HU183061B - Process for preparing penam-3-carboxylic acid derivatives with antibacterial activity and pharmaceutical compositions containing such compounds - Google Patents
Process for preparing penam-3-carboxylic acid derivatives with antibacterial activity and pharmaceutical compositions containing such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU183061B HU183061B HU80471A HU47180A HU183061B HU 183061 B HU183061 B HU 183061B HU 80471 A HU80471 A HU 80471A HU 47180 A HU47180 A HU 47180A HU 183061 B HU183061 B HU 183061B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- formula
- group
- alkyl
- mmol
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 67
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 11
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 mono-substituted phenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 90
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N mercury(2+) Chemical compound [Hg+2] BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 abstract description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 abstract 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 35
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 16
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- HGBGABMSTHQFNJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.C1COCCO1 HGBGABMSTHQFNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 5
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 3
- WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M acetyloxymercury Chemical compound CC(=O)O[Hg] WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WJBJMIWLHVCNKN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-acetyloxy-3-methoxyphenyl)-2-chloro-2-oxoethanesulfonic acid Chemical compound COC1=CC(C(C(Cl)=O)S(O)(=O)=O)=CC=C1OC(C)=O WJBJMIWLHVCNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLBCWGXCYGOJY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-acetyloxyphenyl)-2-chloro-2-oxoethanesulfonic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(C(C(Cl)=O)S(O)(=O)=O)C=C1 KDLBCWGXCYGOJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYYNAJVZFGKDEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-Dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC(C)=C1 JYYNAJVZFGKDEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMUJJPISDWJALD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(C(Cl)=O)C1=CC=CC=C1F JMUJJPISDWJALD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDKQILMTJQOHOO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(3-chlorophenyl)-2-oxoethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(C(Cl)=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 ZDKQILMTJQOHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFGODKGHQXLHGC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(4-methylphenyl)-2-oxoethanesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(C(Cl)=O)S(O)(=O)=O)C=C1 UFGODKGHQXLHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIMQVFSTMNWDMJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-oxo-1-phenylethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(C(Cl)=O)C1=CC=CC=C1 PIMQVFSTMNWDMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylpiperazine Chemical compound CN1CCN(C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVPGZMHCIATORH-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-1-oxopentane-2-sulfonic acid Chemical compound CCCC(C(Cl)=O)S(O)(=O)=O CVPGZMHCIATORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHCFCJUJGBRSPO-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CCCCC1C1(N)CCCCC1 SHCFCJUJGBRSPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUMKNGTWQNSAQW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)acetyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1CC(Cl)=O KUMKNGTWQNSAQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYPMKORNJLTHGP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 PYPMKORNJLTHGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDZAWVLWIMOXJT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)acetyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1 QDZAWVLWIMOXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYXZTVPBFJQFBO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)acetyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1 FYXZTVPBFJQFBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRJZTOSMUKUPMN-UHFFFAOYSA-N 2-bis(phenylmethoxy)phosphoryl-2-phenylacetyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(OCC=1C=CC=CC=1)C(C(=O)Cl)C1=CC=CC=C1 QRJZTOSMUKUPMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXSXMDHEUGSLSR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(2-chlorophenyl)-2-oxoethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(C(Cl)=O)C1=CC=CC=C1Cl JXSXMDHEUGSLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REPGVFOUXJQCHY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(3-methylphenyl)-2-oxoethanesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(C(Cl)=O)S(O)(=O)=O)=C1 REPGVFOUXJQCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYOJTWRWFLUDQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(3-nitrophenyl)-2-oxoethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(C(Cl)=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 OUYOJTWRWFLUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHUYBGAWNNREQL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(4-nitrophenyl)-2-oxoethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(C(Cl)=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BHUYBGAWNNREQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMPSCEGOGPXRMW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-oxo-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(C(Cl)=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 OMPSCEGOGPXRMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABEVHKIFAQOKKP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-oxoethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC(Cl)=O ABEVHKIFAQOKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNNLSRDTRQSFY-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-phenyl-4,5-dihydro-1,2-oxazol-2-ium-3-sulfonate Chemical compound O1[N+](CC)=C(S([O-])(=O)=O)CC1C1=CC=CC=C1 JTNNLSRDTRQSFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(Cl)=O)C(O)=CC=C21 WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBIWIXMKFFWVBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-chloro-2-oxo-1-phenylethanesulfonate Chemical compound CC(C)COS(=O)(=O)C(C(Cl)=O)C1=CC=CC=C1 WBIWIXMKFFWVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical class C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003189 Nylon 4,6 Polymers 0.000 description 1
- 241000123069 Ocyurus chrysurus Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- ZLOZJKCYFFTCKK-UHFFFAOYSA-N [4-(2-chloro-2-oxoethyl)-2-methoxyphenyl] acetate Chemical compound COC1=CC(CC(Cl)=O)=CC=C1OC(C)=O ZLOZJKCYFFTCKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMRNOSREMVEDTC-UHFFFAOYSA-N [4-(2-chloro-2-oxoethyl)phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1 VMRNOSREMVEDTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEWOYUMHJHRCQC-UHFFFAOYSA-L [Na+].[Na+].CCC(CC)C(=O)[O-].CCC(CC)C(=O)[O-] Chemical compound [Na+].[Na+].CCC(CC)C(=O)[O-].CCC(CC)C(=O)[O-] OEWOYUMHJHRCQC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylbenzeneacetic acid Natural products C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- PJCPJSOKGQMDCA-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-ethylbutanoate Chemical compound CCC(CC)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 PJCPJSOKGQMDCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- NHBFIFZGUQBIHG-UHFFFAOYSA-N bis(2h-1,3-thiazol-3-yl)methanone Chemical compound C1SC=CN1C(=O)N1CSC=C1 NHBFIFZGUQBIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- FAOSYNUKPVJLNZ-UHFFFAOYSA-N butylstannane Chemical group CCCC[SnH3] FAOSYNUKPVJLNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001727 carbonic acid monoesters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical group S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012971 dimethylpiperazine Substances 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- LTYRAPJYLUPLCI-UHFFFAOYSA-N glycolonitrile Chemical compound OCC#N LTYRAPJYLUPLCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid methyl ester Natural products CCCCCC(=O)OC NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical group CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N penam Chemical compound S1CCN2C(=O)C[C@H]21 WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000002743 phosphorus functional group Chemical group 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].OC(O)=O XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052714 tellurium Inorganic materials 0.000 description 1
- PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N tellurium atom Chemical compound [Te] PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLOXAWYNXXEWBT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-oxocyclopentyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCC(=O)C1 CLOXAWYNXXEWBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRFHMTUHTBSEBK-QGZVFWFLSA-N tert-butyl n-[(2s)-2-(2,5-difluorophenyl)-3-quinolin-3-ylpropyl]carbamate Chemical compound C1([C@H](CC=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)CNC(=O)OC(C)(C)C)=CC(F)=CC=C1F IRFHMTUHTBSEBK-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 1
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65611—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. penicillins and analogs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás antibakteriális hatású penám-3-karbonsav-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az új vegyületek igen értékesnek bizonyulnak az organizmusok széles spektrumával szemben különösen Gramnegatív organizmusok által okozott fertőzések kezelésében embernél és állantnál egyaránt. A találmány szerint különösen az oldalláncban savas funkciós csoportot tartalmazó 6-a-metoxi-penám-3-karbonsav-származékokat állítunk elő.
Az 1 339 007 számú Nagy-Britannia-i szabadalmi leírásban az A általános képlettel jellemezhető 6 szubsztituált acilamino-penám-3-karbonsavakat írták le. Az A képletben Ra jelentése acilcsoport, Rg jelentése hidroxil- vagy merkaptocsoport, adott esetben szubsztituált metoxi-, etoxi-, metil-, etil-, metiltio- vagy etiltiocsoport, karbamoiloxi-, karbamoiltio-, 1—6 szénatmos alkanoiloxi-, 1-6 szénatomos alkanoiltio-, ciano- vagy karboxilcsoport, továbbá karboxilcsoport származéka, például karbamoilcsoport és Re jelentése hidrogénatom vagy gyógyászatilag elfogadható észterezőcsoport vagy kation.
A 1 538 052 számú Nagy-Britannia-i szabadalmi leírásunkban az oldalláncban karboxilcsoportot tartalmazó 6-ű-metoxi-penám-3-karbonsav-származékokat írtunk le.
Azt találtuk, hogy az 1 339 00-7 számú Nagy-Britannia-i szabadalmi leírásban leírt sok vegyülethez viszonyítva igen magasfokú antibakteriális hatású új vegyületcsoportot sikerült előállítani.
A találmány szerint I általános képletű vegyületeket vagy a gyógyászatilag elfogadható sóikat állítjuk elő — ahol a képletben
R- jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, ahol a szubsztituens halogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-, trifluormetil- vagy 1-5 szénatomos alkilkarboniloxicsoport lehet vagy diszubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituensek lehetnek hidroxilcsoport 1—4 szénatomos alkoxicsoport, és 1-5 szénatomos alkilkarboniloxicsoport;
X jelentése -SO3H, -SC^R1, továbbá
O O
II II
-P-OH, vagy -P-OH,
OH R1 ahol R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az I általános képletű vegyületek megfelelő sóiként megemlíthetők a 3-karbonsavcsoport sói, valamint a szulfo- vagy foszfocsoport sói, ha X-csoportként vannak jelen. A sók közé tartoznak a fémsók, például alumínium, alkiálifémsók, például nátrium- vagy káliumsó, alkáliföldfémsók, például kálcium- vagy magnéziumsó és ammónium- vagy szubsztituált ammóniumsók, például rövidszénlácú alkilaminsók, például trietilamin-, hidroxirövidszénláncú-alkilamin-, például 2-hidroxietilamin-, bisz-(2-hidroxietil)-amin, vagy tri-(2-hidroxietil)-amin-, cikloalkilamin-, például biciklohexilamin- vagy prokain-, dibenzilamin, Ν,Ν-dibenziltüéndiamin-, 1-efenamin-, Netilpiperidin-, N-benzil-j3-fenetilamin-, dehidroabietilamin-, Ν,Ν’-bisz-dehidro-abietiletiléndiamin-sók vagy piridin bázissal, például piridinnel, kolidinnel vagy kinolin2 nal képezett sók, vagy más olyan aminsók, amelyek az ismert penicilinekkel sót képeznek.
Az I általános képletben a *-gal jelzett szénatom aszimmetrikus, így a vegyületek két optikailag aktív 5 diasztereoizomer formájában fordulhatnak elő. Általában a D-oldalláncbóI készített származékok mutatnak jobb antibakteriális hatást.
X-csoport jelentése előnyösen SO3H, R-csoport jelentése előnyösen fenilcsoport vagy monoszubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens fluor- vagy klóratom, hidroxi-, metoxi-, nitro-, amino-, acetoxi- vagy trifluormetilcsoport, vagy diszubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituensek jelentése acetoxi- vagy metoxiesoport. R és R1 jelentésében az 1—6 szénatomos alkilcsopor15 tokhoz tartozik a metil-, etil-, n- és izo-propil-, η-, izo-, szék- és terc-butil-csoport.
R jelentéséhez példaképpen felsorolható a fenil-, phidroxifenil- és p-aminofenilcsoport.
Az I általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy valamely II általános képletű vegyületet - ahol az aminocsoport az acilezést elősegítő csoporttal helyettesített és Rx jelentése hidrogénatom vagy karboxil-védőcsoport — valamely III általános képletű sav N-acilező származékával — ahol R és X jelentése a fenti, — reagál25 tatunk a karboxil-védő Rx csoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben a következő lépések közül egyet vagy többet hajtunk végre.
i) az alkil karboniloxi-csoportot hidrolizáljuk, ii) a nitrocsoportot redukáljuk, iii) a terméket sóvá alakítjuk.
