CS221828B2 - Method of making the new ergoline derivatives - Google Patents

Method of making the new ergoline derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS221828B2
CS221828B2 CS812388A CS238881A CS221828B2 CS 221828 B2 CS221828 B2 CS 221828B2 CS 812388 A CS812388 A CS 812388A CS 238881 A CS238881 A CS 238881A CS 221828 B2 CS221828 B2 CS 221828B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
methyl
urea
day
carbonyl
Prior art date
Application number
CS812388A
Other languages
English (en)
Inventor
Patricia Salvati
Anna M Caravaggi
Aldemio Temperilli
Cermano Bosisio
Osvaldo Sapini
Salle Enrico Di
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of CS221828B2 publication Critical patent/CS221828B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
    • C07D457/06—Lysergic acid amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Používaným výrazem halogen se označuje a výhodou chlor a brom, ale také fluor.
Uhlovodíkový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu symbolu R zahraiuje příslušné alkylové, cykloalkylové a nenasycené (jak etylenicky tak ace.tylenicky) skupiny. Jako příklady těchto zbytků se hodí skupina metylové, stylová, n-propylové, islprlpyllvé, butylové, terc.butylové, isobutylové, cyklopropylové, metylcyklopropylové, vinylové, allyoové a propargylová.
Symbol n ve zbytcích ve významu symbolů R a Rg má s výhodou hodnotu 1, 2, 3 nebo 4.
Způsob výroby ergolinových derivátů obecného vzorce I podle vynálezu se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce II
(II) ve kterém
Rp Rg, Rj a R^ maaí shora uvedený význam, nechá reagovat s karbodiirnieem obecného vzorce III
R5-N=C=N-R6 ve kterém
R a Rg maaí shora uvedený význam.
Reakce se dčelně provádí při topl^ě od 50 do 100 °C po dobu 5 až 24 ^din, v rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu, dinetyfoomí amidu nebo dLoxanu, poj^fří^padě v přítomnou^ organické báze, jako pyridinu nebo ^.сУуС^^^ Po ukončení reakce je možno výsledné produkty běžnými metodami, nappíklad chrom ^ο^βΛί a/nebo krystalizací, izolovat a vyčiittt. Výchozí k^eli^ obecn^o vzorce II jsou bu5 známé nebo je lze připraví z odpoo^djír^ esterů ztýdelněním.
žádané fairaaceeticky upotřebitelné adiční soli s organickými a anorganickými kyselinami se připravuj známým způsobem, například reakcí s vhodnou kyselinou.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu a jejich farmaceuticky tρolřtbittlir soU jsou cennými antihypertoniclými činidly a vykazuj rovněž průměrnou až dobrou artiproiartinovou účinnost, jakož i průměrnou až dobrou účinnost proti nádorům, zejména proti nádorům zártslým na proiactinu·
Hodnocení ' antihypertonické účinnosti
Testy se provádějí na skupinách obsahujících vždy 4 hypertonické krysí samce Xkmen SHB) o hmoonooti 250 až 300 g.
Zvířatům se testovaná látka podává po 4 po . sobě následující dny, a to jednou denně. Testovaná látka se aplikuje žaludeční sondou ve formě suspenze v 5% arabské gumě (0,2 ol/' /100 g t^ё:L€^s^o^é U^ooioo^í). Krevní tlak a srdeční frekvence se _ zjištují nepřímo měřením na ocasní tepně (HP Recorder W + %. Krevní tlak a srdeční frekvence se inOěí 1. den a 4. den testu, a to vždy 1 hodinu před a 1 a 5 hodin po aplikaci testované látky. Jako standardní srovnávací látky se používají Hydralazin a alfa-metyl-Dopa. Dosažené výsledky jsou uvedeny , v tabulkách I a II.
Hodnocení toxicity
K stanovení orientační toxicity se skupinám myěích samců orálně podá^aí různé dávky testovaných látek. Stav myší se pozoruje 7 dnů po aplikaci. Dosažené výsledky jsou uvedeny v tabulce III.
