HU183490B - Process for producing biologically active tricyclic amines - Google Patents
Process for producing biologically active tricyclic amines Download PDFInfo
- Publication number
- HU183490B HU183490B HU811801A HU180181A HU183490B HU 183490 B HU183490 B HU 183490B HU 811801 A HU811801 A HU 811801A HU 180181 A HU180181 A HU 180181A HU 183490 B HU183490 B HU 183490B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- preparation
- hexahydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új, biológiailag aktív triciklusos aminok, valamint hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Közelebbről, a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek, valamint savaddíciós sóik előállítására, a képletben a
-(CH2)mNRiR2 általános képletű csoport az a-, b- vagy c-helyzetben található,
X és Y jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, hidroxilcsoport vagy benzoil-oxi-csoport,
R, és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—5 szénatomos alkilcsoport, illetve
Rí és R2 jelentése a szomszédos nitrogénatommal együtt alkotott imidazolilcsoport, és m értéke 0 vagy 1.
Az alkilcsoport telített 1—4 szénatomos alkilcsoportot, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, tercier-butil-csoportot, az alkoxicsoport pedig olyan alkil-oxi-csoportot jelent, melyben az alkilcsoport az előzőekben definiált csoport.
Az (I) általános képletű vegyületeket az ilyen típusú vegyületek előállítására szokásos módszerekkel állítjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületeket (II) általános képletű karbonsavból vagy kis szénatomszámú alifás észteréből, anhidridjéből vagy halogenidjéből kiindulva — a képletben a karbonsav-funkció az a-, bvagy c-helyzetben van, s X és Y jelentése a fentiekkel megegyező — olyan módon állíthatjuk elő, hogy amennyiben az (I) általános képletben m — 1, egy (II) általános képletű savat, észterét, anhidridjét vagy halogenidjét egy (III) általános képletű vegyülettel — mely képletében Rj és R2 jelentése a fentiekkel megegyezik — reagáltatunk, és a kapott amidot a szokásos módon, például fém-hidriddel, mint pl. lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk;
m — 0, egy (II) általános képletű vegyületet primer amiddá, aziddá vagy hidroxámsavvá alakítjuk és az abból Hofmann, Curtius vagy Lossen átrendezéssel kapott (IV) általános képletű izocianátot hidrolizáljuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket (V) általános képletű vegyületből kiindulva is előállíthatjuk — az (V) képletben az oxo-csoport az a-, b- vagy c-helyzetben van, és X, valamint Y jelentése a fentiekkel megegyezik — olyan módon, hogy amennyiben m—0, az (V) általános képletű vegyületet reduktive amináljuk. így az (V) általános képletű ketont formamiddal, alkil-formamiddal, dialkil-formamiddal vagy egy (III) általános képletű aminnal egy redukáló ágens — például hangyasav, fémhidrid, mint pl. LiAlH4, NaBI-Li vagy Na(CN)BHj vagy katalizátor, mint pl. platina vagy szénhordozós palládium, és hidrogén — jelenlétében reagáltatjuk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, melyek képletében m“0, a (VI) általános képletű oximok redukciójával is előállíthatjuk; a (VI) általános képletben az oxim-csoport az a-, b- vagy c-helyzetben van. A redukciót az oximok redukciója során alkalmazott módszerekkel végezhetjük, így például lítiumalumínium-hidriddel, nátriummal vagy nátrium2 amalgámmal alkoholban, vagy katalitikus hidrogénezéssel, és így az (I) általános képletű amin okát kapjuk.
Az (V) általános képletű ketont például fémhidridekkel, mint pl. lítium-alumínium-hidriddel vagy nátrium-bór-hidriddel redukálva a megfelelő alkoholt jó hozammal kapjuk. Az alkohol hidroxiícsoportját a szokásos módon, például tozilezéssel vagy mezilezéssel vagy halogénezéssel távozó csoporttá alakítjuk át és így a (VII) általános képletű vegyületet kapjuk, amelynek képletében az R egy olyan távozó csoportot jelent, amely az a-, b- vagy c- helyzetben van, míg X és Y jelentése a fentiekkel megegyezik. A (VII) általános képletben az R csoport előnyösen halogénatomot vagy szulfonil-oxi-, például tozil-oxi- vagy mezil-oxicsoportot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületeket (VII) általános képletű vegyületből kiindulva olyan módon állíthatjuk elő, hogy amennyiben az (I) általános képletbe m = 0, egy (VII) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű aminnal vagy savaddíciós sójával kondenzálunk;
m = 0 és Rí = R2 = hidrogénatom, egy (VII) általános képletű vegyületet alkálifém-aziddal reagáltatunk, majd a kapott azidot a szokásos módszerekkel, például diboránnal, Raney nikkel és palládium katalizátorok jelenlétében végzett hidrogénezéssel vagy fém-hidridekkel, például LiAlH4-del vagy NaBH4-deI redukáljuk és így a megfelelő primer amint kapjuk;
m = 1 és Rj — R2 — hidrogénatom, egy (VII) általános képletű vegyületet alkálifém-cianiddal reagáltatunk és a kapott nitrilt előnyösen lítium-alumíniumhidriddel redukáljuk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében az amino-metil-szubsztitucns a bhelyzetben van olyan (V) általános képletű ketonokból is előállíthatjuk, melyek képletében az oxocsoport a-helyzetű, a következő módon:
az oxocsoportot a-helyzetben tartalmazó (V) általános képletű ketont — halogénezzük, előnyösen brómozzuk, és a kapott halogenidet egy (III) általános képletű aminnal reagáltatjuk, vagy — egymás után hidroxil-aminnal, tozil-kloriddal és egy erős bázissal reagáltatjuk (Neber reakció), vagy — egymás után erős bázissal és egy nitrittel reagáltatjuk, majd az oximesoportot redukáljuk, vagy — ammóniával vagy primer- vagy szekunder-aminnal és (para)- és formaldehiddel reagáltatjuk (Mannich reakció), és így a (VIII) általános képletű vegyületet kapjuk, amelynek képletében X, Y és m jelentése a fenti, Rf és R2’, jelentése megegyezik Rt és R2 jelentésével vagy egy N-védőcsoportot jelentenek.