A II általános képletű kiindulási vegyület aminocsoportján adott esetben jelenlevő acilezést elősegítő csoportok az alábbiak lehetnek:
N-szilil, N-sztamil és N-foszfor-csoport, például trialkil35 szililcsoport, trimetilszilil, trialkilón-csoportok például n-butil-ón, P-RaRb általános képletű csoportok — ahol
Ra jelentése alkil-, halogénalkil-, aril-, aralkil-, alkoxi-, halogénalkoxi-, ariloxi-, aralkiloxi-, vagy dialkilaminocsoport, Rb jelentése azonos Ra jelentésével, vagy halo4θ génatom vagy Ra és Rb együtt egy gyűrűt képeznek; az ilyen foszfortartalmú csoportokra példaképpen megemlíthető a
O-l /
P
-P(OC2Hs)2, —P(C2Hs)2, —p>
csoport.
Á II általános képletben a —CO2RX karboxil-védőszármazékok magukban foglalják a karbonsav sóit, észtereit és anhidrid-származékatit. A származékokat előnyösen a reakció vagy későbbi fázisában hasíthatjuk. Megfelelő sóként megemlíthetjük a tercieramin sókat, például a tri-rövidszénláncú-alkilaminokkal, N-etilpiperiö dinnel, 2,6-lutidinnel, piridinnel, N-metilpirrolidinnel és dimetilpiperazinnal készített sókat. Előnyösen trietilamin sót használunk.
Megfelelő észterképző karboxil-védő-csoportok azok a csoportok, amelyeket a szokott körülmények között b könnyen eltávolíthatunk. Ilyen csoportok Rx jelentésében például az alábbi csoportok benzil-, ρ-metoxi-benzil-, 2,4,6-trimetilbenzil-, 3,5-di-tbutil-4-hidroxibenzil-, benzoilmetil-, p-nitrobenzil-, 465
183 061 piridilmetil-, 2,2,2,-triklóretil-, 2,2,2,-tribrómetil-, tbutil-, t-amil-, difenilmetil-, trifenilmetil-, adamantil-,
2-benziloxifenil-, 4-metiltiofenil-, tetrahidrofur-2-il-, tetrahidrofurán-2-il-, pentaklórfenil-, p-toluolszulfoniletil-, metoximetil-, szilil- és sztannilcsoport, vagy a fent leírt foszfort tartalmazó csoport, —N=CHR° általános képletű oximcsoport, ahol R° jelentése aril- vagy heterociklusoscsoport, vagy a fent definiált in vivő hidrolizálható észtercsoport.
A fenti észterekből a karboxilcsoport a szokott módszerekkel visszanyerhető, például sav- és báziskatalizált hidrolízissel vagy enzimes úton katalizált hidrolízissel vagy hldrogénezéssel.
A fenti eljárásban a III általános képletű sav reakcióképes N-acilező származékát használjuk. A reakcióképes származék megválasztását természetesen a sav szubsztituenseinek kémiai természete befolyásolja.
Ilyen N-acilező származékként a savhalogenid, előnyösen -bromid vagy -klorid jöhet szóba. A savhalogeniddel végrehajtott acilezést savmegkötőszer, például tercieramin például trietilamin vagy dimetilanilin, vagy szervetlen bázis, például kalciumkarbonát vagy nátriumhidrogénkarbonát vagy oxirán jelenlétében hajthatjuk végre, mely savmegkötő szer az acilezési reakció során felszabaduló hidrogénhalogenidet köti meg. Oxiránként előnyösen 1-6 szénatomos 1,2-alkilénoxidot, például etilénoxidot vagy propilénoxidot használunk. A savhalogeniddel végrehajtott acilezési reakciót —50 C és +50 ?C, előnyösen -20 °C és +20 °C között vizes vagy vízmentes közegben, például vizes acetonban, etilacetátban, dimetilacetamidban, dimetilformamidban, acetonitrilben, diklórmetánban, 1,2-diklóretánban vagy ezek elegyében hajthatjuk végre. A reakciót vízzel nem elegyedő oldószer labilis emulziójában, különösen alifás észterben vagy ketonban, például metiíizobutilketonban vagy butilacetátban végezhetjük.
A savhalogenid előállítása úgy történik, hogy a III általános képletű savat vagy sóját halogénező, például klórozó vagy brómozó szerrel, például foszforpentakloriddal, tionilkloriddal vagy oxalilkloriddal reagáltatjuk.
A III általános képletű sav N-acilező származéka szimmetrikus vagy vegyes anhidrid is lehet. Vegyes anhidridként szóbajönnek az alkoxi-hangyasavanhidridek, például szénsavmonoészterrel, trimetilecetsawal, tioecetsawal, difenilecetsawal, benzoesavval, foszforsavakkal, például foszfor- vagy foszforossawal képezett anhidridet, továbbá kénsawal vagy alifás- vagy aromás szulfonsawal, például p-toluolszulfonsawal képezett anhidrid. A vegyes vagy szimmetrikus anhidrideket N-etoxikarbonil-2-etoxi-l,2-dihidrokinolin használatával állíthatjuk elő. Ha szimmetrikus anhidridet alkalmazunk, a reakciót 2,4-lutidin, mint katalizátor jelenlétében végezhetjük.
További III általános képletű sav N-acilező származékok a savazid, az aktivált észterek, például 2-merkaptopiridinnel, ciánometanollal, p-nitrofenollal, 2,4-dinitrofenollal, tiofenollal, halogénfenollal, például pentaklórfenollal, monometoxifenollal vagy 8-hidroxikinolinnal képezett észterek; vagy az azidok, például N-acilszacharinok, vagy N-acilftálimidek, továbbá a III általános képletű sav oximmal történő reagáltatásakor előállított alkilidéniminoészter.
A III általános képletű sav további reakcióképes Nacilező származékai azok a reakcióképes intermedierek, amelyeket in situ kapunk az alábbi kondenzálószerekkel való reagáltatás eredményeképpen. Karbodiimidet például Ν,Ν-dietil-, dipropil- vagy diizopropilkarbodiimid, N,N’-di-ciklohexilkarbodiimid, vagy N-etil-N’-y-dimetilamino-propil-karbodiimid, továbbá karbonil-származék, például Ν,Ν’-karbodiimidazol, vagy N,N’-karbonilditriazol, izoxazoliniumsó, például N-etil-5-fenil-izoxazolinium-3-szulfonát vagy N-t-butil-5-metil-izoxazoliniumperklorát, vagy N-alkoxikarbonil-2-alkoxi-l,2-dihidrokinolin, például N-etoxikarbonil-2-etoxi-l,2-dihidrokinolin. További kondenzálószerek lehetnek például a Lewissavak, például BBr3, vagy C6 H6 vagy foszforsav-kondenzálószer, például dietilfoszforilcianid. A kondezálási reakciót előnyösen szerves oldószeres közegben, például metilénkloridban, dimetilformamidban, acetonitrilben, alkoholban, benzolban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban végezzük.
A II általános képletű kiindulási anyag előállítására az 1 339 007 számú Nagy-Britannía-i szabadalmi leírásban van leírva.
Az I általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy is, hogy valamely IV általános képletű vegyületet, ahol R, X és Rx jelentése a fenti, R1 jelentése 1—4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport — valamely fém ion, például higany-, ólom-, ezüst-, kadmium-, tálium-, tellurium- vagy bizmution jelenlétében metanollal reagáltatunk.
Ezt a reakciót általában —50 és +25 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen —5 °C és +25 °C között végezzük. Bármelyik oldószer megfelel, általában oldószerként metanolt használunk. R1 jelentése a IV általános képletben előnyösen metilcsoport.
A találmány szerint előállított antibiotikus vegyületeket a szokásos módon állatgyógyászati vagy humángyógyászati készítménnyé szerelhetjük ki. A találmánykörébe tartozik az I általános képletű vegyületeket, mint hatóanyagokat és a szokásos gyógyászati hordozókat vagy segédanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is.
A készítményeket bármilyen adagolásra alkalmas, például orális, topikális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában készíthetjük ki. Ilyen kikészítési formák lehetnek a tabletták, kapszulák, porok, szemcsék, cukorkák, folyékony készítmények, például orális vagy steril parenterális oldatok, vagy szuszpenziók, krémek.
Az orális adagolásra alkalmas tablettákat és kapszulákat egységdózis formában szerelhetjük ki, amelyek a szokásos segédanyagokat, például kötőanyagot, például szirupot, gumiarábikumot, szelatint, szorbítot, tragantot, vagy polivinilpirolidont, továbbá töltőanyagokat, például laktózt, cukrot, kukoricakeményítőt, kálciumfoszfátot, szorbitolt vagy glicint, csúszást elősegítő anyagokat, például magnéziumsztearátot, talkumot, polimetilénglikolt vagy szilíciumdioxidot, szétesést elősegítő anyagot, például burgonyakeményítőt, vagy nedvesítőszereket, például nátriumlaurilszulfátot, tartalmaz. A tablettákat a gyógyászatban szokásos módon bevonhatjuk. Az orális folyékony készítmények például vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emúlziók, szirupok vagy elixirek formájában vagy száraz termékként vízzel vagy más alkalmas oldószerrel hígítható formában készíthetők ki. Az ilyen folyékony készítmények a szokásos adalékanyagokat tartalmazhatják, ilyenek például szuszpendálószerek, például szorbit, metilcellulóz, glikolszirup, zselatin, hidroxietilcellulóz, karboximetilcellulóz, alumíniumsztearát-gél vagy hidrogénezett ehető zsírok,
-3183 061 emulgeálószerek, például lecitin, szorbitánmonooleát, vagy gumiarábikum, vízmentes oldószerek, ide tartozhatnak az ehető olajok is, például madulaolaj, olajos észterk, például glicerin, propilénglikol vagy etilalkohol, tartósítószerek, például metil vagy propil, p-hidroxibenzoát vagy szorbitsav, és kívánt esetben a szokásos ízesítő vagy színező adalékok,
A kúpok a szokásos kúpalapanyagokat, például kakaóvajat vagy más gliceridet tartalmazhatnak.
A parenterális adagolásra alkalmas fluidegységdózis formákat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot steril oldószerrel, előnyösen vízzel keveijük. A közeg és a használt koncentráció függvényében a hatóanyagot a közegben szuszpendálhatjuk vagy feloldhatjuk. Oldatok előállításánál a hatóanyagot injekciós vízben oldhatjuk és szűrve sterilizáljuk, mielőtt ampullába öntve leforrasztjuk. Előnyösen a lokális anesztértikumokat, a tartósítókat és puffereket feloldjuk a közegben. A stabilitás fokozására a készítményt az ampullábatöltés után és a víz vákuumban történő eltávolítása után megfagyasztjuk. A száraz, liofilizált port ezután az ampullában leforrasztjuk és a használat előtti hígítás céljából injekciós vizet mellékelünk egy külön ampullában. Parenterális szuszpenziókat általában hasonlóan állítunk elő azzal a különbséggel, hogy a hatóanyagot a közegben oldás helyett szuszpendáljuk és a sterilizálást szűréssel nem végezhetjük. A hatóanyagsterilizálása itt úgy történik, hogy a steril oldószerben történő szuszpendálás előtt etilénoxiddal kezeljük. A hatóanyag egyenletes eloszlásának megkönnyítése céljából előnyösen felületaktív anyagot vagy nedvesítőszert is keverünk a készítményhez.
A készítmény 0,1 súly%, előnyösen 10-60 súly% hatóanyagot tartalmaz az adagolási módtól függően. Ahol a készítmények dózisegységekből állnak, egységenként a hatóanyagtartalmom 50-500 mg között változik. A felnőtt humán kezelésnél a használt dózis előnyösen 100-1000 mg/nap, például 1500 mg/nap, az adagolás gyakoriságától és módjától függőén.
A készítmény hatóanyagként tartalmazhat kizárólag egy I általános képletű vegyületet, de más antibiotikumokkal kombinálva is alkalmazható.
A gyógyászati készítmény előnyösen egy VI általános képletű vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját vagy észterét is tartalmazza - ahol a képletben A jelentése hidroxil-, szubsztituált hidroxil-,.tiol-, szubsztituált tiol-, amino-, mono- vagy dihidrokarbiszubsztituált amino- vagy mono- vagy diacilaminocsoport.
A találmány további részleteit az alábbi példákkal szemléltetjük.