Tabulka I
Změny krevního tlaku u krys (SHR); uváděné hodnoty předesa^u! průměr hodnot dosažených u 4 zvířat
Testovaná sloučenina Dávka (mg/kg) per os 1. den 4. den
změna ' krevního tlaku (4 mm Hg)
1 h po podání 5 h po podání 1 h · po podání 5 h po podání
1 ^-dL^klo^e^-l-UO^-imtoxy-l^ó*--!!.oetydeegol0no8*-β -khrbonyl)oočxvinh 25 -26 -41 -51 -40
5 -11 -22 -15 -16
1,3-ricdkloUexyd-3-(6--moeylergolio-8-0 -karbonylímočo vina 25 -30 -57 -30 -10
5 -12 -10 -15 -7
1,3-iicykloUexyl-3-(10- h-metoxy-6'-ortylergolin-e 'β -karbonyímoč o vina 25 -30 -37 -5 -23
1,3-diisoploopd-3-(б--meeyyergolin-8'β-karbonyím oč ovina 1 -40 -37 -40 -32
0,5 -27 -20 -20 0
1,3-di-terc.butyl-3-(10 * a-ooroxyd6 *-m e ty 1 erg ol i n-8 *β -karbo^l )m oo o vina 10 -26 -37 -71 -28
2 -17 -17 -10 -24
1,3-dLcykko0eryidЗ-(6*--hlylergolin-8'β -kar bonyl)močovina 25 -35 -27 -47 -38
1,3^<^i-terc.h^u^t^y-“3-(13* a -ооГоху-1 ' ,6-dim^ej^l^l^i^r^c^ol-n-B' β -khrbonyl)oočoainh 0,1 -5 -7 -4 -10
1 -20 -19 -43 -66
10 -47 -60 -59 -93
1,3-ii-terc.butdl-3-(1*,6*-íímetylemgooin-8 *β-karbony!)močoaina 1 -15 -10 -8 -14
12,5 -19 -19 -38 -47
221628 pokračováni tabulky 1
Testovaná sloučenina Dávka (m^kg) per os 1. den změna krevního 4. den tlaku (d mm Hš)
1 h po podání 5 h po podání 1 h po podání 5 h po podání
Hydralazin 1 -5 -15 -5 0
5 -40 -20 -20 -7
a-metyl-Dopa 30 -10 -20 -10 0
100 -10 -25 -20 -25
Tabulka II
Změny srdeční frekvence u krys (SHR); uváděné hodnoty představu! průměr hodnot dosažených u 4 zvířat
Testovaná sloučenina Dávka (mg/kg) per os 1. den 4. den
změna srdeční : frekvence (z tepy/min)
1 h po podsáxní 5 h po podání T h po podání 5 h po podání
1,3-dicyklohexyl-3-(11 *a-metoxy-l16*-di- meeylergolin-87-karbbony))močovine 25 -2 -12 -17 -20
5 -5 -20 -20 +15
1,3-dicykl.bhexyl-3-(6--eee,ylergolin--*3-kar bonyímočovina 25 +5 -20 -17 -2
5 0 -10 0 0
1,3-dicyklbhexyl-3-(10-a-eetbxy-6--eetylergooin-- '3-karbony!) mbčovina 25 -20 -10 0 -20
1, 3-dii sopropyl·^- (б'-mtyleegobiy-- *β-karbonyímočovina 1 -30 -35 -35 -30
0,5 -20 -12 -20 -7
1,3^<^i-terc.b^ut^]^->-(13 -a-eetbbyl6*-eetylergolin-- 7? -karbonyím očovina 10 0 -30 +17 -10
2 -10 -10 -20 -12
1 , 3-di c^^^^lohí^e^y^y-^- (ó^aHylerg oli n-- 'β-karbonyím · oč ovina 25 -20 -20 -27 -10
1,3-dl-tecc.bulylзЗ-110'я-!eeboxl-1 -,6--dlmtyleeggbin--zβ-karbbnylm oč ovina 0,1 -2 +3 -4 --
1 -20 -23 -27 . -22
10 + 15 -13 -2 +6
1 ^-di-terc.butel-l^ 1 -, -- 'β -karbonyím očovina 1 -22 -20 +7 --
12,5 -10 -15 +2 +5
pokračování tabulky 2
Te-stové ná sloučenina Dávka (mg/kg) per os 1. den 4. den
změna srdeční : frelvrence (d tefrý/min)
1 h po podání 5 h po podání 1 h po podání 5 h po podání
Hyddalazin 1 +30 +35 +25 +15
5 +40 +45 +18 +15
a-metyl-Dopa 30 +35 +40 +45 +30
100 +70 +40 +50 +10
Tabulka III
Aloitní toxicita
Testovaná sloučenina Orientační toxicita (mg/kg per os; myš)
1,3-dicyklohexyy-3-(10* --mettlyy1 1,6*-dimetyltrgolii-8 7--k-rbony-)močovina >800
1 ^-d-cyklohexyl^^ 6 *-metylergoiin-8'k-karboyyl) močovina >800
1,3-dicyklohetyУ-3-(109 a-metoxy-6 *-metyУeego0in-8'β-karbonyDmočovina >800
1,3-dli8opгopiУ-3-(6*-mettУeego0ln-8* A-kαrbonyl)močoVin- >250 < 500
1,3-di -tor c. butyl-3- (10 'a -me t oxy- 6 *-me tyl ergoli n-8 *β -karbonyl)močovina > 200 <400
1, 3-dicykllhetyУ-3-(6*-alУylerloiin-8k—kalionll)юčovin- > 800
1 l3-di-ttrc.butyl-3-(10* a -metoyy-1 ó^dimetylergolin-e*?-karbonyl)m oč ovine >100 <200
1,3-di-itrc.butyl-3-(1 *, ^-ftme^ergdiii-S' ^-^k^ar^bon^y)m^o^č^5V.na >200 <400
Hrddalazin +^ 122
^metyl-Dopa^ 5 300
Legenda: hodnoty LRq z literatury
Výsledky
Aitlhyperionická účinnost
V tabulkách I a II jsou uvedeny výsledky testů účinnooti zkoumarých sloučenin na krevní ilrk a na srdeční frekvenci spontánně hypertonických krys kmene SHR (4 krysy na jednu slupinu).
V případě 1 >3-dicyklohtxyУ-3-( 10*a-metoyy-1 *,6*-(:llmttytergoiin-8-k-kbr0oyyl)močoviny byl při obou aplikovaných dávkách 25 a 5 m^kg zjištěn pokles krevního tlaku. Tento účinek je dlouhotrvající, protože je zřetelný ještě 4. den, a to jak za 1 hodinu, tak za 5 hodin po podóní.
1,3-Dicyklohexyl-3-( ó*-metylergolin-8 7-kaaroonyl)močovina byla testována v dávkách 25 a 5 mg/kg. Při aplikaci vyšší z těchto dávek byl jak 1. dne, tak 4. dne testu zjištěn výrazný pokles krevního tlaku. Při aplikaci dávky 5 mg/kg byl antihiypertonický' účinek méně výrazný.
.J-Dicykloheeyl-J-UO 'a-metoxy-ó^-meeylergolin-S */3-kabbonyl)niočovina při aplikaci v dávce 25 mg/kg působí 1. dne pokusu pozoruhodný pokled krevního tlaku. Hypooonický účinek byl pozorován také ještě 4. dne, i když za 1 hodinu po podání byl méně výrazný.
1,3~Piisoppobpl-3-(6'-eetyleгgolin-87;-kkrbbnyltmočbvink byla testována v dávkách a 0,5 mg/kg. Tato látka působí výrazný pokles krevního tlaku, přičemž výše tohoto účinku závisí na podané dávce.
,3-Di-terc.butyl,~3-o1k'e-eetУly-б'-e(tlllegboIin~8'k-karOnlll)močovina, která byla testována v dávkách 10 a 2 mm/kg, snižuje krevní tlak rovněž způsobem závisejícím na podané dávce. Nej silnější hypotonický účinek byl zaznamenán 4. dne za 1 hodinu po podání dávky 10 mg/kg.
Všechrny testované sloučeniny vyvolávají pouze mírnou brad-ry-kádi.
,--Dícyklohexyy--- (oh-klýleeiOcinn^LŮ-kkrbooylMočovina byla testována v dávce mg/kg tělesné Οϊ^Ολκ^Ι k působí jak 1. , tak 4. dne testu pokles krevního tlaku. Zmíněný účinek je však výraznýši 4. den.
V daném případě se jedná o dlouhobrvv jící účinnost, která byla velmi vysoká . ještě za 5 hodin po podání.
K tomu, aby bylo mobžuo vyhobdobit hypotonickou účinnost 1 ,--^.-461^^11^1-3-( lOk-metoyy-1 , 6' -ϋιηοΙγΙ^θ/οΟίη-Β /1-karboon/yMočoviiiy, byla sestrojena křivka závislosti odezvy na podané dávce. Látka byla testováni. v dávkách 10, 1 a 0,1 mg/kg tělesné hmotnost.
HypoOanický účinek souvisí s podanou dávkou a je ší v případě oejvyšší testované dávky (10 mm/kg tělesné Ο^Οηοοίί), a to jak 1, tak i 4. dne testu.
nejnižší dávkou 10,1 mg/kg tělesné 'ombr^oost) nebylo dosaženo žádného ' účinku.
,--Li-terc. bu,ýý-J-(1 o, 6z-dieetllergbl0n~81>-karbboyl·Močovioa snižuje krevní tlak při kpli-kďv obou t.estovaoýchi děvkách (12,5 a 1 mm/kg tělesné MamOnnoH), přičemž tento účinek je závislý na dávce. Hypottonický účinek zjišěěyýi při aplikaci oejvyšší dávky je velmi výrezoý 4. dne pokusu k přetrvává ještě 5 hodin po podání.
.Porovnávání se st^kodardoími. léčivy ,--Dicyklohexyl--·- (10 ;ι.^6··-ο^;ι i 6’ -dimj eylergolio--8 7<karbo'nyl)moboovna, 1 ,--dicyklohexyl--- ( ď-tne lyl.ergoli n-8 7 -karbony 1 MoČooiok ti í , -~!ιο:1-.1οΟθ6χ1·--·-( 10 'tt-oet·oyy-16*-eeeylergolin-8/>-karbooylMočovink vyka-Luí pH aplikaci v dávce 25 mg/kg hypotonickou účinnost srtovoatelnou s učinnoo»Li Hydralieziou aplikovaného» v dávce 5 mm/kg, na rozdd! od Ηη1!θ1βι.Ζnu . však oevykazz,jí 4- dne žádnou tolerancí .
' , J-bii sopi opi -J-Í o -ij otyle ing ..· i.Ln oOái-knrb onyx M oči· vina vyká-zuje silnější a déle tria-
jící hypotonickou účinno st titž ;ř> yíi-č iazin. , < j-iz r · -terč . buty.n ·.-·(; o e uutoxy-o -ae' rylerge-
tin- · 8 i 7“hn.rbonyi o výkazy -á-m ΙΟ ing /kg 1 W úiiinč.vt covnačelnou úČin-
.'HOt.í : Hydral.zinu -pHko o>hhč 7 í « j og/kg, i úd všht. k vyšší ůčlíoiočt l. dne. pr* otože ne-
vykazuje žádnou
Hypot oni cká účinnost 1,3-dicyklohs:xl-3-(6'-allylergolin-8 7^-karbonyl) moč oviny (25 mg/kg tělesné h^omsti), 1,3-di-telc.butyl-3-( 10 a-metoxy-1 ',б'-(01ое1охуегдо10о-8 7?-1а1гЬо1у1)шоčoviny (1 mg/kg tělesné hnoonnott) a 1,3-M-toic.bittl-3-(1 ^'-dimetyleigelin-e7kerbeonl)močoviny (12,5 mg/kg tělesné hmotnost·) jo 1. dne pokutu vždy tiovnatelné t účirnootí Hrdralrzinu (5 mg/kg těletné ^^оЪпог^110, 4. dne je vSrk značně výraz!jSí.
1, 3-Dt-ierc.lty,y3-3-( 10 «'^met^oxy-^1 6 7--kabbenyl)oečevila vykazuje při aplikaci ve vyšší dávce (10 mg/kg těletné h^mon^ott) iovněž tilnější hypotoin.cký účinek ’ než Hydralazin, a to jak 1. dne, trk 0 4. dne.pokutu.
V porovnání t α-oetyl-Dopr, kteiýžto preparát byl tettován v dávkách 30 a 100 )/kg, vykazují všechny sЗoučelily podle vynálezu tilnější hypotonický účinek.
Pokud jde o účinky na trdeční frekvenci nepútobí tetované látky podle vynálezu žádné ziicí3oií trdeční frekvence, k němuž dochází při aplikaci Hydrelazinu a a-metyl-Dopa, ale nap] o ti tomu byla pozorována míiná brad!βΓ(^.
Todcita
TooicCta tloučennin podle vynálezu, vyjádřená v tabulce III jako orientační toricita pro my!i, není vyšší než toxicita Hydralazinu a v někteiých případech je dokonce značně ILžSÍ. Tettované látky podle vynálezu maaí iovněž lepší terapeutický index než a-m^tyl-^r^opa-.
Hodnocení antipiolaktinové účinnosti
Bylo zjištěno, že tloučenony vyiobené způtobem podle vyrólezu vykadí u kiyt tilnou rltip1olrktlnovou účinnost a u ptů nízkou emmeickou účinnost. BrzcUcí účinek iestovanýci látek na tekreci pOlakti-nu byl hodnocen nepřímo tijnovelím bizdného účinku na nidaci varíček kiyty. Pokud jde o eigollnové deriváty, předpokládá te, že tato účinnost touudsí t antOprolaktinovou účinností /viz E. FltOckigei a E. del Pozo, Handbuch Exp. Phaimac. 12, 615, 1977/, přičemž prolaktin je jedirým hoimonem hypofýzy, kteiý te úCi^^t^r^^í udržení prvního ttadia březosti u kiyt /viz W. K. Morithige a I. PoocHíí-, EndooriOnology 95. 260, 1974/.
K tettu te poožžvvaí . březí trmice kiyt (Sprague Dawley) o hmmonooti 200 až 250 g. Tesiovrlé tloučeniny te iozpuutí ve zředěných minerálních kytelinách a pátého dne březosti te orálně poddvvJÍ tkupinám vždy 6 až 8 kiyt. Čtrnáctého dne te kiyty utmmií a prozkouší te jejich dělohy. Nepřít<mnost míst implantace te pokládá zr kiitérim antipiolaktinové účirnooti. Pro zjištění hodnoty ΕΟ^θ te účinné látky tettu! v několika dávkách. Jako ttrndardní trovnávací látka te používá Broo mocnin.
antická účinnost tloučenin podle vynálezu te zjišťuje tak, že te tyto tl^ouč^^^ny orálně poddjí ptím tamcům (Beagle) o hrnoonooti 15 až 20 kg. Zvířata te posooiuí 6 hodin po podání. Pro sianovení hodnoty ΕΟ^θ te každá dávka tettuje na 4 rž 6 zvířatech.
Dotažené výtledky jtou uvedeny . v ta bulce IV.
Z této tabulky je zřejmé, že nové eigolinové deriváty podle vynálezu jtou jako OiííCííoii nidrce revaaerlvCiπ1Vt rž rvěstěotmOretVntěnl1át ú^in^í^jšsí než Bronmociytin.
antická účinnost tloučenin podle vynálezu odpovídá. účjOnni^s^t^ji Bromooc1ytilu nebo je nižší. Poměr mezi aktivitou r tolerancí nových eigolinových derivátů je tedy velmi vytoký.
Z výše uvedených výtl^edků vyplývá, že nové deriváty podle vyrólezu je možno klinicky podívat t výhodou ve všech ti-turcích, kdy je žádoucí - tnnžžt'hladinu p^lakt-nu, jako k potlačování laktace v potlačování galaktoiihioe a k léčbě nepLodlooti v důsledku hyperprolaktinaemie. Sloučeniny vyiobené způtobem podle vynálezu je možno používat iovněž, jako Bromooc1ltin, k léčbě Parkinsonovy choioby r rkiommeaaie.
221826
Tabulka
IV
Testovaná sloučenina Potlačení nidace u krys; Elg0 (eegkg) per os Enetický účinek u psů; EDg0 (eg/kg) per os
1-etyl-3-(3 *-diettylaeinppropyl)-3-(6'-e etylergoli n-8 'β -karbony! eoč ovina 0,3 0,01
1 -etyl-3-(3 '-diíttylaíinpppopyl)-3- (&ln-ponpyltrrn-
lin-8 '^-karbonyDeoč ovina 0,02 0,02 ai 0,04
1-etyl-3-(3 '-dimetylaminopropy1)-3-(6 '-allylargolin-
-8 '/MkerbonyDnočo^vina 0,03 0,02
1-(3 '-dií·tyla)lnooropol)-3-·tyl-3-(6 '-allylergoLi»^ Z -karbonyDeočovina 0,27 -
2-brne-ď-trro]k0lptin 5,7 0,01 ai 0,02
Vynález ilustruj následníci příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném srnmru neomeeuUe.
Příklad 1
1.3- Bií юртодеУ-Э- (6 *-eetylergo0in-8 '/(-karbonyDeoč ovina (I; Rj = B2 = P- = H, R4 = CH3, R5 = Rg = (CH3)2CH)
Směs 5 g 6-eetyl-8β-kaoboxyergolinu a 2,3 g dilsopoopilkaobodileidu se v 500 el tetoahydrofuranu 24 hodiny zahřívá za eíctaání k varu pod zpltnýrn chladlCee v dusíkové ateosféře. Výsledný roztok sa odjpří ve vakuu k suchu a zbytek se vyjme chlorfornnee a 5% roztokee hydroridu sodného. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranee sodnýrn a odppaí se ve vakuu. Odparek poskytne po chromaatoraafi na ^Hka^lu za poouití chloroformu s 1 % eetanolu jako •lučního činidla 5,8 g sloučeniny uvedené v názvu, tající po krystalizaci z diety-éteru, při 202 ai 204 °C.
Příklad 2
1.3- DiilPpropyl-3-(1 ',6'-iimetyeorpolin-8 7?-kar ooyyl)m oč ovina (I; R, = R4 = CH3, R2 = R3 = H, R5 = Rg =(СНз-2СН)
Pracuje se analogiek^rn způsobern jako v příkladu 1 s tírn5 ie se naeísto borxyrgooinu poouije 1,6-dieetyl-8/—karboxyergooin. Ve výtliku 75 % se získá sloučenina uvedená v názvu tající při 172 ai 174 °C.
PPíklad 3
1^-llisopropyl^-í 10'aí-mttPXl-6'-ettllergolin88 7kaob0orly-Močovina (I; R, = R2 = H, R3 = CHjO, R4 = CHp Rg = Rg = (C^^CH)
Pracuje se analogický^ způsobern jako v příkladu 1 s tíe, ie se namísto 6^^1-8^-karboxyergolinu pouuije 10«-míttpyl66Inítyl-8//-kaгboxylegrnin. Ve výtliku 79 % se získá sloučenina uvedená v n^vu taj^í při 190 ai 192 °C.
Příklad 4
1.3- Diisopropyl-3-( 10 ^-metoxy-1 *, 6 *-dimetylergolin-8 *β -karbonyl)močovina (I; R] = R4 = CH3> R2 = H, R3 = CH3O, = R6 = CCH^CH)
Pracuje se analogiclým způsobem jako v příkladu 1 s tím, že se namísto 6-metyl-8/J-karboxyergolinu použije 10«-metoxy-1,6-dimetyl-8^-karboxyergolin. Ve výtěžku 80 % se získá sloučenina uvedená v názvu, tající při 180 až 182 °C.
Příklad 5
1.3- Diisopropyl-3-(6*-n-propylergolln-8 7^-karbony 1)močovina (I; R, = R2 = R3 = H, R4 = CH3CH2CH2, R5 = R6 = (CH^CH)
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 1 s tím, že se namísto 6-metyl-8/?-karboxyergolinu použije 6-n-propyl-80-karboxyergolin. Ve výtěžku 82 % se získá sloučenina uvedená v názvu, tající při 188 až 189 °C.
Příklad 6
1.3- Diisopropyl-3-(2' ,6'-dimetylergolin-8 '0-karbonyl)močovina (I; R, = R3 = H, R2 = R4 = CH3, R5 = *6 = (CH3)2CH)
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 1 s tím, že se namísto 6-metyl-8/?-karboxyergolinu použije 2,6-dimetyl-8^-karboxyergolin. Ve výtěžku 85 % se získá sloučenina uvedená v názvu, tající při 192 až 194 °C.
