FI67535C - Foerfarande foer framstaellning av nya biologiskt aktiva tricykliska aminer - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya biologiskt aktiva tricykliska aminer Download PDF

Info

Publication number
FI67535C
FI67535C FI813437A FI813437A FI67535C FI 67535 C FI67535 C FI 67535C FI 813437 A FI813437 A FI 813437A FI 813437 A FI813437 A FI 813437A FI 67535 C FI67535 C FI 67535C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
hexahydro
group
hcl
alkyl
Prior art date
Application number
FI813437A
Other languages
English (en)
Other versions
FI67535B (fi
FI813437L (fi
Inventor
Johannes Hubertus Wieringa
Der Vlugt Frans Abraham Van
Original Assignee
Akzo Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nv filed Critical Akzo Nv
Publication of FI813437L publication Critical patent/FI813437L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI67535B publication Critical patent/FI67535B/fi
Publication of FI67535C publication Critical patent/FI67535C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

1 67535
Menetelmä uusien biologisesti aktiivisten trisyklisten amiinien valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä uusien bio-5 logisesti aktiivisten trisyklisten amiinien tai niiden hap-poadditiosuolojen valmistamiseksi, joilla on kaava
Y
" ·ι> * . R,
N
-r2 1 5 jolloin kaavassa substituentti -NR1R2 on kiinnittynyt asemassa a, b tai c olevaan hiiliatomiin ja jossa kaavassa X ja Y merkitsevät vetyä, alkyyliä (1-6 C), alkoksia (1-6 C), halogeenia, hydroksia tai bentsoyylioksiryhmää, R^ ja R2 2q merkitsevät vetyä tai alkyyliä (1-6 C) tai R^ + R2 yhdessä typpiatomin kanssa muodostavat imidatsoliryhmän.
Alkyyliryhmällä tarkoitetaan tyydytettyä 1-6 hiili-atomia alkyyliryhmää, kuten metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, butyyliä, isobutyyliä, tertiääristä butyyliä, 25 pentyyliä ja heksyyliä.
Alkoksiryhmä on alkoksiryhmä, jossa alkyyliryhmä määritetään samoin kuin edellä.
EP-patenttijulkaisusta 0 000 896 tunnetaan yhdisteitä, jotka rakenteeltaan läheisesti muistuttavat esillä olevan 2q keksinnön mukaisia yhdisteitä. Ko. julkaisusta tunnetaan esim. seuraava antimykoottisesti vaikuttava yhdiste: ______ ί: 2 67535 ί ο ι - 1 ' /J.. ' j ά α' ' . α"' 5 · J\κ'· N-CH0-CH0 =CH-R, I Ζ Δ Ο alkyyli ^ q jossa = H, alkyyli
Rg = aromaattinen rengas Tämän julkaisun esimerkissä 47 on kuvattu myös anti-mykoottisesti vaikuttava yhdiste, jolla on kaava: 15
s I
v ’ f '' ‘ - I x ] *\A\ _/i \ 20 N -CH -CH=CH-f , \ i Ml/ CH 3 25 US-patenttijulkaisusta 2 589 934 tunnetaan analgeet- tisesti vaikuttavia yhdisteitä, joilla on kaava: fnY Ί
·«.__x I
30 AA "\A
· — k o
CH2-N
3 67535 US-patenttijulkaisussa 3 198 835 on kuvattu yhdisteitä, joilla on sepelvaltimoa laajentava, antibakteriaali-nen, antifungisidinen ja kolesterolisynteesiä estävä vaikutus. Näillä yhdisteillä on kaava: 5 (C:! 10 ch2-n< DT-patenttijulkaisusta 2 018 135 tunnetaan psykoterapeuttisesta aktiivisia yhdisteitä, joilla on kaava:
15 Y
έθ
I I
20 X N< DT-patenttijulkaisussa 2 718 669 on kuvattu yhdisteitä, joilla on verisuonia laajentava vaikutus ja seuraava kaava:
25 fc' IJL
' “2-0
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat sen sijaan trisyklisiä yhdisteitä, joilla on antidepressiivinen 30 . , ... . , .
ja dopamnnireseptoreita stimuloiva vaikutus.
I: 4 67535
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että a) yhdisteen, jolla on kaava
X
y (V)
Y ' ! I
M
O
10 jossa oksoryhmä on kiinnittynyt asemassa a, b tai c olevaan hiiliatomiin ja X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida formamidin, alkyyliformamidin, dialkyyliform-amidin tai amiinin kanssa, jolla on kaava 15 ^--Rl HN (III) 20 jossa R^ ja merkitsevät samaa kuin edellä, tai niiden hapo-poadditiosuolan kanssa, pelkistimen läsnäollessa, tai
b) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava X
25 . ^ Y" | f (IV) N\
OH
jossa oksiimiryhmä on kiinnittynyt asemassa a, b tai c olevaan 30 hiiliatomiin ja X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, tai c) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava (§0 0'V wi) v v 5 67535 jossa X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä ja ' ja ' merkitsevät samaa kuin R^ ja R2 tai ne merkitsevät N-suojaryh-mää, ja tarvittaessa poistetaan, minkä jälkeen vaiheista a) - c) saadut yhdisteet voidaan 5 (i) alkyloida typpiatomista, kun R^ ja R2 ovat vetyjä, (ii) asyloida, kun X ja/tai Y on hydroksi, (iii) hydrolysoida, kun X ja/tai Y on alkoksi tai bentsoyylioksi (iv) jakaa stereoisomeereiksi tai enantiomeereiksi, ja/tai (v) muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditio-10 suoloiksi.
Pelkistimenä kohdassa a) käytetään esim. muurahaishappoa, metallihydridiä, kuten LiAlH^, NaBH^ tai NaiCNjBH^, tai vetyä katalysaattorin, kuten platinan tai palladiumin, (kantajana hiili) läsnäollessa.
15 Menetelmävaihtoehto b) suoritetaan oksiimien pelkis tyksessä tavallisesti käytetyllä tavalla, esimerkiksi litium-alumiinihydridillä, natriumilla tai natriumamalgaamalla alkoholissa tai katalyyttisellä hydrauksella, jolloin saadaan vastaava kaavan I mukainen primaarinen amiini.
20 Pelkistys menetelmävaihtoehdossa c) suoritetaan taval lisella tavalla esimerkiksi katalyyttisellä hydrauksella tai Wolff-Kishner tai Clemmensen pelkistyksillä tai vastaavan dialkyylitioasetaalin happohydrolyysillä, jota tarvittaessa seuraa suojaryhmän erottaminen.
25 Yleisen kaavan V mukaisten ketonien valmistus esite tään täydellisyyden vuoksi kaaviomaisesti juoksukaaviossa sivuilla 23 ja 24.
Yleisen kaavan III mukaisia amiineja, joita voidaan käyttää edellä esitetyissä valmistusmenetelmissä, ovat esi-30 merkiksi: ammoniakki, metyyliamiini, dimetyyliamiini, etyyli-amiini, dietyyliamiini, isopropyyliamiini, propyyliamiini, dipropyyliamiini, propyyliamiini, dipropyyliamiini, butyyli-amiini, dibutyyliamiini, tertiaarinen butyyliamiini, tai imidatsoli.
1:. ___ 67535
Kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät kaksi koraalista hiiltä /paikka d ja kohta, jossa amino-(metyyli)-ryhmä on liittynyt renkaaseen// siten että kaksi rasemaattia (yksi cis-rasemaatti ja yksi trans-rasemaatti) ja neljä optisesti 5 aktiivista yhdistettä I ovat mahdollisia. Nämä erilaiset ste-reoisomeerit ja enantiomeerit kuuluvat kaikki tämän keksinnön yhdisteisiin. Cis- ja transyhdisteet I voidaan erottaa tavallisella fraktiokiteytyksellä, pylväskromatografiällä, preparatiivisella ohutkerroskromatografiällä tai partitio-10 kromatografiällä. Rasemaatti I voidaan kuten tavallisesti liuottaa optisiin antipodeihin esimerkiksi optisesti aktiivisen hapon avulla.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat valmisetetaan tavallisella tavalla antamalla vapaan emäksen 15 I reagoida sellaisten happojen kanssa kuin HC1, HBr tai HI, fosforihappo, viinihappo, sitruunahappo, askorbiinihappo tai salisyylihappo.
Tietenkin on mahdollista muuttaa yksi keksinnön yhdiste toiseksi kyseisen keksinnön yhdisteeksi.
20 Siis esimerkiksi subsituoimaton tai monosubstituoitu (typpiatomiin) kaavan I mukainen amiini (R^ ja/tai R2 = H) voidaan alkyloida tavallisella tavalla esimerkiksi antamalla sen reagoida alkyylihalogenidin kanssa. Tässä tarkoituksessa on kuitenkin tavallisempaa asyloida asiaankuuluva typpiatomi 25 ja seuraavaksi pelkistää saatava N-asyyliyhdiste. Metyyli-ryhmien liittämiseksi typpiatomiin käytetään edullisesti Eschweiler-Clarken mukaista menetelmää (reaktio formaldehydin ja muurahaishapon kanssa) tai antamalla lähtöaineen reagoida formaldehydin ja natriumsyanoboorihydridin kanssa sopivassa 30 liuottimessa esimerkiksi asetonitriilissä.
Lisäksi on mahdollista hydrolysoida alkoksi-substi-tuentti ja edullisesti metoksi-substituentti fenyyliryhmässä vastaavaksi hydroksiryhmäksi yleisesti tunnetulla tavalla esimerkiksi sellaisten happojen avulla kuin BBr^ tai HBr.
35 Tämä hydroksiryhmä voidaan vuorostaan seuraavaksi mutta bentsoyylioksiryhmäksi tavallisella tavalla antamalla sen 7 67535 reagoida vastaavan karboksyylihapon tai sen happohalogenidin, anhydridin tai reaktiivisen esterin kanssa.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on keskushermostoon (CNS) vaikuttavia sekä kardiovaskulaarisia ominaisuuksia.
5 Keksinnön mukaisten yhdisteiden aktiivisuuden vuoksi eräissä CNS-kokeissa voidaan niitä käyttää esimerkiksi depression hoidossa.
Yhdisteillä on lisäksi vaikutuksia sydänrytmiin, joka voi viitata potentiaaliseen rytmihäiriöiden poistoaktiivi-10 suuteen.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä ja erityisesti yhdisteillä, jotka ovat dihydroksi- tai dialkoksisubstituoituja asemissa 4,5 tai 5,6 (ks. numerointi sivulta 10) on lisäksi stimuloiva vaikutus dopamiinireseptoreihin siten, että ne 15 sopivat mm. sydäninfarktia ehkäisevään hoitoon, verenpaineen alentamiseen ja erityisesti Parkinsonin taudista kärsiville potilaille; lisäksi ne saavat aikaan prolaktiinierityksen loppumisen.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutus keskushermosto-20 järjestelmään osoitettiin ns. murisidi-rotta-kokeella, joka kuvaa mahdollista antidepressiivistä aktiivisuutta. Tulokset tästä kokeesta on esitetty taulukossa I. Keksinnön mukaisten yhdisteiden kardiovaskulaarinen aktiivisuus puolestaan todettiin tutkimalla yhdisteiden vaikutusta kissojen verenpainee-25 seen, kokeen tulokset on esitetty taulukossa II.
67535 ά m ·ρ
-P
-Ρ 0 Cn m λ: 1 \
-P CO
g ·<τ o on r~o *P ' ' r-H i—i i—I i—I i—t en -h o μ 0) tn 3 O Ω g ,* ω •Ρ Ή d -p -p +j -μ (0 d ·Ρ Ή g I f0 O d d fd -p o -h o h -h i c tn d
4-^ ·Η Ή i—I d) -M *H
g g i a> d -H
O Π3 Γ3 -r—I i—I (Dg ε I I d (0 J3 03 μ Ή i—t Q) d -Hl
0) I I QJ CU rCJ —I
-d -p -p r-l 4-t I | tn d d to i -h -h
3 CU 1) d K 1—i C
λ; oj <d cu —i o <u tn ·—i i—i m—i i -ho)
ω to 1¾ | -H Ό rH
λ; d d π: ή i to OJ H) H >i 4D d tn n-i m i - (u 3 i i -p +j Ln im
Ή -P 33 Pd <—I CU I I
3 ‘P i—ti—t l>1 g -p dj
O n* d I I >ι -P d -H
rV -H -H -ι-t -H +J Ό -Ml
X t0 -Ρ ιΗ ιΗ OI I -H -H
3 > g >, >, g a g ^ to >1 >1 I - (0 >1 3d I -Ρ -P 2 2 I >,
d Q> Γ-Η φ φ | | rH 4J
E"· Tl I g g -Ρ -Ρ | <D
-h -h i i tn tn -h g a) d 2 z x x d i -p 0) I I O O 0) 2
tn φ -H -H -P -Ρ φ I
h ή tn tn <u φ i—t -h
Tl rö At g g rö P
-3 d o o -h -p d o >1 Φ-Ρ-ΡΤΙΤΙΦΟ
4-1 tl) CU I I 4-1 iH
d I g g to VO | ΛΙ
<U te I I *· - K I
-P r-H to m ld m i—i ιχ> tn I i i I I i i •p ooooooo 3 Ρ P P S-l P P p X T3TSTSTSTSTJT) 3 C>i lp lp >i g oi xixixiÄÄJdx: -P rt) (0 rö (0 <0 (0r0 h tn cncnincncntncn
H Ai Ai Ai At AI Ai AI
e Tl (UtUtUtUtUtUtU
to .d .d .d .d .d x x: ,d
> >1 I I I I I I I
d r0 (0 ro (0 (0 <0 fO
to oi m m et o\ m tn ^ V «. V V.
