HU182041B - Rodent killing agents of synergy effect - Google Patents

Description

A találmány tárgya szinergetikus hatású uj rágcsálóirtó szerek, amelyek két - 1-es és 2-es - komponenst tartalmaznak. Az 1-es komponens olyan hatóanyag, amely orális beadás után emlősállatok, különösen rágcsálók vérének alvadását gátolja, illetve az aívadási időt meghosszabbítja. A 2-es komponens olyan hatóanyag, amely orális beadás után emlősállatoknál, különösen rágcsálóknál, haemorrhsgikus bél-gyomor-sérülést idéz elő.

Ismeretes, hogy a rágcsálók irtására antikoagulánsokat - vagyis emlősök vérének alvadását gátló, illetve az aívadási időt meghosszabbító - vegyületeket alkalmaznak. Ismert továbbá az antikoagulánsok egyéb hatóanyagokkal való kombinálása is,az antikoagulánsok rodenticid hatásának fokozására. így például a 2 174 878 sz. francia szabadalmi leírásban antikoagulánsokból és D-vitamin-aktivitásu vegyületekböl álló rodenticid szereket, a 986 287 sz· Nagy-Britanniai szabadalmi leírásban pedig anti— koagulánsokból és a K-vitamin szintézisét gátló antibakteriális anyagokból álló rodenticid szereket ismertetnek.

Azt találtuk, hogy antikoagulánsok és olyan vegyületek keverékei, amely vegyületeknek bizonyos dózisa egyszeri orális beadás után emlősöknél, különösen rágcsálóknál haemorrhagikus gyomor-bél-sérülést idéz elő, olyan rodenticid hatást eredményeznek. amely nagyobb, mint az egyes komponensek összesített hatása es biztos rodenticid hatást fejtenek ki akkor is, ha a rágcsálók csak egyszer fogyasztják.

Az uj rágcsálóirtó szerek, amelyek a két komponens együttműködése folytán különleges, szinergetikus hatásokat váltanak ki, 100 suly% 1-es és 2-es komponens össztártalomra vonatkoztatva, 5-95 suly% 1-es komponenst és 95-5 suly% 2-es komponenst tartalmaznak. Előnyben részesülnek a 20-90 suly% 1-es komponensből és 80-10 suly% 2-es komponensből álló kombinációt tartalmazó szerek, mindenkor a 100 suly%-ban meghatározott 1-es és 2-es komponens ossztartalomra vonatkoztatva. Különösen előnyösek azok a szerek, amelyek 35-75 suly% 1-es komponensből és 65-25 suly% 2-es komponensből álló anyagkombinációt tartalmaznak.

Az uj rágcsálóirtó szerek 1-es és 2-es komponensből állnak, de 10-3 suly% 1-es és 2-es komponens össztartalommal is rendelkezhetnek. Előnyösek azonban 10 suly%-nál nagyobb 1-es és 2-es komponens össztartalommal rendelkező szerek, különösen előnyösek azok, amelyek 1-es és 2-es komponens össztartalma 10^-2 suly%-nál nagyobb. Az 1-es és 2-es komponensek részaránya az előbb megadott adatokból kiszámítható. A komponensek egymáshoz való aranyát, azaz az 1-es és 2-es komponens részarányát,a szakember ismert szempontok szerint, például gazdasági megfontolások figyelembevételével, választja meg, igy adott esetben az olcsóbb komponenst feleslegben alkalmazzák. Emellett az uj rágcsálóirtó szerek még további segédanyagokat is, és hatóanyagokat tartalmazhatnak, amelyeket a leírásban az alábbiakban ismertetünk.

Az uj rágcsálóirtó szerek előnyösen szilárd alakúak. Ebben az esetben kizárólag a két hatóanyagból állnak további szilárd segédanyagok mellett.

A találmány szerinti szerek például gömbszerü részecskék formájában, poralakban, szemcsézett vagy granulált formában, szemcsés anyagként, filmmel bevont részecskék alakjában vagy szilárd pasztaként szerelhetők ki.

-2182.041

Előnyösek az olyan szilárd szerek, amelyekben a két hatóanyag a kivánt súlyarányban lehetőleg egyenletes koncentrációban van elosztva az egész szerben.

Emellett az uj ragcsálóirtó szerek folyékony formában Tpét dául valamely oldószerben oldva/ vagy szuszpendált alakban /például vízben, ásványolajban, növényolajban vagy mézben szuszpendálva/ is előfordulhatnak.

Az l-es komponens minden olyan alvadásgátlót magában foglalj amely a protrombin szintézisét befolyásolja, illetve az emlős állatok vérében keringő protrombint kikapcsolja.

Az l-es komponensre példaképpen az alábbiakat soroljuk fel:

1,3-Indándionokként előnyösen az alábbiakat alkalmazzuk:

2-/ -metilbutiril/-l,3-indándion /amelynek előállítása a/j. Org.Chem. 25, 1860 /1962/ folyóiratban van leírva, 2-ίθηίϊ-1,3indándion . Chem.Bér. 47, 1439, /1914/7, 2-/p-klórfenil/-l,3-indándion /748.251 azámu nagy-britanniai szabadalmi leírás/, 2-/ \, , -trífluor-p-tolil/-l,3-indándion /6511 171 számú holland nyilvánosságrahozatali irat/, 2-/p-brómfenil/-l,3-indándion /2,847.747 számú amerikai szabadalmi leirás/, 2-/p-metoxifenil/-l,3-indándion /2,899,358 számú amerikai szabadalmi leírás/, 2-/difenilacetil/-l,3-indándion /2,672.483 számú amerikai szabadalmi leírás/, 2-l-/p-brómfenil/-l-fenil -acetil-1,3-indándion /1,269,638 számú francia szabadalmi leirás/, 2-/1-/p-tolil/-l-fenil7-;acetil-l,3-indándion /145.417 számú szovjet szabadalmi leírás/ és 2-fenil-2-morfolino-metil-l,3-indándion /1,919-895 számú NSZK-beli közzétételi irat/, 2-hidroXi-metilr -2-fenil-l,3-indándion Compt. Rend. 257 /4/, 933 - 36 /1963//, 2-/l-naftil/-l,3-indándion /1,085.097 számú francia szabadalmi leírás/, 2- _t-/p-etilfenacetil/-benzil -1,3-indándion /Zs. Obscs. Himii. 35, /1/, 184 - 85 /1965/ , 2-pivaloil-l,3-indándion . Ind. Eng. Chem. 34 , 494 - 97 /1941/ .

A kumarinbázisu alvadásgátló anyagok előnyös képviselői a következő vegyületek: 4-hidroxi-2-oxo-3-/l-fenilpropil/-2H-kromén /2,723.276 számú amerikai szabadalmi leírás/, 4-hidroxi-2-oxo-3-/3-oxo-l-fenil-butil/-2H-kromén /2,427.578 számú amerikai szabadalmi leírás/ és ennek nátriumsója /2,765*321 számú amerikai szabadalmi leirás/, 4-hidroxi-2-oxo-3-0-oxo-l-/p-klórfenil/-butilj -2H-kromén, 4-hidroxi-2-oxo-3-Z3-oxo-l-/p-nitrofenil/-butil-2H-krómén /2,648.682 számú amerikai szabadalmi leirás/, 2-metoxi-5-oxo-2-metil-4-fenil-3,4-dihidro-2H, 5H-pirano'3.2-c//lybenzopirán . J. Am. Chem. Soc. 66, 902 - 906 /1944/ ', 4-hidróxi-2-oxo-3-z4-hidroxi-2~oxo-2H-kromenil-/3/-metil/-2H-kromén .Arquiv. inst. bioi. /Sao Paulo/ 14, 293 - 309 /1943/ \ 4-hidroxi-2-oxo-3- l-/4-hidroxi-2-oxo-2H-kromenil-/3^ ~etilJ-2H-krómén /85-918 számú csehszlovák szabadalmi leírás/,

4-hidroxi-2-oxo-3-t2-metoxi-l-/4-hidroxi-2-oxo-2H-kromenil-/3/^· -etilJ-2H-kromén _'Rec. trav. chim. 72, 358 - 64 /1953/^z, 4-hidroxi-2’-oxo-3-J^l3-nietilmerkanto-l-/4-hidroxi-2-oxo-2H-kromenil-/3Z/-propilf-2H-kromén /Ptoc. Intern. Conf. Thrombosis and Embolism,t lst,' Basel, 1954, 223-7 /1955-ben publikálva//, etil-bisz- /4-hidroxi-2-oxo-2H-kromenil-/3/j -acetát /2,482.510 száma amerikai szabadalmi leirás/, 3-/1,2,3,4-tetrahidro-l-naftiV-4-oxikumarín /1,014.551 számú NSZK-beli szabadalmi leírás/, J-7\-/2-furil/- -aoatil-etil/4-oxikumerin /947.164 számú NSZK-beli szabadalmi leírás/; 4-hidroxi-kumarin-3-karbonsav- -dietilaminoetilamid /1,369.991 számú francia szabadalmi leirás/,

4-hidroxi-3-/3,5-xilil/-kumarin £Soi. Commune. Research Dept·,

-3182041

N.V. Koninkl. Pharm. Fabrieken v/h Bocades-Stheeman + Pharmaoia 10, 7-78 /1960-61/ /, J-<'l-/p-klórfenil/-propil -4-hidroxikumarin /734*823 száma nagy-britanniai szabadalmi leírás/, 3-/1-naft.il/-4-hidroxikumarin /2,723*276 számú amerikai szabadalmi leírás/, 3-;l-/p-jódfenil/-3-oxo-butil.-4-hidroxikumarin /626.118 számú belga szabadalmi leirás/, 4-hidroxi-3-/.l-/p-nitrofenil/-3-oxopentil -kumarin 2,648.682 számú amerikai szabadalmi leírás/ és a 4-hidroxi-3-/3-oxo-l-fenilpentil/-kumarin ^rIzv. Fizik. Ucsebn. Zav'edenii. Him. i Hím Technoi. 5 /1/, 107-111 /1962/ .

Alvadásgátló anyagokként a 2 417 783 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett 2-azaciklo-alkilmetil-helyettesitett benzhidrilketonok és -karbinolok, valamint a 2 418 480 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett megfelelő fenilkarbinolok és -ketonok is alkalmazhatók.

A következő ritkaföldfémsók ugyancsak használhatók antikoagulánsként: dineodimdihidroxibenzol-diszulfonát /Acta Physiol. Acad. Sci. Hungar. 24, 373/; dineodim-J-szulfonáto-piridon-karboxilát-/4/ és a cérium/IIl/-trisz-/4-aminobenzolszulf onát/.

A találmány keretében 1-es komponensként azokat az alvadásgátló anyagosat részesítjük elsősorban előnyben, amelyek jól hozzáférhető kereskedelmi redenticid hatóanyagokként ismertek.

Az uj rágcsálóirtó szerek másik aktiv alkotórészére /2-es komponens/ az jellemző, hogy - egymagában adagolva - 50 mg/kg alatti adag egyszeri orális beadása után kiéheztetett Sprague-Dawley-patkányon haemorrhagikus bél-gyomor-sérüléseket idéz 0 lő

Előnyösek azok a 2-es komponensek, amelyek - egymagukban adagolva - már 15 mg/kg alatti adag egyszeri orális beadása után kiéhezett Spra^ue-Dawley-patkányon haemorrhagikus bél-gyomor-sérüléseket idéznék elő.

Olyan 2-es komponensek, amelyek az 1-es komponenssel való együtthatás folytán nagy mértékben fejtik ki a kivánt hatást, azok a vegyületek, amelyek - egymagukban adagolva - már 5 mg/kg alatti mennyiség beadása után haemorrhagikus bél-gyomor-sérüléseket idéznek elő patkányon.

A bél-gyomor-sérülések meghatározására K.P.'Bhargava, M.B. Gupta és K.K. Tangri szerzők által az European J. Pharmaool.22 /1973/'191-195· oldal irodalmi helyen leirt módszert használhatjuk.

A 2-es komponensként számításba jövő vegyületeket azonban egyszerűbb módon az LD^ érték meghatározása utján választhatjuk ki. E módszer szerint azt az anyagmennyiséget állapítjuk ' meg, amelynek beadása után a kezelt állatok 5 %~^a / =f J.T,

Litchfield és F. Wilcoxon szerzők J. Pharmaool. exp. 96, 99 /1949/ folyóiratban leirt módszere szerint meghatározva ' erős haemorrhagikus bél- és gyomorkársérülések következtében, azaz a gyomor- és bélrendszer perforációja miatt, elpusztul. A pusztulás okának a megállapítása az elhalt állatok boncolása utján történik.

A következőkben leírásban felsorolt letális dózisok meghatározásához /him és nőstény, 15o - 250 g súlyú, szokásos szabvány takarmánnyal és vizzel ad libitum táplált/ kiéhezett Sprague-Dawley patkányokat 5, illetve 4 állatból álló csoportokban Μ III tipusu müanyagketrecekben /körülbelül 23 C°-os szobahőmérsékleten/ tartunk. Az állatoknak a felsorolt vegyü

-4182.041 leteket /például 1-es vagy 2-es komponenst vagy ujj anyagkombinációt/ 5 ml/kg patkánysuly folyadéktérfogatban nyelőszonda segítségével változó adagokban orális utón adjuk be. A 2-es komponenst nátriumsóként vizes oldat alakjában adjuk be. A kísérlet során megállapítjuk azoknak az állatoknak a számát, amelyek az anyag beadását követő 10 nap alatt elpusztultak.

A felsorolt letális dózisokat /ID^, LD^q és tng/kg-~ban egyszerű lineáris regresszió segítségével, a megbízhatósági határt pedig Litchfield és Wilcoxon módszerével határozzuk meg.

A bél-gyomor sérülések megállapításához, illetve a létéiig dózisok, különösen az LD^, meghatározásához olyan patkánytörzset kell kiválasztani, amelynél az LDj- érték 4-butil-l,2-difeni1-3,5-pirazolidindionra /fenilbutazon/ 600 mg/kg patkány értéknél és ugyancsak az LD^ értéke

-metoxi-2-metil-indol-3-ecetsavra /indometacin/ körülbelül 7 mg/kg patkány értéknél van.

Ezekkel a 2-es komponensre kényelmes kiválasztási feltételekkel /bél-gyomor-sérülések, illetve 114 érték meghatározása/ megállapítottuk, hogy 2-es komponensként különösen előnyösek azok az aromás és heteroaromás karbonsavak, amelyek molekulasúlya körülbelül 200-500, továbbá 1-5 gyűrűvel és 6-30 szénatommal rendelkeznek, pK^-értékük.pedig 1,5-től 5,5-ig terjed, különösen 2 és 5 között van Lóg. pK_A egy higitási sorozatban tiszta vizzel, mint oldószerrel készült oldatra extrapolálva vagy vizes közegre átszámítva /J. Am. Chem. Soc. 87, 5275 /1965/ .

A karbonsavakon kívül az emlősállatok gyomornedvének pH-tartományában a karbonsavak felszabadulása közben bomló sók és származékok is számításba jönnek 2-es komponensként.

A karbonsav-bázisú 2-es komponenseket az jellemzi_? hogy a karbonsav-rész 1-4 szénatomos és közvetlenül kapcsolódik egy aromás vagy heteroaromás gyűrűhöz.

Azt találtuk, hogy az 1-es és 2-es komponens egymás biológiai hatását kölcsönösen növeli, azaz szinergetikusan befolyásolja.

Előnyös aromás és heteroaromás karbonsavak a találmány értelmében azok a vegyületek, amelyek 9-25 szénatomot tartalmaznak. Az aromásokhoz vagy heteroaromásokhoz kapcsolódó karbonsav-rész szénhidrogénváza előnyösen 1-3, különösen pedig 2 szénatomot tartalmaz. A találmány szerint csak olyan karbonsavak jönnek számításba, amelyek C=0 kettős kötése a karbonsav-részben legalább két C-C e^yes kötéssel el van választva a legközelebbi C=C kettős kötéstől, azaz amelyek C=0 kötései nem állnak konjugációban egy kettős kötéssel.

A találmány értelmében a 2-es komponens előnyös képviselői az aril-ecetsavak, -aril- -meti1-ecetsavak, aril-propiansavak, heteroari1-ecetsavak, -heteroaril- .-metil-ecetsavak vagy heteroari1-propionsavak lehetnek.

A karbonsav-részhez kötött arilcsoport /rövidítve: Ar/ előnyösen egy 6-20 szénatomot tartalmazó arilcsoport /röviditszénatomok számának e megadásánál az arilcsoporton lévő szubsztituenseket nem számoljuk,

A karbonsav-részhez kapcsolódó heteroarilcsoport /rövidit

-5182.041 ve: Hét/ előnyösen 1-20 szénatomot, különösen pedig 3-15 szénatomot tartalmazó heteroarilcsoport /rövidítve: Heti/. _A szénatomok számának a megadásánál a heteroarilcsoporton lévő szubsztituenseket nem számoljuk.

Az előnyös Hét¹ csoportok a gyűrűben 1 vagy 2 nitrogénatomot, vagy 1 oxigénatomot, vagy 1 kénatomot, vagy 1 nitrogénés 1 oxigénatomot, vagy 1 nitrogén- és egy kénatomot tartalmaznak.

A 2-es komponens kimagasló képviselői azok az arilkarbonsavak vagy heteroarilkarbonsavak, amelyek egy, a karbonsav1 1

-részhez kötött monociklusos Ar vagy Hét csoportot tartalmaznak. Egy ilyen Ar¹ csoport példájaként a fenilcsoportot említjük meg. A hét¹ csoport példáiként a pirrolil-, tienil-, furil-, pirazolil-, tiazolil-, piridil- és oxazolilcsoportot soroljuk fel. Sok esetben ezek a csoportok /Ar¹ vagy Hét¹/ további szubsztituenseket, például 1-3 kismolekuláju alkilcsoportot és/vagy kismolekuláju aIkoxicsoportot és/vagy legfeljebb 12 szénatomos alkanoilcsoportot és/vagy legfeljebb 12 szénatomos aroilcsoportot és/vagy egy nitrocsoportot és/vagy 1-3 halogénatomot, különösen 1-3 fluor-, klór- vagy brómatomot, tartalmaznak. Akismolekuláju” kifejezés ilyen szubsztituensekkel rendelkező vegyületekben olyan helyettesitőket jelöl, amelyek szénváza 1-4 szénatomot tartalmaz.

További előnyös képviselők a kondenzált Ar¹ vagy Hét¹ csoporttal rendelkező vegyületek, amelyeket az jellemez, hogy a kondenzált Ar¹ vagy Hét¹ csoport legalább két gyűrűje legalább 2 közös atommal rendelkezik. Kondenzált Ar¹ csoportok példáiként a naftil-, az indenil-, az antril-, az acenaftil-, a fluorenil-, az indanil- és a bifenilesoportot említjük meg.A kondenzált Hét¹ csoportok példáiként a benz b -tiofenil-, a tioxantenil-, a fenoxantiinil-, az indolizinil-, az indolil-, a 2H-izoindolinil-, az indazolil-, a karbazolil-, a fenotiazinilés a benzoxazölilesoportot nevezzük meg. Ezek a kondenzált Ar¹ vagy Hét¹ csoportok sok esetben szubsztituenseket, például 1-3 kismolekuláju alkilcsoportot és/vagy kismolekuláju alkoxicsoportot és/vagy legfeljebb 12 szénatomos alkanoilcsoportot és/vagy 1-3 halogénatomot, különösen 1-3 fluor-, klór- vagy brómatomot és/vagy legfeljebb 12 szénatomos aroilcsoportot és/vagy nitrocsoportot tartalmaznak.

A karbonsav-részhez kötött Ar¹ vagy Hét¹ csoport mellett egyes képviselők további telitett vagy telítetlen izociklusos vagy heterociklusos gyűrűt tartalmaznak. A telitett izociklusos csoportok példáiként a ciklohexil-, ciklopentil-, cikloheptil- és a ciklopropilcsoportot említjük meg. Telítetlen izociklusos csoportok példáiként a fenil-, ciklohexenil-, ciklopentenil- és a naftilcsoportot soroljuk fel. A telitett heterociklusos csoportok példáiként a piperidil- és a pirrolidinilesoportot nevezzük meg. A telítetlen heterociklusos csoportok példáiként pedig a pirrolinil-, a pirrolil-, a tienil-, a furil-, a tiazolil-, az oxazolil-, az izoxazolií-, a piridil-, a benztiazolil- és a benzoxazolilcsoportot nevezzük meg.

így a 2-es komponens további kiváló képviselői azok az arilkarbonsavak vagy heteroarilkarbonsavak, amelyeknek a karbonsav-részhez kötött Ar¹ vagy Hét¹ csoportja egyszeres köté

-6182.041 sek utján közvetlenül kapcsolódik egy vagy több /legfeljebb 4/ gyűrűhöz, gyürürendszert /IUPAC Rule Α-5Ϊ szerint ring assembly/ képezve. Egy ilyen ring-assembly 4-26 szénatomot tartalmaz; a szubsztituensek szénatomjait ugyancsak beleszámítjuk; Ezeket a ring-assembly-et a következőkben R -val jelöljük. Az ^a 1

R csoport aromásnak számit akkor, ha az egy Ar csoportot tarA talipaz, azaz ha a karbonsav-rész az aromás csoporthoz kapcsolódik; Az R_ csoport heteroaromás akkor, ha az egy Hét¹ csoportót tartalmaz, azaz ha a karbonsav-rész a heteroaromás csoporthoz kapcsolódik. Helyettesitetlen aromás R_a csoportok példáiként a 4-ciklohexil-fenil-, a 4-bifenilil-, a J-bifenilil-, az

5-ciklohexenil-l-indanil-, a 4-/l-ciklohexen-l-il/-fenil-, a

4-/3-pirrolin-l-il/-fenil-, a 4-/l-piperidil/-fenil-, a 4-/2·*-tienil/-fenil- és az 5~fenil-l-naftilesoportot nevezzük meg.

A heteroaromás R_a csoportra példaképpen az 1,3,5-trifenil-4-pirazolil-, az 1-fenil-3,5“di-/2-tienil/-4-pirazolil-, a 2, ,4,5-trifenil-3-tienil-, az l,3,4-trifenil-5-pirazolil-, a 2,4-difenil-5-tiazolil-, a 2-fenil-4-/2-tienil/-5-tiazolil- és a 3-ciklohexil-l,5-<lifenil-4-pirazolilcsoportot említjük meg.

Az ^Ra csoportok sok esetben 1-3 szubsztituenssel rendelkeznek, ilyen szubsztituens például az 1-3 kismolekuláju alkilés/vagy 1-3 alkoxicsoport, az 1-3 halogénatom, különösen 1-3 fluor-, klór- vagy brómatom és/vagy egy legfeljebb 12 szénatomos alkanoilcsoport és/vagy egy legfeljebb 12 szénatomos aroilcsoport és/vagy egy nitrocsoport.

A helyettesített R_a csoport példáiként az l,3-difenil-5-/p-metoxifenil/-4-pirazolil-, a 3,5-difenil-l-/p-metoxi-feni¥ -4-pirazolil- és a 3-/p-klórfenil/-l.,5-difenil-4-pirazolilcsoportot említjük meg.

A 2-es komponensek olyan példáiként, amelyek a találmány szerinti szerek hatását a legjobban növelik a következő vegyületeket nevezzük meg:

l-/p-klórbenzoil/-5-metoxi-2-metil-3-indolil-ecetsav és ennek sói,

3-klór-4-ciklohexil-'ü-metil-fenil-ecetsav, előnyösen ennek d/+/-izomerje, és ennek sói, l»3»5-trifenil-4-pirazolil-ecetsav és ennek sói, l,3,4-trifenil-5-pirazolil-ecetsav és ennek sói, 1-fenil-3,5-di-/2-tlenil/-4-pirazolil- ecetsav és ennek sói, l-/p-klórfenil/-3,5-di-/2-tienil/-4-pirazolil-ecetsav és ennek sői,

1.5- difenil-3-/p-klórfenil/-4-pirazolil-ecetsav és ennek sói,

3-ciklohexil-l,5-üifenil-4-pirazolil-ecetsav és ennek sói,

1.3-difenil-5-/p--nietoxifenil/-4-pirazolil-ecetsav és ennek sói,

3.5- diíenil-l-/p-metoxifenil/-4-pirazolil-ecetsav és ennek sói,

6-klór-5-ciklohexilindán-l-karbonsav, előnyösen ennek /lS/-/+/-izomerjei és sói, '-/3-klór-4-ciklohexilfenil/- '-metil-propionsav és ennek sói,

-7182.041

4-/2~klór-4*-fluor-bifenilil/- -metil-ecetsav és ennek sói,

4-/2-klór-2’,4’-difluor-bifenilil/- -metil-ecetsav és ennek sói,

4- /2,2*,4’-trifluor-bifenilil/- -metil-ecetsav és ennek sói,

- 4-/l-oxo-2-izoindolinil/-fenil' -propionsav és ennek sói, d/+/- <-/5-fenil-l-naftil/-propionsav és ennek sói,

-/2-fluorenil/-propionsav és ennek sói, [l-/p-klórbenzilidén/-2-metil-5-metoxi-indenil '-3-ecetsav,

5- /p-klórbenzoil/-l,4,^/-trimetilpirrol-2-ecetsav,

5-/p-fluorbenzoil/-l,4-dimetilpirrol-2-ecetsav, o-/2,6-diklóranilino/-fenilecetsav ég ennek sói, 2-/5H- 1 benzopirano/2,3-b piridin-7-il/propionsav ég ennek sói. ^c

A 2-es komponens valamennyi felsorolt képviselője az irodalomban leirt módszerek szerint előállítható. Ezek az irodalmi helyek a következők: 3,161.654 számú amerikai szabadalmi leírás; 6608311 számú holland nyilvánosságrahozatali irat; 2,123.705 száma NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat; 7016787 számú holland nyilvánosságrahozatali irat; 796.465 számú belga szabadalmi leírás; 41.535 számú görög szabadalmi leírás; J.med. ohem., !£, 1297-1306 /1972/; Angew. Chem. 84, 512-526/1972/;

7201706 számú holland nyilvánosságrahozatali irat; 704_o 182 számú belga szabadalmi leírás; J. med.Chem. 16, 490-493 /1973/; 2,143»600 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat; 774.985 számú belga szabadalmi leírás; J. med. Chem.'16, 172-174 /1973/; J. med. Chem; 16, '493-496 /1973/; J.“med. Chem; 14, 973-977 /1971/; Comt. Kend. Ser. D, 273, 911, /1971/; J. med. Chem. 16, -131-134 /1973/, 802258 sz. belga szabadalmi leirág, 6604752 sz. holland nyilvánosságrahozatali irat, a 7,201.706 sz. dél-afrikai szabadalmi leírás.

Rodenticid tulajdonságok

A találmány szerinti szerek kimagasló biológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Mint a kísérleteink során kitűnt, a találmány szerinti szerek kis adagjainak egyszeri orális beadása is haemorrhagikus fekélyesedest és perforációt okoz emlősállatok bél-gyomor-rendszerének a nyálkahártyáján, ami belső vérzés utján az állatok pusztulását okozza. Ezért az uj szerek hatékonyan alkalmazhatók kártékony rágcsálók kiirtására pusztítására.

Az uj rágcsálóirtó szerek nemcsak a lakott területeken élő patkányok /Sprague-Dawley-patkányok/ ellen hatásosak, hanem mezei patkányfajták /például Rattus rattus, Rattas norvegicus, Rattas alexandrinus/, továbbá Mus musculus, Bandicota bengalensis, Geomys spp., Thomamays spp. és Citellas spp. és más fajták ellen is alkalmazhatók.

A találmány szerinti szerek egyszeri vagy többszöri beadásra alkalmas rágcsálóirtó szerekként alkalmazhatók.

Lakott területeken tanyázó patkányokkal és vadon élő patkányokkal végzett kísérletek azt mutatják, hogy a két leirt, 1-es és 2-es komponens halált okozó hatása kölcsönösen erősíti egymást, vagyis szinergetikusan befolyásolják egymást. A

-8182.041

2-eg komponens által kiváltott haemorrhagikus bél-gyomor-sérülések ahhoz vezetnek, hogy a véralvadásgátló komponens a rágcsálóirtó szernek már egyszeri elfogyasztása után is a rágcsálók, különösen patkányok és egerek biztos pusztulását okozza a gyomor- és bélrendszerben bekövetkező vérzés következtében.

Az uj rágcsálóirtó szereknek sok gyorsan ható rodenticid hatású anyaggal, például tiokarbamid-származékokkal, foszforsavésztérekkel vagy szerves és szervetlen nehézfémvegyületekkel összehasonlítva, az az előnyük, hogy emberre és háziállatokra viszonylag kevéssé mérgezőek, és a lassabban kialakuló mérgező hatás K-vitamin adagolásával meggátolható.

Ezenkívül az uj rágcsálóirtó szer a patkányok kifejezett emlékezőképességét és magasfoku intelligenciáját is számításba veszi. Gyorsan ható mérgek esetében a patkányok ezen toxikus hatását a csalétek fajtájával és helyével összekapcsolhatják és társaikat figyelmeztethetik a veszélyre. Ezért ilyenfajta szerekkel végzett · patkány irtó akciók gyakran teljesen eredménytelenül végződnek.

Az eddig alkalmazott, véralvadásgátló anyagokat tartalmazó rágcsálóirtó szereknek megvan ugyan az az előnyük, hogy a véralvadásgátló anyag ismételt felvétele után fellépő vérzések csak néhány nap elteltével kezdődnek és ezt a patkányok nem a méreg hatásának tulajdonítják, és a társaik nem fognak gyanút, mivel az elpusztult patkányok nem a csalétek közelében hevernek, van azonban egy súlyos hátrányuk, mégpedig az, hogy a méreg többnyire csak akkor halálos, ha azt a patkány többször beveszi /kumulatív hatás/. Ez a tapasztalat szerint az ilyen patkányirtó akciók sikerét nagy mértékben csökkenti minden olyan előny ellenére, amelyet a véralvadás gát ló anyagok nyújtanak. [Wolld Health Organization technical report series, No. 553*24. o., 3 § /WHO, Genf, 1974./; E.W. Bentley, Bull. Org. mond. Santó 47 /1972/ 275 ·

Az uj rágcsálóirtó szereknek csupán véralvadásgátló hatóanyagokat tartalmazó, ismert rágcsálóéIleni szerekkel szemben, az az előnyük, hogy a méreg egyszeri felvétele is már halásos a patkányra, a halálos hatás azonban a méreg felvétele után csak néhány nap múlva jelentkezik. így az állatok nem képesek összefüggést találni a méreg és a hatás között. Az uj hatóanyagkombináció ennélfogva egy biztos hatású rágcsálóirtó szerrel szemben támasztott minden követelményt kielégít.

Ezenfelül az ember vagy a háziállatok megmérgeződésének a veszélye a találmány szerinti szer alkalmazásakor messzemenően kizárható oly módon, hogy például a hatóanyagkombinációt tartalmazó szemcse magját bélnedvekben oldódó, gyomornedvekben nem oldódó réteggel vonjuk be; amelyet még egy hánytatószert tartalmazó réteggel is bevonunk. A legfelső bevonat nyálban oldhatatlan, íztelen, de a gyomornedvekben oldódik.

Amennyiben ember vagy háziállatok gyomrába kerül az említett szemcse, úgy ennek legkülső rétege feloldódik a gyomornedvekben és a hánytatószert tartalmazó réteg szabaddá válik.Ekkor az ember vagy a háziállatok kihányják azt a szert, amit lenyeltek, mig a patkányok vagy az egerek nem képesek kihányni azt.

Az uj szerek koncentrátumokként hozhatók forgalomba. Ezek a koncentrátumok a felhasználás során tetszés szerinti segédanyagokkal higithatók. Az uj rágcsálóirtó szerek halásosan hatnak már akkor is, ha az orális beadásra alkalmas anyag 105 _ 10 suly% 1-es és 2-es komponenst tartalmaz, azaz ha 1 g orális

-9182.041 beadásra készített anyag 0,01-0,1 mg mennyiséget tartalmaz az 1-es és 2-es komponens kombinációjából. 10~² suly%-ig terjedő koncentrációk esetén azonban az 1-es és 2-es komponensből álló uj kombináció közül sok csak akkor hat, ha a rágcsálók több alkalommal fogyasztanak belőlük. Akut letális hatás, azaz 5-100%-os elhullási hányad /=LD^-LD₁₀₀/, egyszeri beadásnál elérhető, ha 1 g orális elfogyasztásra készített anyag /például csalétek/ az uj, 1-es és 2-es komponensből álló kombinációt olyan mennyiségben tartalmazza, amely legalább

közötti értéknek felel meg.

Biztos letális hatást /=^^09/ egyszeri beadás után akkor érünk el, ha lg orális beadásra tervezett 1-es és 2-es komponensből álló anyag az uj kombinációt olyan mennyiségben tartalmazza, amely legalább közötti értéknek felel meg. Ezzel azt a körülményt is figyelembe vesszük, hogy a csalétekben lévő hatóanyagkoncentráciot szükség esetén különböző súlya és korú állatokra kell beállítani, ennek során abból indulunk ki, hogy 500 g feletti testsulyu patkányok viszonylag ritkán fordulnak elő.

Amennyiben az uj rágcsálóirtó szer már felhasználásra kész formában, például csalétek alakjában áll rendelkezésre úgy az alkalmazástól függően az 1-es és 2-es komponensek össztartalma rendszerint 10“3 és 5 suly% közötti, előnyösen 10”² és 1 suly% közötti»

Az 1-es és a 2-es komponensek részarányát az előzőekben említett adatokból számítjuk. Különösen hatásos rágcsálóirtó ' szerekben a két komponens közelítőleg azonos súlyarányban van.

Az uj szerekben az 1-es és 2-es komponensek például többé-kevésbé homogén keverékek, elegyek, oldatok, szuazpenziók vagy emulziók alakjában lehetnek, de külön-külön alkotórészekként la előfordulhatnak egymás mellett.

Előnyös rágcsálóirtó anyagösszetételeket az 1. táblázatban ismertetünk.

-10182.041

Μ	1-*	H*	pj	P*	P*
•	•	··	·	•Λ *	•	•
	CB	VI	-Ff	VJ	ro

ω

Ν μ>

Β

p· •

P* »

p· •

P* ♦

«

P· 9

-·

1/

4» 8 1

ro 1

ro 1

ro 1

cr 4» C 1

1 ro

4* 1

P> 1

P·

P*

P1

P*

P*

P*

P*

IX

p-tr

X

•8

P>

ct pr

«pr

Φ

|

•

1

1

1

1

1

fr p<

ct p-

4*

P-

P-

P- H.

t

P-

m

ct

ct

ct

ct

ct

ct

ct

, P—

4 P*

1

4

H>

pl Pb

pr Pj

Ο»

O*

Ο»

Ot

O«

Ο»

Ο»

Cb ro

O 4

pr

0»

Φ

X4

4 4

pr

P*

P·

H

P*

P*

P*

4 -

H>O

P*

P1

8

1 o

o

o

o

O VJ

Φ H

o-

o

P-

fVM

B

M

B

P*

P*

H

P*

P*

P1

P>

H-

ö P·

4

P-

P*

WP·

Φ'

P’

•

•

β

•

•

•

-·

•p· 4»

Ρ· 1

Pj

03

1 1

p

1

o

-C

Ό

S)

-V

-v

SJ

1 1

PTO

CD

1

o

pr ro

ro

p

1

1

1

1

1

|

1

pr ct

X 1

8

P1

Φ

4 |

1

φ

P-

P-

P-

p-

p-

P-

P-

c φ

1 o

P-

ct

o o

o

p

cn

09

09

09

09

09

09

B ct

tfH

P*

P-

B M

M

tn

E 4

P o

X

1

P

ΦΌ

o

4 03

et |

1

Ρ»

1

P 1

1

H-fT

P-VJ

P·

pl

P*

VJ

VI

PJ P-

\Η·: 1

—

P>

V

1

1

Pl

r .

VJ

P5'

VJ

X

\

4

1 VJ1

1

3

1

VJ

P*

o

ro »

P-

P.

P-

1

1

1

fío

pl

P-

pl

o

H>

1 H

Cb

o

Ρ-

H

Φ

1

pro

H>'

ti

ω'

o

P

ö

4 |

8

PJ

1

P-

E

O p·

Pj

Cb

P1

4>

B 1

P-

P-

1

1

ct

Φ'Χ

o

o

p*

*8

H-

tJ 4?

Pl

8

Φ

4

P*

1

P

O

X

P-

»8

1

K

P-

1

P1

X

ΓΟ	ro	ro	(V	ro	ΓΟ	(V
•	•	•	•	•	•	•
00			VI	4*	VJ	ro

ΓΟ

ω Ν 0»' Β

L	4 VJ	1 Ρ*		1 Ρ*	•8 ρ*	1 Ρ*
-Ρ-	ω ι	VJ |	£ I	φ -	Ρ· 1	φ -
1 VJ	η ό	1 X	X	Ο VJ	4 Κ>	Ο V4
10 1	Ο Ρ-	p-fd	Ό’Ρ	φ —	ω φ	φ —
P-&	Ρ'ΡΓ	8 I		ctvi	Ν ρ	ct -Ρ
4 ρ-	ΗΉ	&pr	4 ρτ	Μ |	Ο Ρ-	ω ι
ω Η»	ρ·ο	ο ρ*.	ω ρ»	ω ct	Ρ'Ρ’	ω ct
Ν φ	1 pr	Ρ1 θ'	Ν θ'	4 4	Ρ' 1	4 4
ο ρ	φ φ	π-4	Ο 4	Ρ·	P>VJ	Ρ-
Ρ'Ρ-	Ο Μ	ptf	Ρ1 tn	φ'^>	1 **	φ'^
Ρ-Ρ*	Φ Ρ·	1 φ	Ρ·Φ	ια φ	Φ VI	ω φ
ρ* ι	Ct Ρ*	2 Ρ	ριρ	Ρ	° 1	Ρ
ι νι	ω 1	Ο Ν	1 Η·	Μ Ρ·	Φ Qj	tű ρ-
Φ I	ω ρ>	Φ Ο	Φ ρ*	Ο'Ρ<	ct ρ-	Ο'Ρ>
ο X	4-	Ct Ρ-	ο χ	ρ· 1	ω |	Η· 1
Φ »0	VI	ω f->	φ 1	£	ω\	VI
ct 1	Φ'1	03 X	ct VJ	ι	4 ΓΟ	I
tű Β	tn Οι	4 1	tű <·	Ό	1	•8
ω φ	ρ-	VI	ω νι	Ρ·	Φ'<Τ	Ρ-
<4 ct	ω Η	Φ- ί	I	4	ω ρ-	4
ο	Ο-Φ	tű Β	ί+ι	ω	φ	ω
Φ-Η	Ρ* 8	Φ	Φ'Ρ·	Ν	ω ρ	Μ
ω ρ-	Ρ-	tű ct	ω I	Ο	Ο'Ρ·	Ο
π»	Ρ5	ΟΌ	X	Ρ·	Ρ·ρ<	Ρ1
ω Φ	- I	Ρ-Μ	tn ro	Ρ-	X	Ρ·
ο·ρ	Ρ	Ρ·	θ' 1	Ρ*	1	Ρ*
Ρ- Ρ-	1	1	p-ct	|	•ρ-	1
Ρ*	8	ΓΟ	Ρ·		1
X	Ρ·	1	φ
1	|	Β	Ρ
		Φ	Ρ·
		ct	Ρ>
		Ρ·	X
		ρ.	I

*8

Ρ- -
4	VI
03 Ν	Λ.
Ο	Η-
Ρ>	1-»
Η·	φ
Ρ>	Ρ
1	Ρ-
Φ	Ρ*
Ο	1
φ	VI
ct	1
ω	X
ω >8
4	1
	FT
φ-	Ρ·
ω	θ'
	4
tű	1-¾
θ'	Φ
Ρ·	Ρ
	Ρ-
	Ρ*
	X

I

1. táblázat

Előnyös rágcsálóirtó szerek

-11182.041 ω Ν ΙΟ'

Β

α>' ι VN Μ |

1 1	Φ ρτ
Β X	ω 0 Η
Φ \Μ	θ' Ρ· θ'
ct 1	ιΡΤΗ0
Η· ΡΓ	' S® 1
Μ Ρ*	Ο -Ρ
1 θ'	Φ I
»Ö ti	Ct Ο
4 L	ω ρ·
Ο -Ρ	ω pr
10 I	«1 ρ1
ρ· δ	ο
Ο Ρ·	^Ρ*
0 FT	CX Φ
ω ι->	ΧΜ
<ο ο	+ Ρ·
<4 Ρ*
Φ	1 1
φ' Μ	Ρ· /2
1» Η·	Ν Γ-
Μ Γζ	Ο 1 Β Β
θ' Φ	Φ Φ
Ρ· 0	4 ct
Ρ·	Φ Ρ·
Ρ*	ΡΓ Η
X	1

ΓΟ

ΓΟ

V) ct 0' σ* ρ* 10' Ν 0J ct

ro σ'C0	*0 VJ
ΟΌ |	P·*
FT 0 ΡΓ	4 VI
i co t—«	03 JL
co O'	ts í-b
< 0	O P·
x l	HU Ρ·Φ p/0
P»O	1 Ρ·
ωρ·	Φ Μ
XlV	ο I
1 M	Φ Ρ*
XO	Ct 1
+ p·	ωχ
ΧΦ	ω»0
1 M	<4 1
p. p.	Β
N f*	Φ'Φ
O P·	tű ct
B 0	Ο
Φ fX	ω Η
4 10'	Ο'Ρ·
Φ 0	Ρ·Η»
ΡΓ 1	φ
P1	0
Φ' 1	Ρ·
w|jr	Ρ* X
0	I
1	-Ρ

ΙΌ I

Φ ω

X π» ο Μ

Μ ct ω ct

10' ra X

-12182.041

További olyan hatóanyagok, amelyek az 1-es éa a 2-es komponens mellett az uj rágcsálóirtó szerekben előfordulhatnak, például olyan adalékok lehetnek, amelyek a bélben gátolják a baktériumos K-vitamin-szintéziat, különösen azulfonamidok, igy például a J,4-dimetil-5-szulfanilamido-izoxazol, az N’-/2-kinoxalinil/-szulfanilamid vagy a 2-szulfanilamido-4-metil-pirimidin, továbbá antibiotikumok és baktériumellenes hatóanyagok, igy például az 5-hidroxi-tetraciklon, Penicillin-G, terramicin, kloramfenikol vagy más K-vitamin-antagonok, igy például a 2-metoxi-l,4-naftokinon, a 2,3-diklór-l,4-naftokinon vagy a dihidroxi-fenazin-N,N*-dioxid. Ezek a hatóanyagok az uj rágcsálóirtó szerekben körülbelül a 10 ~⁴ auly %-os aulyrészből az 1-es és a 2-es komponens sulyrészének megfelelő mennyiségig lehetnek jelen. Ezek azonban nem képezik a találmány tárgyát.

Az uj szerek azonban további hatóanyagokként - melyek természetesen nem képezik a találmány tárgyát - D-vitaminaktivitán su vegyületeket, például ergokalcif erőit klórkalciferőit vagy olyan vegyületeket is tartalmazhatnak, amelyek a 73 03 068 számú holland nyilvánosságrahozatali iratban vannak leírva. Ezek a a hatóanyagok olyan súlyarányban lehetnek jelen, mint a véralvadásgátló anyagok.,

A csalétkek és a koncentrátumok előállításánál alkalmazott segédanyagok például természetes és mesterséges tekarniányok, élelmiszerek csalogatószerek, színező anyagok, közömbös vivőanyagok vagy filmképző segédanyagok lehetnek. Takarmányfélék, például kukoricaolaj, gabona, zsír, hal, hús, kenyér, rizs,vetőmag, különböző lisztféleségek, például kukorica liszt, keményítő, zab- vagy halliszt, csokoládé, kakaópor, cukor vagy vaj lehetnek. Csalogatóanyagokként például a nátriumglutamát, méz, tej és viz, továbbá ezeknek az anyagoknak a keverékei jöhetnek számításba; Az alkalmazott színezőanyag természete nem döntő jelentőségű, kék színárnyalatok azonban előnyösek, mivel ez a szín a patkányok számára vonzó hatású. Közömbös vivőanyagokként például ásványolaj, fürészpor, talkum, bentonit, porított mészkő, aluminiumoxid vagy magnéziumoxid jönnek tekintetbe. Filmképző segédanyagok például olyan polimerek lehetnek, amelyek a nyálban vagy a gyomornedvben oldhatatlan filmbevonatokat alkotnak. Amennyiben az uj rágcsálóirtó szereket szemcsékké. granulátumokká vagy darabos anyagokká dolgozzuk fel, a szemcsezesnél vagy a granulálásnál szokásos segédanyagokat használjuk.

Az 1-es és a 2-es komponensek az uj rágcsálóirtó szerek előállításánál tetszés szerinti sók alakjában alkalmazhatók. Ilyen sók példáiként ammóniával vagy tetszés szerinti szervetlen bázisokkal, amelyek alkálifémekből, alkáliföldfémekből,földfémekből vagy nehézfémekből származtathatók le, alkotott sókat említjük meg. Sóképzőkként azonban tetszés szerinti szerves bázisok, például alifás vagy aromás aminok is alkalmasak.·

A·találmányt a továbbiakban példákon is bemutatjuk.

1. példa

Ezen a példán azt mutatjuk be, hogy hogyan választjuk ki azokat a vegyületeket, amelyek 2-es komponensekként alkalmasak az uj rágcsálóirtó szerekben.

Sprague-Dawley-patkányokon az előzőekben megadott kísérleti módszerrel a következő anyagokra határozzuk meg az Hű -értéket :

A/ l-fenil-3,5-di-/2-tienil/-4-pirazolil-ecetsav,

-13182.041

B/ 1,5-difenil-3-/p-klórfeni1/-4-pirazolil-ecetsav,

C/ 1,3,5-trifenil-4-pirazoliI-ecetsav,

D/ l-/p-klórfenil/-3,5~di-/2-tienil/-4-pirazoli1-ecetsav,

Ε/ 1-/p-k1órb enz o i1/-5-met oxi-2-me t i 1 -3 -ind o li 1 -ec e t s av, F/ 3-ciklóhexil-l,5-<lifenil-4-pirazolil-ecetaav,

G/ 1,3-difenil-5-/p-metoxifenil/-4-pirazoli1-ecetsav,

H/ 3,5~<iifenil-l-/p-metoxifeni 1/-4-pirazo li 1-ecetsav, 1/ szalacilsav,

K/ acetilszalicilsav,

1/ l-/o-klórfenil/-3,5-üi-/2-tienil/-4-pirazolil-ecetsav, M/ 3-klór-4-ciklohexil-·· -metil-fenil-ecetsav,

N/ 1-feni1-3,5-di-/2-fúril/-4-pirazoli1-ecetsav.

Ezenkívül az elpusztult állatok boncolása utján a pusztulás okát is megállapítjuk. Az A/-tól H/-ig terjedő, valamint az L, M és N vegyületeknél egyszeri orális, 50 mg/kg patkány dózisig terjedő mennyiség elfogyasztása után az elpusztult állatokon' erős haemorrhagikus bél-gyomor-sérüléseket állapítottunk meg. Az LDj-értékek ennél a vegyületcsoportnál 50 mg/kg patkány érték alatt vannak.

Az A/, B/, C/ és D/ vegyületekre legfeljebb kb 5 mg/kg patkány, az E/, F/, G/, H/, 1/ és M/ vegyületekre körülbelül legfeljebb 15 mg/kg patkány LD^ értékeket mértünk. Az 1/ éa K/ vegyületekre az LD^-érték messze 100 mg/kg patkány felett van. Ezért az 1/ és a K/'vegyületek az uj szerekben 2-es komponensként nem alkalmasak. Ezt 1/, illetve K/ vegyületből és véralvadásgátló anyagokból alkotott kombinációk rágcsálóirtó hatásának a meghatározása utján igazoltuk. Ezért ebben az esetben, hogy egyáltalán megnövelt rágcsálóirtó hatásokat lehessen megállapítani, olyan nagy szalicilsav- és acetilszalicilsav-menynyisegeket kellene alkalmazni, hogy e vegyületek alapján felépülő, gyakorlatban használható rágcsálóirtó szer kifejlesztése teljesen ki van zárva.

Az uj szerek rágcsálóirtó hatásának a vizsgálatához az A/ - H/ és 1/ - N vegyületek és a 4-hidroxi-2-oxo-3-/l-fenilpropil/-2H-kromén /2 mg/kg patkány/ kombinációinak LD₁₀₀-értekeit határoztuk meg, az előzőekben leirt vizsgálati módszerrel. Ennek során az A/ - H/, valamint az L, M és N vegyületeket nátriumsókként vizes oldatban 5 ml/kg patkány folyadéktérfogatban,a 4=rhidroxi-2-oxo-3-/l-fenilpropil/-2H-kromént 1 %-os Tylose -bán -=karboximetilcellulóz/ szuszpendálva 5 ml/kg patkány folyadéktérfogatban adjuk be. A vizsgálat során az anyag beadását' követő 10 nap alatt elpusztult állatok számát határozzuk meg. A kísérleti eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg.

-14182.041

2. Táblázat

4-hidroxi-2-oxo-3-/l-fenilpropil/-2H-kromén /2 mg/kg/ rágcsálók elleni hatásának növelése 2-es komponens hozzáadásával egyszeri orális beadás után Sprague-Dawley-patkánynál

2-es komponens	Adag mg/kg	Állatok száma	Elpusztult állatok %-a	^100 /interpolált/
A	0,01	40	13
	0,05	20	25
	0,1	30	27	F’ 2,0
	0,5	60	30
	1,0	60	55
	1,5	44	95
	2,0	44	98
B ,	0,05	40	8
	0,1	20	15
	0,2	40	28	1,5
	0,5	50	40
	1,0	70	81
	1,5	40	95
	2,0	20	100
C	0,5	30	7
	1,0	30	27	3,0
	2,0	30	87
	3,0	20	100
	5,0	10	100
D	0,1	10	0
	0,2	20	10	5,0
	0,5	20	45
	2,0	20	70
	5,0	10	100
E	1	30	3
	2	50	22	7,5
	5	40	52
	7,5	40	100
F	0,5	10	0
	1,0	2Q	15
	2,0	30	13 .	7,5
	3,5	10	60
	5,0	20	95
	7,5	10	100
	10,0	30	100

-15182.041

2. Táblázat /folytatása/

2-es komponens	Adag mg/kg	Állatok száma	Elpusztult állatok %-a	LD100 /interpelált/
G	2,0	30	3
	5,0	20	25
	7,0	10	70	10,0
	10,0	30	97
H	2,0	10	20
	5,0	20	40	10,0
	10,0	10	100
L	2	10	10
	5	20	25	.10 - 50
	10	10	80
M	1	20	5
	2	30	63	5-10
	5	20	95
	10	10	100
N	5	30	7
	10	30	17
	2Q	20	25	-50

A 2o táblázat azt mutatja, hogy a 2-es komponens határozottan növeli az 1-es komponens hatását. A 4-hidroxi-2-oxo-3-/l-fenilpropil/-2H-kromén LD_10Q-értéke Sprague-Dawley-patkánynál 17*mg/kg.

2, példa

A 3. Táblázat néhány véralvadásgátló átlagos letális dózisát /ld^q/ mutatja egymagában való használat esetén és 1-fenil-3,5-di-/2-tienil/-4-pirazolil-ecetsawal /2-es komponens/ kombinálva egyszeri orális beadás után Sprague-Dawley-patkányon.

3. Táblázat

1-es komponens	1^50 mg/kg Orálisan egyedül	LD^q mg/kg orálisan1' 2-es komponenssel kombinálva
1 mg/kg	2 mg/kg
4-hidroxi-2-oxo-3-/1-fenilpropil/-2H-kromén	3,0	1,7	0,55
4-hidroxi-3-/3-oxo-1-fenilbut i1/-2H-kromen-2-on	7,0	4	0,4

-16182.041

5» Táblázat /folytatása/

1-es komponens	LD50 mg/kg Orálisan egyedül	LD50 mg/kg 2-es komponenssé 1 mg/kg	orálisan1/ sl kombinálva 2 mg/kg
2-difenilacetil-1,3-indándion	3,5	o,5	0,3
2-pivaloil-l,3-indándion	>/5		»1
3-/1,2,3,4-tetrahidro-1-nafti1/-4-OXÍkumari	n 4		' 0,5
2-fen i1-1,3-indán- dion	>100		•50
4-hidroxi-2-oxo-3~ -/3-oxo-l-/4-nitrof eni 1/-bút i 1/ -2H-kromén	. 100		1,3

1/ megjegyzés injekciós térfogat 5 ml/kg; megfigyelési időtartam 10 nap

3. példa

Az 1. példa szerinti kísérleti módszer alkalmazásával körülbelül 150 - 350 g súlyú hira és nőstény nem-éheztetett vad patkányoknál /fíattus norvegicus és Rattus rattus/ megállapítottuk, hogy a 4-hidroxi-2-oxo-3-/l-fenilpropil/-2H-krómennek /1-es komponens/ l-fenil-3,5~di-/2-tienil/-4-pirazoli1-ecetsavval /2-es komponens/ alkotott, alábbi táblázatban megadott,kombinációi a vizsgált állatok 100 %-áriál egyszeri orális beadás után 10 napos vizsgálati időtartam alatt teljes pusztulást okoztak /LD-^qq/:

1-es komponens e /mg/kg patkány/	is 2-es komponens kombinációi /mg/kg patkány/
45	0
4	1,5
3	2
2	3
0	7

E táblázatból látható, hogy a 2-es komponens már önmagában nagy rágcsálóelleni hatással rendelkezik. Ξ táblázatból azonban az is világosan kitűnik, hogy az uj anyagösszetétel két komponensének a hatása egymást nagymértékben erősiti, azaz szinergetikusan befolyásolja.

4. példa

0,05 sulyrész 1-fenil-3,5-di-/2-tienil/-4-pirazolil-ecetsavat es 0,05 sulyrész 4-hidroxi-2-oKo-3-/l-fenilpropil/-2H-kromént egymással összekeverünk, a keveréket finomra megőröljük és 4,9 sulyrész olvadt birkafaggyuban szuszpendáljuk. Ezt a szuszpenziót 95 sulyrész zabpehellyel homogénen elkeverjük. A keveréshez valamely gyorskeverőt alkalmazunk. Ez a keverek használatra kész, nagyhatású rágcsálóelleni szer.

4-hidroxi-2-oxo-3-/l-fenilpropil/-2-H-krómén helyett 4-hidroxi-2-oxo-3~/3-oxo-l-fenil-butil/-2H-kromént, 2-difenilacetil-indúndion-r / l,3/-t vagy 3-/1,2, 3, 4-tet17

-17182.041 rohidro-l-nafti 1-4—oxikumarint ugyanolyan mennyiségi arányokban hatásos, használatra kész rágcsálóelleni szerekké készítünk el.

0_?5 sulyrész l-fenil-3,5-di-/2-tienil/-4-pirazolil-ecetsavat es 0,5 sulyrész 4-hidroxiy2-oxo-3-/l-fenilpropil/-2H-kroméntJ összekeverünk, finomra megőrölünk és 8, 10 és 12 szénatomos telített növényi zsírsavak /H,P.Fiedler, Lexikon dér Hilfstoffer für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete,Edetio Cantor'KG., Aulendorf in Württemberg, 1971, 382. oldal, 2.oszlop, 4. csoport/ tri^liceridelegyének 4,0 sulyrészében szuszpendáljuk a finomra őrölt elegyet. A kapott szuszpenziót 95 sulyrész kukoricaliszttel homogén elkeverjük. Keverésre keverővágy dagasztókeverőgépet alkalmazunk. A kapott keverék egy rágcsalóirtó-koncentrátum és takarmányfélékkel 1 : 5 - 1 í 10 arányban keverhető.

l-fenil-3,5“di-/2-tienil/-4-pirazolil-ecetsav helyett 1,5“ -difenil-3“/p-klórfenil/-4-pirazolil-ecetsavat használunk ugyanolyan súlyban és 4-hidroxi-2-oxo-3~/l-fenilpropil/-2H-kroménnel'rendkívül határos rágcsálóirtó-koncentrátummá dolgozzuk fel.

6. példa

0,05 sulyrész l-/p-klórbenzoil/-5-nietoxi-2-metilindol-3-ecetsavat és 0,05 sulyrész 4-hidroxi-2-oxo-3-/l-fenilpropil/-2H-kromént 4,9 sulyrész parafinolajban szuszpendálunk. Ezt a szuszpenziót 5 sulyrész nádcukorral és 9θ sulyrész zabpehelylyel homogénen elkeverjük. A keverék használatra kész, hatásos rágcsálóirtó szert képvisel.

7. példa

0,5 sulyrész l-/p-klórbenzoil/-5-mctoxi-2-metilindol-3-ecetsavat és 0,5 sulyrész 4-hidroxi-2-oxo-3-/l-fenilpropi1/-2H-kromént 1 sulyrész nátriumglutamáttal és 93 sulyrész kukoricaliszttel homogénen összekeverjük és a keveréket 5 sulyrész gumiarábikum 20 sulyrész vizzel alkotott oldatával jól megnedvesitjük.

A megnedvesitett porkeverék egy részét 1,8 mm lyukbőségü granulálószitán átnyomjuk és a nedves granulátumot 40 C°-on szárítószekrényben vagy őrvényágyas szárítóban szárítjuk. A kapott granulátum különösen hatásos rágcsálóirtó szert képvisel.

A nedves porkeverék megmaradt részét a Merumeriza-eljárás szerint 1,2 - 1,6 mm átmérőjű szemcsékkel dolgozzuk fel, amely olyan használatra kész rágcsálóirtó szert képvisel, amelyet a patkányok szívesen fogyasztanak.

8. példa

0,05 sulyrész l,5“difenil-3-/p-klórfenil/-4-pirazolil-ecetsavat és 0,05 sulyrész 4-hidroxi-2-oxo-3-/l-fenilpro^il/-2H-kromént egymással összekeverünk, a keveréket finomra őröljük és a megőrölt keveréket 4,9 sulyrész olvadt birkafaggyuban szuszpendáljuk. Ezt a szuszpenziót 95 sulyrész zabpehellyel homogénen elkeverjük. A keveréshez vui^mely gyorskeverőt alkalmazunk. Ez a keverék egy használatra kész, nagyhatású rágcsálóelleni szer.

4-hidroxi-2-oxo-3-/l“fenilpropil/-2H-kromén helyett 4-hidroxi-2-oxo-3-/3“Oxo-l-.fenil-butil/-2H-kromént, 2-difenilacetil

-18182.041 indándion-/l,3/-t vagy 371₎2_J3,4-tetrahidro-l-naftil/-4-oxikumarint ugyanolyan mennyiségi arányokban alkalmazva hatásos, használatra kész rágcsálóelleni szedrekké dolgozunk fel.

9« példa

0.4 sulyrész l,5-<lifenil-3-/p-klórfenil/-4-pirazolil-ecetsavat és 0,6 sulyrész 4-hidroxi-2-oxo-3-/l-fenilpropil/-2H-kromént összekeverünk egymással, a keveréket finomra megőröljük és

8,10 valamint 12 szénatomos telitett növényzsirsavak trigliceridelegyének 4,0 sulyrészében szuszpendáljuk /H.P. Fiedler, Lexikon dér Hilfstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrezende Gebiete, Editio Cantor KG., Aulendorf in Württemberg, 1971, 382. oldal. 2. oszlop, 4. csoport/. A kapott szuszpenziót 95 sulyrész kukoricaliszttel homogénen elkeverjük. Keverésre keverő- vagy dagasztókeverőgépet alkalmazunk. Az igy készitett keverék egy ragcsálóelleni-koncentrátum és takarmányfélékkel 1 : 5 ” 1 : 10 arányban keverhető.

I, 5-difenil-37p-klórfenil/-4-pirazolil-ecetsav helyett l—/o—klórfeni1/—3,5-di72-tienil/-4-pirazolil-ecetsavat használunk ugyanolyan súlyarányban és 4-hidroxi-2-oxo-371-fenilpropil/-2H-kroménnel rendkívül hatásos rágcsálóelleni koncentrátummá·dolgozzuk fel ezt a vegyületet.

10. példa

0,07 sulyrész l/-p-klórbenzoil/-5-metoxi-2-metilindol-3-ecetsavat és 0,03 sulyrész 4-hidroxi-2-oxo-371-fenil-propil/-2H-kromént 4,9 sulyrész parafinolajban szuszpendálunk. Ezt a szuszpenziót 5 sulyrész nádcukorral és 90 sulyrész zabpehelylyel homogénen elkeverjük. A keverék használatra kész, hatásos rágcsálóelleni szert képvisel.

II, példa

0.6 sulyrész 1,5 difenil-3-/p-klórfenil/-4-pirazolil-ecetsavat es 0,4 sulyrész 4-hidroxi-2-oxo-371-fenilpropil/-2H-kromént 1 sulyrész nátriumglutamáttal és 93 sulyrész kukorica liszttel homogénen összekeverünk és a keveréket 5 sulyrész gumiarabikam 20 sulyrész vízzel készitett oldatával jól megnedvesitjük.

A megnedvesitett porkeverék egy részét 1,8 mm lyukbőségü granulálószitán átnyomjuk és a nedves granulátumot 40 C°-on szárítószekrényben vagy őrvényágyas száritóban száritjuk.A kapott granulátum különösen hatásos rágcsálóelleni szert képviseld

A nedves porkeverék megmaradt részét a Meromeriza-eljárás szerint 1,2 - 1,6 mm átmérőjű szemcsékké dolgozzuk fel, amely olyan használatra kész rágcsálóelleni szert képvisel, amelyet a patkányok szívesen fogyasztanak.

12. példa

A patkányok és háziegerek elleni rágcsálóirtó szerek vizsgálatára vonatkozó irányelvek szerint /amelyet a Bundesgesundheitsamt, Institut für Wasser-, Bódén- und Lufthygiene, Biólógische Bundesanstalt für Land- und Forstwirtschaft, Staatl. Medizinaluntersuchungsamt, Abteilung für hygienische Scadlingsbekaampfung adott ki/ körülbelül 200 g súlyú, egyenként külön kalitkában tartott Sprague-Dawley nősténypatkányoknak rodenticid anyagokat Fl,5-difenil-3-/p-klórfenil/-4-pirazol-ecetsav, 1. táblázat, 2.1 számú vegyületeés 4-hidroxi-2-oxo-373-oxo-l-fenil-butil/-2H-kromén, 1.2. számú vegyület/ adunk be, egye

-19182.041 dűl vagy keverék alakjában. Minden patkány 4 g csalétket kap, vagyis 20 g csalétket testsúly kg~onként. Ezeket a puha, nem morzsolódó csalétkeket zsemlemorzsából és kevés vízből állítjuk elő. A csalétket egy napon keresztül egyedüli táplálékként tartjuk étien patkányok mellett. Vízvezetéki viz korlátlanul rendelkezésükre áll.

Az aktív anyagokat tartalmazó csalétket a patkányok minden esetben teljesen elfogyasztják. Ezután az állatokat a szóT? f kásos sztandard diétára fogjuk Altromin R néven forgalmazott termék beadásával. Arzneimittel-Forsch, 11 /1961/, Heft 12,

1071-1086’. A pusztulási hányadot 10 napos megfigyelési idő alatt határozzuk meg.

A kísérlet során mind az egyes komponenseket; például az

1.2, illetve a 2,1 számú vegyületet, valamint a 2.1 és az 1.2 számú vegyületből készített keveréket beadjuk az állatoknak.

A 4. táblázatból kitűnik, hogy az 1.2 számú komponens rágcsálóellenes hatását a 2.1 számú komponens lényegesen fokozza, vagyis az 1.2 komponens szinergetikusan befolyásolja a 2.1 komponens hatását.

A kombináció további előnye, hogy a patkányok pusztulása hamarabb bekövetkezik, mintha az 1.2 komponenst egyedül adjuk be.

4. Táblázat

1.2 számú komponens 1.2 számú kom100 mg/kg 200 mg/kg ponens /3 mg/kg/ +

2.1 számú komponens /1.5 mg/kg/

1.2 számú komponens /4 mg/kg/ +

2.1 számú komponens /1 mg/kg/

Elhullás %-ban 80

100

100

13. példa

A letális hatást 19-30 g súlyú, mindkét nembeli NMRI-egereken vizsgáljuk, egyszeri, három és ötnapos orális beadás ut an · pAz állatoknak táplálékként Altromin néven forgalmazott terméket és korlátlan mennyiségben vizet adunk. Az egerektől '5 állatot tartalmaz egy csoport, amelyeket Makrolonból /polikarbonátból/ készített kalitkában tartunk' a kísérlet kezdete előtt körülbelül 18 órával megvonjuk a táplálékot, majd nyelőp' r szondán keresztül beadjuk a Warfarin 3-/ <-fenii-/ -acetiletil/-4-hidroxikumarin.· néven forgalomba hozott anyagot /1/, illetve az 1,5-difenil-3-/p-klórfenil/-4-pirazolil-ecetsavat /11/ vagy ezek keverékét a megadott dózisban, mindig azonos folyaédéktérfogatban, amely összesen 20 ml/kg/nap. Az elhullási hányadot az anyag beadását követő 14. napon belül végezzük.

Az alábbi 5· táblázat szemlélteti az egereken végzett vizsgálatok eredményeit az anyag egyszeri és ismételt beadása után.

Az 5. táblázatból kitűnik, hogy az I+II anyagkombináció /keverési arány: 6 rész II jelű + 1 jelű - 1 rész II jelű + 2 rész I jelű/, mind egyszeri, mind háromtól ötnaposig terjedő adagolásnál, LD95“ön mérve, sokszorosan erősen rodenticid ha

-20182.041 tásu, mint az egyes komponensek önmagukban; vagyis az I és II hatású kombinált beadásnál nem additív,hanem szinergetikus hatást eredményez. Ismételt beadás esetén az anyagok mérgező hatása általában nő, a legerősebb azonban az I+II kombinációnál /1. LDg^ értékeket/.

A halálos adaggal /LD^/ mérgezett állatok túlélési idejét vizsgálva, megállapítható, hogy egyszeri beadás után az I jelű anyag beadása után gyorsabban pusztulnak az egerek /1,2 nap után/, mint a II jelű anyag, illetve az anyagkeverék beadása után /ami körülbelül 3 nap/.

A hatóanyagok vizsgált keverési arányai közül egyszeri beadás után a legerősebb rodenticid hatást azok a keverékek mutatják, amelyekben 4, illetve 2 rész II jelű és 1 rész I jelű anyag van /ID^ : 76-80 mg/kg össz-dózis/; a kombinációk elhullást okozó hatása az I komponens növelésével csökken.

Ismételt beadás esetén a hatóanyag kombinációk alacsonyabb dózisai megbízhatóbb rodenticid hatásúak. Az LD95 értéken meghatározva, az előnyös II+I keverési aránynál /4-1 rész II+l rész 1/ háromnapos adagolás után /LD^ = 13,6 - 19 mg/kg/nap/ és ötnapos alkalmazásnál /LD^^ = 9-10 mg/kg/nap/ többszörösen toxikusabbak, mint a ΙΙ/ΙΏθ^ = 145, illetve 50 mg/kg/nap / vagy a I/LD^ = 566, illetve 100 mg/kg/nap/.

Ez az eredmény annál jelentősebb, mivel az egerek kumarinbázisu szokásos rodenticidekkel való irtásánál a nem megfelelő eredmények elsősorban arra vezethetők vissza* hogy az egereknél a biztos rágcsálóirtó hatás eléréséhez szükséges nagy hatóanyag-, p illetve c sálét ekmenny is éget /LDg^ Warfarin- -nál, három, illetve ötnapos felvételnél: 566, illetve < 100 mg/kg/nap/ az állatok táplálkozási szokásaik alapján egyáltalán nem veszik fel. A patkányokkal ellentétben* amelyek a kirakott csalétket teljes egészében felfalják, az eger csak belekóstol a táplálékba vagy csalétekbe, vagyis nem fogyasztja el teljesen. A hatóanyagkombináció ennek következtében különösen az egerek irtásánál jelentős, mivel jóval kisebb mennyiségű csalétek szükséges a megbízható rodenticid hatás eléréséhez, mint a kutnarin-bázisu készítményeknél.

-21182.041

H	H	H	H	H
+	+	+	+	+
H H	9		H H	H H

Η* t—'

B

W A·

-o	X	oo
<o	Ml	00
		0«
00	MD	ru

04	04	04	04 04
«·	A·	' <*
01	Ol	4-*	ru

4?	l·—1	l->	F-*
ro	Ml		04
w	«·	- <·	*·
Φ	O	H	Ol

ro	04	04	04
			*·
Oo	Ml	Ml	O

•1»	4»	04	4*
M
00		kD	o

ru ro

SJ ru

I—¹

P* ro ru

I—' Ml 4» σι Ml Ol *04 Μ ru £· <\^z ’ ^Z M Ml O o o lh 04 4>

<* « ru oo

ω
09	M
	Φ
P	<4
4	Φ
P'	♦1
3	Φ> ia
	P·

VI ca N

P· σ' φ p ü »

P G? CL *0 xO P' Ml to

dg to		w P'
xto		4
pr n 09 pi	E	! °
\o-	v)	EJ
Ρ N	vi	p
,ω ρ·
hj ta		o
		ro

σ' a>

CL \o pMi ω

Φ' f 1	1	rs*	Ρ»
«ρ M Φ- Ο	Φ'	01 ct	Ρ
ta kO	ra	O'	Φ
p· Mi		to	ct
	Oi	u	Ρ'
Ρ· II	ct	<5	Ρ
0.	P	P	Ρ·
Φ M	to	09	ω
CJ. P	’tí	o
(φ ( H	o	ΡΓ	ρ,
- p.	ca	P	θ'
P*		P'	Ν
O	o	P	Ρ·
ra	4		ta
«	P'	Φ'
P	P	ta	X
	P·		Η
	ta	Φ	6
X		N	κθ
H	ra	Φ	VI
ö	CL	pr	X
kO	to
Ml	09	pr	ο:
X	o	o	ra
	P	B	ta
' B	P'	σ'	Ν
Φ-	ta	Ρ·	φ
4		0	Ρ*
09	Φ	Ρ'	Ρ
Φ	ra	ο	ta
N	Φ	Ρ·	ο
Φ	ct	ο	0
et-	φ-	C-ι.	Ρ
et	0	Ρ'	Ρ·
	*·	0	ct
P-		Ρ'	Ρ'
P1	a	Ρ	ω
P	ϊ2		Ρ
P	m	Φ
et	P-4	09	0
O	1	<d	Ν
pr	Φ	ra
09	Ν	Μ
P-	Φ	φ	ν
ct	4	4
P	Φ	Ρ·	Η
ω 09	ff	a·
o	Φ-	0*	ej.
ra	P	Ρ'	φ
		4	Ρ
ct		Ο	0:
P		Β

Ml

P' t4 W ct

-22132.041

14. példa

A találmány szerinti szereknek a 2 174 878 sz. francia . szabadalmi leírásban ismertetettekkel való összehasonlítására csalétek-fogyasztási kísérletet végeztünk Sprague-Dawley- patkányokkal; a csalétek 0,002? suly% Warfarint /1/ és 0,0027 suly% l,5-difenil-3-/p-Klórfenil/-4-pirazolil-ecetsavat /11/ tartalmazott. Ebben a kisérletben 24 órán át éheztetett patkányoknak 30-30 g azonos minőségű, hatóanyagot tartalmazó és hatóanyag nélküli csalétket raktunk ki elkülönítve 18 órán keresztül, majd regisztráltuk a 14 napon belül elhullt állatok számát. A megfigyelés ideje alatt az állatok Atromin-sztandard elnevezésű táplálékot kaptak.

Mint az a 2 174 878 sz. francia szabadalmi leírás I táblázatának adataival való összehasonlításból kitűnik /6. táblázat, A-rész/, a találmány szerinti szerek már lényegesen kisebb koncentrációknál is megbízható rágcsálóirtó hatásúak.

Mivel az említett francia szabadalmi leírásból a ténylegesen felevett hatóanyag mennyisége nem tűnik ki - mivel a kísérlet céljaira használt állatok számát nem közlik -, az I/Calciferol /koncentráció 0,01-0,01 %/ kombináció rodenticid hatását a Prüfung von Nagetierbekampfungsmitteln gégén Ratte und Hausmaus” hivatalos irányelvei szerint vizsgáltuk, összehasonlítva egy találmányunk szerinti kombinációéval /1/11; 0.01-0,01 %, illetve 0,005-0,005 %/· Mint az a 6. táblázat B-reszébol kitűnik, az I/Calciferol kombináció 0,01-0,01 % koncentrációban hatástalan volt, ezzel szemben az I/II kombináció 100 %-os rodenticid hatású.

-23182.041 / 190 g súlyú, fele-fele arányban hím és nőstény állatok **/ a megfigyelés ideje 14 nap ⁺⁺⁺/ 1 g = 40 millió N.E. /Merek/.

ω ú'd 0 0 4

Ct íj 0 ΡΓ HOT

0' Φ p Φ <d I I o

1 ω h ω tű x/d Hs3 tj'd · n n » o> o»

004 ct ω · · ct n4 ct 0 u>-Cf ΓΟ ΡΓ H·!» pr HOT σ'· 4hP'Uí#

0' φ P f-*H 4 'J 3 N4 <4 Φ 0' Φ 0 CtH· <d| | Ν H· 0 00 Ο Φ0 o ω 4 o-<iprö1

ΡΓ ct 0Ή· 00a>

ω ra φ

Η	Η Η) Μ Φ +	Η» 4>\Η Φ Η· Ο ο
+	+ 40	ct OT tű +
	Ο 0	^ρτΧ φ
Η	Η Η Η	Η· θ’ Η Η
Η	Η +Ο	ω ω φ. η
	+ Η·	Φ'Ν ct
	+ 1	4 er φ

P'Pr

+ ο	+ 0+0	+	ο
ο-	Ο- Ο ·	Ο	•β
• ο	«· ο *· ο		ο
Q Ο	ΟΗ Ο Η	Ο	ο
ον	Η+ Η +	ο	ΓΟ
VI +		Γ0	0
		-ο	+
Η	Η Η	Η	Η

H <n tn »· σι

	Η	Γ0
			*·	Μ»
			VI	ί\)
Η	ΓΟ	Γ0	νι	4-
+	+	+	+	Γ0
Η	ΓΟ	ΓΟ	Η	ΜΙ
			<· VI	ΓΟ

νι

V νι

H> H Φ + 4 Q

O 0

H· t ο θ'* · ο ΟΓΟ HV1 +

VI \ 4»

1» 01

CJ. ct 0

0H H ct

o pr

	•	< 0
0	•	CO'tö
0	•	Ct 0
0'V	•	Φ t-1
Ct 0	•	Η Φ'
0	•	Φ Ct
	•	Φ
	<	pr

OT 01	10	O	Ρ»
\to	Φ	ra
0'tŰ	0	0	!“»
Η N	0	H	Φ
Φ	<4	φ*	H
0 m	H·	ct	4
ct Φ	tű	Φ	Φ
+0	Φ'	pr	ct
OT		ct
	Φ

íÜ Β \ ω ο ct 4 I pr φ- ρ ο· φ

OT OT 0 0 Η ΦΜ 0 d

Η·<4 φ I 0 ct

OT ct tű Hb>

Ν 0 Ν

I 0' ct

Β Ο 0» 0 ΡΓΗ I

ct Φ* σ* Η Uh Ν 0 ct

-24182 041

15. példa

A találmány szerinti szereknek a 986 287 az. Nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetettekkel való összehasonlítására vizsgáltuk az említett nagy-britanniai szabadalmi leírás 1. példájában szereplő, megadott keverési arányú ' 0,025 suly% Warfarin /1/ és 0,0044 suly% Penicillin-G = 57 rész Warfarin /1/ + 1 rész Penicillin-G hatóanyagkombináció hatását növekvő arányban adagolva, a tal£lmápy szerinti kombinációéval - 1,5-difenil-3-/p-klórfenil/-4-pirazolil-ecetsav fllj/I /1:1/ összehasonlítva.

Az anyagokat az A-kisérletben oldott alakban, nyelőszondával egyszerre adagoltuk /10 ml/kg patkány/, a B-kisérlet során az állatoknak csalétek-táplálékot Γ4 g csalétek/állat' raktunk ki.

A B-kisérletet a hivatalos irányelvek szerint végeztük; az eredményeket a 7· táblázat tartalmazza.

-25182.041

		t—' t—1 P’	(- M P·	HH P·		H	i-> H P·	t-Ή H·	PH P·
+		0 +	0 +	0 +		+	0 +	0 +	0 +

A megfigyelés időtartama 14 nap.

Az állatok fele arányban nőstények, fele arányban himek voltak.

O	o	o	o	o
*e	«e	«·	*	*
o	o	VI	t-1	o
	IV			rv

o *·	o «·	o .·	o «*	o *e
o	o		o	o
o	1—1	kO	V)	t-·
VI		Γ0	vO	\£> *O

o	o	o	o	o
«4	*	*e		«>
o	o	o	o	Q
o	H·	o	o	O
V1		00	t—1	O
		V	V	VI
				V

o	O	CO	1»' o	Ut
	«	N	p	m
ΓΟ	P	O	P· o	N	•
£	0	ΟΌ	1
		&	0		ct
		10'	ct		10'
		<1	1		σ'
		0			P*
		t—'			p.
					N
o	o	CJ.	Η 1	Sí	0>
ve	*e	P	10' FT		ct
t-·	o	et-	o o	4
V>	VI	et	^P· 0	h>
x3	V>	0	o>o	0
	VI	ct	n>	4
		CJ.	0	P-
		0	et	0
		ft	1	1

O	O	o
*·		. *
o	o	o
1—1	o	Q
	VI	o

B ra	>
W N	N
ρ. 1	p.
	t->
	W
m	1»
09 0	ct
	o
<d	ΡΓ
0>

-26182.041

Mint az a táblázatból kitűnik, a 986 287 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban megadott koncentrációkban az I/Penicillin-G kombináció csak igen gyenge rodenticid hatású. Például 4 mg/kg = össz-végkoncentráció az A-kisérletben 0,04 %, illetve a B-kisérletben 0,02 % 5, illetve 10 %-os mortalitást eredményez, a találmány szerinti I/II kombináció ebben a dózisés koncentráció-tartományban már 100 %-ban letális.

Az említett nagy-britanniai szabadalmi leírásban megadott dózis, illetve koncentráció 25-szörösére való növelése is csak 25, illetve 50 %-ra növelte a rodenticid hatást.

Claims (7)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Szinergetikus hatású rágcsálóirtó szer, azzal jellemezve, hogy 1-es komponensként a hatóanyagok mennyiségének 5-95 suly%, emlősök vérének alvadását gátló vegyületet, előnyösen egy 1,3-indándion és/vagy kumarin bázisú antikoagulánst, továbbá 2-es komponensként a hatóanyagok mennyiségének 95-5 suly%-ban valamely olyan vegyületet, amely egyedül beadva 50 mg/kg alatti, előnyösen 15 mg/kg alatti, különösen 5 tng/kg alatti dózis egyszeri orális beadása után kiéheztetett Spragus-Dawley patkánynál haemorrhagikus be1-gyomor-sérülést idéz elő, - igy előnyösen 3-/4-klór-fenil/-l,5-difenil-4-pirazolil-ecetsavat,

   1.3.5- trifenil-4-pirazolil-ecetsavat vagy 1-fenil-3,5-di-/2-tienil/-4-pirazolil-ecetsavat vagy ezek sóját - a készítmény öszszes 1-es és 2-es komponens-tartalma legalább 10“2 guiy^, előnyösen legalább 10-²suly% és egyéb vivő- és/vagy segédanyagot tartalmaz.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti szer kiviteli alakja, azzal jellemezve, hogy annak összes 1-es és 2-es komponens-tartalma 35-75 suly% 1-es komponensből és 65-25 suly% 2-es komponensből áll.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti szer kiviteli alakja, azzal jellemezve, hogy annak összes 1-es és 2-es komponens-tartalma legfeljebb 5 suly%.
4. 4. Az 1, igénypont szerinti szer kiviteli alakja, azzal jellemezve, hogy 2-es komponensként 200-500 molekulasulyu és

   1.5- 5,5 pK_A-értékü aromás vagy heteroaromás karbonsavat - ahol a karbonsav-rész 1-4, előnyösen 2 szénatomos, amely közvetlelenül kapcsolódik aromás vagy heteroaromás gyűrűhöz, emellett a C=0 kettős kötést legalább két szén-szén egyes kötés választja el a legközelebbi szén-szén kettős kötéstől -, vagy az említett karbonsavak sóját vagy·származékát vagy az említett vegyületek keverékét tartalmazza.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti szer kiviteli alakja, azzal jellemezve, hogy 2-es komponensként valamely aril-ecetsavat vagy ,/-aril- ‘ -metil-ecetsavat vagy ári1-propionsavat tartalmaz, amelyben a karbonsav-részhez kapcsolódó arilcsoport 6-20 szénatomos, vagy heteroaril-ecetsavat vagy -heteroaril- .-metil-ecetaavat vagy heteroaril-propionsavat tartalmaz, ahol a karbonsav-részhez kapcsolódó heteroarilcsoport oxigénatomot és/vagy nitrogénatomot és/vagy kénatomot és 3-15 szénatomot tartalmaz, vagy az említett karbonsavak sóját vagy az említett vegyületek keverékét tartalmazza.
6. 6. Az 5. igénypont szerinti szer kiviteli alakja, azzal jellemezve, hogy 2-es komponensként olyan karbonsavat tartalmaz, amelyben a karbonsav-részhez kapcsolódó csoport monociklusos vagy kondenzált aril- vagy heteroarilcsoport.

   -27182 041
7. 7. Az 5, igénypont szerinti szer kiviteli alakja, azzal jellemezve, hogy 2-es komponensként olyan karbonsavat tartalmaz, amelyben a karbonsav-részhez kapcsolódó aril-vagy heteroarilesöpört egy vagy több gyűrűvel egyszeres kötéssel közvetlenül össze van kapcsolódva és 4-26 szénatomos gyürürendszert képez.