Příklad 7
1.3- Dicyklohexyl-3-( 6 *-metylergolin-8 '^-karbonyDmočovlna (I; R1 = R2 = R3 = H, R4 = CH3, R^ = Rg = cyklohexyl)
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 1 s tím, že se namísto diisopropylkarbodiimidu použije dicyklohexylkarbodiimid. Ve výtěžku 77 % se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 205 až 207 °C.
Příklad 8
1.3- Dicyklohexyl-3-(1',6'-dimetylergolin-8*0-karbonyl)močovina (I; R1 = R4 = CH3, R2 = R3 = H, R^ = Rg = cyklohexyl)
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 2 s tím, že se namísto diisopropylkarbodiimidu použije dicyklohexylkarbodiimid. Ve výtěžku 83 % se získá sloučenina uvedené v názvu, o teplotě tání 182 až 184 °C.
Příklad 9
1.3- Dičyklohexyl-3-(10 a-metoxy-6 *-metylergolin-8'β-karbonyl)močovlna (I; R, = R2 = H, R3 = CH3O, R4 = CH-p R5 = R6 = cyklohexyl)
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 3 s tím, že se namísto diisopropylkarbodiimidu použije dicyklohexylkarbodiimid. Ve výtěžku 75 % se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 229 až 231 °C.
1.3- Dicyklohexyl-3-( 10 a-metoxy-1 6'-Mmetylergolin-87í-karbonyl)inoCovlna (I; R = CHp Rg = H, R = CH-jO, R = Rg = cyklohatyl)
Pracuje se analogicko způsobem jako v příkladu 4 s tím, že se namísto dileopropylkarbodiimidu použije diciklohexylkarbodiimid. Ve výtěžku 80 % se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 198 až 200 °C. ’
Příkladu
1.3- Di -terč. Ь^1-3-( 6 '-metylergooio-a z8-kar bony1 )močovin- (I; R, = R2 = R = H, R4 = OR, R = Rg = (CRRC)
Pracuje se -n-logickým způsobem jako v příkladu 1 s tím, že se ' namísto d-isopropylkarbodiimidu pouužje di-terc.butykkarbodiimid. Ve výtěžku 75 % se získá sloučenina uražená v názvu, o teplotě tání 194 až 196 °C.
Příklad 12 , Зз-1--егс. Ь^ьЦ^^^-^^з( (1* α-mmeooyi- *-mmtylerroOin-- */Akarboinrl))mOcovin (I; R, = R2 = H, R = ORO, R4 = O-, R = Rg = (CRRC)
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 3 s tím, že -г n-msto diisopropylk-rbodli midu poo^je di-terc.butylkarbodiiíid. Ve výtěžku 65 % se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 138 až 140 °C.
PPíklad 13
-Et)l-3-(3 --diíetyl-[niniOPO0УP )--3( 6 '8-karboniimočortn- (I; ' R, = R2 = R = H, R4 = CR, Rg = (CH·^^^ Rg = CgR)
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 1 s O:^í, že se namísto dii soproprlkarbodiimidu pouužje N-(3-dimetil-mnoopoopl)-N-etylkarbo<Uimid. Ve výtěžku 75 % -г získá sloučenina uvedená v názvu, o toploto tárá 179 -ž 181 °C.
P Píkl ad 14
-BRyUM ( 3--l-ítylaaiíOiO‘ProP)-)-( ( 0'αoaítrto-l(-ι-·tyllleoOOn-8'8-ka-bbool)mrOčolnn (I; R, = R2 = H, R = CH3O, R4 = OR, R? = (ORRNH^OHgOR, Rg = CgR)
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 3 s tím, že se namísto diisopropylkarbodiimidu' pouužde N-(3-dimrtllaíiioppooyll-N-etllkarbodiПmid. Ve výtěžku 78 * se získá složenina uvedeš v ^zvu o toptoto tání 169 -ž 171 °C·
Příklad 15 ^-Dicylkooeel )3-(6 z-alllleroolni-8 -8-karbonil)močovin(I; R, = Rg = R = H, R4 = OR==CH-OR, Rg · = Rg « cyklohe^l)
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 7 s tím, že se namísto 6-met^l-8^-k-rboxyergolinu po^j 6-ο1-^)---6Ϊ---ιβ^^€^χι^ο<^3^1ο. Ve výtěžku 80 « se získá sloučeninuvedená v n^v^ o teplotě tání 152 -ž ^4 °C.
Příklad 6
1,3-Dímetyl-3-(6 '-metylergolin-8 T-karbonyl)močovina (I; R, = R2 = R3 = H, R4= R5 = R6 = CH.-)
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 1 s tím, že se namísto diisopropylkarbodiimidu pouUijt dimmtylkarbodiimid. Ve výtěžku 74 % se získá sloučenina uvedená v názv^ o teplotě -tání 215 až 2П °C.
Příklad 17 ,3~M-terc obuty 1.-3-( 10 ', 6 '-dimeeylergolin-8 73-karbonyl) radovina (I; R, = Кд = CH3, R2 = H, R3 = CH3O, Rj = Rg = (CH^C)
Pracuje se analogickým způsobem jakov příkladu 4, s tím, že se namísto diisopropylkarbodiimidu pou^je di~terc.bttylkarbldiiíid. Ve výtěžku 60 % se získá sloučenina uvedená v názv^ o tepLoté tání 140 až 142 °C.
PPíklad 18 , З-^-Ч^е. ЫПу 1-3-( 1 ', 6 '-dimetylergolin-8 Ί -karbony 1 )rnmoovina (I; R, = R4 - CH3, R2 = R3 = H, R5 = Rg = (CH^C)
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 2 s tím, že se namísto diisopropylkarbodiimidu použije di-terc.butylkarbod-imid. Ve výtěžku 65 % se získá sloučenina uvedená v názvu o tepLotě tání 180 až 181 °C.
Příklad 19
-Etyl-3- (3 '-dime ty1aшinolrpplP )-3-30 *-aHylergolin-8 7?-karbonil)močovina (I; R, ~ R2 = R3 = H, R4 = CH2=CH-CH?, R& = (CHs-N-NCgcCHgCHg, Rg = CH3)
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 13 s tím, že se namísto 6“me^et^l-^8/?“^l^í^3rboxyirgcoinu pou^je 6-lllylQ8/-·llrglxyeгgo0in. Ve výtěžku 60 % se získá sloučenina uvedená v n^v^ která ve formě d-fosfátu taje při 153 až 155 °C.
Příklad 20 ~(3 '-Dimetylaminopropyl)-3-ety1-3-(6' -lllylergllin-8 7>karbonyl'močovina (I; R, = R2 = R3 = H, H4 = R5 = CgH, Rg = (C^jNCOgCCHgCHg)
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 19 s tím, že se po oddělení 1-etyl-3-( 3 '-dimetylaminoproppl)-3--(6 7Р111гЬ ony!) močoviny matečná louhy chrnutona siHkagelu za pootití chlorofomu obsahnuícího 1 až 2 % metanolu jako elučního činidla. Ve výtěžku 30 % se získá sloučenina uvedená v názvu, která v® d-fosfátu má teplotu tání 149 až 151 °C.
Příklad. 21
-ttyl-3-( 3 '-dimetylami noproppD-3- ( -n~propy!ergolin~8 'β -karbony!)močovina
ÍT; R. - R2 - R3 = H, R4 = CHjCHjCH.,, R = (CH, , Rg =
Pracuje se analogickým způsobem jako v píík.aou i3 3 tím. že. ss namísto 6-uetyl~8/···· -kerboxyergolinu pout·ijt 6^-n-pTopyl· B/Muarbooxerr u. Vb výtěžku 70 % ne získá sloučenina uvedená v názvu, která ve formě dibvýdoehlorldu w- nrploU» tání 205 až 207 “c.
Příklad 22
1-EyI-3-(3'd(HBetylaminopropyl))3-(6'-i80]po>pylergoinn-8'A-kebooiy))Biočovina (I; R, = Rg = R-j * H, R4 = (CH^gCH, R5 = (CH3)2NCH2CH2CH2, Rg = CCHg)
Pracuje se analogiekýfa způsobem jako v příkladu 13 s tím, že se jako výchozí matarOál pou^je 6niвorooryl-S?nkarboзχeeooOin. Ve výtěžku 55 % se získá sloučenina uvedená v názvu, tající pM - 106 až 108 °C.
Příklad 23
1,3nDLcyklohe2qrl~3-( 1 *-metyyallylergoiln-8 7-eaabb<myl) močovina (I; R, = CH3, Rg » R3 H, R4 = CH2-CH=CH2, R$ - = Rg = cyklohexll)
Pracuje se analogicky jako v příkladu 7 s tím, že se namísto 6nmmtyl-8Ankaaboχlergolinu poutí, je 1-nиítyl-6-allyl-A/n-kяιaboχl·rgolin. Ve výtěžku 75 % ee získá sloučenina uvedená v názvu, tající při 137 až 139 °C.

Claims (5)

1. Způsob výroby nových tagolinových derivátů obecného vzorce I (I) ve kterém
R, znamená at^o vodíku nebo mmtylovou skupinu,
Rg představuje atom vodíku, atom halogenu, metylovou skupinu, formylovou skupinu nebo skupinu vzorce S-R nebo SO-R, kde Ry znamená alkylovou skupinu β 1 až 4 atomy Vilíku nebo fenylovou skupinu,
R3 znamená atom vodíku nebo mmtoxyskupinu,
R4 představuje uhlovodíkový zbytek β 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo fenetylovou skupinu a
Rj a Rg nezávisle na sobě znaιmmtnLjí vždy alkylovou skup.nu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklohexylovou skupinu nebo (N-<dLmmtyl)aminoaleyloiOU skupinu β 1 až 4 atomy uhlíku v alkyle ^vé části s tím, že oba symboly Rg a Rg - neznamenjí současně shora definovanou (NndimetlD)8minoalkllovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s organickými nebo anorganickými kyselinami, vy^n^čujcí se tím, že se sloučenina obecného vzorce II (II) ve kterém
Rp r2’ Rj a B4 maj shora uvedený význam, nechá reagovat s karbodi imi dem obecného vzorce III p5-n=c=n-k6 (III) ve kierém
Rt; a Rg mají shora uvedený význam, v aprotickém rozpouštědle.
.
2. Způsob podle bodu 1, vyznaaujjcí se iím, že se reakce provádí v přítomnosti organické báze. .
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyzná au jící se iím, že se jako organické báze poujije pyridinu nebo irietyaminu.
4. Způsob podle některého z bodů 1 ai 3, vyznáauu3cí se iím, ie se jako aproiického rozpouštědla použije ietrahydrofuranu, dimetylfomamidu nebo dioxanu.
5. Způsob podlé nékierého z bodů 1 ai 4, vyznaauujcí se iím, ie se kondenzace provádí při ieploiě od 50 do 100 °C po dobu 5 ai 24 hodin.
CS812388A 1980-04-03 1981-03-31 Method of making the new ergoline derivatives CS221828B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8011234 1980-04-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS221828B2 true CS221828B2 (en) 1983-04-29

Family

ID=10512588

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS812388A CS221828B2 (en) 1980-04-03 1981-03-31 Method of making the new ergoline derivatives

Country Status (7)

Country Link
JP (1) JPS56156279A (cs)
BE (1) BE888243A (cs)
CS (1) CS221828B2 (cs)
HU (1) HU183382B (cs)
SU (1) SU1053756A3 (cs)
UA (1) UA6027A1 (cs)
ZA (1) ZA812103B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2173189B (en) * 1985-02-21 1988-04-27 Maruko Pharmaceutical Co Ergoline derivatives and salts thereof and pharmaceutical compositions thereof
JPS6445652U (cs) * 1987-09-16 1989-03-20
JPH01123664U (cs) * 1988-02-16 1989-08-23
EP1925616A1 (en) * 2006-10-26 2008-05-28 LEK Pharmaceuticals D.D. Process for the preparation of crystal forms of cabergoline via stable solvates of cabergoline

Also Published As

Publication number Publication date
HU183382B (en) 1984-04-28
SU1053756A3 (ru) 1983-11-07
UA6027A1 (uk) 1994-12-29
JPS6213956B2 (cs) 1987-03-30
ZA812103B (en) 1982-04-28
JPS56156279A (en) 1981-12-02
BE888243A (fr) 1981-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1400509A3 (ru) Способ получени N-(4-пиперидинил)-бициклических производных 2-имидазоламина или их кислотно-аддитивных солей
US4167565A (en) Adenosine-5&#39;-carboxamides and method of use
SU1400508A3 (ru) Способ получени производных арилтиазолов
US2920012A (en) Therapeutic compositions for inhibiting carbonic anhydrase activity
HU229404B1 (en) 1,2-annelated quinoline derivatives
US20120322877A1 (en) (bis)urea and (bis)thiorea compounds as eipgenic modulators of lysine-specific demethylase 1 and methods of treating disorders
DE69408988T2 (de) Aminosäurederivate als no-synthaseinhibitoren
SI9300616A (en) Enzyme inhibitors
NO854825L (no) Renininhiberende dipeptider og fremgangsmaate til fremstilling derav.
WO1991013071A1 (de) Neue trisubstituierte pyrrole, verfahren zur ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
SE430604B (sv) Nya derivat av 5-fenyl-prolin och forfarande for deras framstellning
SE451015B (sv) Substituerade moranolinderivat
KR20150004441A (ko) Ｐｄｅ４의 바이사이클릭 헤테로아릴 억제제
JPH10512251A (ja) 骨粗鬆症の治療に有用なインドール誘導体
CS221828B2 (en) Method of making the new ergoline derivatives
KR930007431B1 (ko) 경구용 활성 레닌 억제제
RU2268889C2 (ru) Применение производных цистеина для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения патологий, возникающих вследствие образования гетеротримерного протеина g
KR900009022B1 (ko) 비 펩타이드성 레닌 억제제
SK279136B6 (sk) Hydrazóny, farmaceutické prípravky s ich obsahom a
US5221667A (en) Renin inhibiting peptides having an α-heteroatom amino acid at the P3 position
DK148686B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af ergolinderivater
DE69927403T2 (de) Cyclische hydrazinderivate als tnf-alpha-inhibitoren
Goto et al. Novel histamine H3 receptor antagonists: synthesis and evaluation of formamidine and S-methylisothiourea derivatives
KR100251570B1 (ko) 면역조절제 아자스피란
SE455096B (sv) 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo /5,4-c/-pyridinderivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition innehallande nemnda derivat