketénnel fél órán át forralunk. A jégecetet vákuumban vízfürdőről ledesztilláljuk. A maradék olajat éterrel eldörzsölve kridályositjuk.
Kitermelés: 36,5 g (72%) dietil-(N-fenil-3-hidroxi-3-metil-5-oxo-2,2-pirrolidin-dikarboxilát) és/ vagy tautomerje.
Olvadáspont: 98-99 °C (elil-acetát-petroléter).
Elemanalízis a C!7H2|NO6 (335,35) összegképletie:
számítolt %: C 60,88; H 6,31; N 4,18; talált %: C 60,83; H 6,15; N 4,43.
IR(KBr): 3350; 2950; 1760; 1750 d, 1700 cm L H-NMR(CDC13): δ 1,02 (t, 3H); 1,3 (t, 3H); 1,6 (s, 3H); 2,8 (s, 2H); 3,6 (sz, s, IH); 4-4,45 (m, 4H);
7,2 (s, 5H).
b) 10,2 g (0,447 mól) fém nátriumot 250 ml vízmentes etanolban oldunk és először 50 g (0,149 mól) a III. módszer a) példája szerint előállított dietil-(N-fenil-3-hidroxi-3-metil-5-oxo-2,2-pirrolidin-dikarboxilát)-ot, majd erős keverés közben
37.9 g (0,149 mól) jód 200 ml vízmentes éteres oldatát adjuk hozzá. Miután a reakció végbement,
185 493
8,5 ml (8,9 g; 0,149 mól) jégecetet, 200 ml vizet és 100 ml étert adunk a reakcióelegyhez, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 100 ml éterrel kirázzuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot 50 ml 2-propanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 31 g (62%) dietil-(3-acetil-l-fenil-4oxo-2,2-azetidindikarboxilát).
Olvadáspont: 55-56 °C (2-propanol).
Elemanalízis a C17H19NOe ( ) összegképletre: számított %: C 61,25; H 5,75; N 4,20; talált %: C 61,38; H 5,89; N 4,24.
IR(KBr): 1770, 1740, 1720 cm'. 'H-NMRtCDClj): δ 1,12 (t, 6H); 2,3 (s, 3H);
4,25 (q, 4H); 4,75 (s, ÍH); 7,0-7,6 (m, 511).
c) 28,5 g (0,085 mól) a III. módszer b) példája szerint előállított dietil-(3-acetil-l-fenil-4-oxo-2,2azetidindikarboxilát)-ot 90 ml vízmentes dioxán és 21 g (18,8 ml, 0,34 mól) vízmentes etilénglikol keverékében oldunk, majd külső jeges-vizes hűtés és erős keverés mellett hozzácsepegtetünk 36,5 g (31,5 ml, 0,255 mól) bórtrifluorid-dietil-éterát komplexet. Szobahőfokon két órát keverjük az oldatot, majd telített vizes nátrium-karbonát oldattal semlegesítjük. A semleges oldatot 100 ml vízzel hígítjuk, majd háromszor 50 ml dietil-éterrel kivonatoljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal vizmentesítjük, szűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradék éterben eldörzsölve kristályosodik.
Kitermelés: 28,5 g (90%) dietil-[l-fenil-3-(2metil-l,3-dioxolán-2-il)-4-oxo-2,2-azctidindikarboxilát].
Olvadáspont: 59-61 °C (benzin)
Elemanalizis a C,oH23N07 összegképletre: számított %: C 60^47; H 6,14; N 3,71; talált %: C 60,74; H 6,21; N 3,79.
IR(KBr): 1770, 1740 cnf1 ’H-NMRÍCDClj): δ 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz),
1,24 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,51 (s, 3H), 3,92 (m, 4H),
4,3 (m, 5H), 7,2 (m, 5H).