A (VIII) általános képletű vegyületek keto-csoportját -CH2- csoporttá redukáljuk és így a megfelelő (I) általános képletű vegyületet kapjuk. A redukciót a szokásos módszerekkel, például katalitikus hidrogénezéssel, Wolff-Kishner redukcióval vagy Clemmensen redukcióval vagy a megfelelő dialkil-tio-acetál hidrogenolízisével végezzük, majd kívánt esetben a védőcsoportot eltávolítjuk.
A (II) általános képletű karbonsavak és az (V) álta-2183 490 lános képletű ketonok szintézisét az 1. reakcióvázlaton foglaljuk össze.
(III) általános képletű aminként például a következőket használjuk: ammónia, metil-amin, dimetil-amin, etil-amin, dietil-amin, izopropil-amin, propil-amin, dipropil-amin, butil-amin, dibutil-amin, terc-butil-amin és imidazol.
Az (I) án János képletű vegyületek két királis centrumot tartalmaznak, (egyiket a d helyzetben, a másikat azon a helyen, ahol az amino-metil-csoport a gyűrűhöz kapcsolódik), ezért két racemát (egy cisz- és egy transzracemát) és négy optikailag aktív (I) általános képletű vegyület lehetséges. E sztereo-izomerek és enantiomerek szintén a találmány tárgykörébe tartoznak. A cisz- és transz-(I) általános képletű vegyületeket a szokásos módon, frakcionált kristályosítással, oszlopkromatográfiás módszerrel preparativ vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel vagy megoszlásos kromatográfiás módszerrel különítjük el. Az (I) általános képletű racemátot a szokásos módon, pl. optikailag aktív savval rezolválhatjuk.
A találmány szerinti vegyületek savaddíciós sóit a szokásos módon állítjuk elő, azaz az (I) általános képletű szabad bázist egy savval, így hídrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal vagy hidrogén-jodiddal, foszforsavval, borkősawal, citromsavval, aszkorbinsavval vagy szalicilsawal reagáltatjuk.
A találmány szerinti egyik vegyületet egy másik találmány szerinti vegyületté alakíthatjuk át. így pl. a nitrogénatomon helyettesítetlen vagy monoszubsztituált (I) általános képletű amint (Rí és/vagy R2 — H) a szokásos módon, pl. alkil-halogeniddel alkilezhetjük. Azonban e célból előnyösebb, hogyha a nitrogénatomot előbb acilezzük, majd a kapott N-acil származékot redukáljuk. A nitrogénatomra metilcsoportok bevezetése céljából előnyösen az Eschweiler-CIarke reakciót (formaldehid + hangyasav) alkalmazzuk, vagy megfelelő oldószerben formaldehidet és nátrium-ciano-bór-hidridet használunk.
További lehetőség, hogy a fenílcsoportban lévő alkoxicsoportot — előnyösen metoxicsoportot — ismert módon, pl. savval, BBr3-daí vagy hidrogén-bromiddal hidrolizáljuk.
A kapott hidroxilcsoportot továbbá a szokásos módon, a kívánt karbonsavval, sav-halogenidjévcl, -anhidridjével vagy aktív észterével acil-oxi-származékká alakíthatjuk át.
A találmány szerinti vegyületek központi idegrendszeri és kardiovaszkuláris hatásokkal rendelkeznek.
Bizonyos központi idegrendszeri teszteken mutatott hatékonyságuk alapján a találmány szerinti vegyületeket például depresszió kezelésére használhatjuk. A vegyületek továbbá a szívritmusra is hatással vannak, és potenciális antiarritmiás hatóanyagokként jöhetnek számításba.
Továbbá előnyösen azok a vegyületek, melyeknek alapváza a 4,5- vagy 5,6- helyzetekben dihidroxi-vagy diaikoxi-szubsztituált (a számozást és nómenklatúrát az 1. ábrán tüntettük fel) dopamin-receptor stimulánsok, és ezért alkalmasak szív-infarktus profilaktikus kezelésére, vérnyomáscsökkentésre, különösen előnyösen pedig Parkinson-kór kezelésére; további hatásuk, hogy a prolaktin elválasztást szupresszálják.
Az (1) általános vegyületeket enterálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk.
Egy vegyületeket megfelelő vivőanyagokkal összekeverve orálisan adagolható kompozíciókat, például pirulákat, tablettákat és kapszulákat, a vegyületeket megfelelő folyadékban feloldva, emulgeálva vagy szuszpendáiva injekciós kompozíciókat állíthatunk elő. A vegyületeket továbbá kúp vagy spray kompozíciókban is használhatjuk. Előnyösen 0,01 — 10 mg/testsúly kg/nap dózis, humán gyógyászatban 1—500 mg/nap dózis alkalmazása célszerű.
A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül.
/. példa
2, 3, 7, 8, 9, 9a,-hexahidro-6-metoxi-N-metil-lH-fenalén-l-amin. HCl
a) 2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-6-metoxi-lH-fenalén-1-on
1,34 g lítium-diizopropil-amin tetrahidrofuránnal készített oldatát keverés közben 1,23 g 2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-6-metoxi-1 H-fenalén-1 -karbonsav tetrahidrofuránnal készített oldatában csepegtetjük és 3 órán át keverjük. Ezután az oldatot —78 °C hőmérsékletre hűtjük és oxigént tartalmazó éter oldatba csepegtetjük. Az oxigénfelvétel kvantitatív. A reakcióelegyet dekantáljuk, vákuumban kb. 5 ml-re bepároljuk, éterrel hígítjuk és 4 n HCl-be öntjük.
Ezután éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk. A bepárlás után kapott maradékot (azaz az a-hidroperoxi-savat) metilén-kloridban feloldjuk és négy ekvivalens dimetil-formainid-diinetilacetál metilén-kloriddal készített oldatát nitrogén-atmoszférában —78 °C-on csepegtetjük hozzá. A kapott oldatot szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg a peroxidok kimutatására szolgáló jód keményítő próba negatív nem lesz. Ezután a metilén-kloridot lepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 0,62 g (60%) a) pont szerinti terméket kapunk olaj formában.
b) cisz-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-6-metoxi-N-metil-lH-fenalén-l-amin. HCl
4,97 g a) pont szerinti vegyület 45 ml metanollal készített oldatához 1,55 g metil-amin. HCl-t és 2,3 g 4 A méretű molekulaszitát adunk.
A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1,45 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk hozzá, és ismét 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután bepároljuk, a maradékot 25 ml 4n NaOH-val keverjük és 3 x 25 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítás után bepároljuk és a maradékot 5 ml etanolban feloldjuk, majd 5,5 ml 4,38n HCl-es etanolt és 50 ml száraz étert adunk hozzá. A kivált anyagot szűrjük és etanol-éter rendszerből átkristályosítjuk. így 4,6 g (75%) b) pont szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 221—225 °C, Rr értéke: 0,4 (metanol-ecetsav = 98:2 futlatószerrel SiO2-on).
Az anyalúg kromatográfiájával (lásd 5. példa) kis mennyiségű transz-vegyületet is kapunk.
2. példa
Az lb példában leírtakkal analóg módon az alábbi vegyületeket is előállítottuk:
cisz-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-N-metil-lH-fenalén-l-amin. HCl olvadáspontja: 195—200 °C; cisz-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-5,6-dimet oxi-N-metil-lH-fenalén-l-amin, HCl; olvadáspontja:
182—189 °C; a transzizomer olvadáspontja: 189—190 °C;
cisz-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-5-metoxi-N-metil-lH-fenalén-l-amin. HCl; olvadáspontja: 219 °C; cisz-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-6-klór-N-metil-lH-fenalén-l-amin HCl; olvadáspontja: 219—220 °C.
Az lb példában ismertetettel analóg módon, de metilamin HCl helyett egyéb aminokat használva az alábbi vegyületeket állítottuk elő:
cisz-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-N-izopropil-lH-fenalén-l-amin · tartarát; olvadáspontja:
154—156 °C;
cisz-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-N,N-dietil-lH-fenaIén-1-amin · HCl; olvadáspontja: 188—191 DC; cisz-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-6-metoxi-N-izopropil-lH-fenalén-l-amin · HCl; olvadáspontja:
228—232 °C;
cisz-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-N,N-dipropil-lH-fenalén-l-amin · HCl; olvadáspontja: 162—163 °C; cisz-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-6-metoxi-N,N-dimetií-lH-fenalén-l-amin · HCl; olvadáspontja:
258—260 °C;
cisz-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-5,6-dimetoxi-N,N-dipropil-lH-fenalén-l-amin · HCl; olvadáspontja: 196 °C;
cisz-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-4,5-diniet.oxi-N,N-dimetil-lH-fenalén-l-amin · HCl; cisz-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-5,6-dimetoxi-N-propil-lH-fenalén-l-amin · HCl; olvadáspontja:
205—215 °C.
3. példa
Cisz-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro- IH-fenalén-inetánamin HCl
a) Cisz-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-lH-fenalén-l-karboxamind g cisz-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-lH-fenalén-karbonsavat és 8,26 ml tionil-kloridot egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverünk. Ezután a tionil-kloridot lepároljuk és a maradékot 80 ml száraz tetrahidrofuránban feloldjuk. A kapott oldatot 106 ml 25%-os ammónia oldatba csepegtetjük, majd a tetrahidrofuránt lepároljuk és a maradékhoz vizet adunk. A kivált anyagot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 18,1 g (91%) a) pont szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 173—177 °C.
d) Nitrogénatmoszférában 6,42 g lítium-alumínium-hidridet 450 ml száraz tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd 18,1 g a) pont szerinti vegyületet adunk hozzá és 4 órán ót visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 5 °C hőmérsékletre hűtjük és 30 ml vizet adunk hozzá. A csapadékot szűrjük, a szürletet betöményítjük és a maradékhoz ekvivalens mennyiségű HCl-es etanolt adunk. A kivált anyagot szűrjük és etanol-éter elegyből átkristályosítjuk. így 8,7 g (43%) cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 230—239 °C, Rf értéke: 0,5 (metanol-ecetsav — 98:2 futtatószerrel SiO2-on).
4. példa
A fentivel analóg módon az alábbi vegyületeket állítottuk elő:
cisz-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-N-metil-lH-fenalén-l-metán-amin · HCl, olvadáspontja: 176—181 °C; cisz-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-N-izopropil-lH-fenalén-l-metánarnin · HCl, olvadáspontja:
182—185 °C;
cisz-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-6-metoxi-N-metil-lH-fenalén-l-metánamin · HCl;
cisz-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-6-metoxi-N,N-dimetil-lH-fenalén-l-metánamin · HCl;
cisz-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-lH-f.nalén-3-metánamin;
cisz-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-N,N-dirnetil-lH-fenalén-l-metán-amin · HCl; olvadáspontja 243—244 °C.
5. példa
Cisz- és transz-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-5,6dimetoxi-lH- fenalén-l-amin · HCl
35,8 ml trietilamin 210 ml száraz acetonnal készített oldatát —5 és —10 °C közötti hőmérsékleten 60 g 2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-5,6-dimetoxi-lH-fenalén-l-karbonsav 675 ml száraz acetonnal készített oldatába csepegtetjük, majd 28,1 ml klór-hangyasav-etilészter 210 ml száraz acetonnal készített oldatát adjuk hozzá. Ezután — 5 és —10 °C közötti hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük és 21,75 g nátrium-azid 66 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá és további 1 órán át —5 és — 10 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és toluollal extraháljuk. A toluolos fázist vízfürdőn addig melegítjük, amíg a nitrogénfejlődés meg nem szűnik. Ezután a toluolt lepároljuk, a maradékot 362 ml vízben szuszpendáljuk és 412 ml cc. HCl-t adunk hozzá. Keverés után a csapadékot szűrjük, 2,5n NaOH-ban feloldjuk és az oldatot metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz ekvivalens mennyiségű HCl-es etanolt adunk és a kapott csapadékot szűrjük, majd alkoholból néhányszor átkristályosítjuk. Egy 25 g (40%) cím szerinti cisz-vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 267—268 °C, Rf értéke: 0,5 (metanol-ecetsav — 98:2 futtatószerrel SiO2-on).
Az átkristályosítási anyalúgokat egyesítjük és kis térfogatra bepároljuk, majd trifluor-ecetsavhidridet adunk hozzá. A kapott trifluor-acetil-vegyületeket (mely cisz- és transz-izomer keveréke) kroma'ográfiásan (szilikagél oszlopon, hexán-etilacetát = 4:1 ará-4183 490 nyú eluálószerrel) választjuk el, és a kapott cisz- és transz-izomert a védőcsoport eltávolítása céljából hidrolizáljuk. A cím szerinti transz-vegyület HCI sójának olvadáspontja: 280—286 °C.
-IH-imidazol, olvadáspontja: 115—116 °C;
2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-lH-fenaIén-N,N-dimetil-metánamin · HC1, olvadáspontja: 243—244 °C;
6. példa
9. példa
Az 5. példában ismertetettel analóg módon az alábbi vegyületeket is előállítottuk: cisz-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-lH-fenalén-1-amin. HC1, olvadáspontja: 240—244 °C; transz-2, 3, 7, 8, 9a-hexahidro-lH-fenalén-l-amin. HC1, olvadáspontja: 245—247 °C; cisz-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-6-metoxi-lH-fenalén-1-amin · HC1, olvadáspontja: 264—266 °C; cisz-l-amino-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-lH-fenalén-6-ol. HC1, olvadáspontja: 257—260 °C; cisz-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-5-metoxi-lH-fenalén-1-amin · HC1, olvadáspontja: 230—237 °C; cisz-l-amino-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-lH-fenalén-5,6-diol. HC1, olvadáspontja: 261—262 °C; cisz-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-6-metil-lH-fenaIén-l-amin, olvadáspontja: 220—229 °C; cisz-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-6-klór-lH-fenalén-l-amin, olvadáspontja: 280—290 °C;
7. példa
4-(2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-5-rnetoxi-lH-fenalén-l-il-metil)-morfolin. A vegyület nem tartozik az oltalmi körbe.
a) 4-(2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-5-metoxi-lH-fenalén-1 -il-karbonil)-morfolin
24,6 g cisz-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-5-metoxi-lH-fenalén-l-karbonsav és 8,26 ml tionil-klorid elegyét 20 órán át szobahőfokon keverjük. Ezután a tionil-kloridot lepároljuk és a maradékot 80 ml száraz tetrahidrofuránban feloldjuk. A kapott oldatot 8,7 ml morfolin 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatába csepegtetjük, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot vízzel keverjük. A csapadékot szűrjük és szárítjuk. így 26,8 g a) pont szerinti vegyületet kapunk.
b) Nitrogénatmoszférában 6,4 g lítium-alumínium-hidridet 450 ml száraz tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd keverés közben 26,4 g a) pont szerinti vegyületet adunk hozzá. Ezután 3 órán át keverjük majd 30 ml vizet adunk hozzá. A kapott csapadékot szűrjük, a szürletet bepároljuk.
l-(2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-lH-fenalén-l-il)-lH-imidazol
1,14 g litium-aluminium-hidridet 30 ml száraz éterben szuszpendáljuk, majd 5,58 g 2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-lH-fenalén-l-on 10 ml éterrel készített oldatát adjuk hozzá. A kapott szervetlen csapadékot szűrjük és a szürletet bepároljuk, a maradékot 10 ml benzolban feloldjuk. Ezután 2,5 ml tionil-kloridot adunk az oldathoz és szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd bepároljuk.
A maradékot 5 ml száraz tetrahidrofuránban feloldjuk és az alábbi szuszpenzióhoz csepegtetjük: 1,22 g nátrium-hidrid (60%-os olajos diszperzió formájában) 5 ml száraz tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 2,0 g imidazol 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk és 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A teljes reakcióelegyet ezután további 6 órán át visszafolyás közben forraljuk, majd bepároljuk.
Az olajszerű maradékot éterrel összekeverjük és vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk.
így 1,7 g (25%) cím szerinti cisz-vegyilletet kapunk olaj formájában — kis idő múlva néhány kristályt különíthetünk el; olvadáspontja: 173—174 °C.
Analóg módon a cím szerinti vegyület transz-izomerét is előállítottuk, melynek olvadáspontja 112—113 °C.
10. példa
2, 3, 7, 8,9, 9a-hexahidro-lH-fenaIén-2-amin · HCI
a) 2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-lH-fenalén-2-on-oxim
9,68 g 2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-lH-fenalén-2-on ml piridinnel készített oldatához 3,8 g hidroxil-amin · HCI 12 ml etanol-víz 1:1 arányú elegyével készített oldatát adjuk és 1 órán át keverjük. A kapott csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 9,0 g a) pont szerinti vegyületet kapunk.
b) 9,0 g a) pont szerinti oximot 400 ml etanolban feloldunk, és ekvivalens mennyiségű HCl-es etanolt, valamint 1,5 g 5%-os szénhordozós palládiumot adunk hozzá és 1,5 órán át Parr készülékben hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük és a szürletet bepároljuk. A kapott maradékot etanolból átkristályosítjuk. így 7,2 (72%) cim szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 308—311 °C.
8. példa ll. példa
A 7. példában ismertetettel analóg módon az alábbi vegyületeket állítottuk elő:
l-(2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-lH-fenalén-l-ilmetil)Cisz-N,N-dipropil-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-lH-fenalén-1-amin · HCI
-5t
24,2 ml propionsav 420 ml vízmentes benzollal készített oldatához 3,78 g átrium-bór-hidridet adunk keverés közben. Miután í hidrogénfejlődés megszűnik (kb. 2 óra múlva) az eldatot 3,9 g cisz-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-lH-fenalén-l-amin 5 ml benzollal készített oldatához adjuk és 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Ezután 180 ml 2n NaOH-t adunk a reakcíóelegyhez és a kapott fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a szürlethez ekvivalens mennyiségű HCl-es etanolt adunk, a kapott csapadékot szűrjük és etanol-étei 1:1 arányú elegyből átkristályosítjuk. így 4,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 162—163 °C.
Az ismertetettel analóg módon az alábbi vegyületeket állítottuk elő:
N,N-diizopropil-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-lH-fenalén-l-amin;
N,N-dipropil-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-5,6-dimetoxi-lH-fenalén-l-amin;
N,N-dipropil-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-4,5-dimetoxi-lH-fenalén-l-amin;
N,N-dipropil-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-5,6-dlmetoxi-1 H-fenalén-2-amin;
N,N-dipropil-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-6-metoxi-lH-fenalén-2-amin.
12. példa lén-5,6-diol · HCl, olvadáspontja: 228—235 °C; 2-dipropilamino-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-lH-fenalén-5,6-diol;
l-metiIamino-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-lH-fenalén-5,6-diol · HBr, olvadáspontja: 300—305 °C; l-dimetilamino-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-lH-fenalén-4,5-diol;
cisz-l-amino-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-l H-fenalén-5-ol · HCl, olvadáspontja: 270—280 °C;
14. példa
Cisz-l-amino-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-lH-fenaIén-5,6-diol-dibenzoát · HCl
4,8 g 12. példa szerinti dióit 50 ml vízmentes trifluor-ecetsavban feloldunk és 14 ml benzoil-bromidot adunk hozzá és 48 órán át keverjük. Ezután 250 ml étert adunk hozzá, a csapadékot szűrjük és oszlopkromatográfiás módszerrel eluensként kloroform-metanol-ecetsav-víz” 80:20:1:1 arányú elegyet használva, acetátjává alakítjuk át. Az acetátot ekvivalens mennyiségű HCl-es etanollal kezelve hidroklorid sójává alakítjuk. A kapott csapadékot szűrjük és etanol-éter elegyből átkristályosítjuk. így 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 219—220 °C, Rf értéke: 0,58 (kloroform-metanolecetsav-víz = 80:20:1:1 futtatószerrel SiCh-on).
Cisz-l-amino-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-lH-fenalén-5,6-diol · HCl
8,81 g cisz-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-5,6-dimetoxi-lH-fenalén-l-amin · HCl-t 133 ml 48%-os HBr-ben szuszpendálunk, majd nitrogénatmoszférában 3 órán át visszafolyatás közben sötétben forraljuk. Lehűtés után a csapadékot szűrjük és szárítjuk. így a cím szerinti vegyület HBr sóját kapjuk.
Dowex 5OW-X8-cal (50—100 szemcse) töltött oszlopot kb. 500 ml metanol-víz 1:1 arányú eleggyel mosunk. A fenti HBr só 6,0 g-ját 25 ml metanol-víz 1:1 arányú elegyéve! eluáljuk, míg az eluátum ismét Br mentes lesz. Ezután az elúciót cc. HCl-víz-mctanol 2:1:3 arányú eleggyel folytatjuk, az eluálumot bepároljuk és a maradékot metanol-éter elegyből kristályosítjuk. így 4,4 g (86%) cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 261—262 ’C, Rf értéke: 0,62 (n-butanol-ecetsav-víz = 4:1:1 futtatószerrel, SiOi-on).
/3. példa
A 12. példában ismertetettel analóg módon az alábbi vegyületeket állítottuk elő:
cisz-l-dimetilamino-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexanidro-lH-fenalén-5,6-diol HCl, olvadáspontja: 292—295 °C; cisz-l-amino-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-lH-fenalén-6-ol · HCl, olvadáspontja: 257—260 °C; l-dipropiIamino-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidio-lH-fena6
15. példa
Transz-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-lH-fenalén-l-amin HCl
A lépés: (1. reakcióegyenlet) 11,7 g kálium-terc-butilútot 210 ml terc-butanolban feloldunk és nitrogénatmoszférában keverés közben 15,4 g (a) képletű vegyület 100 ml éterrel készített oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután 11,0 ml izoamil-nitrit 50 ml terc-butanollal készített oldatát adjuk hozzá és 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk.
Ekkor a reakcióelegyet lehűtjük, bepároljuk és a maradékot 400 ml vízzel és 250 ml éterrel összekeverjük.
A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist éterrel még egyszer mossuk, majd 4n sósavval megsavanyítjuk. Ezután a savas vizes fázist 3 x 200 ml éterrel extraháljuk és az egyesített éteres fázist MgSO4-on szárítjuk és bepároljuk.
Így 12,0 g (67%) (b) képletű vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja: 137—139 °C, Rf értéke: 0,5 (toluol-etanol -8:2 futtatószerrel SiCh-on).
B lépés: (2. reakcióegyenlet) 12,0 g (b) képletű vegyület 250 ml jégecettel készített oldatához 1 g 10%os szénhordozós palládium katalizátort adunk. Az elméleti mennyiségű hidrogén felvétele után a .atalizátort szűréssel elkülönítjük, a szürletet bepároljuk és a maradékot ekvivalens mennyiségű HCl-es etanollal hidroklorid sóvá alakítjuk. Ezután 500 ml szál az étert adunk hozzá, a csapadékot szűrjük és szárítjuk. így
7,1 g (53%) terméket kapunk, melynek olvadáspont-61
183 490 ja: 197—200 °C, Rf értéke: 0,36 (metilén-klorid-metanol- 9:1 futtatószerrel SiC>2-on).
C lépés: (3. reakcióegyenlet) 7 g (cj képletű vegyületet 42 ml piridin és 21 ml ecetsavanhidrid elegyéhez adunk és 1,5 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük és a kapott csapadékot szűrjük, vízzel mosacV és szárítjuk. így 5,7 g (67,5%) (d) képletű vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 159—162 °C, Rf értéke:
(metilén-klorid-metanol — 97,5:2,5 futtatószerrel SiQ>-on).
D lépés: (4. reakcióegyenlet) 5,5 g (d) képletű vegyület 360 ml jégecettel készített oldatához 2,7 g 10%os szénhordozós palládium katalizátort adunk és hidrogénezzük. Az elméleti mennyiségű hidrogén felvétele után (20 óra), a katalizátort szűréssel elkülönítjük, a szürletet bepároljuk, és a maradékot toluol-petroléter elegyből átkristályosítjuk. így 4,7 g (91%) (e) képletű vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 168—170 °C.
E lépés: (5. reakcióegyenlet) 4,4 g (e) képletű vegyületet 100 ml 2n HCl-ben szuszpendálunk és 48 órán át forraljuk. Ezután bepároljuk és a kapott maradékot etanol-éter elegyből kristályosítjuk. így 3,3 g (77%) (f) képletű vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 308—311 °C.
16. példa
2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-N,N-dimetil-lH-fenalén-2-metánamin · HCI____________________
3,7 g 2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-lH-fenalén-3-ont, 2,02 g dimetil-amin · HCl-t, 1,8 g paraformaldehidet és 5 csepp koncentrált sósavat 96%-os etanolban 1,5 órán át visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, bepároljuk és a maradékot 15 ml 4n nátrium-hidroxidban szuszpendáljuk és 3 x 10 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk és szárazra pároljuk.
A maradékot (1,7 g) 45 ml etanolban feloldjuk és 1 ekvivalens sósavat és 1 g 10%-os csontszenes palládium katalizátort adunk hozzá. Az elméleti mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük, majd a katalizátort szűréssel elkülönítjük és a szürletet szárazra pároljuk. A kapott maradékot etanol-éter 1:1 arányú elegyből kristályosítjuk.
így 1,3 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 280—290 °C.
17. példa
Cisz-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-5,6-dimetoxi-N,N-dimetil-lH-fenalén-l-amin · HCI
6,8 g cisz-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-5,6-dimetoxi-lH-fenalén-l-amin (lásd az 5. példát) és 11,0 ml 37%-os formaldehid oldat 85 ml acetonitrillel készített oldatához 2,75 g nátrium-bór-hidridet adunk és 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután jégecettel semlegesítjük és további 45 percen át keverjük. Bepárlás után 110 ml 2n KOH oldatot adunk hozzá, 2 x 100 ml éterrel extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat MgSCh-on szárítjuk. Ekvivalens mennyiségű sósav etanollal készített oldatát adjuk hozzá, a kapott csapadékot szűrjük és etanolból átkristályosítjuk.
így 5,25 g (60%) terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 255—257 °C, Rf értéke: 0,1 (metanolecetsav = 98:2 futtatószerrel SiCh-on).
A fentivel analóg módon az alábbi vegyületeket is előállítottuk:
cisz-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-6-kIór-N,N-dimetil-lH-fenalén-l-amin · HCI; és cisz-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-6-metoxi-N,N-dimetil-lH-fenalén-l-amin · HCI, olvadáspontja: 258—260 °C.
Claims (2)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az új (I) általános képletű triciklusos aminok — a képletben a-(CH2)mNRjR2 általános képletű csoport az a-, b- vagy c-helyzetben található,X és Y jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, hidroxilcsoport vagy benzoil-oxi-csoport,Ri és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—5 szénatomos alkilcsoport, illetveRi és R2 jelentése a szomszédos nitrogén atommal együtt alkotott imidazolilcsoport, és m értéke 0 vagy 1 — valamint savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben X és Y jelentése a tárgyi körben megadott —, vagy annak valamely észterét, anhidridjét vagy halogenidjét egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben Ri és R2 jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatjuk, majd a kapott amidot redukáljuk, vagyb) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében m értéke 0, Ri és R2 jelentése hidrogénatom és X és Y jelentése a tárgyi körben megadott egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben X és Y jelentése a tárgyi körben megadott — hidrolizálunk, vagy cj olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében m értéke 0, Rí, R2, X és Y jelentése a tárgyi körben megadott, egy (V) általános képletű vegyületet — a képletben X és Y jelentése a tárgyi körben megadott — formamiddal, (1—4 szénatomos)-alkil-formainiddal, di (1—4 szénatomos)-alkil-formamiddal vagy egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben X és Y jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, redukálószer jelenlétében, vagyd) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében m értéke 0, Ri és R2 hidrogénatom és X és Y jelentése a tárgyi körben megadott, egy (VI) általános képletű vegyületet — a képletben X és Y jelentése a tárgyi körben megadott — redukálunk, vagye) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében m értéke 0, Ri, R2, X és Y jelentése a tárgyi körben megadott, egy (VII) általános képletű vegyületet — a képletben X és Y jelentése a tárgyi körben megadott és R jelentése a-, b- vagy chelyzetben lévő kilépő csoport — egy (111) általános képletű vegyülettel — a képletben Ri és R2 jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, vagyf) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében m értéke 0, Ri és R2 jelentése hidrogénatom és X és Y jelentése a tárgyi körben megadott, egy (VII) általános képletű vegyületet — a képletben Y és X jelentése a tárgyi körben megadott és R jelentése a-, b- vagy c- helyzetben lévő kilépő csoport — alkálifém-aziddal reagáltatunk és a kapott azidot redukáljuk vagyg) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében m értéke 1, Ri és R2 jelentése hidrogénatom és X és Y jelentése a tárgyi körben megadott, egy (VII) általános képletű vegyületet — a képletben X és Y jelentése a tárgyi körben megadott és R jelentése a-, b- vagy c- helyzetben lévő kilépő csoport — alkálifém-cianiddal reagáltatunk és a kapott nitrilt redukáljuk, vagyh) egy (VIII) általános képletű vegyületet — a képletben X és Y jelentése a tárgyi körben megadott és R, és R’2 jelentése azonos az Rt és R2 jelentésére a tárgyi körben megadottal — redukálunk,5 majd kívánt esetben az a)—h) eljárások bármelyikével kapott vegyületeti) Ri és/vagy R2 hidrogénatom jelentése esetén Nalkilezzük, vagy ii) X és/vagy Y hidroxilcsoport jelentése esetén 10 benzoilezzük, vagy iii) X és/vagy Y alkoxi- vagy benzoil-oxi-csoport jelentése esetén hidrolizáljuk, és a fenti eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós15 sóvá alakítjuk.
- 2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyüle20 tét — amelynek képletében a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti — vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készít25 mennyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8003141A NL8003141A (nl) | 1980-05-30 | 1980-05-30 | Biologisch aktieve tricyclische aminen. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU183490B true HU183490B (en) | 1984-05-28 |
Family
ID=19835385
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU811801A HU183490B (en) | 1980-05-30 | 1981-09-21 | Process for producing biologically active tricyclic amines |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4564698A (hu) |
| EP (1) | EP0041293B1 (hu) |
| JP (1) | JPS57500734A (hu) |
| AT (1) | ATE6635T1 (hu) |
| AU (1) | AU546950B2 (hu) |
| CA (1) | CA1157472A (hu) |
| DE (1) | DE3162608D1 (hu) |
| DK (1) | DK152284C (hu) |
| ES (1) | ES8207500A1 (hu) |
| FI (1) | FI67535C (hu) |
| GR (1) | GR74556B (hu) |
| HU (1) | HU183490B (hu) |
| IE (1) | IE51611B1 (hu) |
| NL (1) | NL8003141A (hu) |
| PT (1) | PT73081B (hu) |
| WO (1) | WO1981003490A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA813498B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0234113A1 (en) * | 1985-12-31 | 1987-09-02 | The Upjohn Company | 2,3-Dihydro-1H-phenalene-2-amino compounds as anti-psychotic drugs |
| AU3563389A (en) * | 1988-05-09 | 1989-11-29 | Upjohn Company, The | Anxiolytic/anti-depressant 2,3-dihydro-1h-phenalen-2-amines |
| US5055414A (en) * | 1988-07-05 | 1991-10-08 | Eastman Kodak Company | Phenalenimine fluorescent dyes and their use in analytical methods |
| IE892812L (en) * | 1988-09-12 | 1990-03-12 | Brendan Coleman | Tricyclic aromatase inhibitors |
| FR2732964B1 (fr) * | 1995-04-14 | 1997-05-16 | Adir | Nouveaux amides tricycliques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2589934A (en) * | 1950-08-24 | 1952-03-18 | Abbott Lab | 2-aminomethyl-tetrahydroacenapthones-1 and their preparation |
| US3198835A (en) * | 1960-07-25 | 1965-08-03 | Sterling Drug Inc | Pyrenyl methyl tertiary amino amines |
| US3553093A (en) * | 1965-03-19 | 1971-01-05 | Xerox Corp | Color photoelectrophoretic imaging process |
| US3637740A (en) * | 1969-04-21 | 1972-01-25 | Pfizer | Aminobenzocycloalkane compounds |
| US3912781A (en) * | 1969-06-24 | 1975-10-14 | Ruetgerswerke Ag | 1-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrofluoranthene |
| US3732299A (en) * | 1969-11-03 | 1973-05-08 | Squibb & Sons Inc | Acenaphthene carboxamides |
| US3763233A (en) * | 1971-08-17 | 1973-10-02 | Sandoz Ag | 7-substituted-hexahydro pleiadenes |
| DE2252945A1 (de) * | 1971-11-19 | 1974-05-09 | Basf Ag | L-aminomethyl-acenaphthene und verfahren zu ihrer herstellung |
| NL7306069A (hu) * | 1973-05-02 | 1974-11-05 | ||
| JPS52133993A (en) * | 1976-04-29 | 1977-11-09 | Takeda Chem Ind Ltd | 1.2-dihydronaphthalene derivatives and method of preparing the same |
| GB1590648A (en) * | 1976-12-01 | 1981-06-03 | Ciba Geigy Ag | N-((naphthothienyl or n-phenanthryl)alkyl) imidazoles their preparation and compositions containing them |
| DE2862103D1 (en) * | 1977-08-19 | 1982-11-18 | Sandoz Ag | Propenyl amines, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
-
1980
- 1980-05-30 NL NL8003141A patent/NL8003141A/nl not_active Application Discontinuation
-
1981
- 1981-05-21 JP JP56501692A patent/JPS57500734A/ja active Pending
- 1981-05-21 AU AU71730/81A patent/AU546950B2/en not_active Ceased
- 1981-05-21 WO PCT/EP1981/000055 patent/WO1981003490A1/de active IP Right Grant
- 1981-05-21 EP EP81200545A patent/EP0041293B1/en not_active Expired
- 1981-05-21 DE DE8181200545T patent/DE3162608D1/de not_active Expired
- 1981-05-21 AT AT81200545T patent/ATE6635T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-05-22 IE IE1144/81A patent/IE51611B1/en unknown
- 1981-05-25 PT PT73081A patent/PT73081B/pt unknown
- 1981-05-25 ZA ZA00813498A patent/ZA813498B/xx unknown
- 1981-05-28 GR GR65098A patent/GR74556B/el unknown
- 1981-05-29 CA CA000378600A patent/CA1157472A/en not_active Expired
- 1981-05-29 ES ES502629A patent/ES8207500A1/es not_active Expired
- 1981-09-21 HU HU811801A patent/HU183490B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-10-13 DK DK452681A patent/DK152284C/da active
- 1981-11-02 FI FI813437A patent/FI67535C/fi not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-01-24 US US06/460,259 patent/US4564698A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3162608D1 (en) | 1984-04-19 |
| DK152284B (da) | 1988-02-15 |
| JPS57500734A (hu) | 1982-04-30 |
| EP0041293B1 (en) | 1984-03-14 |
| ES502629A0 (es) | 1982-10-01 |
| US4564698A (en) | 1986-01-14 |
| GR74556B (hu) | 1984-06-29 |
| IE811144L (en) | 1981-11-30 |
| PT73081A (en) | 1981-06-01 |
| ES8207500A1 (es) | 1982-10-01 |
| DK452681A (da) | 1981-12-10 |
| WO1981003490A1 (en) | 1981-12-10 |
| NL8003141A (nl) | 1982-01-04 |
| AU546950B2 (en) | 1985-09-26 |
| CA1157472A (en) | 1983-11-22 |
| ATE6635T1 (de) | 1984-03-15 |
| AU7173081A (en) | 1981-12-21 |
| FI67535C (fi) | 1985-04-10 |
| EP0041293A1 (en) | 1981-12-09 |
| FI67535B (fi) | 1984-12-31 |
| DK152284C (da) | 1988-08-08 |
| ZA813498B (en) | 1982-06-30 |
| PT73081B (en) | 1984-10-22 |
| IE51611B1 (en) | 1987-01-21 |
| FI813437L (fi) | 1981-11-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3560986B2 (ja) | ５―ｈｔ２ｃ受容体作用薬及びアミノアルキルインダゾール誘導体 | |
| US3536713A (en) | N-(hydroxy-cyclohexyl)-aminobenzylamines and the salts thereof | |
| US3483254A (en) | 2-bornanemethylamines | |
| US4146629A (en) | 4-arylpiperidine derivatives | |
| FR2758328A1 (fr) | Nouvelles amines aromatiques derivees d'amines cycliques utiles comme medicaments | |
| FR2699918A1 (fr) | Ligands sélectifs des récepteurs 5HY1D-5HT1B dérivés d'indole-pipérazine utiles comme médicaments. | |
| JP2620422B2 (ja) | ヘキサヒドロアゼピン誘導体、それらの製造方法およびそれを含む医薬組成物 | |
| FI62528B (fi) | Ett nytt foerfarande foer framstaellning av 1-(3,5-dihydroxifenyl)-1-hydroxi-2-(1-metyl-2-(4-hydroxifenyl)-etyl)-aminoetan | |
| EP0343830A2 (en) | Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes | |
| HU183490B (en) | Process for producing biologically active tricyclic amines | |
| US4272533A (en) | N-Phenylindoline derivatives, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3972935A (en) | Antiarrhythmic agents | |
| US3312733A (en) | Optically active naphthylethanolamines and the salts thereof | |
| HU176049B (en) | Process for producing benzobicyclononene derivatives | |
| JPH0710851B2 (ja) | 新規なイミダゾール化合物、その製造方法およびこれらの化合物を含有する医薬組成物 | |
| JPS6011901B2 (ja) | 新規の脂肪族置換された４−フエニル−ピペリジン | |
| EP0187509A2 (en) | 9-Aminoalkylfluorenes | |
| US4045580A (en) | Pharmaceutical preparation using 9-(2-hydroxy-3-amino-propyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracenes as antidepressants | |
| US4013679A (en) | Substituted 6,7-dihydro [1,7-ab](1) benzazepine compounds | |
| US3883537A (en) | New 1,1a,6,10 b-tetrahydro-1,6-methano-dibenzo{8 a,e{9 cyclopropa{8 c{9 cycloheptene derivatives | |
| US3884976A (en) | 7-Amino norbornane derivatives | |
| HU181736B (en) | Process for producing new 3-amino-1-benzoxepine derivatives | |
| HU185703B (en) | Process for producing conzenzed morpoline derivatives | |
| US3988362A (en) | Intermediates for preparation of 2,2,3-endotrimethyl-7-anti-amino-norbornanes | |
| EP0000825B1 (en) | Geminally disubstituted indene derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |