HU183382B

HU183382B - Process for preparing ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof as active substances

Info

Publication number: HU183382B
Application number: HU81842A
Authority: HU
Inventors: Patricia Salvati; Anna M Caravaggi; Aldemiao Temoerilli; Germano Bosisio; Osvaldo Sapini; Salle Enrico Di
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1980-04-03
Filing date: 1981-04-01
Publication date: 1984-04-28
Also published as: CS221828B2; SU1053756A3; UA6027A1; JPS6213956B2; ZA812103B; JPS56156279A; BE888243A

Abstract

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű ergolinszármazékok, a képletben R, jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, R4 jelentése 1—4 szénatomos alkil-vagy 2—5 szénato- mos alkenilcsoport, R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, ciklohexil- vagy (CH2)nN(CH3)2 csoport, ahol n jelentése 1—5 közötti egész szám, azzal a feltétellel, hogy Rs és R6 nem lehet egyszerre (CH2)nN(CH3)2 csoport, valamint azok szerves vagy szervetlen savval képzett, farmakológiailag felhasználható addíciós sóinak előállítására, oly módon, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, a képletben Rt, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, egy (III) általános képletű karbodiimiddel reagáltatunk, a képletben Rs és Ré jelentése a fenti, egy aprotikus oldószer jelenlétében. A találmány tárgya továbbá eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó antiprolaktin és antihipertenziv hatású gyógyszerkészítmények előállítására. ft CO—N—C —NH—Rg Nemzetközi osztályjelzet: (51) NSZOj R5-N=C-N-R6 (III) -1-

Description

A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű ergolinszármazékok, valamint azok szerves vagy szervetlen savval képzett farmakológiailag felhasználható addíciós sóinak, továbbá ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Az (I) általános képletben

Ri jelentése hidrogénatom vagy metílcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy metílcsoport,

R₃ jelentése hidrogénatom vagy metoxiesoport,

R4 jelentése 1 -4 szénatomos alkil- vagy 2—5 szénatomos alkenilcsoport,

R₅ és R₆ jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoport, ciklohexil- vagy (CH₂)_nN(CH₃)₂csoport, ahol n jelentése 1-5 közötti egész szám, azzal a feltétellel, hogy R_s és R₆ nem lehet egyszerre a (CH₂)„N(CH₃)₂ csoport.

Az R₄ szubsztituens előnyös jelentése metil-, etil-, η-propil-, izo-propil-, butil-, ter-butil-, izo-butil-, vinil-, allil- vagy propargilcsöport.

Az R_s és R« szubsztituensek definíciójában szereplő n előnyös jelentése 1, 2, 3 vagy 4.

A találmány szerinti eljárás során az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, a képletben R_t, R₂, R₃ és R₄ a fenti jelentésű, egy (III) általános képletű karbodiimiddel reagáltatunk, a képletben R_s és R₆ a fenti jelentésű.

A reakciót célszerűen 50-100 °C közötti hőmérsékleten oldószer, így tetrahidro-furán, dimetil-formamid 5 vagy dioxán jelenlétében végezzük 5-24 óra közötti reakcióidővel. A reakció végén a tennék a szokásos módon, például kromatográfia és/vagy kristályosítás segítségével izolálható és tisztítható.

A (II) általános képletű kiinduló savak ismertek 10 vagy a megfelelő észter elszappanosításával előállíthatók.

A kivánt farmakológiailag felhasználható savaddíciós sók az ismert módon például a megfelelő savval történő reakcióval előállíthatók.

A találmány szerint előállított vegyületek valamint 15 azok farmakológiailag felhasználható sói értékes antihipertoniás szerek és közepes-jó antiprolaktin-hatást, valamint közepes-jó tumor elleni, főleg a prolaktintól függő tumor elleni hatást mutatnak.

Az antihipertoniás hatás vizsgálatát négy, az SHR 20 törzsből származó spontán hipertóniás hím patkányon végeztük, melyek súlya 250-300 g között volt.

Az állatokat négy egymást követő napon naponta egyszer kezeltük. A hatóanyagot 5 % gumiarábikumban szuszpendálva (0,2 ml/100 g testsúly) egy gyomorszon25 dán keresztül adagoltuk és a vérnyomást és a szívverést

1. táblázat

SHR patkányok vérnyomásának változása (4 állaton mért adatok átlagértéke)

Vegyület	Dózis (mg/kg) -		l.nap 4. nap vérnyomásváltozás (Δ mmHg)
	OS	1 5 órával órával az adagolás után	1 5 órával órával az adagolás után
1,3-diciklohexil-3-(l Oa-metoxil-1	25	-26	-41	-51	-40
6’dimetilergolin-8 ’/J-karbonil-karbamid	5	-11	-22	-15	-16
l,3-diciklohexil-3-(6’-metilergolin-8’(3-	25	-30	-57	-30	-10
karbonil)-karbamid	5	-12	-10	-15	-7
1 ^-diciklohexil-S-OO’a-metoxi-ó’metilergolin-8 ’/3-karbp nil)-karbamid	25	-30	-37	-5	-23
1,3-diizo-propil-3-(6’-metilergolin-8’/3 -	1	-40	-37	-40	-32
karbonil)-karbamid	0,5	-27	-20	-20	0
l,3-di-ter-butil-3-(10’«-metioxi-6’-	10	-26	-37	-71	-28
metilergolin-8’(3-karbonil)-karbamid	2	-17	-17	-10	-24
1,3-diciklohexil-3-(6’-allilergolin-8’/3karbonil)-karbamid	25	-35	-27	-47	-33
1,3-di-ter-butil-3-(10’a-metoxi-1 ’,6’-	0,1	-5	—7	-4	-10
dimetil-ergolin-8’(3-karbonil)-karbamid	1	-20	-19	-43	-66
	10	—47	-60	-59	-93
1,3-di-ter-butil-3-(l ’6’-dimetilergolin-	1	-15	-10	-8	-14
8’/3-karbonil)-karbamid	12,5	-19	-19	-38	-47
hidrái azin	1	-5	-15	-5	0
	5	-40	-20	-20	—7
a-metil-dopa	30	-10	-20	-10	0
	100	-10	-25	-20	-25

183 382 az indirekt farokcsípési módszerrel mértük (BP Recorde W+W). A vérnyomást és a szívverést a kezelés első és negyedik napján mértük 1 órával az adagolás előtt és 1 és 5 órával az adagolás után. összehasonlító anyagként a hidralazint (1-hidrazino-ftálazin) és az a-metil-dopát 5 használtuk. Az eredményeket az 1. és 2. táblázat tartalmazza.

Az 1. és 2. táblázatba foglalt mérési eredmények alapján.^ következőket állapíthatjuk meg:

Az l,3-diciklohexil-3-(10’a-metoxi-l’,6’-dimetil-ergo- 10 lin-8’d-karbonil)-karbamid a vizsgált két, 25 és 5 mg/kgos dóziósban csökkentette a vérnyomást; ez a hatás hosszantartó, mivel a negyedik napon is mind 1, mind 5 órával az adagolás után jelentős volt.

Az l,3-diciklohexil-3-(6’-metil-ergolin-8’/3-karbonil)- 15 karbamidot 25 és 5 mg/kg dózisban vizsgáltuk; a magasabb dózissal mind az első, mind a negyedik kezelési napon a vérnyomás szignifikáns csökkenését mértük; az 5 mg/kg dózisban kevésbé jelentős antihipertóniás hatás mérhető. 20

Az 1,3-diciklohexil-3-(10’a-metoxi-6’-metil-ergolin8’/3-karbonil)-karbamid 25 mg/kg dózisban a kezelés első napján jelentősen csökkentette a vérnyomást; hipertóniás hatást figyelhettünk meg még a kezelés nagyedik napján is, bár az az adagolás utáni első órában kevésbé jelentős volt.

Az 1,3-diizo-propil-3-(6’-metil-ergolin-8’0-karbonil)karbamidot 1 és 0,5 mg/kg dózisban vizsgáltuk és az adagolás rendje és módja szerinti jelentős vérnyomás csökkenést észleltük.

Az 1,3-di-ter-butil-3-(lO’a-metoxi-6’-metilergolin-8’0karboniiykarbamid, melyet 10 és 2 mg/kg dózisban adagoltunk szintén az adagolás rendje és módja szerint csökkentette a vérnyomást; a legerősebb hipotóniás hatást a negyedik napon egy órával a 10 mg/kg dózisú adagolás után mértük.

Minden vizsgált vegyület csak mérsékelt brachikardiát okozott.

Az 1,3 -diciklohexil-3 -(6 ’-allil-ergolin-8 ’/3-karbonil)karbamidot 25 mg/kg dózisban adagoltuk és ez a vérnyomás csökkenését eredményezte mind az első, mind a negyedik napon, de a negyedik napon a hatás jelentősebb volt. Ez hosszantartó hatás volt és 5 órával az adagolás után érte el csúcspontját.

A dózisra vonatkoztatott reakciógörbét határoztunk meg az l,3-di-ter-butil-3-(10’a-metoxi-l’,6’-dimetil-ergolin-8’/3-karbonil)-karbamid hipotoniás hatásának értékeléséhez. 10, 1 és 0,1 mg/kg testsúly dózisokat vizsgál2. táblázat

SHR patkányok szívverésének változása (4 állaton mért adatok átlagértéke)

			1. nap	4. nap
	Dózis		a szívverés változás (Δ verés/min)
Vegyület	(mg/kg) ·

	os	1	5	1	5
		órával	órával	órával	órával
		az adagolás után	az adagolás után
1,3-diciklohexil-3-(10’a-metoxi-1 ’,6’-	25	—2	-12	-17	-20
dimetilergolin-8’/3-karbonil)-karbamid	5	-5	-20	-20	+ 15
l,3-diciklohexil-3-(6’-metilergolin-8’(3-	25	+5	-20	-17	-2
karbonil)-karbamid	5	0	-10	0	0
l,3-diciklohexil-3-(10’a-metoxi-6’- metilergolin-8’0-karbonil)-karbamid	25	—20	-10	0	-20
l,3-diizo-propil-3-(6’-metilergolin-8’0-	1	-30	-35	-35	-30
karbonil)-karbamid	0,5	-20	-12	-20	-7
1,3-di-ter-butil-3 -(10’a-metoxi-6	10	0	-30	+ 17	-10
metiIergolin-8’0-karbonil)-karbamid	2	-10	-10	-20	-12
l,3-diciklohexil-3-(6’-allilergolin-8’í3- karbonil)-karbamid	25	-20	-20	-27	-10
1,3-di-ter-butil-3-(l Ο’α-metoxi-1 ’,6’-	0,1	—2	+3	-4	-8
dimetil-ergolin-8’0-	1	-20	-23	-27	-22
karbonil)-karbamid	10	+15	-13	-2	+6
1,3-di-ter-butil-3-(r,6’-dimetilergolin-	1	-22	-20	+7	-8
8’/J-karbonil)-karbamid	12,5	-10	-15	+2	+5
hidráiazin	1	+30	+35	+25	+15
	5	+40	+45	+ 18	+ 15
a-metil-dopa	30	+35	+40	+45	+30
100	+70	+40	+50	+10

-3183 382

3. táblázat tünk. A kapott hipotoniás hatás összefüggött a dózissal és a legnagyobb vizsgált dózis (10 mg/kg testsúly) esetén volt a legjelentősebb mind az első, mind a negyedik napon. A legkisebb dózis (0,1 mg/kg testsúly) hatástalan volt.

Az l,3-di-ter-butil-3-(l’, 6’-dimetil-ergolin-8’/3-karbonil)-karbamid mindkét vizsgált dózisban (12,5 és 1 mg/kg testsúly) a dózistól függetlenül csökkentette a vérnyomást. A legnagyobb dózissal mért hipotoniás hatás a nagyedik napon volt a legjelentősebb és még 5 órával az adagolás után is tartott.

Az ismert gyógyhatású anyagokkal összehasonlítva megállapíthatjuk, hogy az l,3-diciklohexil-3-(10’a-metilΓ, 6’-dimetil-ergolin-8’/3-karbonil)-karbamid, az 1,3-diciklohexil-3 -(6 ’-metil-ergolin-8 ’/5-karbonil)-karbamid és az 1,3-diciklohexil-3-(10’a-metoxi-6’-metil-ergolin-8’/3karbonil)-karbamid 25 mg/kg dózisban az 5 mg/kg dózisban adagolt hidralazin hatásával összehasonlítható hipotoniás hatást mutatnak, azonban a hidralazinnal ellentétben nem mutatnak a negyedik napon toleranciát.

Az 1,3 -di-izo-propil-3 -(6 ’-metil-ergolin-8 ’/3-karbonil)karbamid erősebb és hosszabban tartó hipotoniás hatást mutat mint a hidralazin.

Az 1,3-di-ter-butil-3-(10’a-metoxi-6’-metil-ergolin-873karbonil)-karbamid 10 mg/kg dózisban az 5 mg/kg dózisban adagolt hidralazinnal összehasonlítható hatást eredményez az első napon, azonban a negyedik napon erősebb aktivitást mutat és nem lép fel tolerancia.

Az 1,3-diciklohexil-3-(6 ’-allil-ergolin-8’/J-karbonil)karbamid (25 mg/kg testsúly), az l,3-di-ter-butil-3(ΙΟ’α-metoxi-l 6’-dimetoxi-ergolin-8’/3-karbonil)-karbamid (1 mg/kg testsúly) és az l,3-di-ter-butil-3-(l’, 6’-dimetil-ergolin-8’/3-karbonil)-karbamid (12,5 mg/kg testsúly) hipotoniás hatása az első napon összehasonlítható volt a hidralazin (5 mg/kg testsúly) hatásával, azonban a negyedik napon lényegesen erősebb volt.

Az l,3-di-ter-butU-3-(10’a-metoxi-l’, 6’-dimetoxiergolin-8’(3-karbonil)-karbamid magasabb dózisban (10 mg/kg testsúly) erősebb hipotoniás hatást mutatott, mint a hidrazalin mind az első, mind a negyedik napon.

A 30 és 100 mg/kg dózisban adagolt a-metil-dopával összehasonlítva valamennyi találmány szerint előállított hatóanyag erősebb hipotoniás hatást mutat. A szívverésre gyakorolt hatás tekintetében a vizsgált találmány szerint előállított vegyületek nem növelték a szívverést, mint ez a hidralazin és az α-metil-dopa esetében megfigyelhető, mérhető volt azonban egy gyenge brachikardia.

A toxicitás vizsgálatához hím egereknek adagoltuk a hatóanyagot. Az egereket hét nappal az adagolás után vizsgáltuk. A kapott eredményeket a 3. táblázat tartalmazza.

Akut toxicitás

Vegyület	Irányított toxicitás egereknél (mg/kg per os)
1,3-diciklohexil-3-(10’a-metoxi- l’,6’-dimetilergolin-8’)3-karbonil)- karbamid	>800
1,3-diciklohexil-3-(6’-metilergolin8’0-karbonil)-karbamid	>800
1,3-diciklohexil-3-(10’a-metoxi6’-metilergolin-8’/3-karbonil) karbamid	>800
l,3-diizo-propil-3-(6’-metilergonil- 8’6-karbonil)-karbamid	>250 <500
1,3-di-ter-butil-3-(10’a-metoxi6 ’-metilergolin-8 ’/3-karbonil)karbamid	>200 <400
l,3-diciklohexil-3-(6’-allilergolin8 ’β-karb onil)-karbamid	>800
1,3-di-ter-butil-3-(10’a-metoxi1 ’,6 ’-dimetil-ergolin-8’0-karbonil)karbamid	>100 <200
1,3-di-ter-butil-3-(l ’,6’-dimetilergolin-875-karbonil)-karbamid	>200 <400
hidralazin*	122
a-metil-dopa⁺	5300

⁺ LD_S0 adatok az irodalomból

A találmány szerint előállított vegyületek toxicitása, melyet a 3. táblázat szerint egereken mért irányított toxicitásban fejeztünk ki, nem erősebb, sőt néhány esetben gyengébb mint a hidralazin toxicitása. A vizsgált találmány szerint előállított vegyületek jobb terápiás indexszel rendelkeznek, mint az a-metil-dopa.

Az antiprolaktin-hatás vizsgálata során azt találtuk, hogy a találmány szerint előállított vegyületek patkányokon erős antipíblaktin-hatással és kutyákon gyenge hánytatóhatással rendelkeznek. A vegyületeknek a prolaktinelválasztásra gyakorolt gátló hatását patkányok pete-nidációjára gyakorolt gátló hatás mérésével indírekt vizsgáltuk. Itt feltételeztük az ergolinszármazékok vonatkozásában, hogy ez a hatás összefüggésben van az antiprolaktin-hatással (E. Flückiger, E. dél Pozi: Handbuch Exp. Pharmac. 49, 615, 1978), mivel a prolaktin az egyetlen hipofízis hormon, amely patkányok vemhessége első stádiumának fenntartásakor involválódik (W. K. Morishige, I. Rothchild: Endocrinology 95, 260, 1974).

200-250 g súlyú vemhes Sprague-Dawley patkányokat vizsgáltunk. 6-8 patkányból álló csoportoknak a vemhesség ötödik napján orálisan adagoltuk a hígított ásványi savban oldott vizsgálandó hatóanyagot. Az állatokat a tizennegyedik napon leöltük és a patkányméheket megvizsgáltuk. Az inplantációs helyek hiányát

183 382 tekintettük az antiprolaktin-hatás kritériumának. Az ED₅ o-érték megállapításához több dózist vizsgáltunk. Vonatkozási anyagként a bromokriptint használtuk.

A vegyületek hánytatóhatását 15—20 kg súlyú hím Beagle-kutyákon vizsgáltuk orális adagolással. Az állatokat az adagolás után hat órán keresztül figyeltük. Dózisonként 4-6 állatot használtunk az ED₅₀-érték megállapításához.

A kapott eredményeket a 4. táblázat tartalmazza.

4. táblázat

Nidációgátlás Hánytatóhatás

Vegyület	patkányon —ED so mg/kg p.o.	kutyán —ED₅₀mg/kg p. 0.
1 -etil -3 -(3 ’-dimetil-aminopropil)-3-(6 ’-metil-ergolin8’0-karbonil)-karbamid	0,3	0,01
1 -etil-3 -(3 ’-dimetil-aminopropil)-3-(6 ’-n-propil-ergolin8’\|3-karbonil)-karbamid	0,02	0,02-0,04
1 -etil-3 -(3 ’-dimetil-aminopropil)-3-(6 ’-allil-ergolin-	0,03	0,02

8’ű-karbonil)-karbamid 1 -(3 ’-dimetil-amino-propil)-3 -

etil-3 -(6 ’-allil-ergolin-8 ’βkarbonil)-karbamid	0,27
2-bróm-a-ergokriptin	5,7	0,01-

A táblázatból látható, hogy az új ergolinszármazékok 19-285-ször aktívabb nidáció-inhibitorok mint a bromokriptin.

A vegyületek hánytatóhatása a bromokriptinhez hasonló vagy annál alacsonyabb.

Az aktivitás és a tolerancia viszonya az új ergolinszármazékoknál ennek megfelelően igen magas.

A fenti eredményekből következik, hogy az új ergolinszármazékok minden olyan esetben klinikailag előnyösen felhasználhatók, ahol kívánatos a prolaktinszint csökkentése, a gyermekágyi laktáció gátlása, a galaktorrhoe gátlása és a hiperprolaktinémia miatti terméketlenség kezelése. A találmány szerint előállított vegyületek a bromokriptinhez hasonlóan felhasználhatók a Parkinson-kór és az akromegália kezelésére.

A következő példák részletesen leírják a találmány szerinti eljárást, anélkül azonban, hogy az oltalmi kör ezekre korlátozódna.

Előállítási példák

1. példa l,3-di-izo-propil-3-(6’-metil-ergolin-8’ű-karbonil)-karbamid előállítása (az (I) általános képletben; Rí = R₂ = R₃ = H, R4 = CH₃, R_s =R₆ =(CH₃)₂CH) g 6-metil-8/3-karboxi-ergolint és 2,3 g di-izo-propil-karbodiimidet elkeverünk 500 ml tetrahidro-furánban és 24 órán keresztül nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben kevertetjük. A kapott oldatot vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot kloroformban és 5 %-os nátrium-hidroxid oldatban felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és válóiumban bepároljuk. A maradékot kovasavval töltött oszlopon kromatografáljuk (eluálószer: 1 % metanolos kloroform). Ily módon 5,8 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 202-204 °C dietil-éterből átkristályosítva.

2. példa l,3-di-izo-propil-3-(l’,6’-dimetil-ergoIin-8’űkarbonil)-karbamid előállítása (az (I) általános képletben:

R, = R₄ = CH₃, R₂ = R₃ = H, R_s = R₆ = (CH₃)₂CH)

Az 1. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,6-dimetil-8/3-karboxi-ergolint használunk a 6-metil-8/3-karboxi-ergolin helyett. Ily módon 75 %-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja 172-174 °C.

3. példa lD-di-izo-propil-S-jlO’a-metoxi-ó’-metíl-ergolin-8’0-karbonil)-karbamid előállítása (az (I) általános képletben:

R, = R₂ = H R₃ = CH₃0, R₄ = CH₃

R_s =R₆ =(CH₃)₂CH)

Az 1. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 10a-metoxi-6-metil-8/3-karboxi-ergolint használunk a 6-metil-8/3-karboxi-ergolin helyett. Ily módon 79 %-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja 190-192 °C.

4. példa l,3-di-izo-propil-3-(10’a-metoxi-l’,6’-dimetilergolin-8’0-karbonil)-karbamid előállítása (az (I) általános képletben:

Rí =R₄ =CH₃, R₂ = H,

R₃ =CH₃O, R_s = R_é =(CH₃)₂CH)

Az 1. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 10a-metoxi-l,6-dimetil-8j3-karboxi-ergolint használunk a 6-metil-8íl-karboxi-ergolin helyett. Ily módon 80 %-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja 180-182 °C.

5. példa l,3-di-izo-propil-3-(6’-n-propil-ergolin-8’úkarbonil)-karbamid előállítása (az (I) általános képletben:

R, = R₂ = R₃ = H, R₄ = CH₃CH₂CH₂,

R_s =R₆ =(CH₃)₂CH)

Az 1. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 6-n-propil-80-karboxi-ergolint használunk a 6-metil-8/3-karboxi-ergolin helyett. Ily módon 82 %-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja 188-190 °C.

6. példa l,3-di-izo-propil-3-(2’,6’-dimetil-ergoIin-8’/3karbonil)-karbamid előállítása (az (1) általános képletben: Rj = R₃ = H, R₂ = R₄ = CH₃,

R_s =R₆ =(CH₃)₂CH)

Az 1. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2,6-dimetil-80-karboxi-ergolint használunk a 6-metil-8/3-karboxi-ergolin helyett. Ily módon 85 %+os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja 192—194 °C.

7. példa l,3-diciklohexil-3-(6’.-metil-ergolin-8’ű-karboníl)-karbamid előállítása (az (I) általános képletben:

R, =R₂ =R₃ =H, R4 =CH₃,

Rs = Re = ciklohexilcsoport)

Az 1. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy diciklohexil-karbodiimidet használunk a diizo-propil-karbodiimid helyett. Ily módon 77 %-os ki5

183 382 termeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja 205-207 °C.

8. példa l,3-diciklohexil-3-(l’,6’-dímetil-ergolin-8’/3karbonilj-karbamid előállítása (az (I) általános képletben:

Rj =R4 =CH_3j R₂ =R₃ =H,

R₅ = R<s = ciklohexilcsoport)

A 2. példában leirt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy diciklohexil-karbodiimidet használunk a di-izo-propil-karbodiimid helyett.

Ily módon 83 %-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja 182-184 C.

9. példa LS-diciklohexil-S/lO’a-metoxi-ő’-metil-ergolin-8’0-karbonil)-karbamid előállítása (az (I) általános képletben:

Rj = R₂ = H,R₃ = CH₃O, Ra = CH₃,

Rs — Re ⁼ ciklohexilcsoport)

A 3. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy diciklohexil-karbodiimidet használunk diizo-propil-karbodiimid helyett. Ily módon 75 %-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja 229-231 °C.

10. példa l,3-diciklohexil-3-(10’a-metoxi-l’,6’-dimetil-ergolin-8’/5-karbonil)-karbamid előállítása (az (I) általános képletben:

Rj =R4=CH₃, Rj = H, R₃ = CH₃O,

R_s = R₆ = ciklohexilcsoport)

A 4. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy diciklohexil-karbodiimidet használunk a diizo-karbodiimid helyett. Ily módon 80 %-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja 198-200 °C.

11. példa l,3-di-ter-butil-3-(6’-metil-ergolin-8)3-karbonil)-karbamid előállítása (az (I) általános képletben:

Rí = R₂ = R₃ = H, R₄ = CH₃, R₅ = R₆ = (CH₃)^C)

Az 1. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy di-ter-butil-karbodiimidet használunk di-izopropil-karbodiimid helyett. Ily módon 75 %-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja 194—196 °C.

12. példa l,3-di-ter-butil-3-(10’a-metoxi-6’-metil-ergoIin-8’0-karbonil)-karbamid előállítása (az (I) általános képletben:

Rj = R₂=H,R₃=CH₃Q, R4=CH₃,

Rs =R₆ =(CH₃)₃C)

A 3. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy di-ter-butil-karbodiimidet használunk di-izopropil-karbodiimid helyett. Ily módon 65 %-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja 138-140 °C,

13. példa l-etil-3-(3’-dimetil-amino-propil)-3-(6’-metil-ergolin-8’/3-karbonil)-karbamid előállítása (az (I) általános képletben:

R, =R₂ = R₃ = H, R₄ = CH₃,

Rs =(CH₃)₂NCH₂CH₂CH₂, R₆ =C₂H_s)

Az 1. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy N-(3-dimetil-amino-propil)-N-etil-karbodiimidet használunk a di-izo-propil-karbodiimid helyett. Dy módon 75 %-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja 179-181 °C.

14. példa l-etil-3-(3’-dimetil-aniino-propil)-3-(10’ametoxi-6’-metil-ergolin-873-karbonil)-karbamld előállítása (az (I) általános képletben:

Rí =R₂ ==H, R₃ =CH₃O,

R4 =CH₃, R_s = (CH₃)₂NCH₂CH₂CH₂, Rg =C₂H_S)

A 3. példában leírt módon dolgozunk, azzal a különbséggel, hogy N-(3-dimetil-amino-propil)-N-etil-karbodiimidet használunk a di-izo-propil-karbodiimid helyet. Ily módon 78 %-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja 169—171 °C.

15. példa l,3-diciklohexil-3-(6’-allÍl-ergolin-8’)3-karbonil)-karbamid előállítása (az (I) általános képletben:

Rí = R₂ = R₃ = H, R4 = CH₂ = CH-CH₂,

R_s = R₆ ~ ciklohexilcsoport)

A 7. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 6-allil-80-karboxi-ergolint használunk a 6metil-80-karboxi-ergolin helyett.

Ily módon 80 %-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti terméket, melynek olvadáspontja 152—154 °C.

16. példa lT-dimetil-S-^ó’-metil-ergolin-S’íl-karbonil)karbamid előállítása (az (I) általános képletben:

R, = R₂ = R₃ = H, R4 = R_s = Re = CH₃)

Az 1. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy dimetil-karbodiimidet használunk di-izopropil-karbodiimid helyett. Ily módon 74 %-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja: 215-217 °C.

17. példa l,3-di-ter-butil-3-(10’a-metoxi-r,6’-dimetilergolin-8)3-karbonil)-karbamid előállítása (az (I) általános képletben:

R, = R₄ = CH₃, R₂ = H, R₃ = CH₃O,

Rs = Re = (CH₃)₃C)

A 4. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy di-ter-butil-karbodiimidet használunk a diizo-propil-karbodiimid helyett. Ily módon 60 %-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja 140—142 °C.

18. példa l,3-di-ter-butil-3-(l’,6’-dimetil-ergolin-8’(3karbonil)-karbamid előállítása (az (I) általános képletben:

R, = R4 = CH₃, R₂ = R₃ = H, R₅ = Re = (CH₃)₃C)

A 2. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy di-ter-butil-karbodiimidet használunk di-izopropil-karbodiimíd helyett. Ily módon 65 %-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja 180—181°C.

19. példa l-etíl-3-(3’-dímetil-amino-propil)-3-(6’-allilergolin-8’/3-karbonil)-karbamid előállítása (az (I) általános képletben:

R] = R₂ = R₃ = H, R₄ = CH₂ = CH-CH_2>

R_s =(CH₃)₂NCH₂CH₂CH₂, Re = C₂H₅)

A 13. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 6-allil-80-karboxi-ergolint használunk 6-metil-8(3-karboxi-ergolin helyett. Ily módon 60 %-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja 153—155 °C difoszfátsó formájában.

20. példa l-(3’-dimetil-amino-propil)-3-etil-3-(6’-allilergolin-8’/3-karbonil)-karbamid előállítása (az (I) általános képletben:

Rí =R₂=R₃=H, R4=CH₂=CH-CH₂, Rs=C₂H₅, Re =(CH₃)₂NCH₂CH₂CH₂)

A 19. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy az l-etil-3-(3’-dimetil-amino-propil)-3-(6’allil-ergolin-8’(?-karbonil)-karbamid leválása után az anyalúgot szilikagélen 1-2 % metanol tartalmú kloroformos eluálószerrel kromatografáljuk. Ily módon 30 %os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja 149-151 °C difoszfátsó formájában.

21. példa l-etil-3-(3’-dimetil-amino-propil)-3-(6^,-n-61

183 382 propil-ergolin-873-karbonil)-karbamid előállítása (az (I) általános képletben:

Rj = R₂ = R₃ βH, R4 — CH₃CH₂CH₂,

R_s = (CH₃)₃NCH₂CH₂CH₂, R_e =C₂H_s)

A 13. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 6-n-propil-80-karboxi-ergolint használunk

6-metil-8(3-karboxi-ergolin helyett. Ily módon 70 %-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja 205-207 °C diklorídsó formájában.

22. példa l-etil-3-(3’-dimetil-amino-propil)-3-(6’-izopropil-ergolin-8’/?-karbonil)-karbamid előállítása (az (I) általános képletben:

R, = R₂ = R₃ = H, R4 = (CH₃)₂CH,

R_s =(CH₃)₂NCH₂CH₂CH_2i Re =C₂H_s)

A 13. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 6-izo-propil-8(3-karboxi-ergolint használunk 6-metil-80-karboxi-ergolin helyett. Ily módon 55 %-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja 106-108 °C.

23. példa l,3-diciklohexil-3-(l’-metil-6’-allil-ergolm8’0-karbonil)-karbamid előállítása (az (I) általános képletben:

Ri = CH₃, R₂ = R₃ = H, R4 = CH₂ = CH-CH₂,

R_s = R₆ = ciklohexilcsoport)

A 7. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy l-metil-6-allil-8/3-karboxi-ergolint használunk a 6-metil-80-karboxi-ergolin helyett. Ily módon 75 %-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja 137-139 °C.

24. példa l-metil-3-(3’-dimetil-amino-propil)-3-(6’allil-ergolin-8’/3-karbonil)-karbamid előállítása (az (I) általános képletben:

R, = R₂ = R₃ = Re =CH₃, R4=CH₃-CH = CH₂R_s = (CH₃)₂N(CH₂)₃-)

A 19. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy N-(3-dimetil-amino-propil)-N-metilkarbodiimidet használunk N-(3-dimetil-amino-propil)-Netil-karbodiimid helyett. Ily módon 58 %-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti terméket, melynek olvadáspontja 123-125 °C.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Ejárás az (I) általános képletű ergolinszármazékok, a képletben

Ri jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R₃ jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport,

R4 jelentése 1—4 szénatomos alkil- vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoport,

Rs és R₆ jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, ciklohexil- vagy (CH₂)_nN(CH₃)₂csoport, ahol n jelentése 1-5 közötti szám, azzal a feltétellel, hogy R₅ és R_é nem lehet egyszerre a (CH₂)_nN(CH₃)₂ - csoport, valamint azok szerves és szervetlen savval képzett, farmakológiailag felhasználható addíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, a képletben Rj, R₂, R₃ és R4 a tárgyi körben megadott jelentésű, egy (III) általános képletű karbodiimiddel, a képletben R₅ és R_é a tárgyi körben megadott jelentésű, aprotikus oldószerben reagáltatunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy aprotikus oldószerként tetrahidro-furánt használunk.
3. Az 1. és 2. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kondenzációt 66 °C hőmérsékleten 24 órás reakcióidővel végezzük.
4. Eljárás antiprolaktin és antihipertenzív hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy annak savaddíciós sóját, a képletben Rj, R₂, R₃, R₄, R₅ és Re jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyszerészeti célra alkalmas vivöanyaggal és/vagy gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk össze, és a keveréket beadásra alkalmas készítménynyé alakítjuk.