d) 28,5 g (0,075 mól) a III. módszer c) példája szerint előállított dietil-[l-fenil-3-(2-metiI-1,3dioxolán-2-ii)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxilátj-ot 44 ml dimetil-szulfoxid 5,6 g (0,1 mól) nátriumklorid és 3,05 ml (0,17 mól) víz elegyében 175 °C-on keverünk a reakció lejátszódásának végéig. A reakció lefutását vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel követjük. (Adszorbens: Kieselgel G, Stahl szerint; kifejlesztő elegy: benzol-acetál = 6:4.) Az oldatot 200 ml telített vizes nátrium-klorid oldatba öntjük és háromszor 150 ml dietil-éterrel kivonatoljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, majd a szürletet bepároljuk. Az így kapott 16,4 g olajos maradékot 100 ml etilalkoholban oldjuk, majd jeges-vizes hűtés és keverés mellett hozzáadjuk 2,15 g (0,054 mól) nátriumhidroxid 30 ml vízzel készült oldatát. Félórás keverés után a reakcióelegyhez 150 ml vizet adunk és háromszor 20 ml dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázishoz tömény vizes sósavat adunk erősen savas kémhatásig (pH = 1) és háromszor 50 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, majd a szűrletet 8 bepároljuk. Áz olajos termék benzolból kristályosodik.
Kitermelés: 12 g (56%) transz-1 -fenil-3-(2-metill,3-dioxolan-2-il)-4-oxo-2-azetidin-karbonsav.
Olvadáspont: 165 °C (benzol).
Elemanalízis a Ci4H,5NO5 (277,27) Összegképletre:
számított %: C 60,64; H 5,45; N 5,05; talált %: C 60,64; H 5,72; N 4,99.
IR(KBr): 3500-2700, 1770, 1730 cm'1. *H-NMR(CDC13): δ 1,5 (s, 3H), 3,69 (d, IH, J =
Hz), 4,0 (m, 4H), 4,42 (d, IH, J = 3 Hz), 7,3 (m, 5H), 7,55 (s, IH).
e) 13,8 g (0,05 mól) a III. módszer d) példája szerint előállított transz- l-fenil-3-(2-metil-1,3Jioxolan-2-il)-4-oxo-2-azetidinkarbonsavat 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és -15 ’Con 5,55 g (7,7 ml, 0,055 mól) etil-(klór-formiát)-ot adunk az oldathoz. Húszperces keverés után a kivált sót nitrogén atmoszférában kiszűrjük, majd a szürlethez keverés közben 22,6 g (0,15 mól) diazometán dietil-éteres oldatát adjuk. A gázfejlődés megszűnése után a diazometán felesleget jégecettel megbontjuk és az oldatot bepároljuk. Az olajos maradékot éterrel eldörzsölve a termék kristályosodik.
Kitermelés: 11,5 g (77%) transz-4-(diazo-acetiI)1 - fe n i 1-3-(2-ineti 1 -1,3-dioxolan-2-il)2-azetidinon.
Olvadáspont: 96-97 ’C (benzol-éter).
IR(KBr): 2150, 1760, 1635 cm '.
'H-NMR(CDC13):ö 1,50 (s,3H), 3,5 (d, 1H,J 2,6 Hz), 3,50 (m, 4H), 4,34 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,45 (s, IH), 7,25 (m, 5H).
f) 3,8 g (0,0126 mól) a III. módszer e) példája szerint előállított transz-4-(diazo-acetil)-l-fenil-3(2-metil-l,3-dioxolán-2-il)-2-azetidinon-t 100 ml tetrahidrofurán és 50 ml víz elegyében oldunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában fotoreaktorban nagy nyomású higanygőzlámpával besugározzuk. A reakció lefutását vékonyréteg-kromatográfiásan, Kieselgel G, Stahl szerinti adszorbensen, benzol-aceton = 7:1, követjük. A reakció lejátszódása után a tetrahidrofuránt vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 20%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk és kirázzuk háromszor 15 ml diklórmetánnal. A vizes fázist Lömény vizes sósavval pH 1-2 eléréséig megsavanyítjuk, majd extraháljuk háromszor 20 ml diklór-metánnal. A szerves fázist magnéziumszulfáttal vízmentesitjük, szűrjük, majd a szürletet bepároljuk. A termék éterrel eldörzsölve kristályosodik.
Kitermelés: 1,8 g (50%) [transz-l-fenil-3-(2metil-l,3-dioxolan-2-il)-4-oxo-2-azelidinil]-ecetsav.
Olvadáspont: 128-129 ’C (etanol).
Elemanalizis a C,5H17NOS (291,29) összegképletre:
számított %: C 62,00; H 5,88; N 4,82; talált %: C 61,75; H 5,86; N 5,08.
IR(KBr): 1760, 1740 cm1.