1. példa
6a - metoxi - 6β - (2 - fenil - 2 - szulfoacetamido) - penám-3-karbonsav dinátriumsó
a) ba-metiltio-60-(2-fenil-2-szulfoacetamido)-penám3-karbonsav benzilészter
4,45 g (19 mmól) 2-szulfo-2-fenilacetilklorid 40 ml éterrel készített oldatát hozzácsepegtetjük 6,69 g (19 mmól) 6(3-amíno-6a-metiltio-penám-3-karbonsav-benzilészter és 7,5 ml trietilamin 25 ml terrahidrofuránnal készített, jeges fürdőben hűtött, kevert oldatához. A jeges fürdőt 15 perc múlva eltávolítjuk, majd további 4 perc múlva 150 ml etilacetátot és 25 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, kétszer 25 ml telített nátriúmklorid oldattal mossuk, szárítjuk és bepárlás után a nyers trietilammónium sót kapjuk. A sót 20 ml vízben Amberlite IR-120 (Na+) gyantából készült oszlopon engedjük keresztül, majd a víz lepárlása után a nyers nátrium sót szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként metanol 10 %-os kloroformos oldatát használjuk. A cím szerinti vegyület nátrium sóját
3,38 g mennyiségben kapjuk.
Termelés = 35 %, ymax (CHC13) 1780, 1745, 1678, 1250 és 1180 cm'1, δ (CDC13) 1,25, 1,30 (6H, 2 X s, 2 X2CH3), 2,14, 2,20 (3H, 2Xs, SCH3), 4,48, 4,50 (IH, 2 X s, 3 H), 5,20 (2H, s, OCH2Ph), 5,3 - 5,5 (2H, m, CHCONH és 5H), 7,1 - 7,9 (11H, m, 2xPh és CONH).
b) 6a-metoxi-6/5-(2-fenil-2-szulfoacetamido)-penám-3 karbonsav-benzilészter
0,57 g (1 mmól) 6a-metiltio-6/3-(2-fenil-2-szulfoacetamido)-penám-3-karbonsav-benzilészter nátriumsójának 15 ml metanollal készített oldatát 0,32 g (1 mmól) higanyacetáttal kezeljük, majd másfél óra hosszat keverjük és szárazra pároljuk. A maradékhoz 25 ml kloroformot adunk, az elegyet leszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot 10 ml vízben feloldjuk. Az elegyet ezután Amberlite IR—120 (Na+) gyanta oszlopon engedjük keresztül. A vízeltávolítás után a nyers nátriumsót kapjuk, amelyet szilikagél oszlopon kromatografálunk és eluálószerként metanol 10 %-os kloroformos oldatát használjuk. A cím szerinti vegyületet nátriumsó formájában kapjuk.
Termelés 0,29 g (53 %), i^max (CHC13) 1780, 1745, 1680, 1260 és 1180 cm'1, δ (CDC13) 1,25, 1,30 (6J, 2Xs, 2X2CH3) 3,64, (3H, s, OCH3), 4,53 (IH, s, 3H), 4,94 5,02 (IH, 2 X s, CHCONH), 5,24 (2H, s, OCH2Ph), 5,60 (IH, s, 5H), 7,17-7,80 (11H, m, 2 X Ph és CONH).
c) 6a-metoxi-6/3-(2-fenil-2-szulfoacetamido)-penám-3karbonsav-dinátrium só
1,3 g (2,4 mmól) 6a-metoxi-6ú-(2-fenil-2-szulfoacetamido)-penám-3-karbonsav-benzilészter-nátrium sót 0,19 g (2,4 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó 20 ml vízben 10 % palládium-csontszén (1,3 g) jelenlétében 15 percig hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet lepárolva 0,91 g (78 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
biiax (KBr) 3800 -2700. 1762, 1677, 1606,
1250, 120 és 1043 cm'1, δ [(CD3)2SO] 1,24-1,50 (6H, m, 2X2CH3), 3,40 (3H, s, OCH3), 3,92, 4,00 (IH, 2Xs, 3H), 4,46, 4,76 (IH, 2Xs, CHCONH), 5,33, 5,40 (IH, 2Xs, 5H), 7,15-7,70 (5H, m, Ph), 9,39 (IH, s, CONH).
2. példa óa - metoxi -6)3-(2- fenil - 2 - szulfoacetamido) - penám-3-karbonsav-dinátrium só
a) 6a-metoxi-6/3-(2-fenil-2-szulfoacetamido)-penám-3karbonsav-benzilészter
2,5 g (7,4 mmól) 6j3-amino-6a-metoxi-penám-3karbonsav-benzilésztert 1,74 g (7,4 mmól) 2-szulfo-2fenil-acetilkloriddal acilezünk az 1·. példa a) pontja szerint és kromatografálás után 1,31 g (32 %) cím szerinti vegyület nátrium sóját kapjuk, amely az 1. példa b)
183 061 pontjában kapott termékkel azonos.
b) A fenti terméket az 1. példa c) pontja szerint 6ametoxi -6/3-(2- fenil - 2 - szulfoacetamido) - penám - 3karbonsav-dinátrium sóvá alakítjuk.
példa
6/3-(2-izobutoxiszulfoniI-2-fenilacetamido)-6a-metoxi-penám-3-karbonsav nátrium sója
a) 6/3-(2-izobutoxiszulfonil-2-fenilacetamido)-6a-metiltio-penám-3 -karb onsav-benzilészter
0,75 g 2-izobutoxiszulfonil-2-fenilacetilkloridot 10 ml diklórmetánban oldva hozzácsepegtetünk 1,02 g 6/3amino -6a -metiltio - penám -3-karbonsav-benzilészterének és 0,25 ml piridin 20 ml diklórmetánnal készített, jéggel hűtött oldatához. 1,5 óra múlva az oldatot kétszer 50 ml híg nátriumhidrogénkarbonát oldattal és 50 ml híg sósavval, valamint 50 ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepárlás után 1,42 g (90 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
vmax (CHClj) 3350, 1780, 1745 és 1690 cm'1, δ (CDClj) 0,91 (6H, d, J 7Hz, CHÍCHjh). 1,35 (6H, m, 2X2CHJ 2,00 (IH, m, CH2CH(CH3)2), 2,28 (3H, bs, SCH3), 4,95 (2H, d, J 6Hz, SO3CH2CH), 4,43 (IH, bs, 3H) 5,19 (2H, s, OCH2Ph), 5,24 (IH, s, 5H), 5,57 (IH bs CHCONH), 7,2-7,8 (10H, m, 2XPh), 7,93, 8,03 (IH, 2Xs, CONH).
b) 6/3-(2-izobutoxiszuIfonil-2-fenilacetamido)-6a-metoxi-penám-3-karbonsav-benzilészter
1,42 g 6/3-(2-izobutoxiszulfonil-2-fenilacetamido)-6ametiltio-penám-3-karbonsav-benzilészter 20 ml metanollal készített oldatát 0°C 0,75 g higanyacetát, 14 ml metanollal készített oldatával kezeljük, 10 percig keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 25 ml kloroformban feloldjuk. A kloroformos oldatot 2X20 ml vízzel és 25 ml telített nátriumkarbonát oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott habot szilikagél oszlopon kromatografáljuk és eluálószerként 20 %-os etilacetát 60—80 °C-on forró könnyű petróleummal készített oldatát használjuk. A cím szerinti terméket 1,20 g mennyiségben kapjuk (90 %).
t>max (CHC13) 3350, 1780, 1745 és 1700 cm'1, δ (CDC13) 0,87 (6H, d, J 7Hz, CH(CH3)2), 1,1 - 1,4 (6H, m, 2X2 CH3), 1,95 (IH, m, CH2CH(CH3)2), 3,37, 3,48 (3H, 2Xs,OCH3), 3,95 (2H, d. J 6Hz, S3CH2CH), 4,38, 4,46 (IH, 2 Xs, 3H), 5,17 (2H, s, OCH2Ph), 5,30 (IH, s, 5H), 5,61 (IH, bs, CHCONH), 7,1 - 7,8 (10H, m, 2XP), 8,15 (IH, m, CONH).
c) 6/3-(2-izobutoxiszulfonil-2-fenilacetamido)-6a-metoxi-penám-3-karbonsav nátriumsója
0,59 g 6/3-(2-izobutoxiszulfinil-2-fenilacetamido)-6ametoxi-penám-3-karbonsav-benzilészter 50 ml metanollal készített oldatát 0,5 g 10 %-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. 3,5 óra múlva 0,1 g katalizátort adunk még hozzá, majd további egy óra múlva a katalizátort eltávolítjuk és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml kloroformban feloldjuk és 3X50 ml telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal extraháljuk. Az összeöntött extraktumokat pH = 2,5-re savanyítjuk és 5X50 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat 50 ml vízzel és 50 ml telített nátriumkloriddal mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. 402 mg szabad savat kapunk. 20 ml éterben a fenti terméket feloldjuk és 2 n 2-etilhexánsav nátriumsó 0,4 ml 4-metil-pentán-2-on-nal készített oldatával kezeljük. A kicsapódott nátrium sót elkülönítjük, éterrel mossuk és szárítjuk. 393 mg (75 %) cím szerinti terméket kapunk.
Pmax (KBr) 3400, 2960, 1760, 1690 és 1610 cm'1, δ [(CD3)2SOj 0,85 (6H, d, J 7Hz, CH(CH3)2), 1,2 1,45 (6H, m, 2X2CH3), 3,05, 3,17 (3H, 2Xs, 0CH3), 3,82 (2H d, J 6Hz, SO3-CH2CH), 5,33 (IH, bs, 5H), 5,84 (IH, s, CHCONH), 7,28 - 7,70 (5H, m, Ph), 9,87 (IH, bs, CONH).
4. példa
6/3-(2-(4- amínofenil) - 2 - szulfoacetamido] - 6a - metoxi-penám-3-karbonsav
a) 2-(4-nitrofenil)-2-szulfoacetil-klorid
2,00 g (10 mmól) 4-nitröfenilacetilklorid 20 ml diklóretánnal készített oldatát kéntrioxid-dioxán komplex (15 mmól) diklóretánnal készített szuszpenziójával kezeljük 0°C-on. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük, és bepároljuk. Sárga, gumiszerű terméket kapunk.
pmax (CHCla) 1800 cm'1, δ (CDC13) 5,98 (IH, s. CH), 7,65 - 8,55 (4H, m, Ar) 13,66 (IH, s. SO3H).
b) 6a-metoxi-6/3-[2-(4-nitrofenil)-2-szulfoacetamido]penám-3-karbonsav-benzil észter
A savkloridot 20 ml diklórmetánban feloldjuk és az oldatot 3,36 g (10 mmól) 6/3-amino-6a-metoxi-penám-3karbonsav-benzilésztert 5 ml trietilamínt tartalmazó 10 ml diklórmetánnal képezett oldatához csepegtetjük 0-5 °C-on. Az elegyet fél óráig 0-5 °C-on és egy óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A kapott gumiszerű terméket 100 ml etilacetátban és 20 ml vízben feloldjuk. A fázisokat elválasztjuk és a vizes réteget 25 ml etilacetáttal extraháljuk. Az összeöntött szerves extraktumokat telített nátriumklorid oldattal (50 ml) mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és így sárga habot kapunk, amelyet szilikagél oszlopon kromatografálva tovább tisztítunk. A cím szerinti vegyületet trietilammóniumsó formájában 10 %-os kloroformos metanol oldattal eluáljuk. Az oldószereket eltávolítjuk és a vizes oldatot Amberbte IR—120 (Na+) gyanta oszlopon engedjük keresztül. Az oldószer lepárlása után a cím szerinti vegyület nátriumsóját sárga hab formájában kapjuk. 4,00 g mennyiségben. Termelés 66,6 %.
pmax (KBr) 1780, 1745, 1685, 1525. 1350, 1210. 1045, 700 cm'1, δ [(CD3)2CO], 1,15 -1.65 (6H. m, 2X2 CHj) 3,50, 3,55 (3H, 2Xs, OCH,), 4,49, 4,56 (IH, 2Xs, 3H), 5,04, 5,32 (IH, 2Xs, CHCONH). 5,24 (2H, bs, OCHJ 5,51 (IH, s 5 H), 7,42 (5H, bs, Ph), 7,80 - 8,35 (4H, m, NO2C6H4).
c) 6/3-[2-(4-aminofenil)-2-szulfoacetamido]-6a-metoxipenám-3-karbonsav-dinátrium só
1,2 g (2,0 mmól) 6a-metoxi-6/3-[2-(4-nitrofenil)-2szulfoacetamido]-penám-3-karbonsav-benziIészter .nátrium sóját 150 ml 2,0 mmól nátriumhidrogén-karbonátot tartalmazó vízben oldjuk és az oldatot 1,5 g 10 %-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében atmoszféra nyomáson 18 óra hosszat (vagy 20 atm nyomáson 6 óra hosszat) hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, mossuk és a vizes oldatot fagyasztva szárítjuk és ily módon a cím szerinti vegyületet fehéres színű hab
-5183 061 s, OCH3), 3,98 és 4,02 (1H, 2Xs, 3H), 5,38 (1H, s 5H),
7,1 - 7,6 (5H, m, Ph).
formájában kapjuk 0,75 g mennyiségben (70,2 %). 'max (KBr), 1765, 1775, 1610. δ [(CD3)2SO/D2O]
9,35 (6H, bs, 2 X 2CH3), 3,48, 3,51 3H, 2.Xs, OCH3) 3,96, 4,04 (1H, 2Xs, 3H), 4,28, 4,53 (1H, 2Xs, CHCONH), 5,33, 5,37 (1H, 2Xs, 5H), 6,36-7,40 (4H, m, NH2C6H4).
5. példa
6a - metoxi -6/3-(2- foszfono - 2 - fenilacetamido) - penám-3-karbonsav
a) 6/3-(2-dibenzilfoszfono-2-fenilacetamido)-6a-metiltip:p?nám-3-karbonsav-benzilészter
1,58 g (3,8 mmól) 2-dibenzilfoszfono-2-fenilacetilklorid 10 ml diklórmetánnal készített oldatát hozzáadjuk 1,51 g (4,3 mmól) 6f3-amino-6a-metiltio-penám-3karbonsav-benzilészter, 0,8 mj piridin, 50 ml'diklórmetáqpal készített, jeges fürdőben hűtött oldatához. Egy óra múlva az oldatot híg sósavval, majd vízzel mossuk, szárítjuk és habbá pároljuk. A nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografáljuk, és etilacetát ciklóhexánnal készített 25 %-os oldatával eluáljuk. A terméket 1,63 g mennyiségben kapjuk.
''max (CHC13) 1780, 1745, 1685, 1490, 1310, 1270, és 900 cm-1, δ (CDC13) 1,25 és 1,33 (6H, 2Xs, 2X2CH3). 2,18 (3H, s, SCH,), 4,21 és 4,25 (LH, 2Xd, J 24 Hz, CHP). 4,41 (1H, s, 3H), 4,5-5,15 (4H, m, P(OCH2Ph)2), 5,15 (2H, s, OCH2Ph), 5,51 (1H, s, 5H), 7,0-7,7 (2OH, m, 4XPh), 7,90 és 7,95 (1H, 2Xs, CONH).
b) 6/3-(2-dibenzilfoszfono-2-fenilacetamido)-6a-metoxi-penám-3-karbonsav-benzilészter
1,33 g (1,8 mmól) 6/?-(2-dibenzilfoszfono-2-fenilacetamido) - 6a - metiltio - penám - 3 - karbonsav - benzilészter 2 ml dimetilformamiddal és 40 ml metanollal készített oldatát 0,58 g (1,8 mmól) higanyacetáttal kezeljük és az elegyet 30 percig keverjük. 100 ml etilacetátot adunk hozzá, majd az oldatot kétszer vízzel, egyszer 1 %-os nátriumszulfid oldattal, majd ismét kétszer vízzel és egyszer telített nátriumklorid oldattal mossuk, majd szárítjuk, és bepárlás után habot kapunk. A terméket szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etilacetát ciklohexánnal készített 30 %-os oldatát használjuk. 1,07 g (82 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
'max (CHC13) 1780, 1745, 1690, 1495, 1260, és 1000 cm-1, δ 1,23 (6H, s, 2X2CH3), 3,35 és 3,38 (3H, 2Xs, OCH3), 4,42 és 4,43 (1H, 2Xs, 3H), 4,0-5,1 (5H, m, CHP/OCH2)2), 5,17 (2H, s OCH2Ph), 5,57 (1H, s, 5H), 7,0 - 7,7 (2OH, m, 4XsPh), 8,12 és 8,30 (1H, 2Xs, CONH).
c) 6a-metoxi-6/3-(2-foszfono-2-fenilacetamido)penám-3-karbonpav nátrium sója
1,05 g (1,47 mmól) 6/3-(2-dibenzilfoszfono-2-fenilacetamido)ipsn&n-3-karbonsav-benzilészter és 0,37 g (4,4 mmól) nátriumhidrogén karbonát 100 ml etanollal és mintegy 10 ml vízzel készített oldatát 1 g 10 %-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében egy óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort leszűijük és a szűrletet szárazra pároljuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk•'max (KBr) 1765, 1660, 1610, 1095 és 972 cm1, δ [(CD3)2SO+D2O] 1,32 (6H, s 2X2CH3), 3,47 (3H, ó
6. példa
6a - metoxi -6(3-(2-0- metilfoszfono - 2 - fenilacetamido)-penám-3-karbonsav
a) 6/3-(2-(0-metilfoszfono-2-fenilacetamido)-6a-me1 θ toxi-penám-3-karbonsav-benzilészter nátrium sója
2,30 g (10 mmól) 2-O-metilfoszfono-2-fenilacetsav és 1 csepp dimetilformamid 10 ml tionilklorjddal készített oldatát egy óra hosszat melegítjük 50 °C-on, majd szárazra pároljuk. Az oldatot 20 ml tetrahidrofuránban 15 feloldjuk, jeges fürdőn hűtjük, majd 1,3 ml trimetilszillikloriddal utána cseppenként 0,7 ml hexametilszilazán 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatával kezeljük. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre melegítjük, majd cseppenkánt^J^'ó. g (10 mmól) 6/3-amioo-6a-me20 toxi-penám-3-karbonsav Bénzilészte’r és 2 ml piridin 20 ml tetrahidrofuránnal készített, jeges fürdőn hűtött oldatához csepegtetjük. 2 óra múlva az elegyet 2 ml metanollal kezeljük, 50 ml etilacetáttal.· hígítjuk, és 3X7,5 ml vízzel mossuk. 50 ml vizet adunk hozzá és a 25 rétegeket, miközben híg nátyumhidrogénkarbonát hozzáadásával a pH-t 6,7-.rj5 állítjuk bfc, összékeveijük. A vizes réteget elkülönítjük, a szerves réteget. ,20 ml vízzel extrahgljuk. Ezután az összeöntött vizes kivonatokat fagyasztva szárítjuk és így 2,73 g (48 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
vmax (KBr) 1780, 1745, 1675, 1675, 1205, 1060 (br) és 695 cm1. 6[(CD3)2SO] 1,25 és 1,38 (6H, 2Xs, 2X2CH3), 3,0-4,3 (7H, m, CHPOCH3, 6 0CH3),
4,52 és 4,57 (1H, 2Xs, 3H), 5,20 (2H, s, OCH2Ph), 35 5,35 (1H, s, 5H), 7,0 - 7,7 (10H, m, 2XPh), 10, 37 és
10,60 (1H, 2Xs, CONH).
b) 6a-metoxi-6/3-(2-0-metilfoszfono-2-fenilacetamido)penám-3-karbonsav dinátrium sója
2,66 g (4,85 mmól) 6a-metoxi-6(3-(2-0-metilfosz40 fonó - 2 - fenilacetamido) - penám - 3 -karbonsav- benzilészter nátrium-sójánk 50 ml 0,3 g (3,64 mmól) nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó vízzel készített oldatát 2,66 g 10 %-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében egy óra hosszat hidrogénezzük, a katalizátort le45 szüljük és a vizes oldatot fagyasztva szárítjuk. 1,92 g (82
%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Vmax (KBr) 1765, 1665, 1610, 1210, 1060 és 770 cm1, δ (DjO) 1,25, 1,35 és 1,42 (6H, 3Xs, 2X2CH3) 3,3-3,6 (6H, m, POCH3, 60CH3), 4,16 50 és 4,20 (1H, 2Xd, J 22 Hz, CHP) 4,18 és 4,22 (1H, 2Xs, 3 H), 5,46 és 5,48 (1H,_ s, 5H), 7,2T.7;6 (5H, m, Ph). ,. ...
7. példa 55
6/3-(2-(4- acetoxifenil) - 2 - szulfoacetamido] - 6ametoxi-penám-3-karbonsav
a) 2-(4-acetöxifenil)-2-:Szulfoacetil-klorid.
1,06 g (5,0 mmól) 4-acetoxifenilacetilklorid 10 ml 50 diklórmetánnal készített oldatát, 7,5 mmól kéntrioxiddioxán komplex diklóretános szuszpenziójával kezeljük 0 C-on. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 óráig keverjük, majd bepároljuk. Halványsárga gumiszerű terméket kapunk.
vmax (CHC13) 1860, 1760 cm'1.
183 061
b) 6(3-[2-4-acetoxifenil)-2-szulfoacetamido]-6a-metiltio-penám-3-karbonsav-benziIészter
1,46 g (5,0 mmól) 2-(4-acetoxifenil)-2-szulfoacetilkloridból és 1,61 g (5 mmól) 6(3-amino-6a-metiltiopenám-3-karbonsav-benzilészterből az 1. példa a) pontjában leírt módszerrel kapjuk a cím szerinti vegyület nátriumsóját. Termelés 0,48 g (15,2 %).
i'max (KBr) 3680-2860, 1780, 1743, 1680, 1504, 1370, 1308, 1210, 1030 cm'1, δ [(CD3)2COj 1,30, 1,38 (6H, 2Xs, 2X2CH3), 2,23 (3H, s, CH3C0), 2,36 (3H, s, SCH3), 4,20, 4,25 (IH, 2Xs, 3H), 4,95, 5,20 (IH, 2Xs, CHCONH), 5,25 (2H, s, OCH2Ph), 5,46 (IH, s, 5H), 7,00 - 7,82 (9H, m, Ar), 9,25 (IH, s, CNHCONH).
c) 6(3:[2-(4-acetoxifenil)-2-szulfoacetamido]-6a-metoxi-penám-3-karbonsav-benzilészter
0,63 g (1,00 mmól) 6/3-l2-(4-acetoxifenil]-2-szulfoacetamodo] - 6a - metil tio-penam-3 -karbonsav-benzilészter nátrium sójából állítjuk elő a cím szerinti vegyület nátrium sóját az 1. b) példa szerint. Termelés 0,55 g (88, 7 %).
pmax (KBr) 3700-2900, 1780, 1750, 1685, 1565, 1505, 1202, 1042 cm'1, δ [(CD3)2SO] 1,22, 140 (6H, 2Xs, 2X2CH3), 2,01 (3H, s, CH3CÖ), 3,40 (3H, s, OCH3), 4,45, 4,55 (IH, 2Xs, 3H), 4,50, 4,80 (IH, 2Xs, CHCONH), 5,18 (2H, s, OCH2Ph) 5,31, 5,37 (IH, 2Xs, SH), 6,90-7,6 (9H, m, Ar), 9,55 IH, s, CHCONH).
d) 6/3-[2-(4-acetoxifenil)-2-szulfoacetamido]-6a-metoxi-penám-3-karbonsav-benzil észter
A cím szerinti vegyület nátrium sóját közvetlenül 2,72 g (10 mmól) 2-(4-acetoxifenil)-2-szulfoacetilkloridból és 3,36 g (10 mmól) 6j3-amino-6a-metoxipenám-3-karbonsav-benzilészterből az 1. példa a) pontja szerinti módszerrel is előállítjuk. Termelés 0,49 g (7,8 %). Az NMR és IR elemzés adatai megegyeznek a 7. c) példában közölt adatokkal.
e) 6/3-[2-(4-acetoxifenil)-2-szulfoacetamido]-6a-metoxi-penám-3-karbonsav-dinátrium só
0,42 g (0,68 mmól) 60-[2-(4-acetoxifenil)-2-szulfoacetamido]-6a-metoxi-penám-3-karbonsav benzilészter 20 ml vízzel készített oldatát 10 %-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében 8 óra hosszat hidrogénezzük, miközben az elegy pH-ját híg nátriumhidrogénkarbonát oldat időnkénti hozzáadásával 7-re állítjuk be. A katlizátort leszűijük és a szűrletet bepároljuk. 0,26 g (69,4 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
fmax (KBr) 3700-2840, 1740, 1680, 1610, 1510, 1205, 1170, 1048 cm'1, δ [(CD3)2SO] 1,35 (6H, s, 2X2 CH3) 2,21 (3H, s, CH3COO), 3,40 (3H, s, OCH3), 3,90, 4,00 (IH, 2Xs, 3H), 4,45, 4,79 (IH, 2Xs, CHCONH), 5,40, 5,48 (IH, 2Xs, 5H), 6,92-7,6 (4H, m, Ar), 9,38 (IH, s, CHCONH).
8. példa
6(3 - [2 -(4-hidroxi fenil) - 2 - szulfoacetamido]-6a-metoxipenám-3 -karbonsav
a) 60-[2-(4-hidroxifenil)-2-szulfoacetamido]-6a-metoxi-penám-3-karbonsav-benzilészter
1,52 g (2,65 mmól) 6/3-[2-(4-acetoxifenil)-2-szulfoacetamido] - 6a - metoxi - penám - 3 - karbonsav - benzilészter nátriumsóját 1,34 g (16 mmól) nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó vizes metanolban oldjuk és a pH-t híg nátriumhidroxid hozzáadásával 9,4-re állítjuk be. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keveijük. Az oldat pH-ját ezután híg sósav hozzáadásával 7-re állítjuk és bepároljuk. Fehér terméket kapunk, melyet metanolban ismét feloldunk, leszűijük és bepárolunk. 0,62 g cím szerinti vegyületet kapunk (41 %). ymax (KBr) 3700-2800, 1780, 1742, 1680, 1610,
1512, 1455, 1315, 1202, 1100, 1040 cm'1, δ [(CD3)2SO] 1,25, 1,35 (6H, 2Xs, 2X2CH3) 3,40 (3H, s, OCH3), 4.31, 4,46 (IH, 2Xs, 3H), 4,55, 4,60 (lH, 2Xs, CHCONH), 5,18 (2H, s, OCfh, Ph), 5,32, 5,38 (IH, s 5H), 6,55, 7,42 (9H, m, Ar), 9,15, 9,5 (2H, 2Xbr, s, -OH és CHCONH).
b) 6/3-[2-(4-hidroxifenil)-2-szulfoacetamido]-6a-metoxi-penám-3-karbonsav-dinátrium só
0,200 g (0,3 mmól) 6/3-[2-(4-hidroxifenil]-2-szulfoac etamido] - 6a - metoxi - penám - 3 - karbonsav-benzilészter 20 ml 0,03 g (0,35 mmól) nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó vízzel készített oldatát 10 %-os palládium/ csontszén katalizátor jelenlétében 6 óra hosszat.hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepárolva fehér terméket kapunk, melyet metanolban feloldunk, leszűrünk és a szűrletet bepárolva 0,10 g (59,6 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
í'max (KBr) 2700 - 2800, 1765, 1680, 1610, 1512, 1208, 1175, 1042 cm'1, δ (D2O) 1,18. 1,32 (6H, 2Xs, 2X2CH3), 3,35, 3,5 (3H, 2Xs, OCH3), 3,70, 380, (IH, 2Xs, 3H0 4,90, 5,00 (IH, 2Xs, CHCONH), 5,18, 4,48 (IH, 2Xs, 5H), 6,81 - 7,52 (4H, m, Ar).
9. példa
6/S-[2-(2-fluorfenil)-2-szulfoacetamido]-6a-metoxi-penám3-karbonsav
a) 2-(2-fluorfenil)-2-szulfoacetilklorid
1,73 g (10 mmól) 2-(2-fluorfenil)-acetilklorid 20 ml diklórmetánnal készített oldatát 15 mmól kéntrioxiddioxán komplex diklóretánnal készített szuszpenziójával kezeljük 0 °C-on. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük és bepárlás után sárga gumiszerű terméket kapunk.
ymax (CHC13) 1805 cm'1.
b) 6/3-[2-(2-fluorfenil)-2-szulfoacetamido]-6a-metiltiopenám-3-karbonsav-benzilészter
2,53 g (10 mmól) 2-(2-fluorfenil)-2-szulfoacetilkloridból és 3,52 g (10 mmól) 6/3-amino-6a-metiltiopenám-3-karbonsav-benzilészterből a cím szerinti vegyület trietilammóniumsóját állítjuk elő az 1. példa a) pontjában leírt módszerrel. Termelés 3,70 g (55 %).
‘'rnax (KBr) 1780, 1740, 1685, 1490, 1235, 1205 cm'1, δ j(CD3)2SO] 1,06 -1,60 [15H,m, 2X2CH3 és HN+(CH2CH3)3], 2,31 (3H, s, CH3, 3,05 [6H, m, q, J = 7Hz, NH+(CH2CH3)3], 4,50 4,58 (IH, 2Xs, 3H), 4,81, 5,06 (IH, 2Xs, CHCONH), 5,18 (2H, s, OCH2Ph), 5,30, 5,35 (IH, 2Xs, 5H), 7,00 - 7,90 (9H, m, Ar), 9,65 (IH, s, CHCONH).
c) 6/3-[2-(2-fluorfenil)2-szulfoacetamido]-6a-metoxipenám-3-karbonsav-benzilészter
A cím szerinti vegyület nátrium sóját 3,24 g (5,5 mmól) 6(3-[2-(2-fluorfenil)-2-szulfoacetamido]-6a-metiltio penám-3-karbonsav trietilammónium sójából állítjuk elő az 1. példa b) pontjában szemléltetett módon. Termelés 1,85 g (59 %).
-7183 061
Fmax (KBr) 1775, 1742, 1685, 1490, 1455, 1235, 1202, 1100, 1040 cm'1, δ [(CD3)2SO] 1,25 1,40 (6H, 2Xs, 2X2CH3), 2,42, 2,43 (3H, 2Xs, OCH3), 4,50, 4,58 (IH, 2Xs, 3H), 4,81, 504 (IH, 2Xs, CHCONH), 5,18 (2H, s, OCH2Ph), 5,32, 5,38 (IH, 2Xs, 5H), 7,00 7,85 (9H, m, Ar), 9,69 (IH, s, CHCONH).
d) 6/T[2-(-2-fluorfenil-2-szulfoacetamido]-6a-metoxipenám-3-karbonsav-dinátrium só
1,75 g (3,05 mmól) 6/3-[2(2-fluorfenil)-2-szulfoacetamidoj-6a-metoxi-penám-3-karbonsav-benzilészter nátrium sóját 0,24 g (3,00 mmól) nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó 20 ml vízben oldjuk és az oldatot 10 %-os palládium/csonszén katalizátor jelenlétében két óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepárolva a cím szerinti vegyületet - kapjuk. Termelés 1,07 g (69,2 %).
pmax (KBr) 3700-2850, 1762, 1685, 1605, 1490, 1460, 1410, 1350, 1235, 1210, 1100, 1040 cm'1, δ [(CD3)2SOj 1,3 5 (6H, s 2X2 CH3 3,40, 3,42 (3H, 2Xs, OCH3), 3,95, 4,00 (IH, 2Xs, 3H), 4,80, 5,05 (IH, 2Xs, CHCONH), 5,32, 5,38 (IH, 2Xs, 5H) 7,00 - 7,88 (4H, m, Ar), 9,51 (IH, s, CHCONH).
10. példa
6(3-[2-(2-klórfenil)-2-szulfoacetamidoj-6a-metoxi-penám3-karbonsav
a) 2-[2-klórfenil)-2-szulfoacetilklorid
1,89 g (10 mmól) 2-(2-klórfenilacetil)-klorid 20 ml diklórmetánnal készített oldatát 15 mmól kéntrioxiddioxán komplex diklóretános szuszpenziójával kezeljük 0 °C-on. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük, és bepárlás után sárga, gumiszerű terméket kapunk.
‘'max (CHC13) 1800 cm1.
b) 6/?-[2-(2-klórfenil)-2-szulfoacetamido]-6a-metoxipenám-3-karbonsav-benzilészter
2,69 g (10 mmól) 2-(2-klórfenil)-2-szulfoacetil-kloridból és 3,36 g (10 mmól) 6/?-amino-6a-metoxi-penám-3karbonsav-benzilészterből az 1. példa a) pontjában leírt módszerrel kapjuk a cim szerinti vegyület nátrium sóját. Termelés 0,62 g (10,5 %).
ymax (KBr) 3700 -2800, 1775, 1744, 1685, 1512, 13120, 1240, 1210, 1180, 1040 cm'1, δ [(CD3)2SO] 1,25, 1,40 (6H, 2Xs, 2X2CH3), 3,44 (3H, s, OCH3), 4,52 (IH, s, 3H), 5,18 (2H, s, OCH2Ph), 5,30, 5,32 (2H, 2Xs, CHCONH és 5H), 7,17 - 7,95 (9H, m, Ar), 9,64 (IH, s, CHCONH).
c) 6/5[ 2-klórfenil)-2-szulfoacetamido ]-6a-metoxi-penám-3-karbonsav-dinátrium só
0,62 g (1,05 mmól) 6/3-[2-(2-klórfenil)-2-szulfoacetamido]-6a-metoxi-penám-3-karbonsav-benzilészter nátrium sóját 0,084 g (1,0 mmól) nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó 15 ml metanol és víz 1:1 arányú elegyében oldunk és az oldatot 10 %-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében 3 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepárolva 0,46 g (83,8 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
max (KBr) 3700-2850, 1762, 1682, 1610, 1340, 1250, 1210, 1180, 1100, 1045 cm'1, δ [(CD3)2SO]
1,38 (6H, s, 2X2 CH3), 3,40 (3H, s, OCH3), 4,01 (IH, s, 3H), 5,28, 5,30 (2H, 2Xs, CHCONH és 5H), 7,18 7,90, 7,90 (4H, m, Ar), 9,45 (IH, s, CHCONH).
11. példa
5/3 - [2 - (4 - acetoxi - 3 - metoxifenil) - 2 szulfoacetamido ]6a-metoxi-penám-3 -karb onsav
a) 2-(4-acetoxi-3 -metoxifenil)-2-szulfoacetil-klorid
2,42 g (10 mmól) 4-acetoxi-3-metoxifenilacetilklorid 20 ml diklórmetánnal készített oldatát 15 mmól kéntrioxid-dioxán komplex diklóretánnal készített szuszpenziójával kezeljük 0 °C-on. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük és bepárolva sárga, gumiszerű terméket kapunk.
max (CHC13) 1800, 1748 cm'1.
b) 6/3-[2-(4-acetoxi-3-metoxifenil)-2-szulfoacetamidoj6a-metiltio-penám-3-karbonsav-benzil észter
3,22 g (10 mmól) 2-(4-acetoxi-3-metoxifenil)-2-szulfoacetil-kloridból és 3,52 g (10 mmól) 6/3-amino-6ametiltio-penám-3-karbonsav-benzilészterből az 1. példa a) pontjában leírt módszerrel állítjuk elő a cím szerinti vegyület nátrium sóját. Termelés 0,81 g (12,3 %).
nmax (KBr) 3700-2850, 1775, 1750, 1680, 1500, 1280, 1202, 1175, 1070 cm'1, δ [(CD3)2SO] 1,1 1,20 (6H, 2Xs, 2X2CH3), 2,05 (3H, s SCH3), 2,21 (3H, s, CH3CO), 3,72 (3H, s, OCH3), 4,41 4,45 (IH, 2Xs, 3H), 5,15, 5,18 (3H, 2Xbs, CHCONH és OCH2Ph), 5,28, 5,32 (IH, 2Xs, 5H), 6,92 - 7,40 (8H, m, Ar), 9,67 (IH, s, CHCONH).
c) 6/3-[2-(4-acetoxi-3-metoxifenil)-2-szulfoacetamidoj6a-metoxi-penám-3-karbonsav-benzilészter
0,79 g (1,2 mmól) 6/3-[2-(4-acetoxi-3-metoxifenil)2 - szulfoacetamido] - 6a - metiltio - penám - 3 - karbonsav-benzilészter nátrium sójából a cím szerinti vegyület nátrium sóját kapjuk az 1. példa b) pontjában leírt módszerrel. Termelés 0,46 g (59,6 %).
max (KBr) 3680-2840, 1770, 1750, 1685, 1610, 1505, 1320, 1180, 1210, 1180, 1070 cm'1, δ [(CD3)2SO] 1,02, 1,18 (6H, 2Xs, 2X2CH3), 2,22 (3H, s, CH3COO), 3,25 (3H, s, OCH3), 3,75 (3H, s, 0CH3), 4,42, 4,52 (IH, 2Xs, 3H), 5,15 (3H, br, s, CHCONH és OCHjPh) 5,30, 5,35 (IH, 2Xs 5H), 6,95 - 7,50 (8H, m, Ar), 9,70 (IH, s, CHCONH).
d) 6/3-[2-(4-acetoxi-3-metoxifenil)-2-szulfoacetamido]6a-metoxi-penám-3 -karbonsav-dinátrium só
0,46 g (0,71 mmól) 6|3-[2-(4-acetoxi-3-metoxifenil)-2szulfoacetamido] - 6a - metoxi ; penám - 3 - karbonsavbenzilészter nátrium sóját 50 ml vízben oldva 10 %-os palládium/csontszán katalizátor jelenlétében 3 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet híg nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával pH = 7-re állítjuk be. Az oldatot bepároljuk és a maradékot ismét feloldjuk metanolban, leszűrjük, és bepárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Termelés 0,21 g (53,1 %)· ymax (KBr) 3700-2820, 1760, 1670, 1605, 1500, 1370, 1177, 1212, 1170, 1070 cm’1, δ [(CD3)2SO], 1,05, 1,30 (6H, 2Xs, 2X2CH3), 2,22 (3H, s, CH3CO2), 3,15 3,20 (3H, 2Xs, OCH3), 3,75 (3H, s, ArOCH3), 3,82 (IH, sX3H), 5,31 (2H, br, s, CHCONH és 5H), 6,95 - 7,40 (3H, m, Ar) 9,40 (IH, s, CHCONH).
12. példa
60-[2-(3-klórfenil)-2-szulfoacetamido]-6a-metoxi-penám3-karbonsav-dinátrium só
a) 2-(3-klórfenil)-2-szulfoacetil-klorid
183 061
1,89 g (10 mmól) 3-klórfenilacetil-klorid 20 ml diklór-metánnal készített oldatát 15 mmól kéntrioxiddioxán komplex diklóretános szuszpenziójával kezeljük 0 °C-on. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keveqük, és bepároljuk.
^(^:02) 1790^1.
b) 60-[2-(3-klórfenil)-2-szulfoacetamido]-6a-metoxipenám-3-karbonsav-benzilészter
2,69 g (10 mmól) 2-(3-klórfenil)-2-szulfoacetilkloridból és 3,36 g (10 mmól) 60-amino-6a-metoxi-penám-3-karbonsav-benzilészterből az 1. példa a) pontjában leírt módszerrel kapjuk a cím szerinti vegyület nátrium.spját. Termelés 26,3 %.· ''max (CDC13) 1770, 1740, 1680, 1250 cm1, δ [(CD3)CO] 1,27, 1,31., 1,48 (6H, 3Xs, 2X2CH3), 3,50, 3,52, (3H, 2Xs, OCH3), 4,47, 4,53 (IH, 2Xs, 3H), 4,97, 5,30 (IH, 2Xs, CHCONH), 5,24 (2H, s,OCH2Ph), 5,50 (IH, s, 5H), 7,15-7,90 (9H, m, Ar), 9,25, 9,33 (IH, 2Xs, CONH).
c) 60-[2-(3-klórfenil)-2-szulfoacetamido]-6a-metoxipenám-3-karbonsav-dinátrium só
1,18 g (2,0 mmól) 60-[2-(3-klórfenil)-2-szulfoacetamido]-6a-metoxi-penám-3-karbonsav-benzilészter nátrium sóját 0,17 g (2,0 mmól) nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó 20 ml vízben 10 %-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében 3 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet fagyasztva szárítva 0,92 g (88,5 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
ymax (KBr) 3450 (széles), 1765, 1680, 1605, 1210, 1040 cm-1, δ [(CD3)SO] 1,27, 1,36 (6H, 2Xs, 2X2CH3), 3,43, 3,50 (3H, 2Xs, OCH3), 3,93, 4,02 (IH, s,
3H), 4,56, 4,90 (IH, 2Xs, CHCONH), 5,33, 5,43 (IH, 2Xs, 5H), 7,25 - 7,80 (4H, m, Ar), 9,44, 9,48 (IH, 2Xs, CONH).
13. példa
6ometoxi-60-[2-(4-metilfenil)-szulfoacetamido]-penám-3karbonsav
a) 2-(4-metilfenil)-2-szulfoacetil-klorid
1,69 g (10 mmól) 4-metilfenilacetilklorid 20 ml diklórmetánnal készített oldatát 15 mmól kéntrioxiddioxán komplex diklórmetánnal készített szuszpenziójával kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük, és bepároljuk.
b) 6a-metoxi-60-[2-(4-metilfenil)-2-szulfoacetamido]penám-3-karbonsav-benzilészter
2,48 g (10 mmól) 2-(4-metilfenil)-2-szulfoacetilklrodiból és 3,36 g (10 mmól) 60-amino-6a-metoxipenám-3-karbonsav-benzilészterbó'I az 1. példa a) pontja szerinti eljárással kapjuk a cím szerinti vegyület nátrium sóját. Termelés 1,6 g (28,1 %).
I'max (CHCls) 3450 (széles), 1770, 1740, 1670, 1250, 1190 cm’1, δ [(CD3)2CO] 1,27, 1,47 (6H, 2Xs, 2X2CH3), 2,31 (3H, s, ArCH3), 3,50, 3,52 (3H, 2Xs, OCH3), 4,50, 4,53 (IH, 2Xs, 3H), 4,98, 5,27 (IH, 2Xs, CHCONH), 5,27 (2H, s, 0CH2Ph), 5,53 (IH, s, SH), 7,10, 7,60 (4H, ABq, J 10 Hz, Ar) 7,44 (5H, s, Ph), 9,20 (IH, S, CONH).
c) 6a-metoxi-60-[2-(4-metilfenil)-2-szulfoacetamido]penám-3-karbonsav-dinátrium só
1,6 g (2,8 mmól) 6a-metoxi-60-[2-(4-metilfenil)-2szulfoacetamido]-penám-3-karbonsav-benzilészter nátríumsóját 0,24 g (2,8 mmól) nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó 20 ml vízben 10 %-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében 3 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet fagyasztva szárítjuk. 1,2 g (85,1 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
''max (KBr) 3450 (széles), 1770, 1680, 1610, 1210, 1040 cm-1, δ [<CD3)2SO] 1,27, 1,37 (6H, 2Xs, 2X2CH3), 2,25 (3H, s, ArCH3)3,40 (3H, s, OCH3)3,59 (ÓH, s, 3H2O), 3,95, 4,04 (IH, 2Xs, 3H) 4,45, 4,79 (IH 2Xs, CHCONH), 5,35, 5,42 (IH, 2Xs, 5H0 7,06 (2H, d, J 8Hz). 4 képletű csoport), 7,39, 7,40 (2H, 2Xd, J 8Hz, 5 képletű csoport), 9,36, 9,40 (IH, 2X2, CONH).
14. példa
6a-metoxi-60-(2-szulfopentánamido)-penám-3-karbonsav
a) 6a-metoxi-60-(2-szulfopentánamido)-penám-3-karbonsav-benzilészter
1,70 g (8,5 mmól) 2-szulfopentanoilklorid 5 ml diklórmetánnal készített oldatát hozzáadjuk 2,85 g (9,5 mmól) 60-amino-6a-metoxi-penám-3-karbonsav-benzilészter 3,6 ml trietilamint tartalmazó 50 ml diklórmetánnal készített oldatához 0 °C-on. Az elegyet 30 percig 0 °C-on, majd másfél óráig szobahőmérsékleten hagyjuk állni és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot vízben oldjuk és Amberlite IR—120 (Na+) gyanta oszlopon engedjük keresztül. A vizet eltávolítjuk és a kapott nyers nátrium sót szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként metanol 2 %-os kloroformos oldatát használjuk. 1,14 g (25 %) cím szerinti vegyület nátrium sóját kapjuk.
nraax (CH2C12) 1770, 1730, 1200 cm'1,δ (CDC13), 0.92 (3H, m, CH3), 1,34 (10H, m, 2X2CH3, 2XCH2)
3,47 (3H, s, OCH3) 3,56 (IH. m, CHCONH), 4.63 (IH, bs, 3H) 5,23 (2H, s, PhCH2) 5,65 (lH, s, 5H), 7,47 (5H, s, Ph), 9,16 (IH, s, CONH).
b) 6a-metoxi-60-(2-szulfopentánamido)-penám-3-karbonsav-dinátrium só
1,14 g (2,18 mmól) 6a-metoxi-60-(2-szulfopentánainido)-penám-3-karbonsav-benzilészter nátrium sót 0,18 g (2,18 mmól) nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó 15 ml vízben, 2,2 g 10 %-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében 6 óra hosszat hidrogénezünk. A katalizátort leszú'qük és a szürletet bepárolva 0,82 g (43 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
''max (Nujol) 3700-2800, 1760, 1670, 1600, 1270 cm'1, δ (D2O) 0,97 (3H, t, J 7Hz, CH,), 1,51 (SH, s, 2X2 CH3,2CH2), 1,95 (2H, m, CHi), 3,57, 3,60 (3H, 2Xs, OCH3), 3,6-4,1 (IH, m, CHCONH), 4,36 (IH, s, 3H), 5,63 (IH, s 5H).
Az alábbi vegyületeket állítjuk elő a 6a-metoxi-60(2-szulfo)-pentánamido-penám-3-karbonsav analógiájára.
75. példa
6a - metoxi -60-(2- szulfo) - propánamido - penám - 3karbonsav ,CH3 δ (D20) 1,57 (9H,m,CH3 +' ), 3,64(3H, s,-OCH,), \
CH3
-9183 061
3,62-4,2 (IH, m, CH), 4,40 (IH, s, 3H), 5,61 (IH, s, 5H), vmax (nujol) 1760 cm'1.
16. példa
6a-metoxi-6(3-(2-szulfo)-hexánamido-penám-3-karbonsav δ (D2O) 0,87 (3H, m, CH3), 1,48 (10H, s, multiplet, .CHj ( , CH2CH2CH3), 1,93 (2H, m, CH2CH), 3,65, 37,
3,71 ^H, 2s, 3-0 CH3), 3,6-4,0 (IH, m, CH), 4,33 (IH, s, 3H), 5,60 (IH, s, 5H).
17. példa
6a-metoxi-6)3-(2-szulfo)-butiramido-penám-3-karbonsav
CH3 δ (D2O) 1,03 (3H, t, J 7Hz, CH3), 1,43 (6H, ),
CH3
1,98 (2H, m, CHJ, 3,51 (2H, s, -OCH3), 3,5-3,9 (IH, CH), 4,25 (IH, s, 3H), 5,50 (IH, s, 5H).
t'max (nujol) 1760 cm'1.
18. példa
6a - metoxi -6)3-(4- metil - 2 - szulfo) - butiramido - penám-3-karbonsav
CH3
1,9-2,4 (IH, m, CH), 3,33, 3,38 (3H, 2s, OCH3) 3,47, 3,55 (IH, 2s, CH), 4,12 (IH, s, 3H), 5,38 (IH, s 5H) pmax (nujol 1760 cm*1.
19. példa
6a-metoxi-6)3:[2(4-nitrofenil]-2-szulfoacetamido]-penám3-karbonsav-dinátrium só
1,41 g 6a-metoxi-6/3-[2-(4-nitofenil)-2-szulfoacetamido]-penám-3-karbonsav-benzilészter nátrium só 50 ml vízzel készített oldatát keveijük és 1 n nátriumhidroxid oldat hozzáadásával 2 óra hosszat a pH-t 10 értéken tartjuk. Amberlite IR-120 (H) gyantát adunk hozzá, így a pH-t 5,5-re állítjuk és az oldatot 2X20 ml éterrel mossuk. Fagyasztva szárítás után 1,29 g halványbarna terméket kapunk. Ezt a terméket szilikagél oszlopon kromatografáljuk és eluálószerként n-butanol, etanol és víz (4:1:1) arányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, és bepárolva 0,30 g (24 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
«'max (KBr) 1770, 1685, 1600, 1520,1350, 1210, és 1040 cm'1, δ [(CD3)SO] 1,2-1,5 (6H, m, 2X2CH3), 3,40, 3,44 (3H, 2Xs, OCH3), 3,92 4,00 (IH, 2Xs, 3H), 4,73, 5,04 (IH, 2Xs, CHCONH), 5,30, 5,37 (IH, 3Xs, 5H), 7,6-8,2 (4H, m, Ar), 9,38, 9,47 (IH, 2Xs, CONH).
20. példa
6a - metoxi - 6)3 - [2 - (3 - metilfenil) - 2 - szulfoacetamido]-penám-3-karbonsav
a) 6a-metoxi-6)3-[2-(3-metilfenil)-2-szulfoacetamido]penám-3-karbonsav-benzilészter
1,5 g (10 mmól) 3-metilfenilecetsavból a 4. példa a) pontja szerinti módszerrel 2-(3-metilfenil)-2-szulfoacetilklorid oldatot kapunk. Az 1. példa a) pontjában leírt módon ezzel az oldattal acilezzük a 3,36 g (10 mmól) 6)3 - amino - 6a - metoxi - penám - 3 - karbonsav - benzilésztert. 1,2 g (21 %) cím szerinti vegyületet izolálunk nátrium sója formájában.
r-max (CHC13), 3670, 1775, 1740, 1680 cm'1, δ [(CD3)2SO/D2O] 1,45 (6H, 6s, 2X2CH3), 2,42 (3H, s, CH3), 3,62, 3,74 (3H, 2Xs, OCH3), 4,61 (IH, 6s, 3H), 5,05, 5,35 (IH, 2Xs, CHCONH), 5,35 (2H, s, OCH 2Ph), 5,70 (IH, s, 5H), 7,55 (9H, 6s, Ar).
b) 6a-metoxi-6(?-[2-(3-metilfenil]-2-szulfoacetamido]penám-3-karbonsav-dinátrium só
0,57 g (1,0 mmól) 6a-metoxi-6)3-[2-(4-metilfenil)2-szulfoacetamido]-penám-3-karbonsav-benzilésztert 10 %-os palládium/csontszén katalizátort és 1 ekvivalens nátrium-hidrogénkarbonátot tartalmazó 30 ml vízben hidrogénezünk 4 óra hosszat. A katalizátort leszűrjük, az oldatot fagyasztva szárítjuk, és a cím szerinti vegyületet fehér hab formájában kapjuk. Termelés 0,47 g (92 %)
Fmax (KBr) 1765, 1670, 1610 cm'1, δ [(CD3)2SO]
1,38 (6H, 6s, 2X2CHJ, 2,27 (3H, s, CH3), 3,42, 3,70 (3H, 2Xs, 0CH3), 3,70, 4,00 (IH, 2Xs, 3H), 4,3, 4,70 (IH, 2Xs, CHCONH), 5,20, 5,36 (IH, 2Xs, 5H), 7,007,55 (4H, m, Ar), 9,37 (IH, 6s, CHONH).
21. példa
6f3-[2-(4-klórfenil)-2-szulfoacetamido]-6a-metoxi-penám3-karbonsav
a) 6(3-[2-(4-klórfenil)-2-szulfoacetamido]-6a-metoxipenám-3-karbonsav-benzilészter
2,69 g (10 mmól) 2-(4-klórfenil)-2-szulfonacetilkloridból és 3,36 g (10 mmól) 6/3-amino-6a-metoxipenám-3-karbonsav-benzilészterből az 1. példa a) pontja szerinti módon kapjuk a cím szerinti vegyület nátrium sóját. Termelés 1,83 g (30 %).
pmax (CHC13) 3700-2900, 1775, 1740, 1670 cm*1, δ [(CD3)2CO] 1,26 (6H, bs, 2X2CH3) 3,54, 3,60 (3H, 2Xs, 3H), 4,88, 5,11 (IH, 2Xs, CH CONH), 5,24 (2H, s, OCH2Ph), 5,52 (IH, s, 5H), 7,1 -8,0 (9H, m, Ar), 9,1 (IH, bs, CHCONH).
b) 6)3-[2-(4-klórfenil)-2-szulfoacetamido]-6a-metoxipenám-3-karbonsav-dinátrium só g (1,7 mmól) 6/3-[2-(4-klórfenil)-2-szulfoacetamido]6a-metoxi-penám-3-karbonsav-benzilészter 1. példa c) pontja szerinti hidrogénezésével kapjuk a cím szerinti vegyületet. Termelés 0,58 g (65 %), ^max (KBr) 3650-2800, 1770, 1680, 1610 cm'1 δ [<CD3)2SO], 1,36 (6H, bs, 2X2CH3), 3,40 (3H, bs, OCH3) 3,90, 3,94 (IH, 2Xs, 3H), 4,46 4,78 (IH, 2Xs, CHCONH), 5,28, 5,34 (IH, 2Xs, 4H), 7,15-7,65 (4H, m, Ar), 9,32,9,40 (IH, 2Xbs, CHCONH).
-101
183 061
22. példa 23. példa
6a-metoxi-6(3-[2-(4-trifluormetilfenil)-2-szulfoacetamido]penám-3-karb ons av
a) 6a-metoxi-6(3-[2-(4-trifluormetilfenil)-2-szulfoacet- 5 amido]-penám-3-karbonsav-benzilészter
3,02 g (10 mmól) 2-(4-trifluormetilfenil)-2-szulfoacetil-kloridból és 3,36 g (10 mmól) 6(3-amino-6ametoxí-penám-3-karbonsav-benzilészterből az 1. példa a) pontja szerint kapjuk a cím szerinti vegyület nátrium 10 sóját. Termelés 1,73 g (28 %).
Fmax (CHCI3) 3650-2900, 1775, 1740, 1680 cm'1, δ [(CD3)2CO], 1,1 - 1,6 (6H, bs, 2X2CH3), 3,21, 3,26 (3H, 2Xs, OCH3), 4,51, 4,56 (IH, 2Xs, 3H), 5,23 (3H, bs, OCH2Ph, CHCONH), 5,56 (IH, bs, 5H), 7,1-8,15 15 (9H, m, Ar) 9,45 (IH, bs, CHCONH).
b) 6a-metoxi-60-[2-(4-trifluormetilfenil)-2-szulfoacetamido]-penám-3-karbonsav-dinátrium só
1,07 g (1,7 mmól) 6a-metoxi-6(3-[2-(4-trifluormetilfenil)-2-szulfoacetamido-penám-3-karbonsav-benzilészter 20 hidrogénezésével az 1. példa c) pontjában leírt módon kapjuk a cím szerinti vegyületet. Termelés 0,72 g (76 %).
I'max (KBr) 3650-2800, 1770, 1685, 1620 cm'1, δ [(CD3)2SO], 1,34 (6J, bs, 2X2CH3), 3,33 (3Η, s, OCH3), 4,01, 4,06 (IH, 2Xs, 3H), 4,62, 4,93 (IH, 25 2Xs, CHCONH), 5,29, 5,34 (IH, 2Xs, 5H), 7,45 (4H, bs, Ar), 9,50, 9,56 (IH, 2Xbs, CHCONH).
6(3-(2-(3- aminofenil) - 2 - szulfoacetamido] - 6ametoxi-penám-3-karbonsav
a) 6a-metoxi-6(3-[2-(3-nitrofenil)-2-szulfoacetamidojpenám-3-karbonsav benzilészter
A cím szerinti vegyületet 1,41 g (5 mmól) 2-(3-nitrofenil)-2-szulfoacetilkloridból és 6(3-amino-6a-metoxipenám-3-karbonsav-benzilészterbó'l kapjuk az 1. példa a) pontjában leírt módon. Termelés 0,85 g (28 %).
rmax (CHCI3) 1780, 1740, 1680, 1530, 1350 cm'1, δ [(CD3)2COj, 1,35 (6H, m, 2X2CH3), 3,55, 3,60 (3H, 2Xs, OCH3), 4,54, 4,60 (IH, 2Xs, 3Η), 5,32 (3H, bs, OCH2Ph, CHCONH), 5,57 (IH, s, 5H), 7,25-8,75 (9H, m, Ar), 9,48, 9,60 (IH, 2Xbs, CHCONH).
b) 6/3{2-(3-aminofenil)-2-szulfoacetamido]-6a-metoxipenám-3-karbonsav-dinátrium só
0,75 g (1,2 mmól) 6a-metoxi-6j3-[2-(3-nitrofeníl)-2szulfoacetamido]-penám-3-karbonsav-benzilészter hidrogénezésével az 1. példa d) pontjában leírt módszerrel kapjuk a cím szerinti vegyületet. Termelés 0,47 g (74 %).
Pmax (CHC13), 1770, 1680, lólOcm'lS [(CD3)2SOj, 1,35 (6H, bs, 2X2CH3), 3,38 (3H, bs, OCH3), 3,90 (IH, bs, 3H), 4,41, 4,52 (IH, 2Xs, CHCONH), 5,29, 5,32 (IH, 2Xs, 5H), 6,3 - 7,1 (4H, m, Ar), 9,25, 9,36 (IH, 2Xbs, CHCONH).
Minimális gátló koncentráció (pg/ml)
| Példa száma szerinti vegyület | 1. | 4. | 6. | 8. | 9. |
| Escherichia coli JT 4 | 25 | 10 | 125 | 25 | 25 |
| Escherichia coli JT 425 | 10 | 10 | 50 | 25 | 10 |
| Escherichia coli NCTC 10418 | 25 | 10 | 50 | 25 | 10 |
| Pseudomonas aeruginosa NCTC | |||||
| 10662 | >100 | 25 | 500 | 50 | >100 |
| Pseudomonas aeruginosa | |||||
| NCTC 10662 102 | >100 | 25 | 100 | 50 | 100 |
| Pseudomonas aeruginosa | |||||
| Dalgleish 10'2 | 50 | 25 | 250 | 25 | 100 |
| Serratia maroesoens US 32 | >100 | 25 | 125 | 100 | 50 |
| Klebsiella aerogenes A | 2.5 | 2.5 | 12.5 | 10 | 2.5 |
| Enterobacter cloacae NI | 25 | 5 | 12.5 | 10 | 2.5 |
| Proteus mirabilis C977 | 5 | . 5 | 25 | 25 | 5 |
| Proteus mirabilis 889 | 5 | 10 | 50 | 25 | 5 |
| Proteus morganii | 10 | 5 | 50 | 25 | 5 |
| Proteus rettgeri | 10 | 6 | 12.5 | 10 | 5 |
| Bacillus subtilis | >100 | >100 | >500 | >100 | 25 |
| Staphylococcus aureus Oxford | >100 | >100 | >500 | >100 | 25 |
| Staphylococcus aureus Russell | 100 | 100 | 500 | 100 | 50 |
| Nisseriae catarrhalis 1502 | — | 0,05 | 0,5 | 0,2 | <0,02 |
| Streptoeoccus faecalis I | 100 | 100 | 500 | 100 | 100 |
| Streptoeoccus pyogenes CN 10 | 50 | 25 | 500 | 25 | 5 |
Claims (6)
1. Eljárás az I általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, előállítására — ahol R jelentése 1 —6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi, nitro-, amino-, 1-4 szénatomos alkil, trifluormetil-, 1-5 szénatomos alkilkarboniloxicsoporttal monoszubsztituált fenilcsoport, hidroxilcsoporttal, 1 -A szénatomos alkoxiés 1—5 szénatomos alkilkarbonil-oxicsoporttal diszubsztituált fenilcsoport és X jelentése —SO3H, —SO3R1,
0 0
II II
-P-OH vagy -P-OH
I I
OH R1 ahol R1 jelentése 1 —4 szénatomos alkilcsoport,
- azzal jellemezve, hogy
a) valamely II általános képletű vegyület — ahol az aminocsoport adott esetben szililezett, és ahol Rx jelentése hidrogénatom vagy karboxil-védő-csoport, előnyösen benzilcsoport - valamely III általános képletű sav reakcióképes származékával, — előnyösen halogenidjével - ahol R és X jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy
b) valamely IV általános képletű vegyületet — ahol R, Rx és X jelentése a fenti és R1 jelentése 1—4 szénatomos alkil — vagy benzilcsoport — alkalmas fémion előnyösen higanyion jelenlétében metanollal reagáltatunk, és adott esetben a karboxil-védőcsoportot eltávolítjuk, és az a) vagy b) eljárással kapott terméket kívánt esetben az alábbi lépések közül egynek vagy többnek vetjük alá:
i) az alkilkarboniloxicsoportot hidrolizáljuk, ii) a nitrocsoportot redukáljuk, iii) a terméket sóvá alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1980. február 29.)
2. Eljárás az I általános képletű vegyületek - ahol R jelentése fenil- és X jelentése -SO3H, -SO3R1 csoport,
0 0 _
II _ II vagy -P-OH vagy -P-OH
I I
OH R1 ahol
R1 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport - előállítására azzal jellemezve, hogy
a) valamely II általános képletű vegyületet — ahol az aminocsoport adott esetben szililezett és ahol Rx jelentése hidrogénatom vagy karboxil-védő-csoport, előnyösen benzilcsoport — valamely III általános képletű sav reakcióképes származékával előnyösen halogenidjával,. ahol R és X jelentése a fenti — reagáltatunk, vagy
b) valamely IV általános képletű vegyületet — ahol R, X és Rx jelentése a fenti és R1 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport — valamely fém ion — előnyösen higanyon - jelenlétében metanollal reagáltatunk, és adott esetben a karboxil védőcsoportot eltávolítjuk, és az a) b) eljárással kapott terméket kívánt esetben az alábbi lépések közül egynek vagy többnek vetjük alá:
i) az alkilkarbonil-csoportot hidrolizáljuk;
ii) a nitrocsoportot redukáljuk;
5 iii) a terméket sóvá alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1979. március 10.)
3. Eljárás az I általános képletű vegyületek — ahol R jelentése 1—6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1—
4 szénatomos
10 alkoxi-, nitro-, aminocsoporttal mono- szubsztituált fenilcsoport vagy hidroxilcsoporttal és metiloxicsoporttal diszubsztituált fenilcsoport és X jelentése -SO3H, -SO3R1,
15 0 0
II II vagy —P—OH vagy -P-OH
OH R1
20 ahol
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport- előállítására azzal jellemezve, hogy
a) valamely II általános képletű vegyületet - ahol az aminocsoport adott esetben szililezett és ahol Rx jelen25 tése hidrogénatom vagy karboxil-védő-csoport előnyösen benzilcsoport — valamely III általános képletű sav reakcióképes származékával előnyösen halogenidjével - ahol •R és X jelentése a fenti — reagáltatunk, vagy
b) valamely IV általános képletű vegyületet — ahol R,
30 X és Rx jelentése a fenti és a R1 jelentése 1—4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport - valamely fém ion - előnyösen higanyion - jelenlétében metanollal reagáltatunk,és adott esetben a karboxilvédőcsoportot az a) vagy b) eljárással kapott terméket kívánt esetben az
35 alábbi lépések közül egynek vagy többnek vetjük alá:
i) az alkilkarboniloxicsoportot hidrolizáljuk;
ii) a nitrocsoportot redukáljuk;
iii) a terméket sóvá alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1979. július 25.)
40 4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított I általános képletű hatóanyagot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - ahol R, X jelentése az 1. igénypont szerinti - mint hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható
45 hordozókkal vagy egyéb segédanyagokkal összekeveijük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1980. február 29.
5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerint előállított I álta50 lános képletű hatóanyagot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - ahol R, X jelentése az 2. igénypont szerinti - mint hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható hordozókkal vagy egyéb segédanyagokkal összekeveijük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
55 (Elsőbbsége:'l979. március 10)
6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy a 3. igénypont szerint előállított I általános képletű hatóanyagot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, ahol R, X jelentése a 3. igénypont sze60 rinti - mint hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható hordozókkal vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7907302 | 1979-03-01 | ||
| GB7925983 | 1979-07-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU183061B true HU183061B (en) | 1984-04-28 |
Family
ID=26270742
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU80471A HU183061B (en) | 1979-03-01 | 1980-02-29 | Process for preparing penam-3-carboxylic acid derivatives with antibacterial activity and pharmaceutical compositions containing such compounds |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4308259A (hu) |
| EP (1) | EP0015690B1 (hu) |
| AU (1) | AU5553780A (hu) |
| CA (1) | CA1148940A (hu) |
| DE (1) | DE3062572D1 (hu) |
| DK (1) | DK79280A (hu) |
| ES (2) | ES8103096A1 (hu) |
| FI (1) | FI800602A (hu) |
| GR (1) | GR74028B (hu) |
| HU (1) | HU183061B (hu) |
| IE (1) | IE49525B1 (hu) |
| IL (1) | IL59396A0 (hu) |
| NO (1) | NO800564L (hu) |
| NZ (1) | NZ192876A (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2119363B (en) * | 1981-05-22 | 1984-08-08 | Beecham Group Plc | Penicillanic acid derivatives |
| JO1395B1 (en) * | 1981-07-10 | 1986-11-30 | بيتشام جروب بي ال سي | Method for preparing active and antibacterial sleeper derivatives |
| ES521195A0 (es) * | 1982-04-03 | 1984-06-01 | Beecham Group Plc | Un procedimiento para la preparacion de derivados de b-lactama. |
| DE3470314D1 (en) * | 1983-01-21 | 1988-05-11 | Beecham Group Plc | Beta-lactam antibacterial agents |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR205683A1 (es) | 1970-06-16 | 1976-05-31 | Merck & Co Inc | Procedimiento para la preparacion del ester de bencilo del acido 6-metoxi-6-acilamido penicilanico |
| US3825529A (en) * | 1971-02-22 | 1974-07-23 | Squibb & Sons Inc | Alpha-phosphonoacetylpenicillins |
| US3887549A (en) * | 1971-11-19 | 1975-06-03 | Merck & Co Inc | Process for preparing 7-acylamido-7-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, esters and salts |
| AT327385B (de) * | 1973-07-09 | 1976-01-26 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur herstellung von neuen penicillinen |
| US3966710A (en) * | 1974-11-12 | 1976-06-29 | Pfizer Inc. | Aminomethylarylmethylpenicillin derivatives |
| JPS5186116A (en) * | 1975-01-20 | 1976-07-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Dd arufua isobuchirusuruhobenjirupenishirinhanyobaiwabutsuketsushono seizoho |
| GB1493197A (en) * | 1975-07-04 | 1977-11-23 | Beecham Group Ltd | Amides of clavulanic acid |
| JPS5285143A (en) * | 1976-01-05 | 1977-07-15 | Takeda Chem Ind Ltd | Antimicrobial agents and method of preparing same |
| US4185014A (en) * | 1976-06-26 | 1980-01-22 | Beecham Group Limited | Kentenimine intermediates for 6α-methoxy-α-carboxy penicillins |
| US4197240A (en) * | 1977-12-23 | 1980-04-08 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Penicillin derivatives |
-
1980
- 1980-02-13 US US06/121,175 patent/US4308259A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-02-14 NZ NZ192876A patent/NZ192876A/xx unknown
- 1980-02-14 AU AU55537/80A patent/AU5553780A/en not_active Abandoned
- 1980-02-15 IL IL59396A patent/IL59396A0/xx unknown
- 1980-02-15 CA CA000345772A patent/CA1148940A/en not_active Expired
- 1980-02-19 GR GR61233A patent/GR74028B/el unknown
- 1980-02-22 EP EP80300522A patent/EP0015690B1/en not_active Expired
- 1980-02-22 DE DE8080300522T patent/DE3062572D1/de not_active Expired
- 1980-02-22 DK DK79280A patent/DK79280A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-02-27 NO NO800564A patent/NO800564L/no unknown
- 1980-02-28 FI FI800602A patent/FI800602A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-02-28 IE IE399/80A patent/IE49525B1/en unknown
- 1980-02-29 HU HU80471A patent/HU183061B/hu unknown
- 1980-02-29 ES ES489105A patent/ES8103096A1/es not_active Expired
- 1980-10-24 ES ES496268A patent/ES8200686A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE49525B1 (en) | 1985-10-16 |
| DK79280A (da) | 1980-09-02 |
| GR74028B (hu) | 1984-06-06 |
| EP0015690B1 (en) | 1983-04-06 |
| ES489105A0 (es) | 1981-02-16 |
| IE800399L (en) | 1980-09-01 |
| FI800602A (fi) | 1980-09-02 |
| ES496268A0 (es) | 1981-11-16 |
| CA1148940A (en) | 1983-06-28 |
| EP0015690A1 (en) | 1980-09-17 |
| AU5553780A (en) | 1980-09-04 |
| IL59396A0 (en) | 1980-05-30 |
| US4308259A (en) | 1981-12-29 |
| NO800564L (no) | 1980-09-02 |
| ES8200686A1 (es) | 1981-11-16 |
| ES8103096A1 (es) | 1981-02-16 |
| DE3062572D1 (en) | 1983-05-11 |
| NZ192876A (en) | 1982-12-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2730600B2 (ja) | 抗生物質組成物 | |
| US4539149A (en) | β-Lactam antibacterial agents | |
| JPH05509089A (ja) | セファロスポリンおよび同族体、製法および医薬組成物 | |
| SU1480763A3 (ru) | Способ получени производных 1-сульфо-2-оксоазетидинона или их солей, или сложных эфиров | |
| US4182711A (en) | Antibacterial agents of the β-lactam type | |
| HU193076B (en) | Process for producing cephalosporin antibiotica and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4670431A (en) | Beta-lactam antibacterial agents | |
| HU183061B (en) | Process for preparing penam-3-carboxylic acid derivatives with antibacterial activity and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| NO860726L (no) | Beta-laktam-antibiotika, fremgangsmaate til deres fremstilling, og deres anvendelse som legemiddel. | |
| FI64940B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 6-metoxi-alfa-karboxipenicilliner | |
| EP0293532A1 (en) | 6- or 7-beta-[2-[4-(substituted)-2,3-dioxopiperazin-1-yl) carbonylamino]-(substituted)acetamido]-penicillin and cephalosporin derivatives | |
| EP0114750A2 (en) | Beta-lactam antibacterial agents | |
| EP0066373B1 (en) | Beta-lactam derivatives, a process for their preparation and compositions containing them | |
| US4339575A (en) | Substituted-imidazolidinyl-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| EP0091302A1 (en) | Beta-lactam derivatives | |
| EP0084948B1 (en) | Penicillin derivatives | |
| US4192801A (en) | Novel phosphorane intermediates for use in preparing penem antibiotics | |
| US4661480A (en) | Formamido oxacephems | |
| KR790000945B1 (ko) | 우레이도 치환 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| KR840000407B1 (ko) | 세팔로스포린의 제조방법 | |
| EP0131611A1 (en) | $g(b)-LACTAM ANTIBACTERIAL AGENTS | |
| CA1202959A (en) | Process for the preparation of penam derivatives | |
| KR830000341B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제법 | |
| KR800001652B1 (ko) | 향균제인 6-메톡시-α-카르복시페니실린 계열의 제조방법 | |
| NO814240L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive cefalosporin-derivater |