(Ti (Ti (Tl CTi (Ti (Ti (Ti V s «» s ». ^ ^
00 OO 00 00 00 00 0O
^ S *. K K «k r- r- r- r- r'-r- *»*.·**»*>. .(—| ·» «k γογπγογογο^γογο ^ **«**» %. .p-l %» «k
OltNCNCNCN-PCNtN
I I I I I g I I
tntntntntntotntn
*P *P -Ρ ·Ρ ·Ρ I -P -P
υυυυυι-ιυυ 9 67535 ω α 2 -Ρ Ή 2
X
•ρ tn
(ΰ X OO>LncNHOOOCO
ιη > \ cN^inrocMHLn·^
2 tn I I I I I I I I
-P (0 6 3 > λ; (ΰ o
•H -pi—I
(0 G I
> CD------- i-H 1 G (0 CD Dj G (0 — -P 4J cίΡ Ή P -P '
(0 CD
<0 C 2 Cn ΟΓΊ^ίΝΓ-Ησνο
i—I -Ρ H AC '—! CN (N ι—I I i—I I i—I
2 (0 H \ I I I I I I
AC ft-H O' m cog to 0) l/l
> P CO H
O CD -H
•H > AC
TO
p rO-------------- ac c H (0
H
•H I
ο <d -p
a: -ρ η I
ac w >i toi
2 -P >i I G K I
H TO -P 2 CD H I -Ρ 1 2 ,c cd ι η i ι -p cn κ 2 > g ·ρ ι -ρ k g a; h
Eh I tf) EC ι-H I—I 4) O I
c s a; h >, ι ω -ρ o
CD I 0 1 >ι -Ρ H d) P
-Ρ Ή -Ρ Ή Οι I—I (0 g Ό in Cfi(D-HO>iC-H>i
H ACgOiP^CDO-C
(fl Ο -Ρ ΪΡ Οι -Ρ H I 2 X -Ρ Ό -P O CD I vo U3
2 CD I CD CO -Ρ K - AC
£ £ vO £ -Ρ Ό H Lf) -H 1)
I » I I I I I c JC
u VO ir> -P 2C Z Z O O H I
M I I G I I I Ρ Ρ -P 2 0 O-HO Ο Ο Ό Ό £ σ G PP-HPPP^^tO·' (0 ΌΌ^τΟΌΌΡίΚίσ >i >ifO>i >1 >1 (0 (0>—·*· to κκικκκωΜίοο (0 fO rO·—1(0 (0 (0 X AC -P - X co-ptniw in in cu cuCr~ cd x c x x λ; ac x pc a> -P d) -P CD G CD CD CD I I CD ro -p m .c -p .g <d λ jG -p .G -p 2 2 h »h
•h I g I CD I I G I G σ σι (0 (NO
Ό (0 (0 (0 Ή (0 2 ·Ρ 2 -P - - G I -P
,C σι σ(θσ σ -ρ σ ·ρ σ m ¢1 ·ρο
>Η ·> ι—I -G - ·Ρ - g - £ - - MP G I
σι σα) σ c σιο σ to οο οοι ·ρ νο - ·ρ - μρ «. -ρ *. ι - ι - -DC -ρ - cog οο ι οο -ρ οο *—ι ooh r~- r" h g m -d> -K -g -ι -ι - -l toi a) h h (0 r~ -p r- -p ro ro ·ρ -ρ -p
-H - I -I -G - G « -P - H HG
ro (0 ro-p OOH ro d) rocD N G CM >i >, CD
·* G H -I - d) - CD I -P I >i >1 CD
CN (D ΓΜ >, <N -P <N H CNH C/3-P CO-P -pH
1 MP I Cp ie 1(0 1(0 Cg G CD 0) (0 cni in -P ai a> ra c ra c ro <0 (Og £c -PK -P cd -P CD -P CD -P CD Ρ I Ρ I I 0)
OH og OH O VP O Vp -P CN 4->Z H MP
I.
67535
Yhdisteitä I voidaan annostella joko suolen sisäisesti tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta.
Sopiviin kantajiin sekoitettuina ne voidaan saattaa suun kautta tapahtuvaan annosteluun sopivaan muotoon, kuten 5 pillereiksi, tableteiksi ja kapseleiksi. Injektiotarkoi-tuksia varten yhdisteet liuotetaan, emulsioidaan tai sus-pendoidaan injektioon sopivaan nesteeseen. Kyseessä olevat yhdisteet voidaan edelleen antaa peräpuikkoina tai suihkeena.
10 Yhdisteet I annostellaan edullisesti annoksina, jot ka ovat 0,01 mgista alkaen 10 mg:aan asti painokiloa kohti päivässä. Ihmisille suositellaan annoksia 1-500 mg päivässä .
Esimerkeissä on käytetty seuraavaa nimistöä ja nume-15 rointia: JOI 2,3,7,8,9,9a-heksahydro-lH- 20 ^9a fenaleeni •U> 2
Esimerkki 1 25 2,3,7,8,9,9a— heksahydro-6-metoksi-N-metyyli-lH-fena- leeni-l-amiini.HC1 a) 2,3,7,8,9,9a-heksahydro-6-metoksi-lH-fenaleeni- 1-oni
Tetrahydrofuraani-(THF)-liuoksessa oleva 1,34 g li-30 litiumdi-isopropyyliamiinia lisättiin tipoittain sekoittaen THF-liuoksessa olevaan 1,23 g:aan 2,3,7,8,9,9a-heksahydro- 6-metoksi-lH-fenaliini-l-karboksyylihappoa. Kolmen tunnin sekoituksen jälkeen liuos jäähdytettiin -78°C:seen ja lisättiin tipoittain eetteriliuokseen, johon oli lisätty hap-35 pea. Hapen talteenotto oli kvantitaviista. Reaktioseos 11 67535 dekantoitiin, haihdutettiin vakuumissa noin 5 ml:ksi, laimennettiin eetterillä ja kaadettiin 4n HClroon.