’H-NMR(CDC13): δ 1,48 (s, 3H), 2,65 (dd, IH,
Jgcm = 15 Hz, Jvic = 8 Hz) + 3,12 (dd, Jfcm = 15 Hz, Jvic = 8 Hz), 3,47 (d, IH, J = 2,5 Hz); 3,98 (m, 4H),
4,4 (m, IH), 7,3 (ni, 5H), 9,33 (sz, s, IH).
185 493
g) 0,81 ml tömény salétromsavat (ρ = 1,5) állandó keverés és külső jeges hűtés közben hozzácsepegtetünk 3 ml ecetsavanhidridhez úgy, hogy az oldat hőmérséklete + 5 °C fölé ne emelkedjen. Az így készített nitráló keveréket belecsepegtetjük —5 °C-on, keverés közben 2,9 g (0,01 mól) a III. módszer f) példája szerint előállított [transz-1 -feni 1 -3-(2metil-l,3-dioxolán-2-il)-4-oxo-2-azetidinil]-ecetsav 20 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatába. Egyórai keverés után az 50 ml oldatot jeges vízre öntjük és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist kétszer 25 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd az egyesített szerves lázisokat magnéziumszulfáttal vizmentesítjük, szűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradék éterrel eldörzsölve kristályosodik.
Kitermelés: 1,95 g (58%) [transz-3-(2-meti 1-1,3dioxolan-2-il)-l-(2-nitro-fenil)-4-oxo-2-azetidiniíjecetsav. _ ______
Olvadáspont7í75-176 °C (etanol)
Elemanalízis a C15H16N2O7 (336,33) összegképletre:
számított %: C 53,57; H 4,79; N 8,33; talált %: C 53,31; H 4,68; N 8,21.
IR(KBr): 3600-2900, 1740, 1540, 1340 cm-'.
h) 0,336 g (1 mmol) a III. módszer g) példája szerint előállított [transz-3-(2-metil-l ,3-dioxolan-2il)-l-(2-nitro-fenil)-4-oxo-2-azetidinil]-ecetsavat 15 ml metanolban oldunk és 0,05 g csontszenes palládium katalizátor jelenlétében atmoszferikus nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort szüljük, a szürletet bepároljuk. Az olajos maradékot 10 ml diklór-metánban oldjuk és 24 órát keverjük 0,17 g (1 mmol) difenil-diazometánnal. Az oldatot bepároljuk.
Kitermelés: 0,4 g (90%) benzhidril-{transz-[l-(2amino-fenil)-3-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)-4-oxo-2azetidinilj-acetát}.
IR(KBr): 1740, 1720 cm-'.
MS: m/z 472 (M+).
i) 0,45 g (1 mmol) a III. módszer h) példája szerint előállított benzhidril-{transz-[l-(2-aminofenil)-3-(2-metil-l,3-dioxolan-2-ii)-4-oxo-2-azetidinil]-acetát}-ot 2 ml jégecetben oldunk, és az oldathoz szobahőmérsékleten 0,2 g (2 mmol) króm(VI)oxid (CrO3) 2 ml jégecet és 0,2 ml víz elegyével készült oldatát csepegtetjük. Az oldatot 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 ml etilacetátba öntjük és végül 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonál oldattal semlegesre mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal vizmentesítjük, szűrjük, majd a szürletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel tisztítjuk. (Adszorbens: Kieselgel 60 PF254+16(); kifejlesztő elegy: benzohaceton = 7:3.)
Kitermelés: 0,09 g (30%) benzhidril-{transz-[3(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)-4-oxo-2-azetidiniljacetát}, melynek fizikai állandói azonosak az I. módszer j) példájában megadottakkal.
A vegyület az I. módszer k) példában megadott módon alakítható az 1. példa cím-vegyületévé.
2. példa (p-Nitro-benzil)-3-(formilamino-etiltio)-6-(2metil-l,3-dioxolán-2-il)-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxiíát
a) 0,645 g (3,0 mmol) az 1. példában leírt I., II., vagy III. módszerrel előállított [transz-3-(2-metil!,3-dioxoIan-2-il)-4-oxo-2-azetidinil]-ecetsavat 0,535 g (3,3 mmol) karbonil-di-imidazollal és 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal elegyítünk és az elegyet szobahőfokon 30 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 0,825 g (3,3 mmol) magnézium-(pnitro-benzil)-malonátot adunk és a keverést két órán át szobahőfokon folytatjuk. Az elegyet egy éjjel állni hagyjuk, vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 50 ml diklór-metánnal és 50 ml 0,5 n vizes sósavoldattal összerázzuk. A vizes fázist még 25 ml diklórmetánnal kivonatoljuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 10 ml 3%-os vizes nátrium-karbonát oldattal mossuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szürletet bepároljuk.
