JPH0710851B2 - 新規なイミダゾール化合物、その製造方法およびこれらの化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents

新規なイミダゾール化合物、その製造方法およびこれらの化合物を含有する医薬組成物

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JPH0710851B2
JPH0710851B2 JP3299225A JP29922591A JPH0710851B2 JP H0710851 B2 JPH0710851 B2 JP H0710851B2 JP 3299225 A JP3299225 A JP 3299225A JP 29922591 A JP29922591 A JP 29922591A JP H0710851 B2 JPH0710851 B2 JP H0710851B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なイミダゾール化合
物、、その製造方法およびこれらの化合物を含有する医
薬組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】極めて多数のイミダゾール化合物が刊行
物に記載されている。これらの化合物の中のかなりは、
α2 −アドレナリン作用性レセプターと、さらに特異的
に相互作用し、そしてまたアゴニストの場合には、鎮静
作用性を示し、そしてアンタゴニストの場合には、抗う
つ作用性を示す。たとえば、ＥＰ２４７７６４、ＥＰ１
８３，４９２およびＵＳ４４９７８１８には、α2−ア
ドレナリン作用性アンタゴニストである化合物が記載さ
れている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の化合物は、そ
のイミダゾール環の４（５）位置がトリフルオロメチル
基を含む脂肪族鎖により置換されている点で、従来技術
で開示されている化合物と差異を有する。さらにまた、
本発明の化合物は新規化合物であることに加えて、非常
に有用な薬理学的性質を有する。実際に、本発明の化合
物は、α1 −アドレナリン作用性レセプターに対し非常
に高い選択性を有するとともに、α2 −レセプターに対
して非常に強い親和性を有しており、このα2 −レセプ
ターの間接的手段によって、中枢神経系に対し、および
また末梢神経系に対して、その両方に有効である。さら
にまた、これらの化合物は、それらのα2 −アンタゴニ
スト作用の結果として、交感神経末端からのノルアドレ
ナリンの放出を助長し、従って、中枢または末梢の神経
系のシナプス後部アドレナリン作用性レセプターにおけ
るノルアドレナリン利用不全をともなう障害、たとえば
うつ症、高血圧症、パーキンソン症、喘息、けいれん症
状または血小板凝集などの処置に使用することができ
る。さらにまた、炭水化物および脂質の代謝が、α2 −
レセプターレベルにおける抑制メカニズムによって調節
されることから、本発明の化合物はまた、代謝障害、た
とえば糖尿病および肥満症の処置に使用することができ
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明はさらに特に、下
記の式（Ｉ）で示される化合物、それらのエナンチオマ
ー、ジアステレオマーまたはエピマー、ならびにまた医
薬的に許容される酸によるそれらの付加塩に関するもの
である。
【化１０】 式中、Ｒは、直鎖状または分枝鎖状の低級（Ｃ1 〜
Ｃ6 ）アルキル基、（Ｃ3 〜Ｃ8 ）シクロアルキル基、
フェニル基（この基は、１個または２個以上のハロゲン
原子、置換基として１個または２個以上のハロゲン原子
をそれ自体が有していてもよい、１個または２個以上の
直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル基、あ
るいは１個または２個以上の直鎖状または分枝鎖状の
（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコキシ基により置換されていてもよ
い）、ピリジル基あるいはナフチル基を表わし、そして
Ｒ1 およびＲ2 は同一または異なっており、それぞれ水
素原子、直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキ
ル基、あるいは直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1 〜Ｃ6 ）
アシル基を表わす。
【０００５】医薬的に許容される酸の中では、非制限的
例として、塩酸、硫酸、酒石酸、マレイン酸、フマール
酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、樟脳酸などをあげる
ことができる。
【０００６】本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物
の製造方法に関するものであり、この方法は、式（Ｉ
Ｉ） Ｒ−ＭｇＸ （ＩＩ） （式中、Ｒは前記定義のとおりであり、そしてＸはハロ
ゲン原子を表わす）で示される有機マグネシウム化合物
を、三フッ化酢酸またはそのナトリウム塩の作用に付
し、式（ＩＩＩ）
【化１１】 （式中、Ｒは式（Ｉ）に関して定義されているとおりで
ある）で示されるケトン化合物を生成させ、この式（Ｉ
ＩＩ）で示されるケトン化合物を、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍ
ｍｏｎｓ反応に従い、塩基の存在の下に、式（ＩＶ）
【化１２】 （式中、Ｒ1 は式（Ｉ）に関して定義されているとおり
である）で示されるホスホノアセテート化合物と反応さ
せ、式（Ｖ）
【化１３】 （式中、ＲおよびＲ1 は式（Ｉ）に関して定義されてい
るとおりである）で示される不飽和エステル化合物を生
成させ、この式（Ｖ）で示される不飽和エステル化合物
を、たとえば触媒として、炭素上パラジウムまたは酸化
白金を用いる接触水素添加に付し、式（ＶＩ）
【化１４】 （式中、ＲおよびＲ1 は式（Ｉ）に関して定義されてい
るとおりである）で示されるエステル化合物を生成さ
せ、この式（ＶＩ）で示されるエステル化合物を、水性
水酸化カリウムまたは水性水酸化ナトリウムの存在の下
に、加水分解し、式（ＶＩＩ）
【化１５】 （式中、ＲおよびＲ1 は式（Ｉ）に関して定義されてい
るとおりである）で示される相当する酸化合物を生成さ
せ、この式（ＶＩＩ）で示される酸化合物を、塩化チオ
ニルの作用に付し、式（ＶＩＩＩ）
【化１６】 （式中、ＲおよびＲ1 は式（Ｉ）に関して定義されてい
るとおりである）で示される相当する酸クロライド化合
物を生成させ、この式（ＶＩＩＩ）で示される酸クロラ
イド化合物を過剰のジアゾメタンで処理し、式（ＩＸ）
【化１７】 （式中、ＲおよびＲ1 は式（Ｉ）に関して定義されてい
るとおりである）で示されるジアゾケトン化合物を生成
させ、この式（ＩＸ）で示されるジアゾケトン化合物
を、気体状塩化水素の作用に付し、式（Ｘ）
【化１８】 （式中、ＲおよびＲ1 は式（Ｉ）に関して定義されてい
るとおりである）で示される相当するクロロケトン化合
物を生成させ、この式（Ｘ）で示されるクロロケトン化
合物を、高沸点を有する溶媒、たとえばジエチレングリ
コールなどの中で、ホルムアミジンアセテートと反応さ
せ、式（Ｉ）で示される化合物を生成させ、この生成化
合物を慣用の精製方法により精製し、必要に応じて、そ
の異性体を慣用の分離方法により分離し、そしてまた所
望により、医薬的に許容される酸により、それらの付加
塩に変換する、ことを特徴とする方法である。
【０００７】式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）および式
（Ｘ）で示される化合物は新規化合物であり、式（Ｉ）
で示される化合物と同様に、その合成における中間体を
構成するものとして、本発明の一部を構成する。
【０００８】本発明はまた、活性成分として、一般式Ｉ
で示される化合物または医薬的に許容される酸によるそ
の付加塩の少なくとも１種を、単独であるいは１種また
は２種以上の不活性で無毒性の賦形剤または担体と組合
せて含有する医薬組成物に関するものである。本発明に
係る医薬組成物の中では、特に経口投与、非経口投与、
直腸投与または鼻投与に適するもの、錠剤または糖衣錠
剤、舌下錠、サシェ剤、小包剤、軟質ゼラチンカプセル
剤、グロセット、トローチ剤、坐薬、クリーム、軟膏、
皮膚用ゲルなどがあげられる。使用投薬量は、患者の年
令および体重、障害の種類および重篤度、ならびに投与
経路、すなわち経口、鼻、直腸または非経口投与によっ
て、変わる。一般に、単位投与量は２４時間の間に１〜
３回の処置で、０．１〜１００ｍｇの範囲である。
【０００９】
【実施例】次例は本発明を説明するものであり、本発明
をいかなる点でも制限するものではない。
【００１０】例 １ ４−（２−シクロペンチル−３，３，３−トリフルオロ
プロパン−１−イル）イミダゾール塩酸塩 工程Ａ：シクロペンチルトリフルオロメチルケトン 三フッ化酢酸ナトリウムの懸濁液（これは、ＴＨＦに溶
解した三フッ化酢酸０．５モルを、０℃で、ＴＨＦ中に
懸濁した水素化ナトリウム０．５モルにゆっくり加える
ことによって製造される）を、有機マグネシウム試薬に
加え（これはそれ自体、ジエチルエーテル４００ｍｌ中
のシクロペンチルブロマイド０．５モルの溶液を、還流
を維持しながら、無水ジエチルエーテル５０ｍｌ中に、
ヨウ素結晶とともに入れたマグネシウム片１３．４ｇに
加えることによって製造される）、還流を１時間続け
る。生成する白色懸濁液を２．５時間還流させ、次いで
室温で一夜保持する。この混合物を次いで、０℃におい
て６Ｎ塩酸２００ｍｌおよび水２５０ｍｌで加水分解す
る。この有機相を引続いて、水で、次いで１０％重炭酸
塩溶液で、次に再び水で洗浄する。乾燥させ、溶媒を蒸
発させた後に、所望の生成物が蒸留によって得られる。沸点 ：６０−６５℃（１５０ｍｍ／Ｈｇ） ＮD ２１．５℃＝１．３７７
【００１１】工程Ｂ：エチル３−シクロペンチル−４，
４，４−トリフルオロ−２−ブテノエート ジメトキシエタン１１０ｍｌ中に、３５℃以下の温度を
維持しながら懸濁した水素化ナトリウム１２０ミリモル
に、室温でジメトキシエタン５０ｍｌ中のトリエチルホ
スホノアセテート１２０ミリモルの溶液を滴下して加え
る。この混合物を次いで室温で２４時間攪拌する。次い
で、前の工程で得られた生成物１２０ミリモルを滴下し
て加える。室温で１時間攪拌した後に、この混合物を水
１リットル上に注ぎ入れる。エーテルで抽出し、このエ
ーテル相を水で洗浄し、乾燥させ、次いで蒸発させた後
に、所望の生成物が減圧の下での蒸留によって得られ
る。収率 ：８８％沸点 ：１０５℃（３０ｍｍ／Ｈｇ） ＮD ２０．５℃＝１．４２８元素微量分析 ：
【００１２】工程Ｃ：エチル３−シクロペンチル−４，
４，４−トリフルオロブタノエート前の工程で得られた
生成物９７ミリモルを、室温および常圧において、メタ
ノール２００ｍｌ中で１０％炭素上パラジウム１ｇの存
在の下に、水素添加する。一夜の後に、濾過により触媒
を除去し、次いで溶剤を蒸発させ、所望の生成物を無色
油状物の形態で得る。 収率：９８％ ＮD ２０．５℃＝１．４１２元素微量分析 ：
【００１３】工程Ｄ：３−シクロペンチル−４，４，４
−トリフルオロ酪酸 メタノール３５ｍｌ中の前工程で得られた生成物８６ミ
リモルに、氷冷却しながら、２Ｎ水酸化カリウム水溶液
１７０ミリモルを加える。室温で一夜、次いで還流させ
て２．５時間の後に、メタノールを蒸発させる。この残
留物を次いで、エーテルで抽出し、その水性相は１Ｎ塩
酸で酸性にし、エーテルで再び抽出する。このエーテル
性相を乾燥させ、蒸発させた後に、所望の生成物が無色
油状物の形態で得られる。収率 ：９７％ ＮD ２２．５℃＝１．４１９
【００１４】工程Ｅ：１−クロロ−４−シクロペンチル
−５，５，５−トリフルオロペンタン−２−オン 前工程で得られた生成物８６ミリモルを塩化チオニル４
３０ミリモルと一緒に、１．５時間加熱還流させる。過
剰の塩化チオニルを蒸発させた後に、相当する酸クロラ
イドが得られる。次いで、ジエチルエーテル８００ｍｌ
中のジアゾメタン１７０ミリモルを加える。全体を−５
℃で１時間、次いで＋５℃で１時間、放置する。次いで
この溶液に、乾燥気体状の塩化水素を０℃で４５分間、
通す。全体を０℃で一夜放置する。水１００ｍｌを添加
した後に、エーテル性相を抽出し、１０％重炭酸ナトリ
ウム溶液で洗浄し、乾燥させ、次いで蒸発させる。減圧
における蒸留によって、所望の生成物が得られる。収率 ：７８％沸点 ：６０−６５℃（０．０１ｍｍ／Ｈｇ）元素微量分析 ：
【００１５】工程Ｆ：４−（２−シクロペンチル−３，
３，３−トリフルオロプロパン−１−イル）イミダゾー
ル塩酸塩 前工程で得られた生成物８ミリモルをホルムアミジンア
セテート３２ミリモルとともに、ジエチレングリコール
５０ｍｌ中に導入する。全体を１３５℃で５０時間加熱
する。冷却後に、エーテル７０ｍｌおよび水３０ｍｌを
上記混合物に加える。この水性相をエーテルで数回抽出
する。エーテル性相を集め、乾燥させ、次いで蒸発させ
る。シリカでクロマトグラフィ処理し、溶出剤としてヘ
プタンとエタノールと水酸化アンモニウムとの混合物
（１００／５／０．０５）を使用して精製した後に、所
望の生成物が塩基の形態で得られる。その塩酸塩は、エ
ーテル性塩酸を用いて得られ、この生成物は酢酸エチル
とジイソプロピルエーテルとの混合物から再結晶させ
る。収率 ：３４％沸点 ：９９−１００℃元素微量分析 ：
【００１６】例 ２ ４−（２−フェニル−３，３，３−トリフルオロプロパ
ン−１−イル）−イミダゾール塩酸塩 例１と同様の方法によるが（工程Ｂ〜Ｆ）、工程Ｂにお
いてシクロペンチルトリフルオロメチルケトンの代りに
フェニルトリフルオロメチルケトンを使用し、そしてま
た工程Ｃにおいて、接触水素添加を酸化白金の存在の下
に行なうことによって、所望の生成物が得られる。 融点：２０２〜２０５℃元素微量分析 ：
【００１７】例 ３ ４−（２−シクロヘキシル−３，３，３−トリフルオロ
プロパン−１−イル）イミダゾール塩酸塩 例１と同様の方法によるが、工程Ａにおいてシクロペン
チルブロマイドの代りにシクロヘキシルブロマイドを使
用し、所望の生成物を得る。融点 ：１４５−１５０℃元素微量分析 ：
【００１８】例 ４ ４−（２−シクロヘプチル−３，３，３−トリフルオロ
プロパン−１−イル）イミダゾール 例１と同様の方法によるが、工程Ａにおいて、シクロペ
ンチルブロマイドの代りに、シクロヘプチルブロマイド
を使用し、所望の生成物を得る。融点 ：１８５−１９０℃元素微量分析 ：
【００１９】本発明の化合物の薬理学的試験 例 ５ α２−レセプターおよびα１−レセプターに対するイン
ビトロ親和性試験 α２−レセプターおよびα１−レセプターに対するイン
ビトロ親和性試験は、慣用の結合法に従い行なった。使
用した膜標本はラットの中に中枢神経系ミクロソームで
ある。これらの試験の結果は、たとえば例２の化合物は
α２−レセプターに対して５×１０-8（モル／ｌ、ｎ＝
１）の程度のＫ0.5 およびα１−レセプターに対して１
０-4より大きいＫ0.5 を有することを示す。このＫ0.5
（α２）／Ｋ0.5（α１）の比が１０4 より大きいこと
から、本発明の化合物のα２−レセプターに対する親和
性は高い選択性によって補充されている。
【００２０】例 ６ インビボα2 −アンタゴニズム試験 本発明の化合物のα2 −アンタゴニスト作用性は、Ｆ．
Ｃｏｌｐａｅｒｔ等によって記載された方法（ＤＲＵＧ
Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ７、１２
５〜１４０、１９８６）に従い、中枢神経系における公
知のα2 −アドレナリン作用性レセプターの作用薬であ
るキシラジンによって誘発された眼球突出および立ち直
り反射の消失に対して、被験化合物によって生じる効果
を測定することによって、測定した。立ち直り反射の回
復は被験化合物のα2 −アンタゴニスト力価の尺度であ
り、一方また、眼が正常な状態に戻る効果はα1 −アン
タゴニスト力価の尺度である。この試験において、例２
の化合物は、５ｍｇ／ｋｇのＥＤ50（α２）および１０
ｍｇ／ｋｇより大きいＥＤ50（α１）を有する、この結
果はその選択的α2 −アンタゴニスト作用性を証明して
いる。
【００２１】医薬組成物 例 ７ 錠剤：２ｍｇ錠剤１０００個を製造するための処方 ４−（２−シクロペンチル−３，３，３−トリフルオロプロパン− １−イル）イミダゾール ２ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ トウモロコシデンプン １０ｇ 乳 糖 １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＢＵ ＡＣＢ ＡＣＤ ＡＣＮ ＡＤＤ 31/44 ＡＥＭ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２３３

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）で示される化合物、それら
    のエナンチオマー、ジアステレオマーおよびエピマー、
    ならびにまた医薬的に許容される酸によるそれらの付加
    塩： 【化１】 式中、Ｒは、直鎖状または分枝鎖状の低級（Ｃ１〜
    Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基、
    フェニル基（この基は、１個または２個以上のハロゲン
    原子、置換基として１個または２個以上のハロゲン原子
    をそれ自体が有していてもよい、１個または２個以上の
    直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基ある
    いは１個または２個以上の直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ
    １〜Ｃ６）アルコキシ基により置換されていてもよ
    い）、ピリジル基あるいはナフチル基を表わし、そして
    Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっており、それぞれ
    水素原子、直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）アル
    キル基あるいは直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）
    アシル基を表わす。
  2. 【請求項２】 Ｒが（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基を
    表わす化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオ
    マーおよびエピマー、ならびにまた、医薬的に許容され
    る酸によるそれらの付加塩である、請求項１に記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ１およびＲ２が同時に、水素原子を表
    わす化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオマ
    ーおよびエピマー、ならびにまた、医薬的に許容される
    酸によるそれらの付加塩である、請求項１に記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】 ４−（２−シクロペンチル−３，３，３
    −トリフルオロプロパン−１−イル）−イミダゾール、
    そのエナンチオマーおよび医薬的に許容される酸による
    その付加塩である、請求項１、２および３のいずれか一
    項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ４−（２−フェニル−３，３，３−トリ
    フルオロプロパン−１−イル）イミダゾール、そのエナ
    ンチオマーおよびまた、医薬的に許容される酸によるそ
    の付加塩である、請求項１または請求項３のどちらかに
    記載の化合物。
  6. 【請求項６】 請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化
    合物の製造方法であって、式（ＩＩ） Ｒ−ＭｇＸ （ＩＩ） （式中、Ｒは前記定義のとおりであり、そしてＸはハロ
    ゲン原子を表わす）で示される有機マグネシウム化合物
    を、三フッ化酢酸またはそのナトリウム塩の作用に付
    し、式（ＩＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒは式（Ｉ）に関して定義されているとおりで
    ある）で示されるケトンを生成させ、この式（ＩＩＩ）
    で示されるケトンを塩基の存在の下に、式（ＩＶ） 【化３】 （式中、Ｒ１は式（Ｉ）に関して定義されているとおり
    である）で示されるホスホノアセテート化合物と反応さ
    せ、式（Ｖ） 【化４】 （式中、ＲおよびＲ１は式（Ｉ）に関して定義されてい
    るとおりである）で示される不飽和エステル化合物を生
    成させ、この式（Ｖ）で示される不飽和エステル化合物
    を、たとえば触媒として炭素上パラジウムまたは酸化白
    金を用いて、接触水素添加に付し、式（ＶＩ） 【化５】 （式中、ＲおよびＲ１は式（Ｉ）に関して定義されてい
    るとおりである）で示されるエステル化合物を生成さ
    せ、この式（ＶＩ）で示されるエステル化合物を、水性
    水酸化カリウムまたは水性水酸化ナトリウムの存在の下
    に、加水分解し、式（ＶＩＩ） 【化６】 （式中、ＲおよびＲ１は式（Ｉ）に関して定義されてい
    るとおりである）で示される相当する酸化合物を生成さ
    せ、この式（ＶＩＩ）で示される酸化合物に、塩化チオ
    ニルを作用させ、式（ＶＩＩＩ） 【化７】 （式中、ＲおよびＲ１は式（Ｉ）に関して定義されてい
    るとおりである）で示される相当する酸クロライド化合
    物を生成させ、この式（ＶＩＩＩ）で示される酸クロラ
    イド化合物を次いで、過剰のジアゾメタンで処理し、式
    （ＩＸ） 【化８】 （式中、ＲおよびＲ１は式（Ｉ）に関して定義されてい
    るとおりである）で示されるジアゾケトン化合物を生成
    させ、この式（ＩＸ）で示されるジアゾケトン化合物
    を、気体状塩化水素の作用に付し、式（Ｘ） 【化９】 （式中、ＲおよびＲ１は式（Ｉ）に関して定義されてい
    るとおりである）で示される相当するクロロケトン化合
    物を生成させ、この式（Ｘ）で示されるクロロケトン化
    合物を、高沸点の溶媒、たとえばジエチレングリコール
    などの中で、ホルムアミジンアセテートと反応させ、式
    （Ｉ）で示される化合物を生成させ、この生成化合物を
    慣用の精製方法により精製し、場合により、その異性体
    を慣用の分離方法により分離し、そしてまた所望によ
    り、医薬的に許容される酸により、それらの付加塩に変
    換する、ことを特徴とする製造方法。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化
    合物の製造に使用される、請求項６に記載の式（ＩＸ）
    で示される化合物。
  8. 【請求項８】 請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化
    合物の製造に使用される、請求項６に記載の式（Ｘ）で
    示される化合物。
  9. 【請求項９】 請求成分として、請求項１〜５のいずれ
    か一項に記載の化合物の少なくとも１種を、α ２ −アン
    タゴニストとして、単独で、あるいは１種または２種以
    上の医薬的に許容される不活性で無毒性の賦形剤または
    担体と組合せて含有する、うつ症、高血圧症、パーキン
    ソン病、けいれん症状、喘息、血小板凝集症、糖尿病お
    よび肥満症の治療用組成物。
JP3299225A 1990-11-14 1991-11-14 新規なイミダゾール化合物、その製造方法およびこれらの化合物を含有する医薬組成物 Expired - Lifetime JPH0710851B2 (ja)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2698789B1 (fr) * 1992-12-07 1995-03-03 Pf Medicament Utilisation de l'idazoxan et ses dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la maladie de Parkinson et de son évolution.
FR2706303B1 (fr) * 1993-06-18 1995-09-08 Pf Medicament Utilisation de l'Efaroxan et de ses dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la maladie de Parkinson.
FR2707166B1 (fr) * 1993-07-09 1995-09-29 Pf Medicament Utilisation de l'efaroxan et de ses dérivés pour la fabrication de médicaments destinés au traitement de maladies neurodégénératives et leur progression .
US6448282B1 (en) 1995-05-30 2002-09-10 Gliatech, Inc. 1H-4(5)-substituted imidazole derivatives
PT841922E (pt) * 1995-05-30 2002-07-31 Gliatech Inc Derivados de ih-imidazole 4(5)-substituidos
KR100432577B1 (ko) * 2002-02-08 2004-05-24 주식회사유한양행 이미다졸 유도체의 제조방법
US8188126B2 (en) * 2002-05-16 2012-05-29 Pierre Fabre Medicament Imidazolic compounds and use thereof as alpha-2 adrenergic receptors
US20080146523A1 (en) * 2006-12-18 2008-06-19 Guido Galley Imidazole derivatives

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02115145A (ja) * 1988-10-26 1990-04-27 Canon Inc 液晶性化合物、それを含有する液晶組成物および液晶素子

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4497818A (en) * 1980-09-10 1985-02-05 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl)imidazoles useful as antihypertensives and platelet aggregation inhibitors
US4576958A (en) * 1984-01-23 1986-03-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antihypertensive 4,5-diaryl-1H-imidazole-2-methanol derivatives
FI81092C (fi) * 1986-05-15 1990-09-10 Farmos Oy Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4(5)-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-imidazolderivat.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02115145A (ja) * 1988-10-26 1990-04-27 Canon Inc 液晶性化合物、それを含有する液晶組成物および液晶素子

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