Eetterillä uuttaminen ja sitä seuraava kuivaaminen magnesiumsulfaatin avulla ja liuottimen haihduttaminen an-5 toivat jäännöksen (%-hydroperoksihappo), joka liuotettiin metyleenikloridiin. Liuos, jossa oli neljä ekvivalenttia Ν,Ν-dimetyyliformamididimetyyliasetaalia metyleeniklori-dissa, lisättiin tipoittain tähän liuokseen -78°C:ssa ilmakehässä. Saatua liuosta sekoitettiin huoneen lämpöti-10 lassa, kunnes peroksidien jodi-tärkkelyskoe oli negatiivinen. Seuraavaksi haihdutettiin metyleenikloridi ja jäännös pyhdistettiin pylväskromatografiällä. Saanto: 0,64 g (60 %) öljyä.
b) cis-2,3,7,8,9,9a-heksahydro-6-metoksi-N-metyyli-15 lH-fenaleeni-l-amiini.HC1 1,55 g metyyliamiini.HC1:a ja 2,3 g molekyyliseu-laa 4A lisättiin 4,95 g:aan (A):ssa saatua 1-ketoyhdistettä liuotettuna 45 mlsaan metanolia. Tämän jälkeen seosta sekoitettiin 24 tuntia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen 20 lisättiin 1,45 g natrium-syanoboorihydridiä. Sekoitusta jatkettiin vielä kerran 24 tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten peräkkäin konsentroitiin reaktioseos, jäännöstä sekoitettiin 25 ml:n kanssa 4n NaON:ta ja uutettiin 3 x 25 ml:11a metyleenisulfaattia ja orgaaniset uutteet kuivattiin 25 ja konsentroitiin ja sen jälkeen jäännös liuotettiin 5 ml:aan etanolia. Tähän liuokseen lisättiin sitten 5,5 ml 4,38n HCl:a etanolissa ja 50 ml kuivaa eetteriä. Saatava saostuma suodatettiin erilleen ja kiteytettiin etanoli-eetteristä. Saanto: 4,6 g (75 %). Sulamispiste: 221-225°C. Rf metanoli: 30 etikkahappo (98:2) = 9,4 SiC^sHa· Saadulla yhdisteellä oli cis-konfiguraatio.
Emäliuoksen kromatografinen erotus (ks. esimerkki 5) antoi myös pienen määrän trans-yhdistettä.
Esimerkki 2 35 Analogisella tavalla esimerkissä Ib) kuvatun tavan _ ι· 12 67535 kanssa valmistettiin seuraavat yhdisteet: cis-2,3,7,8,9,9a-heksahydro-N-metyyli-lH-fenaleeni- l-amiini. HCl ; sulamispiste 195-200°C; cis-2,3,7,8,9,9a-heksahydro-5,6-dimetoksi-N-metyy-5 li-lH-fenaleeni-l-amiini.HC1; sulamispiste 182-189°C; ja vastaaava trans-isomeeri; sulamispiste 189-190°C; cis-2,3,7,8,9,9a-heksahydro-5-metoksi-N-metyyli-lH-fenaleeni-l-amiini.HC1; sulamispiste 219°C; cis-2,3,7,8,9,9a-heksahydro-6-kloori-N-metyyli-lH-10 fenaleeni-l-amiini.HC1 ; sulamispiste 219-220°C.
Korvaamalla esimerkissä Ib) käytetty raetyyliamiini. HC1 muilla amiineilla, valmistettiin seuraavat yhdisteet: cis-2,3,7,8,9,9a-heksahydro-N-isopropyyli-ΙΗ-fenaleeni-l-amiini . tartraatti ; sulamispiste 154-156°C; 15 cis-2,3,7,8,9,9a-heksahydro-N,N-dietyyli-lH-fenalee- ni-l-amiini.HC1; sulamispiste 188-191°C; cis-2,3,7,8,9,9a-heksahydro-6-metoksi-N-isopropyyli-lH-fenaleeni-l-amiini.HC1; sulamispiste 228-232°C; cis-2,3,7,8,9,9a-heksahydro-N,N-dipropyyli-lH-fena-20 leeni-l-amiini.HC1; sulamispiste 162-163°C; cis-2,3,7,8,9,9a-heksahydro-6-metoksi-N,N-dimetyyli-lH-fenaleeni-l-amiini.HCl; sulamispiste 258-260°C; cis-2,3,7,8,9,9a-heksahydro-5,6-dimetoksi-N,N-di-propyyli-lH-fenaleeni-l-amiini.HCl; sulamispiste 196°C; 25 cis-2,3,7,8,9,9a-heksahydro-4,5-dimetoksi-N,N-di- metyyli-lH-fenaleeni-l-amiini.HCl; cis-2,3,7,8,9,9a-heksahydro-5,6-dimetoksi-N-propyy- li-lH-fenaleeni-l-amiini.HCl; sulamispiste 205-125°C. Esimerkki 3 30 Valmistus: 1-(2,3,7,8,9,9a-heksahydro-lH-fenaleeni- 1-yyli)-lH-imidatsoli 1,14 g litiumalumiinihydridiä suspendoitiin 30 ml:aan kuivaa eetteriä, jonka jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 5,58 g 2,3,7,8,9,9a-heksahydro-lH-fenaleeni-l-oni 10 ml:ssa 13 67535 eetteriä. Saatava epäorgaaninen saostuma suodatettiin pois ja suodos konsentroitiin. Jäännös liuotettiin sitten 10 ml:aan bentseeniä. Tähän liuokseen lisättiin 2,5 ml tio-nyylikloridia ja reaktioseosta sekoitettiin yksi tunti huo-5 neen lämpötilassa ja konsentroitiin.
Jäännös liuotettiin 5 mitään kuivaa THFta ja lisättiin sitten tipoittain suspensioon, joka oli valmistettu seuraavasti: suspensioon, jossa oli 1,22 g natriumhydri-diä (60 % dispersio öljyssä) 5 mltssa kuivaa THFta, lisät-10 tiin liuos, jossa oli 2,0 g imidatsolia 10 mltssa THFta, jonka jälkeen seosta keitettiin neljä tuntia palauttimen kanssa. Kokonaisreaktioseosta keitettiin palauttimen kanssa edelleen kuusi tuntia ja konsentroitiin sen jälkeen.
öljymäinen jäännös sekoitettiin eetterin kanssa ja 15 pestiin sitten vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin vielä kerran. Saanto: 1,7 g (25 %) öljyä. Muutamia kiteitä voitiin koota hetken kuluttua, sulamispiste: 173-174°C (cis-yhdiste).
Analogisella tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: 20 1-(2,3,7,8,9,9a-heksahydro-lH-fenaleeni-2-yyli)-1H- imidatsoli, sulamispiste: 112-113°C (trans-yhdiste).
Esimerkki 4
Valmistus : 2,3,7,8,9,9a-heksahydro-lH-fenaleeni-2-amiini.HC1 25 a) 2,3,7,8,9,9a-heksahydro-lH-fenaleeni-2-oni-oksiimi 9,86 g 2,3,7,8,9,9a-heksahydro-lH-fenaleeni-2-onia liuotettiin 15 ml:aan pyridiiniä. Tähän liuokseen lisättiin liuos, jossa oli 3,8 g hydroksyyliamiinia.HC1 12 ml:ssa etanoli/vettä (1:1), ja seosta sekoitettiin yksi tunti.
30 Saatu saostuma suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kuivattiin. Saanto: 9,0 g.
b) 9,0 g a):ssa saatua oksiimia liuotettiin 400 ml:aan etanolia. Sen jälkeen kun siihen oli lisätty ekvivalentti-nen määrä HC1:a/etanolia ja 1,5 g 5-%:ista palladiumia hii-35 Ien pinnalla, se hydrattiin Parrin laitteessa 1,5 tuntia, jonka jälkeen katalysaattori suodatettiin pois ja suodos I: _ i4 67535 konsentroitiin. Jäännös kiteytettiin etanolista. Saanto: 7,2 g (72 %), sulamispiste: 308-311°C.
Esimerkki 5
Cis-N,N-dipropyyli-2,3,7,8,9,9a-heksahydro-lH-fena-5 leeni-l-amiini.HC1 3,78 g natriumboorihydridiä lisättiin sekoitettavaan liuokseen, jossa oli 24,2 ml propionihappoa 420 ml:ssa kuivaa bentseeniä. Sen jälkeen, kun ei enää vapautunut vetyä (noin kahden tunnin kuluttua), lisättiin liuos liuok- 10 seen, jossa oli 3,9 g cis-2,3,7,8,9,9a-heksahydro-lH-fena-leeni-l-amiinia 5 mlrssa bentseeniä. Seosta keitettiin kolme tuntia palauttimen kanssa ja jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan. Sitten lisättiin tähän seokseen 180 ml 2n NaOH:a, jonka jälkeen syntyvät kerrokset erotettiin.
15 Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, sitten suodatettiin, jonka jälkeen lisättiin ekvivalenttinen määrä HC1:a/etanolia suodokseen. Syntyvä saostuma suodatettiin erilleen ja kiteytettiin uudelleen etanoli/eetteristä (1:1). Saanto: 4,8 g, sulamispiste: 162-163°C.
20 Analogisella tavalla valmistettiin seuraavat yhdis teet : N,N—di—isopropyyli-2,3,7,8,9,9a-heksahydro-lH-fena-leeni-l-amiini; N,N-dipropyyli-2,3,7,8,9,9a-heksahydro-5,6-dimetok- 25 si-lH-fenaleeni-l-amiini; N,N-dipropyyli-2,3,7,8,9,9a-heksahydro-4,5-dimetok-si-lH-fenaleeni-l-amiini; N,N-dipropyyli-2,3,7,8,9,9a-heksahydro-5,6-dimetok-si-lH-fenaleeni-2-amiini; 30 N,N-dipropyyli—2,3,7,8,9,9a-heksahydro-6-metoksi-lH- fenaleeni-l-amiini.
Esimerkki 6
Cis-l-amino-2,3,7,8,9,9a-heksahydro-lH-fenaleeni- 5,6-dioli.HC1 35 8,81 g cis-2,3,7,8,9,9a-heksahydro-5,6-dimetoksi- lH-fenaleeni-l-amiinia.HC1 suspendoitiin 133 ml:aan 48-%:ista HBr:a, jonka jälkeen seosta keitettiin palauttimen 15 67535 kanssa kolme tuntia typpi-ilmakehässä ja valolta suojattuna. Jäähdyttämisen jälkeen saostuma suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 8,1 g haluttua tuotetta HBr-suolana.
5 Pylväs, joka oli täytetty Dovex 50W-X8:lla (50-100 meshiä), pestiin noin 500 ml:lla CH30H/H20 (1:1). 6,0 g aikaisemmin saatua HBr-suolaa liuotettiin 25 ml:aan CH^OH/ H20 (1:1). Tämä liuos pantiin pylvääseen ja eluoitiin CH20H/H20:11a (1:1), kunnes eluaatti oli jälleen ilman bro- 10 mia. Sitten eluointia jatkettiin konsentroidulla HC1/H20/ metanolilla (2:1:3), eluaatti konsentroitiin ja jäännös kiteytettiin uudelleen metanoli/eetteristä. Saanto: 4,4 g (86 %), sulamispiste: 261-262°C. Rf n-butanoli-etikkahappo-vedessä (4:1:1) = 0,62 Sioilla.
15 Esimerkki 7
Seuraavat yhdisteet on valmistettu vastaavalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 6: cis-l-dimetyyliamino-2,3,7,8,9,9a-heksahydro-lH-fenaleeni-5,6-dioli.HCl, sulamispiste: 292-295°C; 20 cis-l-amino-2,3,7,8,9,9a-heksahydro-lH-fenaleeni- 6-oli.HCl, sulamispiste: 257-260°C; 1- dipropyyliamino-2,3,7,8,9,9a-heksahydro-lH-fena-leeni-5,6-dioli.HCl, sulamispiste: 228-235°C; 2- dipropyyliamino-2,3,7,8,9,9a-heksahydro-lH-fena- 25 leeni-5,6-dioli; l-metyyliamino-2,3,7,8,9,9a-heksahydro-lH-fenalee-ni-5,6-dioli.HBr, sulamispiste: 300-305°C; l-dimetyyliamino-2,3,7,8,9,9a-heksahydro-lH-fena-leeni-4,5-dioli; 30 cis-l-amino-2,3,7,8,9,9a-heksahydro-lH-fenaleeni- 5-oli.HCl, sulamispiste: 270-280°C.
Esimerkki 8
Cis-l-amino-2,3,7,8,9,9a-heksahydro-lH-fenaleeni- 5,6-dioli-dibentsoaatti.HCl 35 4,8 g esimerkissä 6 saatua diolia liuotettiin 50 ml:aan vedetöntä trifluorietikkahappoa. Sen jälkeen, kun oli lisätty 14 ml bentsoyylibromidia, sekoitettiin 16 67535 seosta 48 tuntia- Sitten lisättiin 250 ml eetteriä, saostuma suodatettiin pois ja muutettiin asetaattisuolaksi pyl-väskromatografian avulla käyttämällä eluenttina kloroformi-metanoli-etikkahappo-vettä (80:20:1:1). Asetaatti muutet-5 tiin seuraavaksi hydrokloridiksi käyttäen apuna ekvivalent-tista määrää HCl:a etanolissa. Syntyvä saostuma suodatettiin pois ja kiteytettiin uudelleen etanoli-eetteristä. Saanto: 1,2 g, sulamispiste: 219-220°C. Rf kloroformi-metano-li-etikkahappo-vedessä (80:20:1:1) = 0,58 Sioilla.
10 Esimerkki 9 trans-2,3,7,8,9,9a-heksahydro-lH-fenaleeni-2-amii- ni.HC1 "" βΩ-ΘΩ
20 XJ
O O
a. NOH b.
11,7 g kalium-tert-butyraattia liuotettiin 210 ml:aan 25 tert-butanolia ja sitten - typpi-ilmakehässä ja samanaikaisesti sekoittaen - lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 15,4 g (a):ta 100 ml:ssa kuivaa eetteriä. Sitten lisättiin 11,0 ml:n isoamyylinitriittiliuos 50 ml:ssa t.BuOH:a, jonka jälkeen reaktioseosta keitettiin palauttimen kanssa kol-30 me tuntia.
Sen jälkeen, kun seos oli jäähdytetty, se konsentroitiin ja jäännökseen sekoitettiin 400 ml H2O ja 250 ml eetteriä .
Kerrokset erotettiin, jonka jälkeen vesikerros pes-35 tiin vielä kerran eetterillä ja sitten hapotettiin 4n HCl:lla. Sitten hapan vesikerros uutettiin käyttämällä 17 67535 3 x 200 ml eetteriä, jonka jälkeen eetterikerrokset kuivattiin MgS04:lla ja konsentroitiin. Saanto (b): 12,0 g (67 %) ; sulamispiste: 137-139°C. Rf tolueeni-etanolissa (8:2) = 0,5 Si02:lla.
5 B.
I · HCl o^V oAr NOH b. NH2 c.
15 1,0 g 10-%:ista palladiumia, jossa on kantajana hiili, lisättiin 250 ml:aan jääetikkaa liuotettuun 12,0 g:aan (b):tä. Sen jälkeen, kun teoreettinen määrä vetyä oli poistettu, suodatettiin katalysaattori pois, suo-20 dos konsentroitiin ja jäännös muutettiin hydrokloridiksi käyttäen apuna ekvivalenttista määrää HCl/etanolia. Sen jälkeen, kun oli lisätty 500 ml kuivaa eetteriä, suodatettiin saatu saostuma ja kuivattiin. Saanto: 7,1 g (53 %), sulamispiste: 197-200°C. Rf metyleenikloridi-metanolissa 25 (9 :1) = 0,36 Sioilla.
C.
(o^_„ (6£p oc NH_-HCl c. HNC-CH, d.
35 2 „3
O
1 o 67535 7 g (c):tä lisättiin seokseen, jossa oli 42 ml pyri-diiniä ja 21 ml etikkahappoanhydridiä. 1,5 tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseos kaadettiin veteen ja saatu saostuma suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kuivattiin.
5 Saanto (d): 5,7 g (67,5 %), sulamispiste: 159-162°C. Rf me-tyleenikloridi-metanolissa (97,5:2,5) = 0,25 Sioilla.
D.
10 15 HNC-CH-. d. HNC-CH- e.
M 3 ,, J
O O
2,7 g 10-%:ista Pd/C lisättiin 5,5 g:aan (d):tä, 20 joka oli liuotettu 360 ml:aan jääetikkaa, jonka jälkeen seos hydrolysoitiin. Sen jälkeen, kun oli poistettu teoreettinen määrä H2:ä (20 tuntia), suodatettiin katalysaattori pois ja suodos konsentroitiin. Jäännös kiteytettiin tolueeni-petrolieetteristä. Saanto (e): 4,7 g (91 %), su-25 lamispiste: 168-170°C.
E.
" ^ 35 HNC-CH3 e. NH2*HC1 f.
Ö 19 67535 4,4 g (e):tä suspendoitiin 100 mlraan 2n HCl:a ja keitettiin 48 tuntia palauttimen kanssa, jonka jälkeen reaktioseos konsentroitiin ja jäännös kiteytettiin etanoli-eetteristä. Saanto (f): 3,3 g (77 %), sulamispiste: 308-311°C.
5 Esimerkki 10
Cis-2,3,7,8,9,9a-heksahydro-5,6-dimetoksi-N,N-di-metyyli-lH-fenaleeni-l-amiini.HCl 2,75 g natriumboorihydridiä lisättiin liuokseen, joka sisälsi 6,8 g cis-2,3,7,8,9,9a-heksahydro-5,6-dimetoksi-10 ΙΗ-fenaleeni-l-amiinia ja 11,0 ml 37-%:ista formaldehydi-liuosta 85 ml:ssa asetoninitriiliä. Raktioseosta sekoitettiin 15 minuuttia huoneen lämpötilassa, sitten neutraloitiin jääetikalla ja sekoitettiin edelleen 45 minuuttia. Reaktio-seos konsentroitiin, jonka jälkeen lisättiin 110 ml 2n KOH:a. 15 Seos uutettiin sitten 2 x 100 ml:lla eetteriä, jonka jälkeen eetteriuutteet kuivattiin MgSO^rlla. Sen jälkeen, kun oli lisätty ekvivalenttinen määrä HCl:a etanolissa, suodatettiin saatava saostuma ja kiteytettiin etanolista. Saanto: 5,25 g (60 %) , sulamispiste: 255-257°C. Rf metanoli-etikkahapossa 20 (98:2) = 0,1 Sioilla.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin analogisella tavalla : cis-2,3,7,8,9,9a-heksahydro-6-kloori-N,N-dimetyyli-lH-fenaleeni-l-amiini.HCl, ja 25 cis-2,3,7,8,9,9a-heksahydro-6-metoksi-N,N-dimetyy- li-lH-fenaleeni-l-amiini.HCl, sulamispiste 258-260°C.
Lähtöaineena käytetyn cis-2,3,7,8,9-9a-heksahydro- 5,6-dimetoksi-lH-fenaleeni-l-amiini.HCl:n valmistus:
Liuos, jossa oli 35,8 ml trietyyliamiinia 210 ml:ssa 30 kuivaa asetonia, lisättiin tipoittain -5 - -10°C:ssa liuokseen, jossa oli 60 g 2,3,7,8,9,9a-heksahydro-5,6-dimetoksi-lH-fenaleeni-l-karboksyylihappoa 674 ml:ssa asetonia (kuivaa), ja sen jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 28,1 ml kloorimuurahaishapon etyyli-esteriä 210 ml:ssa kuivaa aseto-35 nia. Sen jälkeen, kun seosta oli sekoitettu 1 1/2 tuntia -5 - -10°C:ssa, lisättiin liuos, jossa oli 21,75 g natrium- 20 67535 atsidia 66 ml:ssa vettä. Seuraavaa sekoitusta jatkettiin tunti 15 - -10°C:ssa ja sen jälkeen reaktioseos kaadettiin jääveteen ja uutettiin tolueenilla. Tolueeniuute kuumennettiin seuraavaksi höyryhauteella, kunnes typpeä ei enää va-5 pautunut. Sen jälkeen, kun tolueeni oli haihdutettu pois, suspendoitiin jäännös 362 ml:aan vettä. Tähän seokseen lisättiin 412 ml konsentroitua suolahappoa. Seosta sekoitettiin ja saatava saostuma suodatettiin pois, liotettiin 2,5n NaOH:iin ja liuos uutettiin Ct^C^illa. Kaikki metyleeni-10 kloridiuutteet kuivattiin MgSO^in avulla ja konsentroitiin. Tähän jäännökseen lisättiin ekvivalenttinen määrä HCl:a/ etanolia ja saatava saostuma suodatettiin pois ja kiteytettiin useita kertoja uudelleen etanolista. Saanto; 25 g (40 %) ; Rf metanolissa/etikkahapossa (98:2) = 0,5 SiC^lla. 15 Saatavan yhdisteen havaittiin olevan cis-yhdiste. Sulamispiste: 267-268°C.
2i 67535
Juoksukaavio Λ.
ks. esim. 1 ^ COOH V''s'v_/'"'N'0
Ann. 576. 182 (1952) B.
Br 2 I tl I N aCN
* 1;ν^γ^ ~™sö—*
Br
Bul1.Soc.Chim.Fr.
1976, no. 9-10, s .1599-1606 | Na0H/H20
CN COOH
H^/Pd/C analoginen j CH3COOH esim. 1 kanssa
COOH O
22 67535 C.
OO c30 _* .ro^oo^oo C1
Cn hooc

Claims (6)

  1. 23 67535 Analogiamenetelmä uusien, biologisesti aktiivisten trisyklisten amiinien tai niiden happoadditiosuolojen val-5 mistamiseksi, joilla on kaava Y J (I) Y d
  2. 10 Le R2 jolloin kaavassa substituentti on kiinnittynyt ase- 15 massa a, b tai c olevaan hiiliatomiin ja jossa kaavassa X ja Y merkitsevät vetyä, alkyyliä (1-6 C), alkoksia (1-6 C), halogeenia, hydroksia tai bentsoyylioksiryhmää ja R^ merkitsevät vetyä tai alkyyliä (1-6 C) tai R^ + R2 yhdessä typpiatomin kanssa muodostavat imidatsoliryhmän, t u n -20 n e t t u siitä, että a) yhdisteen, jolla on kaava J (v) 25 "X Y o jossa oksoryhmä on kiinnittynyt asemassa a, b tai c olevaan hiiliatomiin ja X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida formamidin, alkyyliformamidin, dialkyyliforma-midin tai amiinin kanssa, jolla on kaava /Rl HN^ (XII)
  3. 35 R2 67535 F jossa R.J ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, tai niiden hap-poadditiosuolan kanssa, pelkistimen läsnäollessa, tai b) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava
  4. 5 X ’’ O Ί | (VI) - . ' Y/ I 10 0H jossa oksiimiryhmä on kiinnittynyt asemassa a, b tai c olevaan hiiliatomiin ja X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, tai c) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava 15 ^ I ^ ] i A. ^ (VIII) YU J 0 i /Λ* '
  5. 20 K1 2 I | jossa X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä ja ja R2 merkitsevät samaa kuin ja R£ tai ne merkitsevät N-suojaryhmää, ja tarvittaessa suojaryhmä poistetaan, minkä jälkeen vaiheista a) - c) saadut yhdisteet voidaan 25 (i) alkyloida typpiatomista, kun R^ ja R£ ovat vetyjä, (ii) asyloida, kun X ja/tai Y on hydroksi, (iii) hydrolysoida, kun X ja/tai Y on alkoksi tai bentsoyylioksi (iv) jakaa stereoisomeereiksi tai enantiomeereiksi, ja/tai (v) muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditio- 30 suoloiksi. 67535 Analogiförfarande för framställning av nya biologiskt aktiva tricykliska aminer eller deras syraadditionssalter 5 med formeIn X Y^^df^ (I) 10 Xr2 -ie varvid i formeln substituenten -NR R_ är bunden vid kol-1J 12 atomen i ställningen a, b eller c och i vilken formel X och Y betecknar väte, alkyl (1-6 C) , alkoxi (1-6 C) , halogen, hydroxi eller en bensoyloxigrupp, och R2 betecknar väte eller alkyl (1-6 C) eller R^ + R2 tillsammans med kväveato-20 nien bildar en imidazolgrupp, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln X (V) 25 γ Ö där oxogruppen är bunden vid kolatomen i ställningen a, b eller c och X och Y har samma betydelse som ovan, omsätts 30 med formamid, alkyIformamid, dialkylformamid eller en amin med formeln /Rl HN^ (III)
  6. 35 VR2
FI813437A 1980-05-30 1981-11-02 Foerfarande foer framstaellning av nya biologiskt aktiva tricykliska aminer FI67535C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8003141A NL8003141A (nl) 1980-05-30 1980-05-30 Biologisch aktieve tricyclische aminen.
NL8003141 1980-05-30
PCT/EP1981/000055 WO1981003490A1 (en) 1980-05-30 1981-05-21 Biologically-active tricyclic amines,methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing same
EP8100055 1981-05-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI813437L FI813437L (fi) 1981-11-02
FI67535B FI67535B (fi) 1984-12-31
FI67535C true FI67535C (fi) 1985-04-10

Family

ID=19835385

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI813437A FI67535C (fi) 1980-05-30 1981-11-02 Foerfarande foer framstaellning av nya biologiskt aktiva tricykliska aminer

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4564698A (fi)
EP (1) EP0041293B1 (fi)
JP (1) JPS57500734A (fi)
AT (1) ATE6635T1 (fi)
AU (1) AU546950B2 (fi)
CA (1) CA1157472A (fi)
DE (1) DE3162608D1 (fi)
DK (1) DK152284C (fi)
ES (1) ES8207500A1 (fi)
FI (1) FI67535C (fi)
GR (1) GR74556B (fi)
HU (1) HU183490B (fi)
IE (1) IE51611B1 (fi)
NL (1) NL8003141A (fi)
PT (1) PT73081B (fi)
WO (1) WO1981003490A1 (fi)
ZA (1) ZA813498B (fi)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0234113A1 (en) * 1985-12-31 1987-09-02 The Upjohn Company 2,3-Dihydro-1H-phenalene-2-amino compounds as anti-psychotic drugs
AU3563389A (en) * 1988-05-09 1989-11-29 Upjohn Company, The Anxiolytic/anti-depressant 2,3-dihydro-1h-phenalen-2-amines
US5055414A (en) * 1988-07-05 1991-10-08 Eastman Kodak Company Phenalenimine fluorescent dyes and their use in analytical methods
IE892812L (en) * 1988-09-12 1990-03-12 Brendan Coleman Tricyclic aromatase inhibitors
FR2732964B1 (fr) * 1995-04-14 1997-05-16 Adir Nouveaux amides tricycliques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2589934A (en) * 1950-08-24 1952-03-18 Abbott Lab 2-aminomethyl-tetrahydroacenapthones-1 and their preparation
US3198835A (en) * 1960-07-25 1965-08-03 Sterling Drug Inc Pyrenyl methyl tertiary amino amines
US3553093A (en) * 1965-03-19 1971-01-05 Xerox Corp Color photoelectrophoretic imaging process
US3637740A (en) * 1969-04-21 1972-01-25 Pfizer Aminobenzocycloalkane compounds
US3912781A (en) * 1969-06-24 1975-10-14 Ruetgerswerke Ag 1-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrofluoranthene
US3732299A (en) * 1969-11-03 1973-05-08 Squibb & Sons Inc Acenaphthene carboxamides
US3763233A (en) * 1971-08-17 1973-10-02 Sandoz Ag 7-substituted-hexahydro pleiadenes
DE2252945A1 (de) * 1971-11-19 1974-05-09 Basf Ag L-aminomethyl-acenaphthene und verfahren zu ihrer herstellung
NL7306069A (fi) * 1973-05-02 1974-11-05
JPS52133993A (en) * 1976-04-29 1977-11-09 Takeda Chem Ind Ltd 1.2-dihydronaphthalene derivatives and method of preparing the same
GB1590648A (en) * 1976-12-01 1981-06-03 Ciba Geigy Ag N-((naphthothienyl or n-phenanthryl)alkyl) imidazoles their preparation and compositions containing them
DE2862103D1 (en) * 1977-08-19 1982-11-18 Sandoz Ag Propenyl amines, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
DE3162608D1 (en) 1984-04-19
DK152284B (da) 1988-02-15
JPS57500734A (fi) 1982-04-30
EP0041293B1 (en) 1984-03-14
ES502629A0 (es) 1982-10-01
US4564698A (en) 1986-01-14
GR74556B (fi) 1984-06-29
IE811144L (en) 1981-11-30
PT73081A (en) 1981-06-01
ES8207500A1 (es) 1982-10-01
DK452681A (da) 1981-12-10
WO1981003490A1 (en) 1981-12-10
NL8003141A (nl) 1982-01-04
AU546950B2 (en) 1985-09-26
HU183490B (en) 1984-05-28
CA1157472A (en) 1983-11-22
ATE6635T1 (de) 1984-03-15
AU7173081A (en) 1981-12-21
EP0041293A1 (en) 1981-12-09
FI67535B (fi) 1984-12-31
DK152284C (da) 1988-08-08
ZA813498B (en) 1982-06-30
PT73081B (en) 1984-10-22
IE51611B1 (en) 1987-01-21
FI813437L (fi) 1981-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2883297B2 (ja) 合成興奮性アミノ酸
US6127414A (en) NPY antagonists
JP2007537182A (ja) 鎮痛活性を有する３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン誘導体
FI67535C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya biologiskt aktiva tricykliska aminer
JP2543690B2 (ja) 医薬組成物
FR2659323A1 (fr) Derives de 4-(aminomethyl) piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
CS219944B2 (en) Method of making the racemic and optically unite derivatives of the 1-phenyl-2-cyclohexen-1-alkylamine
AU639742B2 (en) New bicyclic amino-substituted compounds
GB1598667A (en) 1,3-dioxolane derivatives and their use in the preparation of 1-amino-3-aryloxy-2-propanols
US5597848A (en) Benzenesulfonamide derivatives and use thereof
US5451606A (en) Anthraquinone compounds useful to treat osteoarticular conditions, pharmaceutical compositions and method of treatment
EP0486385B1 (fr) Dérivés d&#39;imidazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPH01186866A (ja) 分割化アミノピロリジン神経防護剤
Carretero et al. A sulfinyl trialkoxycarbonyl ethene as a new enantiopure dienophile in asymmetric diels-alder reactions
FR2510575A1 (fr) Nouveaux composes bicycliques, leur procede de preparation et composition pharmaceutique les renfermant
US5990104A (en) Polycyclic alcaloid-derivatives as NMDA-receptor antagonists
BG64050B1 (bg) Метод за получаване на аминопроизводни на алкилоксифуранон, съединения, получени по този метод, и тяхното използване
HU180248B (en) Process for producing cyclohexydine derivatives
EP0268256A2 (en) 12-Halogenated forskolin derivatives, intermediates and a process for the preparation thereof and their use as medicaments
EP0145591B1 (fr) Dérivés de pyrrolo[3,2,1-hi]indole, leur préparation et leur application en thérapeutique
CA1183849A (fr) ¬alkyl- et alcenyl-3 piperidyl-4)-2 ethyl|-3 indoles et leur utilisation comme medicaments
LU87945A1 (fr) Derive de la dichloroaniline
US4524076A (en) Novel γ-aminobutyric acid transaminase inhibitors
JP2905931B2 (ja) 光学活性２―シクロペンテノン類の製造法
KR20230143165A (ko) 벤즈아제핀 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 약학적 용도

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: AKZO N.V.