Kitermelés: 0,730 g (62,1%) (p-nitro-benzil){transz-4-[3-(2-metil-1,3dioxolan-2-il)-4-oxo-2azetidinilj-3-oxo-butanoát}.
íR(íilm): 3250, 1760, 1740, 1720 cm”1.
b) Az a) példa szerint előállított vegyület 1,962 g (5,3 mmoí)-jából 15 ml vízmentes acetonitrillel készült oldathoz jeges hűtés közben 0,69 ml (5,0 mnol) trietilamint és 0,985 g (5,0 mmol) tozilazidot adunk. Öt perccel az összemérés után kristályé s anyag vált ki. Húsz perc keverés után a kivált anyagot szűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk.
Kitermelés: 1,326 g (63,4%) (p-nitro-benzil){transz-2-diazo-4-[3-(2-metil-l,3dioxolan-2-il)-4oxo-2-azetidinil]-3-oxo-butanoát}.
Olvadáspont: 163-164 ’C.
R(KBr): 3320, 2160, 1750, 1710, 1630 cm'.
H-NMR: 5 1,41 (s, 3H), 2,98 dd és 3,44 dd (2H, J - 10 Hz és J = 4 Hz), 3,18 (d, 1H.J = 2,4 Hz), 3,83-4,15 (m, 5H), 5,36 (s, 2H), 6,0 (s, 1H), 7,54 d és 8,26 d (4H, AB, J = 9 Hz).
c) 1673 g (4,0 mmol) a b) példa szerint előállított vegyület 45 ml vízmentes benzollal készíteti szuszpenzióját forralás közben keverjük és több részletben 0,050 g diródium-tetra-acetátot [Ri(OAc)4-2THF] adunk hozzá. 10 óra forralás után a kiindulási anyag elreagál. Az elegyet lehűtjük, a kivált anyagot diklór-metánban oldjuk és ccliten szűrjük az oldatot. A szürletet vákuumban bepároljuk és a maradékot éterrel szűrőre visszük.
Kitermelés: 1,32 g (84,6%) (p-nitro-benzil)-6-(2netil-1,3-dioxoIan-2-il)-3,7-dioxo-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karboxiIát.
Olvadáspont: 167 °C.
ÍR(KBr): 1760, 1735 cm'.
'H-NMR: 1,48 s (3H), 2,47 dd (1H, Jscm = 19 Hz, Jvie = 8 Hz), 2,92 dd (1H, Jgcm = 19 Hz, JV1C = 8 Hz), 3,46 d (1H, J = 2,4 Hz), 4,0^1,2 m (5H), 4,75 s ( H), 5,30 d (2H, JAB = 14 Hz), 7,53 és 8,23 d (4H, JAB = 9 Hz).
1) 1,561 g (4,0 mmol) (p-Nitro-benzil)-6-(2rnetil-l,3-dioxolán-2-il)-3,7-dioxo-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karboxilát 10 ml vízmentes aceto-91
185 493 nitrillel készített oldatához keverés közben 0 °C-on 0,61 ml (4,4 mmol) trietil-amint, valamint kb. 10 perc alatt 0,91 ml (4,4 mmol) difenil-foszforsavkloridot adagolunk. További keverés közben 0 ’C-on újabb 0,61 ml (4,4 mmol) trietilamint és 0,46 g (4,4 mmol) N-formil-ciszteamint adunk az elegyhez. Egy óra keverés után az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 20 ml diklór-metánban oldjuk. Az oldatot 10 ml 3%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd kétszer 10 ml vízzel kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan feldolgozzuk. (Adszorbens: Kieselgel 60, 0 0,063-0,200 mm; eluens: benzol-aceton = 7:3.)
Kitermelés: 1,05 g (64%) (p-Nitro-benzil)-3(formilamino-etiltio)-6-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát.
Olvadáspont: 183 ’C (éter).
