HU182482B - Process for producing 3-comma above-alpha-hydroxy-3-comma above-beta-hydroxy- and 3-comma aaove-oxo-leurosine derivatives - Google Patents
Process for producing 3-comma above-alpha-hydroxy-3-comma above-beta-hydroxy- and 3-comma aaove-oxo-leurosine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU182482B HU182482B HU78EI787A HUEI000787A HU182482B HU 182482 B HU182482 B HU 182482B HU 78EI787 A HU78EI787 A HU 78EI787A HU EI000787 A HUEI000787 A HU EI000787A HU 182482 B HU182482 B HU 182482B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- deoxy
- hydroxy
- leurosidine
- oxo
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás tumorellenes hatású új 3‘a-hidroxi-, 3‘p-hidroxi- és 3‘-oxo-leurozin-származókoknak leurozinból történő előállítására. ...
Vinca rosea-ból kinyerhető, bizonyos, természetben előforduló alkaloidok hatásosak emlősöknél elő- ® forduló rosszindulatú betegségek kísérleti kezelésé’ ' re. Ezek közül a leurozint (3 370 057. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás), a vinkaleukoblasztint (vinblasztin), amelyet általában VLB rövidítéssel jelölnek (3 097 137. számú 1® Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás), a leurozidint (vinrozidin) és a leurokrisztint (VCR vagy vinkrisztin) (3 205 220. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás), a dezoxiVLB „A”-t és „B”-t [Tetrahedron Letters, 783 (1968)] (ugyanitt a dezacetil-leurozin-hidrazin is szerepel), a 4-dezacetoxivinblasztin (3 954 773. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás), a 4-dezacetoxi-3’-hidroxivinblasztint (3 944 544. számú Amerikai Egyesült Államok-beli ^0 szabadalmi leírás), a leurokolombint (3 890 325. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás), a leuroformint (N-formil-leurozin, 811110. számú belga szabadalmi leírás) és a vinkadiolint [3 887 565. számú Amerikai Egyesült Államok-beli ^5 szabadalmi leírás) nevezik meg. Ezek közül az alkaloidok közül a VLB és a leurokrisztin kereskedelmi forgalomba került és ezek alkalmasak embernél előforduló rosszindulatú betegségek, különösen a leukémia és hasonló betegségek gyógyítására. 30 t s A Vinca rosea-ból kapható dimer indol-dihidroindol alkaloidok az (I) általános képlettel ábrázolhatók.
Az (I) általános képlet akkor, ha R1 acetoxi- gg , , csoport, R2 metilcsoport, R8 hidroxilcsoport, R4 etilcsoport, R‘ és R* hidrogénatom, míg R8 metoxicsoport, VLB-t képviseli; akkor, ha R1 acetoxicsoport, R2 formilcsoport, R3 hidroxilcsoport, R4 etilcsoport, Rs és R8 hidrogénatom, míg Ra metoxi- 4θ csoport, vinkrisztint jelent: akkor, ha R1 acetoxicsoport, R2 metilcsoport, R3 etilcsoport, R4 hidroxilcsoport, R’ és R· hidrogénatom, míg R8 metoxicsoport, leurozidint képvisel; akkor, ha R1 acetoxicsoport, R2 metilcsoport, R8, Rs és R· hidrogén- 4g atom, R4 etilcsoport és R8 metoxicsoport, dezoxiVLB „A”-t jelent; akkor, ha Rl, R2, R‘, R8 és R8 ugyanaz, mint a dezoxi-VLB „A”-nál, de R3 etilcsoport, és R4 hidrogénatom, dezoxi-VLB „B”-t jelöl; és akkor, ha R1 acetoxicsoport, R2 metilcsoport, R8 etilcsoport, R4 és R8 együtt egy a-epoxidgyűrűt alkot, R8 hidrogénatom és R8 metoxicsoport, leurozint képvisel.
A leuformin ugyanolyan szerkezetű, mint a ’» leurozin azzal az eltéréssel, hogy R2 jelentése formil- 55 csoport és nem metilcsoport. Á luerokolombin és a vinkadiolin 2’-hidroxi-VLB, illetve 3’-hidroxi-VLB.
A 4-dezacetoxi-VLB szerkezete megegyezik a VLB , , szerkezetével, az eltérés csupán az, hogy R1 jelentéj se hidrogénatom és nem acetoxicsoport. A 3’- gQ ! .-hidroxi-4-dezacetoxi-VLB-t 4-dezacetoxi-vinkadi1. óimnak is lehet nevezni.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek ugyancsak az (I) általános képlettel ábrázolbatók, azonban a találmány esetében a szubszti- 65 tuens jelentések a későbbiekben megadottak szerint eltérnek a fentiektől.
Neuss, Gorman, Cone és Huckstép szerzők arról írnak [Tetrahedron Letters, 783, (1968)], hogy leurozint Raney-nikkellel kezeltek vízmentes etanolbán és túlnyomó részben dezoxi-VLB „B”-t, kisebb mennyiségben pedig dezoxi-VLB „A”-t kaptak, például a hidrogénezéssel eltávolították az epoxid-oxigént a leurozinról és bizonyos mértékű racemizáeióhoz jutottak. Ezen túlmenően Neuss, Huckstép és Cone szerzők tévesen azt állítják [Tetrahedron Letters, 811 (1967)], hogy a leurozidin 3’-hidroxi-dezoxi-VLB „B” (^-etil-csoport C—4’ helyzetben). Wenkert, Hagaman, Lal, Gutowski, Miller és Neuss szerzők azonban megállapítják [Helv. Chim. Acta, 58,1560 (1975)], hogy a leurozidin egy 4’-hidroxi-vegyület, izomer a VLB-vel (α-hidroxi-jS-etil-csoport van C—4’-nél és nem /J-hidroxi-a-etil-csoport, ahogy a VLB-ben). Ugyanezt állítják N. Langlais és P. Potier szerzők is [Tetrahedron Letters 1099(1976)], akik parciális szintézissel állítottak elő leurozidint.
A vinka-alkaloidok kémiai módosítása meglehetősen korlátozott. Ennek oka elsősorban az, hogy a molekula-szerkezetek rendkívül komplexek és olyan kémiai reakciókat, amelyek képesek megtámadni bizonyos jellegzetes csoportokat a molekulában, nehéz kialakítani. Második, oka pedig az, hogy a Vinca rosea frakciókból kinyert alkaloidoknál hiányoznak a megkívánt kemoterápiás tulajdonságok, és szerkezetük meghatározása ahhoz a következtetéshez vezet, hogy ezek a vegyületek közeli rokonságban vannak az aktív alkaloidokkal. Így úgy tűnik, hogy a daganatellenes hatások nagyon jellegzetes szerkezetekhez kötöttek, és annak a lehetősége, hogy e szerkezetek módosításával aktívabb hatóanyagokat lehessen előállítani, ennek megfelelően csekély. Fiziológiailag aktív alkaloidok sikeres módosításai közül említhető a dihidro-VLB előállítása (335286S. számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás) és a C—4 helyzetben levő acetilcsoport helyettesítése nagyobb szénatomszámú alkanoil-csoporttal vagy nem rokon acil-csoportokkal (3 392 173. számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás) (a VLB gyűrű 4-es helyzetű szénatomja a számozott szerkezeten látható). E származékok némelyike képes arra, hogy meghoszszabbítsa a P 1534 leukemia-val beoltott egerek életét. A származékok közül az, amelyben a VLB C—4 helyzetű acetilcsoportja klór-acetil-csoporttal van helyettesítve, hasznos közbenső termékként is használható olyan szerkezetileg módosított VLB vegyületek előállításánál, amelyekben egy N,Ndialkil-glicil-csoport helyettesíti a VLB C—4acetil-csoportját (3 387 001. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). Egy közbenső vegyület, mégpedig a 4-dezacetil-VLB, keletkezett ez utóbbi származékokhoz vezető kémiai reakciók folyamán. Erről a közbenső termékről, amelyben a C—4-acil-csoport hiányzik, de egy észterezetlen hidroxilcsoport marad vissza, azt állítják, hogy olyan toxikus anyag, amely kismérvű in vivő kemoterápiás hatást mutat aP 1534 egér-leukémia ellen [Hargrove: Lloydia, 27, 340 (1964)].
A Vinca rosea-ból származó dimer-indol-dihidro3
182 482 indol alkaloidok legújabb és sikeres kémiai módosításainak az egyike szerint a C—3 észter-csoport egy amid vagy hidrazidcsoporttal van helyettesítve, a szokásosan velejáró C—4-aeetil-csoport elvesztése mellett (ez a csoport helyettesíthető). A VLB, 5 leurozidin, vinkrisztin, dezoxi-VLB „A”, és „B” leurokolombin, vinkadiolin, 4-dezacetoxi-VLB, 3’-hidroxi-4-dezacetoxi-VLB és más alkaloidok amidja a 837 390. számú belga szabadalmi leírásban vannak leírva. 10
A fenti alkaloidok közül kettő, a VLB és a vinkrisztin, alkalmasnak bizonyult embernél jelentkező rosszindulatú betegségek kezelésére. E kettő közül a vinkrisztin a használhatóbb, de a legkevésbé hozzáférhető. Jovanovics és munkatársai 15 (3 899 493. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás) egy oxidációs módszert dolgoztak ki viszonylag nagyobb mennyiségű VLB-nek vinkrisztinné történő alakítására, amelynek során krómsavas oxidációt alkalmaznak alacsony (—60°C) 20 hőmérsékleteken. Más alkaloidok, így leurozin, is vannak a Vinca rosea-ból származó dimerindol-dihidroindol frakcióban elég nagy mennyiségben és nagyon nagy szükség lenne ezeknek közvetlenül vagy közvetve vinkrisztinné — vagy a daganatos 25 betegségek gyógyítására alkalmas más gyógyszerhatóanyaggá — való alakítására.
Ismeretes, hogy a leurozin dezoxi-VLB „B-”vé (változó mennyiségű dezoxi-VLB „A”-val együtt) alakítható Raney-nikkellel való kezeléssel vízmen- 30 tes etanolban visszafolyatás mellett történő melegítés közben. Ugyanerről írnak Neuss, Gorman, Cone és Huckstep szerzők is [Tetrahedron Letters, 783—7 (1968)].
A találmány szerinti eljárással az a célunk, hogy a 35 viszonylag nagy mennyiségű leurozin-alkaloidot más — daganatellenes hatású — eddig még nem elérhető szerkezetekké alakítsuk.
A találmány szerinti eljárással olyan (I) általános képletű 3’a-hidroxi-, 3’/3-hidroxi- és 3’-oxo-leurozin 40 származékokat állítunk elő, ahol a képletben
R1 jelentése hidroxil- vagy acetoxicsoport,
R2 jelentése —CHS vagy —CHO csoport,
R3 és R4 egyike hidrogénatom és a másik —C3HS csoport, 45
R5 jelentése hidrogénatom, —OH vagy —OCNHCH3 csoport II O
R· jelentése hidrogénatom, —OH csoport, 50 azzal a feltétellel, hogy az R5 és R6 jelentése egyidejűleg nem lehet hidrogénatom vagy —OH csoport, vagy
R‘ és R* jelentése együttesen =0 csoport, és R’ jelentése —0CH3 vagy —NHNH2 cső- 55 port.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatban elfogadható sói is előállíthatók, önmagában ismert módon.
A találmány szerinti eljárásra az jellemző, hogy a 60 leurozint Raney-nikkellel redukáljuk valamely oldószerben, és kívánt esetben a kapott 3’a-hidroxi4’-dezoxi-leurozidinre a 3’-heIyzetben valamely funkciós csoportot viszünk rá.
A találmány kiterjed 3’-oxo-4’-dezoxi-leurozidin 65 leurozin-származék előállítására is, amelyre jellem- ző, hogy 3’a-hidroxi-4’-dezoxi-leurozidint gyenge oxidáló szerrel reagáltatunk valamely reakció- ) elegyben.
A találmány szerinti eljárás magában foglalja az (I) általános vegyületek szűkebb körét képező (II) « általános képletű 3y-hidroxi-4’-dezoxi-dimer-indol- 1
-dihidroindol leurozin-származék előállítását is, ahol a képletben
R3 és R4 egyike hidrogénatom, másika —CaHs csoport ; és »
R3 —OCH3-csoport, amelyre jellemző, hogy valamely (III) általános i képletű 3’-oxo-vegyületet, ahol R3, R‘ és R3 jelenté- I se a fenti, redukáló szerrel reagáltatunk valamely | reakcióközegben. j
A 3’-oxo-4’-dezoxi-vinkalenkoblasztin leurozinszármazék előállítására szolgáló eljárásra az jellemző, hogy 3’-oxo-4’-dezoxi-leurozidint gyengén bázikus reakciókörülmények között reagáltatunk.
4-dezacetil-3’a-dihroxi-4’-dezoxi-leurozidin-3-karboxhidrazidot úgy állítunk elő, hogy 3’a-hidroxi-4’-dezoxi-leurozidint hidrazinnal reagáltatunk valamely reakcióelegyben.
3’a-hidroxi-4’-dezoxi-l-demetil-l-formil-leurozidin leurozin-származékot úgy állítunk elő, hogy 3’«-hidroxi-4’-dezoxi-leurozidint valamely reakcióelegyben oxidálunk.
Az említett képletben, ha R2 metilcsoport, R3 hidrogénatom és R* etilcsoport, akkor a vegyületek 4’-dezoxi-vinkaleukoblasztín-származékok (amelye- 4 4 két dezoxi-vinkaleukoblasztin „A” származékoknak is nevezünk); ha R2 metilcsoport, R3 etilcsoport ' és R4 hidrogénatom, akkor a vegyületek 4’-dezoxi- ;
-leurozidin-származékok (amelyeket dezoxi-vinka- j leukoblasztin „B” származékoknak is nevezünk); ’ ha R2 formilcsoport, R3 hidrogénatom és R4 etilcsoport, akkor a vegyületek 4’-dezoxi-vinkrisztinszármazékok; és ha R2 formilcsoport, R3 etilcsoport és R4 hidrogénatom, akkor a vegyületek 4’-dezoxi-l-forinil-leurozidin-származékok. Olyan vegyületekre, amelyekben R1 jelentése —OH csoport, 4-dezacetil-származékokra hivatkozunk. Az alapalkaloidokban magukban, így a 4’-dezoxi-vinkaleukoblasztin, 4‘-dezoxi-vinkrisztin és más alkaloidokban R8 jelentése OCH3 csoport. A 4’-dezoxi-l-formil-leurozidinek esetében az 1-metil-csoportot a leurozidinben formilcsoporttal helyettesítettük és az „1-demetil” megjelölést elhagytuk az elnevezés egyszerűsítése érdekében.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyütek gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóinak a képzésére alkalmazhatók szervetlen savak, így hidrogén-klorid, salétromsav, foszforsav, kénsav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, salétromossav, J foszforossav. és hasonló savak, de használhatók gyógyászatiig elfogadható szerves savak is, így alifás mono- és dikarbonsavak, fenilcsoporttal helyettesített alkánsavak, hidroxi-alkánsavak és · ’ alkándisavak, alifás és aromás szulfonsavak és hasonló savak. A gyógyászatiig elfogadható sók a szulfátok, píriszulfátok, biszulfátok, ezulfitek, biszulfitek, nitrátok, foszfátok, monohidrogén-foszfátok, dihidrogén-foszfátok, metafoszfátok, pirofoszfátok, kloridok, hromidok, jodidok, acetátok,
182 482 propionátok, dekanoátók, kaprilátok, akrilátok, formátok, izobutirátok, kaprátok, heptoanátok, propiolátok, ' oxalátok, malonátok, szukcinátok, szuberátok, szebacátok, fumarátok, maleátok, benzoátok, klór-benzoátok, metil-benzoátok, dinitro-benzoátok, hidroxi-benzoátok, metoxi-benzoátok, ftalátok, tereftalátok, benzol-szulfonátok, toluol-szulfonátok, klór-benzol-szulfonátok, xilol-szulfonátok, fenil-acetátok, fenil-propionátok, fenil-butirátok,' cifrátok, laktátok, 2-hidroxi-butirátok, glikolátok, malátok, tartarátok, metán-szulfonátok, propán-szulfonátok, naftalin-l-szulfonátok, naftalin-2-szulfonátok, és hasonló sók.
A találmány szerinti eljárásnál a leurozint W—4 aktivitású Raney-nikkellel kezeljük vízmentes alkoholban Neuss, Gorman, Cone és Huckstep által leírt módon [Tetrahedron Letters, 783, (1968)]. Ez a módszer a dezoxi-vinkaleukoblasztin „A” és a dezoxi-vinkaleukoblasztin „B” mellett (mindkét vegyületet említik a szerzők) új anyagot, mégpedig 3’a-hidroxi-4’-dezoxi-vinkaleukoblasztin „B”-t vagy előnyösen 3’«-hidroxi-4’-dezoxi-leurozidint, is eredményez. A redukció elvégezhető etil-acetátban, tetrahidrofuránban, toluolban vagy más megfelelő oldószerben is. E vegyület oxidációja 3’-keto-4’-dezoxi-leurozidint szolgáltat, amely kulcsvegyület, mint közbenső termék. A 3’-ketonnak nátrium-bór-hidriddel való redukciója 3’-/?-hidroxi-4’-dezoxi-leurozint eredményez, amely az epimer alkohol. A 3’-ketont epimerizálhatjuk is, így egy 4’-etil-származékot kapunk, amely a 4’-dezoxi-vinkaleukoblasztin (vagy dezoxi-vinkaleukoblasztin „A”) sorozathoz tartozik. Eimek az epimer ketonnak a redukciója mind 3’j9-hidroxi-4’-dezoxi-vinkaleukoblasztin-t, és kisebb mennyiségben 3’a-hidroxi-4’-dezoxi-vinkaleukoblasztint eredményez.
Az acilátokat a találmány értelmében bármely fenti 3’-hidroxi-vegyületből előállíthatjuk szabványos módszerekkel, így savanhidrid használatával tercier amin-bázis jelenlétében. A karbamátokat alkoholok és alkilizocianátok reakciója szolgáltatja. A C—3-amidok, bidrazidok és hasonló vegyületek a 837 390. számú belga szabadalmi leírásban leírt módon állíthatók elő.
Azonnal nem tűnik ki, hogy Neuss, Gorman, Cone és Huckstep miért nem talált bizonyos menynyiségű 3’-hidroxi-4’-dezoxi-leurozidint, amikor leurozint Raney-nikkellel reagáltatott vízmentes etanolban. Az egyedüli különbség a találmány szerinti eljárás, valamint Neuss és munkatársai által alkalmazott eljárás között, úgy tűnik abban van, hogy a találmány szerinti eljárásban előhidrogénezett W—4 aktivitású Raney-nikkelt használunk, míg Neuss és munkatársai W—1 aktivitású Raneynikkelt alkalmaztak. A W—4 aktivitású Raneynikkel előállítását Róbert L. Augustine ismerteti a „Catalytic Hydrogenation” című közleményben (Marcel Dekker. New York, 1969), és a katalizátort W. R. Grace gyártja. A 3’-hidroxi-4’-dezoxi-leurozidin'hozamok 10% és 20% között mozognak az ' aktívabb Raney-nikkel használata esetén és ez a mennyiség már elég nagy ahhoz, hogy „elnézhető” legyen, ahogy ez Neuss és munkatársai esetében történt, akik a kevésbé aktív Raney-nikkelt alkalmazták. összefoglalóan elmondhatjuk, hogy a kevésbé aktív Raney-nikkel sokkal kisebb mennyi ségű 3’-hidroxi-származékot adott, ha egyáltalán volt ilyen vegyület jelen, de ha volt is, az olyan kis mennyiségű volt, hogy nem lehetett kimutatni.
A találmány szerinti eljárást a következőkben kiviteli példákon is bemutatjuk.
1. példa
3’a-hidroxi-4’-dezoxi-leurozidin előállítása
10,0 g nagytisztaságú leurozin 700 ml 95%-os etanollal készített szuszpenzióját egy háromnyakú 1 literes gömblombikba tesszük, amely dugóval, mechanikus keverővei és visszafolyató hűtővel van felszerelve. Ezután 16 g W—4 aktivitású Raney-nikkelt adunk a szuszpenzióhoz és a reakcióelegyet keverés közben 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük, utána pedig vékonyrétegkromatográfiásan vizsgáljuk (eluálásra 1:1:1 arányú metilén-klorid: etilacetát: etanol rendszert használunk). A vizsgálat azt mutatja, hogy leurozin nem maradt és két gyengén rezolvált termék van jelen, amelyek kis R, értékkel rendelkeznek. Ezután a reakcióelegyet hűtjük és szűrjük, majd a katalizátort 95%-os etanollal mossuk. Az oldószert eltávolítjuk oly módon, hogy az elegyet körülbelül 150 ml-re betöményítjük. A keletkező elegyet melegítés közben újra oldjuk és az oldatot további etanol hozzáadásával 300 ml-re egészítjük ki és az oldatot kristályosítás végett állni hagyjuk. A kristályos anyag legnagyobb részben dezoxi-vinkaleukoblasztin „B” (4’-dezoxi-leurozidin). Az anyalúgot vákuumban betöményítjük és így 4,5 g maradékot kapunk, amelyet 250 g szilikagél felett (I-es Woelm aktivitású) á következő módon kromatografálunk: a maradékot metilén-diklorid-oldatban oszlopra visszük és a kromatogramot 20:1:1 arányú dietil-éter: toluol: dietil-amin oldószer-eleggyel, amely növekvő mennyiségű metanolt (1,8-tól 45%-ig) tartalmaz, előhívjuk. Az első 1,75 liter eluátumot elöntjük. A következő 100 ml 468 mg terméket ad, amely lényegében - tiszta 3’a-hidroxi-4’-dezoxi-leurozidin és kis mennyiségű (<5%) megfelelő 6,7-dihidro-származékkal van szennyezve. A következő 200 ml eluátum 648 mg tiszta 3’-a-hidroxi-4’-dezoxi-leurozidint szolgáltat. A vegyület fizikai jellemzői a következők:
pK„: (66%DMF) 8,19, 5,17;
UV-spektrum: = 215 (e 4.51 χΙΟ3),
263, 288, 297 nm;
IR spektrum: γ CHCL, = 3450,1730,1230 cm-1;
forgatóképesség: [α]2£° = + 7,1°(CH3OH); tömegspektrográf: m/e 810, 751, 469, 355, 282, 154;
100 megahertz proton mágneses rezonancia spektrum:
7,95 (brs, 1H, indol N—H); 7,38—7,57 (m, 1H, Hu); 7,0—7,2 (m, 3H, Η12„·14’); 6,52 (s, 1H, H14); 6,09 (s, 1H, H„); 5,74-5,95) (brdd, J = 4, 10, 1H, H,); 5,45 (s, 1H, H.); 5,30 (brd, J = 10, 1H, He); 3,79 és 3,80 (2s, 6H, C—24 és -25 metil); 3,75 (s, 1H, H2); 3,59 (s, 3H, C—18’ CO2CH3); 2,69 (s, 3H, N—CH3); 2,65 (s, 1H, Hl9); 2,07 (s, 3H, CH3CO2); 0,80 és 0,95 (2t, J = 7,3, 6H, C—21 és -21’ metil).
182 482
A 3’«-hidroxi-4’-dezoxi-leurozidin-szulfátot úgy állítjuk elő, hogy 695 mg bázist feloldunk vízmentes etanolban és az oldathoz hozzáadunk 2,38 ml 2%-os etanolos kénsavat (tf/tf). Ekkor a szulfátsó közbenső-termék kicsapódik, amelyet szűréssel elkülöní- 5 tünk. A szűrőlepényt etanollal mossuk és így 666 mg fehér, pelyhes csapadékot kapunk, amely 3’a-hidroxi-4’-dezoxi-leurozidin-szulfát.
2. példa 10
3’-oxo-4’-dezoxi-leurozidin előállítása
494 mg N-klór-szukcinimid és 10 ml vízmentes toluol elegyét mágneses keverővei keverjük 5—10 percig környezeti hőmérsékleten egy 25 ml-es háromnyakú gőmblombikban, amely dugóval, feltéttel és gázbevezető csővel van ellátva. Az elegyet 15 ezután körülbelül 0 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 345 mg dimetil-szulfidot. Az új elegyet körülbelül 0 C°-on 30 percig keverjük, majd 500 mg 3’a-hidroxi-4’-dezoxi-leurozidin 2,5 ml metilén-dikloriddal készített oldatát adjuk hozzá pipettából. Ezután további 1,5 ml metilén-dikloridot adunk az elegyhez azért, hogy az oldatot kimossuk a pipettából.
Ezt az új reakcióelegyet 0 °C-on nitrogéngáz légkörben 6 óra hosszat keverjük. Ezután 375 mg gg trietil-amint adunk az elegyhez és az egészet körülbelül 30 percig keverjük környezeti hőmérsékleten.
Ezt követően még adunk hozzá metilén-dikloridot és a szerves oldatot vízzel mossuk. A vizes réteget elkülönítjük és kétszer extraháljuk metilén-dikloriddal. A metilén-dikloridos rétegeket egyesítjük, szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Ily módon sárga színű, sűrű olajat kapunk. A vékonyrétegkromatogram azt mutatja, hogy nincs jelen a megfelelő kiindulási anyag a sűrű olajban. Az olajos maradékot 20 g szilikagélen (I-es Woelm aktivitású) kromatografáljuk. A vegyületet 1:1 arányú metilén-diklorid: etilacetát oldószer-eleggyel, amely 2% metanolt tartalmaz, visszük fel. Az eluálást ugyanezen oldószer-eleggyel végezzük, amely 2—6% mennyiségű metanolt tartalmaz növekvő mennyiségben. Az eluálásnál 150 ml-es frakciókat viszünk fel. Az első 10 összegyűjtött frakció 20 ml térfogatú és a maradék 10 ml térfogatú. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy az anyag egyetlen vegyületből áll, mégpedig 108 mg 3’-oxo-4’-dezoxi-leurozidin, amelynek fizikai jellemzői a következők:
UV-spektrum: γ = 125(ε4,73 X10*),
265, 287, 296 nm; 50
IR-spektrum: v chcu 3460, 1735, 1720, 1230 cm-1;
tőmegspektrográf: m/e 808,749,649,282,152;
100 megahertz proton mágneses rezonancia 55 spektrum:
aTMs’ 8.θ1 (brs, 1H, indol N—H); 7,45—7,63 (m,
1H, C/ll’/—H); 7,05—7,25 (m, 3H, C/12’— —147—H); 6,52(8, 1H, C/14/—H); 6,12 (s,
1H, C/17/—H); 5,75—5,95 (brdd, J = 4 és 10; 60 1H, C/7/—H); 5,45 (s, 1H, C/4/—H); 6,29 (brd, 1H, C/6/—H); 3,84; és 3,78 (2s, 6H, C/ 24,25(-CH,); 3,73 (s, lH, C/2/—H); 3,60 (s,
3H, C/187—C/18’)—COSCH,); 2,75 (s, 3H,
N—CH,); 2,64 (s, 1H, C/19/—H); 2,08 65 (s, 3H, CH,COa); 0,81 és 0,92, (2 t, J = 7,3, 6H, C/21,217—CH,).
A szulfátsót a szabad bázis etanolos oldatából állítjuk elő 2%-os etanolos kénsavval.
3. példa
3’j8-hidroxi-4’-dezoxi-leurozidin előállítása mg nátrium-bórhidrid 1 ml vízmentes etanollal készített oldatát mágneses keverővei keverjük környezeti hőmérsékleten néhány percig és utána körülbelül —20 C°-ra lehűtjük. Az oldathoz ezután cseppenként hozzáadjuk 15 mg 3’-oxo-4’-dezoxi-leurozidin 1 ml etanollal készített oldatát. A hozzáadás befejezése után 15 perccel a vékonyréteg kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy az oxocsoport redukciója lényegében megtörtént. Az elegyet további 25 percig keverjük körülbelül —20 C°-on, majd 20 percig olymódon, hogy a reakcióelegyet —20 C°-ról környezeti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ezután kloroformot adunk az elegyhez és a szerves réteget elkülönitjük. A szerves réteget dekantálással háromszor mossuk vízzel, majd szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. Ily módon 19 mg fehér színű szilárd maradékot kapúnk, amelynek vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata azt mutatja, hogy körülbelül 70%-ban redukálódott a kiindulási 3’-oxo-vegyület.
Á fenti reakciót megismételjük és 159 mg 3’-oxo-vegyülétet alkalmazunk 2,5 ml etanolban oldva. További 1,5 ml etanolt használunk a maradék keton utánmosására. A bórhidrid szuszpendálására 2 ml etanolt használunk. A reakcióelegyet csupán 0 C°-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten keverjük körülbelül 1,3 óra hosszat. Az elegy vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata azt mutatja, hogy a reakció 80—90%-ban lejátszódott. További 1 órás keverés után a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a kiindulási anyag teljesen felhasználódott. A reakcióelegyet ezután a megadott módon feldolgozzuk és a fehér színű szilárd maradékot szilikagél felett kromatografáljuk. Eluálásra olyan 1:1 arányú metilén-diklorid:etilacetát-elegyet használunk, amely növekvő mennyiségben metanolt tartalmaz. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a frakciók 3’id-hidroxi-4’-dezoxi-leurozidint tartalmaznak. A frakciók egyesítése után 102,5 mg kristályos anyagot kapunk. Az ily módon előállított vegyület fizikai jellemzői a következők:
IR-spektrum: yCHCl,3460,1735,1230 cm1; pKa: (66% DMF) 8,lj 4,9;
UV-spektrum: 215 (e 4,72 χ 10*), 260,
288, 296 nm;
tömegspektrográf: m/e 810, 779, 751, 469, 355,282,154;
100 megahertz proton mágneses rezonancia spektrum:
<5c?ms’ 9,74 (brs, 1H, C/3/—OH); 8,04 (brs, 1H, indol N—H); 7,42—760 (m, 1H, C/ll’/—H); 7,03—7,23 (m, 3H, C/12’-14’/—H); 6,59 (s, 1H, C/14/—H); 6,12 (s, 1H, C/17/—H); 6,74-5,96 (brdd, J = 4 és 10,1H, C/7/—H); 5,48 (s, 1H, C/4/—H); 5,29 (brd, J = 10, 1H, C/6/—H); 5,29 (brd, J = 10,1H, C/6/—H); 3,79 és 3,80 (2s, 6H,C/24,25/—CH.); 3,74 (s, 1H, C/2/—H);
3,60 (a, 3H, C/18’/—CO,CH.); 2,70 (s, 3H,
-511
182 482 . N—CH,); 2,63 (s, 1H, C/19/—H); 2,09 (a, 3H, CH,COa); 0,81 és 0,96 (2t, J== 7,3, 6H, C/21, 21’/—CHj.
A szulfátsót 2%-os etanolos kénsavval készítjük az előzőekben megadott módon.
4. példa
3’-oxo-4’-dezoxi-vinkaleukoblasztin előállítása 400 mg 3’-oxo-4’-dezoxi-leurozidint feloldunk ml metanolban. Az oldatot egy 50 ml-es gömblombikba tesszük és a lombikot, valamint á tartalmát körülbelül· 0 °C-ra hűtjük jeges fürdőben és hozzáadunk 10 ml dimetil-amint. A lombikot ezután lezárjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 6 óra hosszat mágneses keverővei. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat, amelynél 1:1:1 arányú etilacetát: metilén-diklorid: metanol oldószerelegyet használunk, azt mutatja, hogy a reakció körülbelül 50%-ban lejátszódott. Az oldószert és a dimetil-amint vákuumban lepároljuk, a maradékot pedig 50 g I-es Woelm aktivitású szilikagélen kromatografáljuk. A maradékot oszlopra visszük és eluálásra 1% metanolt tartalmazó 1:1 arányú etilacetát: metilén-klorid oldószerelegyet használunk. 100 ml-es eluáló frakciókat használunk olyan 1:1 arányú etilacetát: metilén-klorid oldószer-rendszerrel, amely 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10 és 15 ml metanolt tartalmaz. Ezt követően 200 ml-es frakciót használunk ugyanazon oldószer-rendszerrel, de 20 ml metanoltartalommal és 15 ml-es frakciókat fogunk feli A 17—34. frakciókat egyesítjük, amelyekből 114 mg fehér színű kristályos anyagot kapunk. Ez a fenti reakció folyamán képződött 3’-oxo-4’-dezoxi-vinkaleukoblasztin. A 43—60. frakciókból egyesítés után 168 mg kiindulási anyagot kapunk. Az ily módon előállított 3’-oxo-4’-dezoxi-vinkaleukoblasztin a következő fizikai jellemzőkkel rendelkezik:
tömegspektrográf: m/e 808, 749. 649, 152; 100 megahertz proton mágneses rezonancia spektrum:
óS 8,04 (brs, 1H, indol N—H); 7,46—7,61) (m,
1H, 0/117—H); 7,03—7,28 /m, 3H, C/12’-14’/ —H); 6,57 (s, 1H, c/14/—H); 6,11 (s, 1H, C/17/—H); 5,75—5,95 (brdd, J = 4 és 10,1H, C/7/—H); 5,46 (s, 1H, C/4/—H); 5,31 (brd, J = 10, 1H, C/6/—H); 3,79 (s, 6H, C/24,25)— —CH3); 3,74 (s, 1H, C/2/—H); 3,61 (s, 3H, (C/187—COaCH3; 2,72 (a, 3H,H—CH,); 2,66 (s, 1H, C/19/—H); 2,09 (s, 3H, CH,COa); 0,93 és 0,81 (2t, J = 7,3, 6H, C/21, 21’/—CH,).
5. példa
3’j5-hidroxi-4’-dezoxi-vinkaleukoblasztin és 3’-«-hidroxi-4’-dezoxi-vinkaleukoblasztin előállítása
100 mg nátrium-bórhidrid és 3 ml vízmentes etanol elegyét egy 25 ml-es lombikba tesszük és 0 C°ra hűtjük jeges fürdőben. Ezután 200 mg 3’-oxo-4’dezoxi-vinkaleukoblasztin 5 ml vízmentes etanollal készített oldatát adjuk cseppenként az elegyhez. A reakcióelegyet körülbelül 1,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat, amelynél 1:1:1 arányú etilacetát: metilén-kloridanetanol oldószer-rendszert használunk, azt mutatja, hogy új anyag van jelen nagy R, értékkel és csak nyomokban található kiindulási anyag.
További 50 mg bórhidridet adunk a reakcióelegyj hez és az egészet 1,5 óra hosszat keverjük, majd 8 m vízmentes metanol hozzáadása után a reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk 0 °C-on. A reakcióelegyet ezután környezeti hőmérsékletre melegítjük és ezen a hőmérsékleten keverjük körülbelül 1 óra hosszat. Ezután 10 ml vizet és metilén-kloridot adunk az elegyhez. A metilén-kloridos réteget elkülönítjük, a vizes réteget pedig kétszer extraháljuk metilén-kloriddal. A metilén-kloridos rétegeket egyesítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A metilén-kloridot vákuumban eltávolítjuk és így 176 mg fehér színű maradékot kapunk. A maradékot 19 g (I-es Woelm aktivitású) szilikagél felett kromatografáljuk. A maradékot ilyen oszra visszük, eluálásra 2% metanolt tartalmazó 1:1 arányú metilén-klorid: etilacetát oldószer-rendszert használunk. A kromatogram előhívására 75 ml-es, ugyanilyen oldószer-rendszerű oldószerelegyet használunk, amely 2, 3, 4, 5, 7, 10 és 15% metanolt tartalmaz. Az eluálásnál 15 ml-es frakciókat fogunk fel. A 12— 27. frakciókat egyesítjük, amelyekből 116 mg 3’/J-hidroxi-4’-dezoxi-vinkaleukoblasztint kapunk, amelynek a fizikai jellemzői a következők:
pK’a: (66% DMF) 7,10, 5,10; UV-spektrum:Y^H 215 (4,32 χΙΟ1), 260, 288, 296 nm;
IR-spektrum: yCHClj 3450, 1734, 1230 cm-1; tömegspektrográf: m/e 810, 779, 751, 651, 469, 282, 154;
100 megahertz proton mágneses rezonancia spektrum:
<5 8,05 (brs, 1H, indol N—H); 7,42—759 (m,
1H, C/ll’/—H; 7,00—7,24 (m, 3H, C/12’—14’ (—H);6,64(s, 1H, C/14/—H); 6,12 (s, 1H, C/17/—H); 5,75—5,95 (brdd, J= 4 és 10, 1H, C/7/-H/; 5,47 (s, 1H, C/4/-H); 5,30 (brd, J 10, 1H, C/6/—H); 3,78—3,79 (2s, 6H, C/24, 25/—CH,; 3,73 (s, 1H, C/2/—H); 3,60 (s, 3H C/18’/—COaCH,); 2,70 (s, 3H, N—CH,); 2,65 (s, 1H, C/19/—H); 2,09 (s, 3H, CH,COa); 0,70—1,00 (m, 6H, C/21, 21’/—CH,).
A 33—40. frakciókat egyesítjük és bepároljuk, ily módon 16 mg 3’a-hidroxi-4’-dezoxi-vinkaleukoblasztint kapunk. A vegyület fizikai jellemzői a következők: ' tömegspektrográf: m/e 810, 779, 751, 651, 469, 355, 282, 154;
100 megahertz proton mágneses rezonancia spektrum:
<5 ctdmc*’ 8,06 (brs, 1H, indol N—H); 7,43—7,59 (m, 1H, C/ll’/—H); 7,08—7,23 (m, 3H, C/12’— —14’)—H; 6,57 (s, 1H, C/14/—H); 6,10 (s, 1H, C/17/—H); 5,75—5,97 (brdd, J = 4 és 10, 1H, C/7/—H); 5,47 (s, 1H, C/4/—H); 5,31 (brd, J = 10, 1H, C/6/—H); 3,81 (s, 6H, C/24, 25/— —CH,); 3,75 cs, 1H, C/2/—H); 3,64 (s, 3H,C/ 18’(—CO,CHj); 2,73 (s, 3H, N—CH3); 2,65 (s, 1H, C/19/—H); 2,10 (s, 3H, CH3CO2; 0,81 és 0,98, (2t, J = 7,3,6H, C/21,21’(—CH3)
6. példa
3’«-(N-metil-karbamoiloxi)-4’-dezoxi-leurozidin előállítása 90 mg 3’«-hidroxi-4’-dezoxi-leurozidin 0,5 ml
-613
182 482 benzollal készített oldatához hozzáadunk 0,10 ml metil-izocianátot cseppenként és keverés közben. A reakcióelegyet lassan körülbelül 40 °C-ra melegítjük, majd körülbelül 2 1/2 óra hosszat ezen a hőmérsékleten melegítjük, utána pedig éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten. A reakciómenetet vékonyrétegkromatográfíával követjük. A reakcióelegyhez még hozzáadunk 0,05 ml metil-izocianátot és az egészet ismét 40 C°-on melegítjük körülbelül két óra hosszat. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk és így 57,3 mg maradékot kapunk, amely kiindulási anyagot és 3’a-(metil-karbamoiloxi)-4’-dezoxi-leurozidint tartalmaz. A maradékot I-es Woelm aktivitású szilikagélen kromatografáljuk olyan futtatószer alkalmazásával, amely benzol és kloroform 1:1 arányú elegye és növekvő mennyiségben metanolt tartalmaz. A terméket tartalmazó frakciók vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata azt mutatja, hogy ez eltér a kiindulási anyagtól. A frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így 48 mg 3’a-(N-metil-karbamoiloxi)-4’-dezoxi-leurozidint kapunk. A terméket szilikagélen újból kromatografáljuk 20:1:1 arányú éter: dietilamin: toluol oldószer-rendszerrel, amely növekvő mennyiségben (0,5—15%-ban) metanolt tartalmaz. Ily módon tiszta 3’a-(N-metil-karbamoiloxi)-4’-dezoxi-leurozidint tartalmaz. A szulfátsót 2%-os etanolos kénsavval állítjuk elő.
IR-spektrum (CHC13): csúcsok 3440, 2980, 2935, 1722, 1218 cm1--nél.
7. példa
4-dezacetil-3’«-hidroxi-4’-dezoxi-leurozidin-3-karbohidrazid előállítása
300 mg 3’«-hidroxi-4’-dezoxi-leurozidint feloldunk 9 ml vízmentes metanolban. Ezután 6 ml 97%-os hidrazint adunk az oldathoz, a reakcióedényt nitrogéngázzal átöblítjük és lezárjuk. A reakcióelegyet hét végén át körülbelül 65 °C-on melegítjük, majd szárazra pároljuk és a maradékot kétszer extraháljuk etanollal a maradék hidrazin kinyerése érdekében. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat két anyag jelenlétére utal. A vegyületet
I-es aktivitású Woelm szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 2:1 arányú benzol :kloroform oldószer-eleggyel végezzük, amely 1% trietilamint és növekvő mennyiségű metanolt tartalmaz. Azokat a frakciókat, amelyek vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatnál 4-dezacetil-3’«-hidroxi-4’-dezoxi-leurozidin-3-karbohidrazidot tartalmaznak, egyesítjük. Az ebből nyert vegyület (150 mg, 53%-os kitermelés) fizikai jellemzői:
IR-spektrum γΟΗΟΙ, 3440, 1732, 1676, 1618, 1501, 1485, 1460 és 1221;
100 megahertz proton mágneses rezonancia spektrum: ;
ŐTMS CDC1,9.47 (brs, 1H, c (3)—OH); 8,23 és 7,94 (brs, 1 az 1H indol NH); 7,52 (m, 1H, C(ll)—H); 7,18 (brm, 3H, C (12’, 13’, 14’)—H); 7,0 (br, 3H, C (3) CONHNtf „); 6,52 (s, 1H, C (14)—J?); 6,08 (s, 1H, C (17—tf); 5,80 (brd, 2H, C (6,7) —H); 4,16 (s, 1H, C (4)—H); 3,9 (s, 3H, C (16) —OCH 3,59 (s, 3H, C (18’)—COOCtf ,); 3,42 (s, 1H, C (2) —H); 2,76 (s, 3H, N (1)—CH.„); 2,59 (s, 1H, C (19)—H).
A hidrazidot aziddá alakítjuk a 837 390 számú belga szabadalomban ismertetett módszer szerint, az azidot pedig metil-aminnal reagáltatjuk és így 4-dezacetil-3’«-hidroxi-4’-dezoxi-leurozidin-3-N-metil-karboxamidot kapunk. )
8. példa - , /
3’a-hidroxi-4’-dezoxi-l-demetil-l-formil-leurozidin · előállítása
203 mg 3’a-hidroxi-4’-dezoxi-leurozidint aceton- f bán oldunk. Az oldathoz körülbelül 0,12 ml 2,2 mó- J? los kénsavat adunk, amelyet úgy készítünk, hogy 5;
2,5 ml 18 mólos kénsavat 19,9 ml vízzel hígítunk. Az oldatot körülbelül —50 °C-ra hűtjük és egy második oldatot adunk hozzá, amely 225 mg krómtrioxidot tartalmaz 2,5 ml ecetsavban és 0,25 ml vízben. Az oldatot cseppenként, 5 pere leforgása alatt mágneses keverés mellett adjuk az elegyhez, így sötét színű, külső megjelenésében homogén reakcióelegyet kapunk. A reakcióelegyet —50°C-on további 20 percig keverjük és utána óvatosan lehűtjük —65 °C-ra, majd ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 5 ml 14 n vizes ammóniumhidroxid-oldatot. A keletkező elegyet 125 ml jég-víz .elegybe öntjük. A kapott vizes réteget kloroformmal háromszor extraháljuk, a szerves kivonatokat egyesítjük, híg, vizes nátrium- /
-hidrogén-szulfit-oldattal mossuk és szárítjuk. A s szerves oldatot vákuumban betöményítjük és így )
190 mg zöldes színű szilárd anyagot kapunk. Vé- / konyrétegkromatográfiás vizsgálat nem ad a kiin- 5 dulási anyagnak megfelelő foltot, de megjelenik ; egy nagyobb új folt. A zöldes színű maradékot | ezért 20 g szilikagélen kromatografáljuk. A kromatogramot 30—30 ml-es adagokból álló 2:1 arányú benzol: kloroform oldószereleggyel, amely 6, 9, 13,
5, 20, 30 és 45% metanolt tartalmaz, hívjuk elő. A kromatografálásnál 10 ml-es frakciókat fogunk fel.
A 14—22. frakciókat egyesítjük, amelyekből az oldószer lepárlása után 131 mg világoszöld színű szilárd anyagot kapunk, amely a fenti reakcióban képződött 3’«-hidroxi-4’-dezoxi-l-demetil-l-formil-leurozidin. A vegyület a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatnál egy foltot ad és fizikai jellemzői a következők:
IR-spektrum (kloroformban): csúcsok 3480,1746,
1692 és 1220 cm-1-nél;
UV-spektrum: = 215 (ε=3,75χ1Ο<), 222,
256, 298 nm
NMR: 8,79 (CHO), 8,03 (indol NH); nincs csúcs NCH3-ra.
A vegyületet a megfelelő szulfáttá 2%-os (tf/tf) etanolos kénsavval való kezeléssel alakítjuk át.
A 4’-dezoxi-leurozidin és a 4’-dezoxi-vinkaleukoblasztin 3’-oxigénezett származékai hidrazid-származékainak, valamint a megfelelő 1-formil-vegyületeknek az előállítása során, az említett hídrazin-azid-amid reakciósor rendszerint azt eredménye- 5 zi, hogy valamely 4-dezacetil-származéknál, ahol az :
acetil-csoport eredetileg a C—4 helyzetben van, e reakciók folyamán hidrolizálódik. A 4-dezacetil-amidok legtöbbje újra acilezhető valamely alifás anhidriddel vagy savkloriddal a megfelelő C—4-aciláttá á 3 392 173 számú Amerikai Egyesült-715
182 482
Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett mó dón.
9. példa Sók előállítása
Más sók, így szervetlen anionokkal, alkotott sók, 5 például kloridok, bromidok, foszfátok, nitrátok és hasonlók, valamint szerves aminokkal képezett sók, például acetátok, klóracetátok, triklóracetátok, benzoátok, alkil- vagy arilszulfonátok és hasonlók előállítása a megfelelő találmány szerinti eljárással 10 előállított vegyületekből történik az 1. példában a szulfátok előállítására megadott módon. Az előállítás során a megfelelő savval helyettesítjük alkalmas hígítóanyagban az 1. példában említett 2%-os etanolos kénsavat. 15
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásosak in vivő kísérletben egerekbe átültetett tumor ellen és metafázis zárat okoznak a kínai hörcsög petesejtjeiben szövetkultúrában, ahogy Siminoff [Applied Microbiology, 9,66—72 (1961)] 20 ismerteti.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek egérbe átültetett tumor elleni hatásának bemutatására megadjuk a hatóanyag beadásának a módját, amely szokásosan az intraperitoneális út, 25 egy adott dózis-szintnél 3—10 nappal a tumorral való beoltás után.
Az 1. táblázatban néhány kísérlet eredményeit adjuk meg. A kísérletek során egerekbe átültetett tumort kezeltünk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel. A táblázat 1. oszlopában a vegyület nevét, a 2. oszlopban az átültetett tumor rövidítését, a 3. oszlopban a dózisszintet és a kezelésre fordított időt napokban, a 4. oszlopban a beadás befejezése és az értékelés között eltelt napok számát, míg az 5. oszlopban a tumomövekedés gátlását vagy a túlélési idő növekedését százalékban adjuk meg (GLS = Gardner lymphosarcoma; WA—256 = Walker patkány carcinoma 256, ASCITES
B—16 és P—388 melanoma és leukémia törzsek.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tumorgátló hatóanyagként való alkalmazáskor szokásosan parenterálisan adjuk he emlősöknek. A parenterális beadások közül az intravénás bevitel előnyös, bár kisebb emlősöknél, így egereknél, az intraperitoneális bevitelt részesítjük előnyben. Parenterális beadásra izotóniás oldatokat alkalmazunk, amelyek az (I) általános képletű alkaloid-bázis sóját tartalmazzák 1—10 mg/ml koncentrációban. A vegyületeket 0,01—15 mg/kg testsúly, előnyösen 0,11 mg/kg testsúly, mennyiségben adjuk be patkányoknak hetenként egyszer vagy kétszer, vagy minden két hétben, a hatóanyag aktivitásától és toxicitásától függően. Más változat szerint a terápiás beadási adag a testfelület szerint igazodik, mégpedig 0,1—10 mg/m2 emlősöknél 7 vagy 14 naponként.
1. táblázat
| Vegyület | Tumor | Adag mg/kg X nap | Nap | Százalékos gátlás vagy a túlélési idd megnövekedése |
| 3-’«-hidroxi-4’-dezoxi-l-demetil-l- | GLS | 12X10 | 7 | 100 |
| formilleurozidin-szulfát | 11 | 84 | ||
| 6X10 | 7 | 94 | ||
| 11 | 100 | |||
| 3X10 | 7 | 93 | ||
| 11 | 85 | |||
| 1,5X10 | 7 | 59 | ||
| 11 | 51 | |||
| 1,8X19 | 8 | 74 | ||
| 15 | toxikus | |||
| 22 | toxikus | |||
| 7 | 67 | |||
| 3’a-hidroxi-4’-dezoxi-leurozidin-C-3- | GLS | 12X10 | 7 | 100 |
| -karboxhidrazid | 11 | 85 | ||
| 6X10 | 7 | 94 | ||
| 11 | 100 | |||
| 3X10 | 7 | 100 | ||
| 11 | 87 | |||
| 1,5X10 | 7 | 37 | ||
| 11 | 33 | |||
| 3’a-hidroxi-4’-dezoxi-leurozidin- | B—16 | 9x 3 | 36 | |
| -szulfát | WA—256 ASCITES | 6X10 | toxikus | |
| 3X10 | 5+ | |||
| 1,5X10 | 479+ | |||
| P—388 | 7,5X10 | .102 | ||
| 3,75X10 | 79 | |||
| 3’-oxo-4’-dezoxi-leurozidin-szulfát | P—388 | 7,5X10 | 38 |
+ 5-ből 4 határozatlan túlélő
-817
182 482
Az (I) általános képletű indol-dihidroindol vegyületek szubsztitueneeinek jelentése
| Kémiai név: | »1 | Β» | B’ | ΒΛ | B« | B’ | Β» | ||
| β | X | <% | β | ||||||
| Leurozin · | -0-C—OHg | CH, | c,c. | 0 | H | . — | OCH, i | ||
| II 0 | 1 | ||||||||
| 3’a-bidroxi-4’-dezoxi- | |||||||||
| -leurozidin | —O~C—CH, | CH, | C,H, | H | OR’ | ' H | H | OCH, / | |
| II 0 | .Λ • i | ||||||||
| 3’-oxo-4’-dezoxi-leurozidin | _O—C—CH, | CH, | C,c, | H | 0 | — | OCH, ; |
| 3’/J-hidroxi-4’-dezoxi- -leurozidin | 0 —0—C—CH, 11 | CH, |
| 3’-oxo-4’-dezoxi-VLB | 1) 0 —0—C—CH, II 0 _o—c—CH, η | CH, |
| 37?-hidroxi-4’-dezoxi-VLB | CH, | |
| II o | ||
| 3’fl!-hidroxi-4,-dezoxi-VLB | —0—C—CH, II | CH, |
| 3’a-acetoxí-4’-dezoxi- -leurozidin | II 0 _o—C—CH, II 0 _o—C—CH, I 1 | CH, |
| 3’a-(N-metil-karbamoiloxi)- -4’-dezoxi-leurozidin | CH, | |
| 4-dezaeetil-3’a-hidroxi-4’- -dezoxi-leurozidin-3- karbox-bidrazid | II 0 OH | CH, |
| 3’a-hidroxi-4’-dezoxi-l-dezmetil-1 -formil-leurozidin | _0—C—CH, | —CHO |
| *—C—CH,; *** II o | 11 o —C—NH—CH, II o |
| c2h5 | H | H | OR’ | H | OCH, |
| H | C,H, | 0 | — | OCH, | |
| H | C,H, | H | OR’ | H | OCH, |
| H | C,H, | OR’ | H | H | OCH, |
| C,HS | H | OR’ | H | . · | OCH, |
| C,H, | H | OR’ | H | *** | OCH, |
| c,h, | H | OR’ | H | H | —NHNH, |
| c,h5 | H | OR’ | H | H | OCH, |
Szabadalmi igénypontok
Claims (16)
1. Eljárás új (I) általános képletű 3’ α-hidroxi-,
3’P-hidroxi- és 3’-oxo-leurozin-származékok előállítására, ahol a képletben R1 jelentése hidroxil- vagy acetoxicsoport,
R2 jelentése —CH, vagy —CHO csoport,
R3 és R4 egyike hidrogénatom és a másik —C2H5 csoport,
R, jelentése hidrogénatom, —OH vagy —OCNHCHj csoport,
II
R, jelentése hidrogénatom, —OH csoport azzal a feltétellel, hogy az Rs és R* jelentése egyidejűleg hidrogénatomtól vagy —OH csoporttól eltérő, vagy
Rs és R· jelentése együttesen =0 csoport, és R’ jelentése —OCH, vagy —NHNH, csoport, azzal jellemezve, hogy a leurozint etanolban W—4 i, =,, - 10 aktivitású Raney-nikkellel redukáljuk, majd a ka- « pott, olyan (I) általános képletű vegyületet, vagyis a 3’a-hidroxi-4’-dezoxi-leurozidint, ahol a képletben { R1 jelentése acetoxicsoport, R2 jelentése —CH, j csoport, R8 jelentése —C2H5 csoport, R* jelentése 1 hidrogénatom, R5 jelentése —OH csoport, Rc jelen- { tése hidrogénatom és R8 jelentése —0CH3 csoport, kívánt esetben olyan (I) általános képletű 3’-oxo-leurozin-származék, vagyis a 3’-óxo-4’-dezoxi-Ie- ] urozidin előállítására, ahol a képletben R1 jelentése acetoxicsoport, R2 jelentése —CH, csoport, R3 je- | lentése —C,H, csoport, R* jelentése hidrogénatom, | R5 és R8 együtt =0 csoport és R8 jelentése —OCH, csoport egy gyenge oxidálószerrel oxidáljuk, majd kívánt esetben olyan (I) általános képletű 3’-oxo-leurozin-származék, vagyis a 3’-oxo-4’-dezoxi-vinkaleukoblasztin előállítására, ahol a képletben Rl jelentése acetoxicsoport, R2 jelentése—CH, csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, R‘ jelentése —C,H, cso-919
182 482 ben R1 jelentése acetoxicsoport, R2 jelentése —CH, csoport, R3 és R4 csoportok közül az egyik hidrogénatom és a másik —C,HS csoport, R! és Re csoportok közül az egyik hidrogénatom és a másik OR’ csoport, melynél'R’ hidrogénatom, és R8 jelentésport, R· és R· együtt =0 csoport és R8 jelentése —OCH3 csoport, a 3’-oxo-4’-dezoxi-leurozidint egy gyenge bázissal reagáltatjuk, majd kívánt esetben olyan (I) általános képletű 3’-hidroxi-leurozin-származék előállítására, ahol a képlet—0CH3 csoport, a 3’-oxo-4’-dezoxi-leurozidine vagy a 3’-oxo-4’-dezoxi-vinkaleukoblasztmt redut káljuk, majd kívánt esetben olyan (I) általános képletű 3’-hidroxi-leurozin-származék vagyis a 3’a-(N,N-metil-karbamoiloxi)-4’-dezoxi-leurozidin előállítására, ahol a képletben R1 jelentése acetoxicsoport, R2 jelentése —CH, csoport, R3 jelentése —C,H5 csoport, R4 jelentése hidrogénatom, Rs jelentése —OR7 csoport, melynél R7 —C—NH—CH3 csoport, R* jelentése
II ö
hidrogénatom, és R8 jelentése —0CH3 csoport, a 3’a-hidroxi-4’-dezoxi-leurozidint metil-izocianáttal reagáltatjuk, majd kívánt esetben olyan (I) általános képletű 3’-hidroxi-leurozin-származék, vagyis a 4-dezacetil-3’«-hidroxi-4’-dezoxi-leurozidin-3--karhohidrazid előállítására, ahol a képletben R1 jelentése —OH csoport, R2 jelentése —CHa csoport, R3 jelentése —C3H5 csoport, R4 jelentése hidrogénatom, Rs jelentése OR7 csoport, melynél R7 hidrogénatom, R8 jelentése hidrogénatom és R8 jelentése —NHNH2 csoport, a 3’a-hidroxi-4’-dezoxi-leurozidint hidrazinnal ragáltatjuk, és kívánt esetben olyan (I) általános képletű 3’hidroxi-leurozin-származék, vagyis a 3’a-hidroxi-4’-dezoxi-l-dezmetil-l-formil-leurozidin előállítására, ahol a képletben Rl jelentése acetoxicsoport, R2 jelentése formilcsoport, R3 jelentése —CjH5 csoport, R4 jelentése hidrogénatom, Rs jelentése —OR7 csoport, melynél R7 hidrogénatom, R8 jelentése hidrogénatom, és R8 jelentése —OCH3 csoport a 3’a-hidroxi-4’-dezoxi-leurozidint krómtrioxiddal oxidáljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 3’a-hidroxi-4’-dezoxi-leurozidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a leurozint etanolhan W—4 aktivitású Raney-nikkellel redukáljuk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a leurozint W—4 aktivitású Raney-nikkellel, 95%-os etanolhan, a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén, redukáljuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 3’-oxo-4’-dezoxi-leurozidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3’«-hidroxi-4’-dezoxi-leurozidint N-klór-szukcinimiddel és dimetil-szulfiddal, valamely inért folyékony közegben, reagáltatjuk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 3’a-hidroxi-4’-dezoxi-leurozidint N-klór-szukciriimiddel és dimetil-szulfiddal, toluol és metilén-klorid elegyében 0°C és 25 °C közötti hőmérsékleten, reagáltatjuk;
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, az (I) általános képletű vegyületek szűkehb körét képező (II) általános képletű' 3’-hidroxi-4’-dezoxi-dimer-indol-dihidroindol előállítására, ahol R3 és R4 egyike hidrogénatomot és másika —C3H5
.. 1 , csoportot képvisel, és
R8 jelentése —0CH3 csoport, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű 3’-oxo-vegyületet, ahol R3, R4 és R8 jelentése a fenti, egy inért folyékony közegben, nátrium-bórhidriddel reagáltatunk.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 3’-(Í-hidroxi-4’-dezoxi-leurozidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3’-oxo-4’-dezoxi-leurozidint, etanolhan, —20 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, nátrium-hórhidriddel reagáltatjuk.
8. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 3’p-hidroxi-4’-dezoxi-vinkaleukoblasztin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3’-oxo-4’-dezoxi-vinkaleukoblasztint, etanolhan, —20 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, nátrium-bórhidriddel reagáltatjuk.
9. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 3’a-hidroxi-4’-dezoxi-vinkaleukoblasztin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3’-oxo-4’-dezoxi-vinkaleukoblasztint, etanolhan, —20 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, nátrium-bórhidriddel reagáltatjuk.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 3’-oxo-4’-dezoxi-vinkaleukohlasztin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3’-oxo-4’-dezoxi-leurozidint, egy inért folyékony közegben, dimetil-aminnal reagáltatjuk.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 3’-oxo-4’-dezoxi-vinkaleukoblasztin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3’-oxo-4’-dezoxi-leurozidint, metanolban, 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten, dimetil-aminnal reagáltatjuk.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 3’a-(N-metil-karhamoiloxi)-4’-dezoxi-leuro-zidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3’a-hidroxi-4’-dezoxi-leurozidint benzolban 40 °C-on metil-izocianáttal reagáltatjuk.
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 4-dezacetil-3’a-hidroxi-4’-dezoxi-leurozidin-3-karbohidrazid előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3’<x-hidroxi-4’-dezoxi-leurozidint valamely reakcióközegben hidrazinnal reagáltatjuk.
14. A 13. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 4-dezacetil 3’a-hidroxi-4’-dezoxi-leurozidin-1021
-3-karbohidrazid előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3’a-hidroxi-4’-dezoxi-leurozidint vízmentes metanolban 65 °C-on hidrazinnal reagáltatjuk.
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 3’a-hidroxi-4’-dezoxi-l-dezmetil-l-fonnil-leurozidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a < 22
3’a-hidroxí-4’-dezoxi-leurozidint> vizes ecetsavban, j krómtrioxiddal oxidáljuk. ,
16. A 15. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 3’a-hidroxi-4’-dezoxi-l-dezmetil-l-formil-leurozidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 1
3’«-hidroxi-4’-dezoxi-leurozidint, ecetsavban, —50 ;
°C és —65 °C közötti hőmérsékleten, krómtrioxiddal reagáltatjuk. 1
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/782,644 US4115388A (en) | 1977-03-30 | 1977-03-30 | 3'-Oxygenated derivatives of 4'-deoxy VLB "A" and "B" and related 1-formyl compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU182482B true HU182482B (en) | 1984-01-30 |
Family
ID=25126725
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU78EI787A HU182482B (en) | 1977-03-30 | 1978-03-28 | Process for producing 3-comma above-alpha-hydroxy-3-comma above-beta-hydroxy- and 3-comma aaove-oxo-leurosine derivatives |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4115388A (hu) |
| JP (1) | JPS53130699A (hu) |
| AR (1) | AR224342A1 (hu) |
| BE (1) | BE865406A (hu) |
| CA (1) | CA1097628A (hu) |
| CH (1) | CH634849A5 (hu) |
| DE (1) | DE2813286A1 (hu) |
| FR (1) | FR2385724A1 (hu) |
| GB (1) | GB1596235A (hu) |
| HU (1) | HU182482B (hu) |
| IE (1) | IE46692B1 (hu) |
| IL (1) | IL54357A (hu) |
| IT (1) | IT1096161B (hu) |
| NL (1) | NL7803253A (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4203898A (en) * | 1977-08-29 | 1980-05-20 | Eli Lilly And Company | Amide derivatives of VLB, leurosidine, leurocristine and related dimeric alkaloids |
| US4166810A (en) * | 1978-04-20 | 1979-09-04 | Eli Lilly And Company | Derivatives of 4-desacetyl VLB C-3 carboxyhydrazide |
| US4199504A (en) * | 1978-05-15 | 1980-04-22 | Eli Lilly And Company | Bridged cathranthus alkaloid dimers |
| HU185691B (en) * | 1982-02-09 | 1985-03-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing a new analgetic pharmaceutical composition |
| US4897477A (en) * | 1985-03-12 | 1990-01-30 | University Of Vermont & State Agricultural College | Synthesis of vinblastine and vincristine type compounds |
| US4841045A (en) * | 1985-03-12 | 1989-06-20 | University Of Vermont & State Agricultural College | Synthesis of vinblastine and vincristine type compounds |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3352868A (en) * | 1964-04-01 | 1967-11-14 | Lilly Co Eli | Dihydrovinblastine |
| US3887565A (en) * | 1974-05-06 | 1975-06-03 | Lilly Co Eli | Vincadioline |
| FR2296418B1 (hu) * | 1974-12-30 | 1978-07-21 | Anvar | |
| US3944554A (en) * | 1975-01-09 | 1976-03-16 | Eli Lilly And Company | 4-Desacetoxy-3-hydroxyvinblastine |
-
1977
- 1977-03-30 US US05/782,644 patent/US4115388A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-03-27 IL IL54357A patent/IL54357A/xx unknown
- 1978-03-28 GB GB11933/78A patent/GB1596235A/en not_active Expired
- 1978-03-28 AR AR271569A patent/AR224342A1/es active
- 1978-03-28 HU HU78EI787A patent/HU182482B/hu unknown
- 1978-03-28 DE DE19782813286 patent/DE2813286A1/de not_active Withdrawn
- 1978-03-28 CA CA299,833A patent/CA1097628A/en not_active Expired
- 1978-03-28 NL NL7803253A patent/NL7803253A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-03-29 BE BE1008790A patent/BE865406A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-03-29 FR FR7809052A patent/FR2385724A1/fr active Granted
- 1978-03-29 IT IT21726/78A patent/IT1096161B/it active
- 1978-03-29 IE IE610/78A patent/IE46692B1/en unknown
- 1978-03-29 CH CH336578A patent/CH634849A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-30 JP JP3801578A patent/JPS53130699A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2813286A1 (de) | 1978-10-05 |
| FR2385724A1 (fr) | 1978-10-27 |
| IE46692B1 (en) | 1983-08-24 |
| CA1097628A (en) | 1981-03-17 |
| IT1096161B (it) | 1985-08-17 |
| BE865406A (fr) | 1978-09-29 |
| FR2385724B1 (hu) | 1981-03-06 |
| IT7821726A0 (it) | 1978-03-29 |
| GB1596235A (en) | 1981-08-19 |
| IL54357A (en) | 1982-11-30 |
| CH634849A5 (de) | 1983-02-28 |
| IE780610L (en) | 1978-09-30 |
| US4115388A (en) | 1978-09-19 |
| NL7803253A (nl) | 1978-10-03 |
| JPS53130699A (en) | 1978-11-14 |
| AR224342A1 (es) | 1981-11-30 |
| IL54357A0 (en) | 1978-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4769453A (en) | Bis-indolic compounds | |
| US4307100A (en) | Nor bis-indole compounds usable as medicaments | |
| Kuehne et al. | Total synthesis of strychnan and aspidospermatan alkaloids. 3. The total synthesis of (.+-.)-strychnine | |
| EP0005051B1 (en) | 4-desacetyl vlb c-3 carboxhydrazides, their preparation and formulations containing them | |
| CA1301163C (en) | Process for the preparation of 2-halogenated ergoline derivatives | |
| WO2014094354A1 (en) | Preparation of maytansinoid esters | |
| Kuehne et al. | Syntheses and biological evaluation of vinblastine congeners | |
| HU182482B (en) | Process for producing 3-comma above-alpha-hydroxy-3-comma above-beta-hydroxy- and 3-comma aaove-oxo-leurosine derivatives | |
| WO1996030348A1 (en) | Synthesis of bis-indolylmaleimides | |
| US6365735B1 (en) | Vinca-alkaloid derivatives and preparation method | |
| HU176226B (en) | Process for producing 4-deacetyl- or 4-deacetoxy-vinblastin-3-carboxamide derivatives | |
| HU182952B (en) | Process for producing 1-formyl-indol-dihydroindol derivatives | |
| JP2004509899A (ja) | トリアゾロ−エポチロン | |
| US3954773A (en) | 4-Desacetoxyvinblastine | |
| US4430269A (en) | 12'-Iodo derivatives of dimeric indole-dihydroindole alkaloids, and process for preparing them | |
| HU182542B (en) | Process for producing vinblastine | |
| KR830002079B1 (ko) | 4'-데옥시 vlb "a"와 "b" 및 관련 1-포르밀 화합물의 3'-산화된 유도체의 제조방법 | |
| GB2086884A (en) | Cytostatic Compounds | |
| EP0001920B1 (en) | Vincaleukoblastine derivatives, a process for their preparation, pharmaceutical formulations containing them and the derivatives for use as antimitotic agents | |
| HU186282B (en) | Process for the preparation of bisindol compounds | |
| Bakare et al. | A Novel Route to an Aza Analog of the Marine Natural Product Damirone B | |
| KR850001919B1 (ko) | 20'-하이드록시 빈블라스틴 및 유사화합물의 제조방법 | |
| HU181428B (en) | Process for producing leuroformine | |
| HU181874B (en) | Process for preparing amides of deacetyl-leurosine and deacetyl-leuroformine | |
| GB2086378A (en) | Process for the Preparation of Cytostatic Compounds |