IR(KBr): 3330, 1750, 1670 (váll. 1680) cm’1.
’H-NMR(CDC13 + DMSO): δ 1,43 (s, 3H), 2,85-3,45 (m, 6H), 3,58 (d, IH, J = 3 Hz), 4,0-4,3 (m, 5H), 5,2+5,51 (d, 2H, JAB = 13,8 Hz),
7,68 + 8,20 (d, 4H, JAB = 11 Hz), 8,16 (s, IH).
3. példa
Nátrium-3-(formilamino-etiItio)-6-(2-metil-i,3dioxolán-2-il)-7-oxo-1 azabÍciklo[3.2.0]hept-2-én2-karboxilát
0,25 g 10%-os csontszenes palládium katalizátor 70 ml dioxán-víz (2:1) elegyével készített szuszpenzióját 20 percig szobahőmérsékleten hidrogén atmoszférában keverjük, majd melegen hozzáadjuk 0,477 g (1,0 mmol) a 2. példa szerint előállított (p-nitro-benzi!)-3-(formilamino-etiltio)-6-(2-metiI1,3-dioxolán-2-il)-7-oxo-1 -azabiciklo[3.2.0]hept-2én-2-karboxilát 30 ml peroxidmentes dioxánnal készített oldatát. A reakciókeveréket további 3 órát hidrogén atmoszférában keverjük, majd 0,084 g (1,0 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát minimális vízzel készített oldatát adjuk hozzá és a reakciókeveréket celiten szűrjük, A szűrletből a dioxánt vákuumban ledesztilláljuk, a vizes maradékot háromszor 10 ml diklór-metánnal exlraháljuk. A vizes fázist vákuumban szobahőmérsékleten bepároljuk. A bepárlási maradék hidegen kristályosodik. Ezt 6 ml etanollal szűrőre visszük és a kristályokat megszárítjuk.
Kitermelés: 0,25 g (73%) cím szerinti vegyület.
Olvadáspont: 201 ’C (bomlik).
IR(KBr): 3420, 1760, (1770 váll.), 1690, 1610 cm’1. ’H-NMR(D2O): δ 1,42 s (3H), 2,7-3,6 m (6H), 3,65 d (IH, J = 3 Hz), 3,95-4,3 m (5H), 8,03 (IH).

Claims (7)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű új azabiciklo[3.2.0]-heptén-származékok előállítására - ebben a
    5 képletben
    V és Y2 eltávolítható, karbonilcsoportot védő szubsztituensként etilén-ketál-csoport vagy tioanalogonja,
    Q' nitro-benzil-csoport, hidrogénatom ^9 vagy alkálifém-ion és
    R adott esetben 1-4 szénatomos alkanoilcsoporttal helyettesített 2-amino-etilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű 15 vegyületet - ahol Y1 és Y2 jelentése a fenti és Q nitro-benzil-csoportot jelent - tercier amin jelenlétében valamely alkalmas O-acilező-szerrel, előnyösen valamely szulfonil- vagy foszforil-halogeniddel, majd ciszteaminnal, vagy annak 1—4 szénatomos
    29 £ Ikanoilcsoporttal helyettesített származékával reagáltatunk és a kapott, az (I) általános képletű vegyületek szükebb körébe eső oly vegyületet, melyben Y1 és Y2, valamint R jelentése a fenti és Q' = Q, kinyerjük, és kívánt esetben a Q helyén áló
    25 uitro-benzol-csoportot reduktíve eltávolítjuk és a kapott karbonsavat (Q' = H) alkálifém sójává alakítjuk és a kapott Q' helyén alkálifém-iont tartalmazó vegyületet kinyerjük.
  2. 2. Az !. igénypont szerinti eljárás foganatosítási
    30 módja, azzal jellemezve, hogy O-acilezöszerként difenil-foszforsavkloridot alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy ciszteamin származékaként N-formil-ciszteamint alkalmazunk.
    35
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a Q' helyén álló nitrobenzil-csoport eltávolítását katalitikus hidrogénezéssel végezzük.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási
    40 módja, azzal jellemezve, hogy a sóvá alakítást alkálifém-karbonáttal vagy -hidrogénkarbonáttal végezzük.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (p-nitro-benzil)-3-(formilamino-etiltio)-645 (2-metil-l ,3-dioxolan-2-il)-7-oxo-1 -azabiciklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxilat előállítására, azzal jellemezve, hogy (p-nilro-benzil)-6-(2-metil-l,3dioxolan-2-il)-3,7-azabiciklo[3.2.0]heptán-2karboxilátot tercier amin jelenlétében valamely O50 acilezőszerrel, majd N-forniil-ciszteaminnal reagálhatunk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási nódja nátrium-3-(formilamino-etiltio)-6-(2-metil1.3- dioxolan-2-il)-7-oxo-1 -azabiciklo[3.2.0]hept-255 en-2-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy (p-nitro-benzil)-3-(formiIamino-etiltio)-6-(2-metil1.3- dioxolan-2-il)-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2en-2-karboxilátot redukálunk, majd a redukció termékét nátrium-sóvá alakítjuk.
HU814017A 1981-12-30 1981-12-30 Process for producing new azabicyclo-bracket-3.2.0-bracket closedheptene derivatives HU185493B (en)

Priority Applications (18)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU814017A HU185493B (en) 1981-12-30 1981-12-30 Process for producing new azabicyclo-bracket-3.2.0-bracket closedheptene derivatives
AT0450982A AT375944B (de) 1981-12-30 1982-12-10 Verfahren zur herstellung von neuen bicyclischen verbindungen
BE1/10675A BE895488A (fr) 1981-12-30 1982-12-28 Nouveaux composes bicycliques et procede pour les preparer
JP57235159A JPS58118588A (ja) 1981-12-30 1982-12-28 新規の二環式化合物とその製造方法
SE8207480A SE8207480L (sv) 1981-12-30 1982-12-29 Nya bicykliska foreningar och ett forfarande for framstellning derav
LU84564A LU84564A1 (fr) 1981-12-30 1982-12-29 Nouveaux composes bicycliques et procede pour les preparer
FR8221976A FR2519002A1 (fr) 1981-12-30 1982-12-29 Nouveaux composes bicycliques et procede pour les preparer
ES518725A ES8405797A1 (es) 1981-12-30 1982-12-30 Procedimiento de preparacion de nuevos derivados del azabiciclo (3.2.0) heptano.
NL8205065A NL8205065A (nl) 1981-12-30 1982-12-30 Nieuwe bicyclische verbindingen en een werkwijze voor de bereiding ervan.
GR70186A GR78431B (hu) 1981-12-30 1982-12-30
FI824518A FI824518L (fi) 1981-12-30 1982-12-30 Nya bicykliska foereningar och foerfarande foer deras framstaellning
CA000418737A CA1192202A (en) 1981-12-30 1982-12-30 Thienamycin analogues
DE19823248678 DE3248678A1 (de) 1981-12-30 1982-12-30 Neue bicyclische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
ZA829600A ZA829600B (en) 1981-12-30 1982-12-30 New bicyclic compounds and a process for the preparation thereof
AU91973/82A AU9197382A (en) 1981-12-30 1982-12-30 1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ene derivatives
IT8225065A IT1210971B (it) 1981-12-30 1982-12-30 Composti biciclici eprocedimento per la loro preparazione.
GB08236912A GB2112391B (en) 1981-12-30 1982-12-30 New bicyclic compounds and a process for the preparation thereof
PL23988782A PL239887A1 (en) 1981-12-30 1982-12-30 Process for preparing novel bicyclic compounds

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU814017A HU185493B (en) 1981-12-30 1981-12-30 Process for producing new azabicyclo-bracket-3.2.0-bracket closedheptene derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU185493B true HU185493B (en) 1985-02-28

Family

ID=10966528

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU814017A HU185493B (en) 1981-12-30 1981-12-30 Process for producing new azabicyclo-bracket-3.2.0-bracket closedheptene derivatives

Country Status (18)

Country Link
JP (1) JPS58118588A (hu)
AT (1) AT375944B (hu)
AU (1) AU9197382A (hu)
BE (1) BE895488A (hu)
CA (1) CA1192202A (hu)
DE (1) DE3248678A1 (hu)
ES (1) ES8405797A1 (hu)
FI (1) FI824518L (hu)
FR (1) FR2519002A1 (hu)
GB (1) GB2112391B (hu)
GR (1) GR78431B (hu)
HU (1) HU185493B (hu)
IT (1) IT1210971B (hu)
LU (1) LU84564A1 (hu)
NL (1) NL8205065A (hu)
PL (1) PL239887A1 (hu)
SE (1) SE8207480L (hu)
ZA (1) ZA829600B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1198440A (en) * 1982-04-08 1985-12-24 Choung U. Kim Carbapenem antibiotics
JPS6028981A (ja) * 1983-07-27 1985-02-14 Shionogi & Co Ltd ジオキソラニルペネムカルボン酸誘導体
WO1999031106A1 (fr) * 1997-12-16 1999-06-24 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de carbapenem

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5625110A (en) * 1978-12-18 1981-03-10 Bristol Myers Co Antibacterial
IE52147B1 (en) * 1980-03-27 1987-07-08 Merck & Co Inc 4-(3-carboxy-2-oxopropyl)-azetidin-2-ones and process for their preparation
JPS57176982A (en) * 1981-04-24 1982-10-30 Shionogi & Co Ltd Dioxolanylazetidinone compound, its preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
ES518725A0 (es) 1984-06-16
AT375944B (de) 1984-09-25
ZA829600B (en) 1983-10-26
SE8207480D0 (sv) 1982-12-29
GB2112391A (en) 1983-07-20
PL239887A1 (en) 1984-01-02
BE895488A (fr) 1983-06-28
GR78431B (hu) 1984-09-27
SE8207480L (sv) 1983-07-01
FI824518A0 (fi) 1982-12-30
LU84564A1 (fr) 1984-10-22
CA1192202A (en) 1985-08-20
ATA450982A (de) 1984-02-15
ES8405797A1 (es) 1984-06-16
JPS58118588A (ja) 1983-07-14
FR2519002A1 (fr) 1983-07-01
DE3248678A1 (de) 1983-07-07
IT1210971B (it) 1989-09-29
FI824518L (fi) 1983-07-01
IT8225065A0 (it) 1982-12-30
GB2112391B (en) 1985-10-16
AU9197382A (en) 1983-07-07
NL8205065A (nl) 1983-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IE48728B1 (en) Process for the preparation of thienamycin and intermediates
US5977381A (en) Process for making 3-amino-pyrolidine derivatives
KR100919145B1 (ko) 아미노-피롤리딘 유도체의 제조 방법
HU185493B (en) Process for producing new azabicyclo-bracket-3.2.0-bracket closedheptene derivatives
DK170667B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af diastereomerrene 4-acetoxy-3-hydroxyethyl-azetidinoner
HU198065B (en) New process for producing beta-lactam derivatives
HU185491B (en) Process for producing new azabicyclo-bracket-3.2.0-bracket closedheptane derivatives
HU184495B (en) Process for preparing new azetidinone-acetic acids
GB1566262A (en) 3 - amino - 4 - oxoazetidine derivatives
HU185492B (en) Process for producing new azetidinyl-butanoates
JPWO2004099136A1 (ja) ピロリジン誘導体の製造方法
HU199136B (en) Process for producing 2-oxo-4-amino-3,4,5,6-tetrahydro-2h-pyran-5-carboxylic acids
HU181186B (en) Process for preparing new azetidinone derivatives containing o-acetyl group
JP3224584B2 (ja) ２，３−ジヒドロインドール−３，３−ジカルボン酸及び２，３−ジヒドロインドール−３−カルボン酸誘導体
HU185081B (en) Process for preparing azetidinone-acetic acid derivatives
HU183488B (en) Process for producing new azetidinone derivatives containing protected c-acetyl-group
HU188913B (en) Process for producing new azetidinyl-acetic acid esters
HU183484B (en) Process for preparing new azetidinone derivatives containing protected o-acetyl group
HU182778B (en) Process for preparing 4-/n-alkyl-carbamoyloxy/-l-proline
HU186986B (en) Process for preparing azetidinone-acetylic acid derivatives
DE2615621A1 (de) Beta-lactam-antibiotika und -zwischenprodukte sowie ihr herstellungsverfahren
PL79142B1 (en) Novel cephalosporin derivatives, and processes for their preparation [gb1271013a]
HU187424B (en) Process for preparing new azetidinyl-acetic acids
HU184496B (en) Process for producing new azetidinon-acetic acid derivatives
HU187186B (en) Process for producing esters of azetidinone-caeboxylic acids

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee