HU182012B - Process for preparing 6-substituted-7-oxo-pgi down 1 derivatives - Google Patents
Process for preparing 6-substituted-7-oxo-pgi down 1 derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU182012B HU182012B HU79CI1987A HUCI001987A HU182012B HU 182012 B HU182012 B HU 182012B HU 79CI1987 A HU79CI1987 A HU 79CI1987A HU CI001987 A HUCI001987 A HU CI001987A HU 182012 B HU182012 B HU 182012B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- pgi
- hydrogen
- derivatives
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- -1 benzoyloxy, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 13
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 229910000063 azene Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 claims 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 claims 1
- UTYRQCFTOYUATF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(chloro)silane Chemical compound CC(C)(C)[SiH2]Cl UTYRQCFTOYUATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical class [H]O* 0.000 abstract description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 abstract 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 16
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005046 Chlorosilane Substances 0.000 description 1
- QVKMZZHJNQTUSS-UHFFFAOYSA-M Cl[Cr+2].C1=CC=NC=C1 Chemical compound Cl[Cr+2].C1=CC=NC=C1 QVKMZZHJNQTUSS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical class Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001844 chromium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az uj, I általános képletü ϋ-fli’.ubsstttuált-7-oxo-PGI,-származékok előállítására.
Az I általános képletben h
TF r5
R6
1-4 szénaüomos alkilcsoport, -CII=CII- vagy -C=C- csoport, .metlléncsoport vagy oxigénatom, és Ií hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
1-6 szánatomos alkilcsoport, vagy Y oxigénatom jelentése esetén egy adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport , * hidrog énatom, hidrogénatom vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidrogénatom, trisz/1-4 szénatomos alkil/-szilll-, tetrahidropirán-2-il-, 1-4 szénatomos alki^csoportokát tartalmazó 1-alkoxl-alkil- vagy egy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport.
A találmány szerint előállítható I általános képletü 6-5 -szubsztituált-7-oxo-PGI,-szármázékok uj, önmagukban is hatásos vegyületek, továbbá hasznos szintézis intermedierei az uj, stabilis PGI -származékoknak, a 7-oxo*PGI?-nek és analógjainak. Az I általános képletü 6-szubsztituált£Í7--oxo-PGTjL-szarmazékok biológiai aktivitására az alábbi adatokat adjuk meg:
a/ Nyulvérből izolált vérlemezkékben dús plazmán Born módszerével mérve a 2/umól ADP-vel kiváltott aggregáoiót az I általános képletü vegyületek 10-1000 ,ug/ml koncentrációban gátolják. Humán véren megismételve a kísérletet ez a gátló koncentráció 0,5-100 /Ug/ml közé esik.
__— b/ Az I általános képletü vegyületek a pentobarbitállal p-etil-5-/l-metilbutil/-barbituxsaY7altatott macskák szisztoles és diasztolés vérnyomását 10 ,ug/kg dózisban 1,3-1,6 kPa /10-12 mmHg/ értékkel csökkentik/Ez a PGI.J hatásának 1/50-1/ 100 része.
A fentiek alapján az I általános képletü vegyületek aggregációgátló hatású gyógyászati készítmények hatóanyagaiként kerülhetnek felhasználásra. Intermedierként a 0 031 426 számon nyilvános ságiahozott európai szabadalmi bejelentésben megadott módon, az R>-0H elemeit eliminálva lehet felhasználni.
Az I általános képletü vegyületeket találmányunk szerint az V általános képletü uj 7-hidroxi-PGI.-származékokból állit4 juk elő a szekunder hidroxil csoport —yketon átalakításra általánosan használatos oxidálószerekkel történő oxidációval.
Az V általános képletü vegyületeket előállíthatjuk a TI általános képletü vegyületekből kiindulva, amely utóbbiak egyik képviselőjének szintézisét a J.Am. Chem. Soq., 100» 6756 /1978/ számában közölték.
A II általános képletü vegyületeket 1-4 szénatomoa alifás alkoholokban, előnyösen metanolban reagáltatjuk -78 - +25 °C között nyomnyi sav katalizátor jelenlétében. Katalizátorként használhatunk ásványi savakat, szulf onsavakat, Lewis savakat, előnyösen bórtrifluorid-éterátot·
-2182.012
A fenti reakcióban képződő III általános képletü 7-acetoxi-PGI^-származékokat - ahol r5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - vagy tetszőleges arányu keverékeik formájában, vagy kromatográfiásan szétválasztja külön-külön visszük a következő reakcióba.
A'7-acetoxl-csoport szelektív dezacilezése, és a kialakult hidxoxil-csoport szelektív oxidációja céljából a III ál táblán os képletü vegyületek szabad hidroxilcsoportjait átmenetileg bázikus, illetve lúgos közegben stabil védőcsoportokkal védjük.
Eljárásunk szerint a III általános képletü vegyületek védőcsoporttal való ellátására alkalmazhatunk enol-éter tipusu ’’ reagenseket - mint etll-vinil-étert, izopropenil-metil-étert, dihidxo-plránt - aprotikus oldószerekben, előnyösen diklór-metánban, katalitikus mennyiségű sav jelenlétében. Katalizátorként alkalmazhatunk ásványi savakat, foszforil-kloridőt, szulfonaavakat, előnyösen p-tolüol-szulfonsavat. A reakcióelegyek hőmérséklete tág határok, -78 °c és +50 °C között változhat.
A III általános képletü vegyületek hidroxil-csoportjalnak átmeneti védését szllll-éter kötések kialakításával is megvalósíthatjuk. Szililező szerként alkalmazhatunk trialkil-klór-szilánokat - mint például dimetil-terc-butil-klór-szilánt, trimetil-klór-szilánt - az előbbit aprotikus oldószerekben, előnyösen dlmetilforuiamidban katalizátorok, előnyösen imidazol, jelenlétében, az utóbbit piridinban, vagy aprotikus oldószerekben tercier aminok jelenlétében. A reakcióelegyek hőmérséklete tág határok, -20 - +60 között változhat.
A fenti reakciók szerint előállított IV általános képletü, védett 7-acetoxi-PGI·.-szármáz ékok acetilcsoportjait bázikus közegben hidrolizáljuk. V általános képletü 7“hidroxi-PGI·.származékokat kapunk. Az V általános képletü, a prosztaglandin nomenklatúra szerinti 7-hldroxi-származekokban a helyettesitők jelentése azonos a IV általános képletü vegyületeknél leírtakkal. Az acetilcsoport hidrolízisét végezhetjük 1-4 szénatomos alkoholokban, előnyösen metanolban, gyenge bázisok, előnyösen kálium-karbonát alkalmazásávalf vagy alkáli-, és alkállföldfé-„ mek hidroxidjainak vizes oldatával. A reakcióelegy hőmérséklete 0 °C és az alkalmazott oldószerek forráspontja között változhat, előnyösen szobahőíokon hajtjuk végre a reakciót. --------Az helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó V általános képletü 7-hidroxl-PGI,-származékok hidrosilcsopoxtjónak oxidációját végezhetjük a szekunder hidroxil csoport—^keton átalakításra alkalmazott bármilyen oxidálószerrel - mint például Jones-reagens, Oollins-reagens, tioanizol-klór komplex, píridinium-klórkromát stb. - aprotikus oldószerekben, előnyö-? sen klórozott szénhidrogénekben. A reakcióelegy hőmérséklete -40 - +50 °o között tetszőlegesen változhat.
A fenti oxidáció során nyert I általános képletü 7-oxo-származékok helyettesitől azonosak az V általános képletü kiindulási vegyületekben levőkkel.
Az oxidációs reakció elvégezhető olyan V általános képletü vegyüíetekkel is, ahol b5 jelentése hidrogénatom. Ez esetben a szekunder hidroxilcsoport szelektíven oxidálódik, és az R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó I általános képletü 7-0^0-2(¾ származékokhoz jutunk.
-3182.012
A találmány további részleteit a kiviteli példák tártál·mázzák a találmány korlátozásának szándéka nélkül.
1. példa
6^-I.Ietoxl-7^-aoetoxi-PGI^-metilészter és 66(-metoxl-7^-acetoxi-PGI^-metilészter g 6ö(,llcCoxido-74“aGetoxi-PGI-|-metilésztert feloldunk 10 ml metanolban és az oldathoz katalitikus mennyiségű bórtrifluorid-éterátot adunk. A reakció-ele^yet 20 percen át keverjük. Kevés szilárd- nátr lumhidr o^én-kaxbonat hozzáadása után a metanolt vákuumban ledesztillaljuk, a maradékot etilacetátban oldjuk. Az etilacetátos oldatot vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradék olajat 120 g szilikagélen etilacetáttal eluálva 240 mg /22 %/ /exo-metil ketál/ és 680 mg /63 %/ /endo-metil ketál/ cim szerinti vegyületeket nyerünk szititelen olaj formájában.
exo- III:Rf: 0,31 etilacetáttal futtatva, (P-H N1IR 3,64 /3H,C00CH^/, 3,24 /3H, OCHj/ endo- III: R^x 0,26 etilacetáttal futtatva,
Λΐ NMR 3,57 /5H, COOCHj/, 3,14 /3H, OCH^/
2. példa
6-Met oxi-7$-acet ixo-PGI,-met11és z t er-11,15-b is z/1 er c-b util-dimetil-szilil/-éter
Az 1. példa termékének 700 mg /1,52 mmól/-ját feloldjuk
1,4 ml vízmentes dimetil-formamidban, majd az oldathoz 517 mg /7,6 mmól·/ imidazolt és 552 mg /3,6 mmól/ terc-butil-dimetil-klór-szllánt adunk. A reakcióelegyet négy órán át 35-40 °C-ön keverjük, majd 30 ml vízre öntjük. A vizes oldatot 3x50ral diklórmetánnal extraháljuk, az egyesitett diklórmetános extraktumot telitett, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradék olajat 120 g szilikagélen hexán-etllacetát 8x1 arányú elegyével kromatografáljuk. így 788 mg /75%/ ' cim szerinti vegyületet nyerünk, színtelen olaj formájában.
R^x 0,42 hexán-etilacetát 7«1 arányú eleggyel futtatva 3¾ NMRt 2,05 /5H, OAc/, 0,88 /6H, terc-butil/
3. példa
6-Metoxi-7^-hidroxi-PGI1-metilészter-ll,15-bisz/terc-bu— til-dimetil-szilíl/-éter x x
200 mg /0,29 mmól/ előző példa szerint kapott IV általá-* nos képletű szilll-étert feloldunk 2 ml metanolban és az oldathoz katalitikus mennyiségű frissen izzított kálium-karbonátot ' adunk. A reakcióelegyet egy órán át szobahőfokon keverjük. Az , oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot etilacetátbad feloldjuk, vízzel majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattaX mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül
-4182.012 az oldószert ledesztilláljak. A maradék olajat 20 g szilikagélen hexán-etllacetát 4:1 arányú elegyével kromatografáljuk. így 150 mg /80 %/ cim szerinti vegyületet nyerünk színtelen olaj formájában.
R^: 0,5 hexán-etllacetát 4:1 arányú eleggyel futtatva.
IR /film/ 335 0 cm1, /OH/
4. példa
6,7A-Dlhidroxi-PGIL-iaet ilégzter-ll,15-biaz/terc-butil-dimetll-s zilil/—éter
200 mg/0,29 mmól/ 2. péfda szerint kapott IV általános képletű szilil-étert feloldunk 2 ml metanolban és az oldathoz 50 mg frissen izzított kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet 48 órán át keverjük szobahöfokon. A reakcióelegyet a 3. példa szerint dolgozzuk fel. A nyers terméket 20 g szilikagélen hexán-etllacetát 2:1 arányú elegyével kromatografáljuk. így 113 mg /60 %/ cim szerinti vegyületet nyerünk színtelen olaj formájában.
Rf: 0,1 hexán-etllacetát 4:1 arányú elegyével futtatva. 1H NMR 3,67 /5H, COOCH^/,
5. példa
6-Met oxi-7-oxo-PGI,-met i1és zter-ll,15-b is z/terc-but11-dimetil-szllil/-éter x mg /0,11 mmól/ V általános képletű vegyületet /3· pél^ da terméke/ feloldunk 0,7 ml dlklórmetánban és az oldathoz 63 mg /0,29 mól·/ piridinium-klór kromátot adunk.
A reakcióelegyet nátrium-acetáttal történő pufferolása után öt órán át szobahőfokon keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, diklórmetánnal mossuk, az egyesített szürletet bepároljuk. A maradékot 10 g szilikagélen hexán-etilacetát 12:1 arányú elegyével kr ómatografáljuk.
így 56 m^ /75 %/ cim szerinti vegyületet nyerünk színtelen olaj formájában.
Rf: 0,59 hexán-etllacetát 7*1 arányú elegyével futtatva.
IR /film/: 1735 cm1 /0=0/, 1000-1250 om~l /0-0-0/.
6. példa
6-Hidr oxi-7-oxo-PGI·.-met llés zter-ll, 15-b isz/ter c-b ut Ildimet il-szilll/-éter x mg /0,08 mmól/ 4. példa Szerint készített V általános képletű szilil-étert feloldunk 0,5 ml diklórmetánban és 45 mg /0,21 mmól/ piridinlum-klórkromátot adunk hozzá._______
A reakcióelegyet hat órán keresztül szobahőfokon keverjük. Á reakcióelegyet az 5· példa szeíint feldolgozva, a nyers termé-* két 10 g szilikagélen etilacetát-hexán 1:1 arányú elegyével eluálva 37 mg /75 %/ cim szerinti vegyületet nyerünk színtelen olaj formájában.
Rf* 0,55 etilacetát-hexán 1:1 arányú elegyével futtatva.
IR /film/: 3300 cm1 /OH/, 1730 cm1 /0=0/
-5182.012
ί.
υ-! ’ c í. oxi-7^-a c e t oxi -J ’GI -me t i 1 éa ά t e r-11,15- b i s s/ü e t r a11 i d r u ρ j. r un - 2 - i 1/ - é t e r
5r/C ing /1,24 mmól/ 1. példa szerint előállított III általános képletü vegyületet feloldunk 5 ml vízmentes diklórmetánban és az, oldathoz adunk 1,13 ml /12,4 mmól/ vízmentes 3,4-dihidro-2II-piráht és katalitikus mennyiségü p-toluol-szulfonsavat. Λ reakcióelegyet 10 percig keverjük szobahőfokon, 50 ml etilacetáttal hígítjuk, az etilacetátos oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, végül telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, az oldószert ledesztilláljuk. így 831 mg /nyers termék/ cim szerinti vegyületet nyerünk vilagossárga 0laj formájában.
Rfi 0,55 benzol-etilacetát 1:1 aránya elegyével futtatva. IR /film/: 1740 cm”1 /0=0/,, 1000-1200 cm~l /G-CH-0/.
A fenti módon előállított cím szerinti vegyületet tisztítás nélkül vihetjük a következő reakcióba.
8. példa
6-Metoxi-7/i-hldr oxl-PGI1-metilészter-ll,15-bisz/tetrahidropirán-2~il/-éter x
851 mg /1,32 mmól/ 7· példa szerint nyert IV általános képletü vegyületet feloldunk 8 ml metanolban és az oldathoz katalitikus mennyiségű frissen izzított kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőfokon keverjük, majd a 3·Ρθ1dában leírtak alapján feldolgozzuk. A maradék olajat 40 g szilikagélen benzol-etilacetát 1:1 arányú elegyével kromatografáljuk. így 471 mg /65 %/ óim szerinti vegyületet nyerünk színtelen olaj formájában.
Rf» 0,35 benzol-etllaoetát 1:1 arányú elegyével futtatva IR /film/: 3350 cm“L /OH/, 1735 om”1 /0=0/, 100-1200 cm1 /0—OH—0/
9. példa
6-Metoxi-7-oxo-PGI-|-metilészter-ll,15-bisz/tetrahidr 0-plrán-2-il/-éter x
344 mg /0,59 mmól/ 8. példa szerint nyert V általános képletü vegyületet feloldunk 3>5 ml diklórmetánban és 254 mg /1,18 mmól/ píridinium-klórkromátot adunk hozzá. A reakcióelegyet nátrium-acetáttál történő pufferolás után öt órán át szobahőfokon keverjük. A reakcióelegy feldolgozását az 5» példában leírtak szerint végezzük. A nyers terméket 30 g szilikagélen benzol-etll-acetát 1:1 arányú elegyével kromatografáljuk. így 275 m^ /80 %/j31m_szerinti vegyületet nyerünk színtelen olaj formájában. ..........
Rf: 0,57 benzol-etilacetát 1:1 arányú elegyével futtatva. IR /film/: 1730-1740 cm”1 /0=0/, 1000-1200 onT1 /C-CH-0/
10. példa
6-M e t oxi -7—oxo-PGI j_-me tllészter
1J94 mg /0,33 mmól/ 9. példa szerint nyert I általános
-6182.012 képletü metll-ketált feloldunk 10 ml metanolban és a reakcióelog.yhez katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsavat adunk. Az oldatot szobahőfokon 1 órán at keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk etilacetátban, az etilacetátos oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, végül telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szürjjük, az oldószert ledesztilláljuk.
A maradék olajat 15 g szilikagélen benzol-etilacetát 2:1 arányú elegyével kromatografáljuk. így 117 mg /85%/ cim szerinti vegyületet nyerünk színtelen olaj formájában.
RfJ etilacetáttal futtatva
NI.IR /CDClj/: 3,67 /OOOOH^/, 3,17 /0011^/ IR /film/: 3550 cm1 /OH/, 1755 cm1 /0=0/
11. példa
6-MetOXÍ-7-OXO-13,14-didehidr o-PGI^-metilészter-11,15-bisz/terc-butil-dimetil-szilil/-éter
225 mg /0,35 mmól/ V képletü 6-metoxi-7-hidroxi-13,14-dldehi dr o-PGI, -me 111és z t er-11,15--b i s z/t er c-b ut i 1-dlme t il-s z i 111/-étext feloldunk 2 ml diklórmetánban és az oldathoz 200 mg/0,9 mmól/ piridinium-klórkromáüot adunk. A reakcióelegyet nátrium-acetáttal történő pufferolás után 5 órán át szobahőfokon keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, diklórmetánnal mossuk, az egyesitett szürletet bepároljuk. A maradékot 20 g szilikagélen hexán-otilacetát 15:1 arányú elegyével kromatografáljuk. így 179 mg/80 %/ cim szerinti vegyületet nyerünk színtelen olaj formájában.
R^: 0,63 hexán-etilacetát 8:1 arányú elegyével futtatva ΧΙΙ Hl® /CDOl^/: 5,71 /311,000011^/, 3,27 /5H, -OCHj/,
5,09 /111, 0-9-11/, 4,1-4,3 /211, C-ll-H/, C-15-H/, 0,88 /1811, terc-butil/.
12. példa
6-Met0x1-7-0X0-15,14-didehidro-PGT^-metilésztér
I50 mg /0,25 mmól/ I általános képletü 6-metoxi-7-oxo-15,14-didehidro-PGI-,-metilés zt er-ll,15-b is z/t erc-buti 1-dira.et 11—3zilil/—étert feloldunk 4 ml tetrahidrofuránban és 120 mg /0,46 mmól/ tetrabutil-ammónium-fluoxid hozzáadása után 3 órán át keverjük szobahöfokon. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 10 ml etilacetátban oldjuk, az oldatot vízzel, majd telített? vizes nátrium-klórid-oldattál mossuk, vízmentes nátrium-szulfattal szárítjuk, szürjük^az oldószert ledesztilláljuk. Λ maradék olajat 8 g szilikagélen etllacetát-hexán 2:1 arányú elegyével kromatografáljuk. így 85 /90 %/ cim szerinti vegyületet nyerünk színtelen olaj formájában.
Rj>: 0,48 etilacetát-hexán 2:1 arányú elegyével futtatva
Hl.® /CDClj/: 5,03 /1Η, m, 0-9-H/,, 3,68 /3H, s, COOCIiy, 3,22 /311, 9, -OCHj/.
-7182.012
13. példa
6-Me toxl-7-oxo-13,14-dldehldr o-PGI·. -met il és z ter-11,15-dlaoetát x mg /0,2 mmól·/ I általános képletü 6-rnetοχ1-7-όχο-13, Iá—didehidro-PGI.-metilésztert feloldunk 1 ml plridlnben, majd 0,2 ml /2 mmól/ ecetsav-anhldrid hozzáadása után a reakcióelegyet 4 órán át keverjük szobahőfokon. 3 ml vizzel hígítjuk 3x5 ml etilacetáttal extraháljuk, az egyesített szerves részt, IN sósav-oldattal, vízzel, telített, vizes nátrium-hidxogén-kaxbonát-oldattal, végül telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, az oldószert ledesz^· tllláljuk.
így 97»5 mg /95 %/ cím szerinti vegyületet nyerünk kromatográfiásan egységes, színtelen olaj formájában.
R^: 0,6 hexan-etilacetát 2:1 arányú elegy ével futtatva •’ή NMR /CDC1,/: 5,05-5,2 /311, m/ 3,68 /3H,s ,-COOGII/, 2 3,22 /3H, s,-COHy, 2,17,1,9 /2x311,3,00^/.
14. példa
6-Metoxi-7^-acetvOxl-17,18,19,20-tetranor-16-f enoxi-PGI,— -metilészter 1
460 mg /1 mmól/ II általános képletü 6ρζ 110Ó-oxido-7^ ace t oxi-17,18,19,20-t etranor-ie-fenoxi-PGK-metil ész tért feloldunk 5 ml metanolban és katalitikus mennyiségű bórbrifluorid-étexát hozzáadása után a reakcióelegyet fél órán át kevertetjük szobahőfokon. A továbbiakban az 1. példában leírtak alapján dolgozzuk fel a reakcióelegyet.
A maradékként nyert olajat 40 g szilikagélen etilacetát-hexán 4:1 arányú elegyével krómatográfáivá 90 mg /20 %/ 6-exo-metoxi-, és J60 mg /70 % / 6-endo-metoxi cim szerinti vegyületet nyerünk színtelen olaj formájában.
6-exo-metoxi-III: R^: 0,29 etilacetát-hexán 5s1 arányú elegyével futtatva hl NMR /CDC1,/: cf6,8-7,3 /5H,m,aromás/ 3,68 /3H,s,ΟΟΟΟΗ,/
- 3,27 /3Η,θ,-ΟΟΗ57.
6-endo-metoxi-III: R-: 0,18 etilacetát-hexán 5sl arányú elegyéível futtatva 1 *Ή NMR /CDCl3/« <T6,8-7,2 /511,m,aromás/ 3,60 /3H,s ,OOOCH,/
3,17 /3H,s,-och37
15. példa
6-Endo-metoxi-/A-acet oxi-17 ,]J3,19,20-tetranor-16-f enoxi~< -PGIj-metilészter-ll,15-bisz/l-etoxi-etil/-étex
250 mg /0,5 mmól/ III általános képletü 6-endo-metoxi-7'-acetoxi-17,18,19,20-tetranor—16-fenoxi-PGIn-metílés ztert feloldunk 4 ml diklórmetánban és az oldathoz I75 ml etil-vlnll-étert /VII képletü vegyület/ és katalitikus mennyiségű p-tolu~ ol-szulfonsavat adunk. A reakcióelegyet 15 percig kevertetjük szobahofokon. A továbbiakban a 7· példa szerint járunk el. így 320 mg /98%/ cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olaj formájában. ,
-8182.012
R^: 0,72 hexán-etllacetát 1:1 arányú elegyével futtatva.
IR /fllia/t 3100 /CH/, 1740, 1725 /0=0/, 1560, 1000-1200 cnT1 /0-0-0/.
16. példa
6-Endo-raet oxi-7-oxo-17,18,19,20-tetranor-16-fenoxl-PGI.metllészter-ll,15-bisz/l-etoxi-etil/-éter x
320 mg /0,55 mmól/ V általános képletű. 6-endo-metoxi-7-hldroxl-17,18,19,20-tetranor-16-fenoxi-PGI,-metilészter-11,15-blsz/l~etoxi~etil/~étert feloldunk 10 ml dlklórmetánban és 300 rag pirldin-krÓQi/VI/-oxid komplex /Collina reagens/ hozzáadása után 2 órán át keverjük szobahöfokon. Λ továbbiakban az oldatot dekantáljuk a kiváló króm-sókról, vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként nyert nyers terméket szilikagél oszlopon hexán-etllacetát 3:1 arányú elegy ével kromatografáljuk. így 255 mg /80 55/ cim szerinti vegyületet nyerünk színtelen olaj formájában. R^: 0,39 hexán-etllacetát 3í1 arányú elegyével futtatva. ’lHM /CDC1,/: 6,9-7,5 /5H,m,aromás/, 5,05 /l'H, m, C-9-H/, 5 3,68 /3H,s,COOCH5/ 3,27 /3H,s,-0CH5/.
17. példa
6-Metoxi-7picetoxi-17,18,19,20-tetranor-16-/m-klór-fenOX1/-PGIj-met11észter
495 mg /1 mmól/ II általános képletű 6llPC-oxldo-7$-ac e t oxi-17,18,19,20-1 e t r an or -16-/m- ki ór -f en oxi/ -PGI ,-etilésztert feloldunk 5 ml vízmentes metanolban és katalitikusSiennylségü bór-trlfluorid-éterát hozzáadása után a reakcióelegyet fél órán át keverjük szobahőfokon. A továbbiakban az 1. példa szerint eljárva 130 mg /26 %/ 6-exo-metoxl-, és 315 mg /63 %/ 6-endo-metoxi cim szerinti vegyületet nyerünk színtelen olaj formájában. 6-exo-metoxi-III: R^: 0,38 etilacetáttal futtatva 6-endo-metoxi-III: Rf: 0,35 etilacetáttal futtatva
18. példa
6-M etoxi-7^-acetoxi-13,14-didehidrο-20-meti1-PGIη-meti1észter g II általános képletű 6Ρζ 110(rOxido-7^-acetoxi-13,14didehldro-20-metil-PGI.-metilésztert; feloldunk 10 ml metanolban és katalitikus mennyiségű bórtrifluorid-éterát hozzáadása után fél órán át keverjük szobahőfokon.
A továbbiakban az 1. példa szerint eljárva 230 mg /23 %/ 6-exo-metoxl-, és 700 mg /70 %/ 6-endo-metoxl- cim szerinti vegyületet nyerünk Színtelen olaj formájában.
6-exo-metoxi-III: R-: 0,42 etilaoefcáttal futtatva. 6-endo-metoxl-III: 0,37 etilacetáttal futtatva.
A fenti kiviteli példák szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is: 6-metoxi-7-oxo-17,18,19,20-tetranor-16-/m-kLór-fenoxi/—PGI·.— -etilészter-ll,15-bisz/l-etoxi-etil/-észter, R^: 0,35 /5»! arányú hexán-etllacetát eleggyel/j
-9182.012
6-rnet OX1-7-OXO-L7,18,19,20-t e tr anor-16-/m-klór-f enoxl/-PGI. -etllészter, x
R.g: 0,zi2 /etilacetáttal/;
6-me t ΟΧ1-7-ΟΧΟ-16, lb-dimet ll-rGI^-metilészter-llj^-biaz/terc-butil-dlmetil-azilll-/-éter,
Bf: 0,52 /5:1 arányú hexán-etilacetát eleggyel/;
6-met OX1-7-OXO-16,16-dlmetil-PGI^-met11észter,0,5 /9:1 arányú hexán-etilacetát eleggyel/.
Claims (12)
1/ Eljárás I általános képletü 6-szubsztituált-7-oxo-PGI^-származékok - ahol
Q 1-4 szénatomoa alkilcsoport,
X -CH=CH- vagy -0=0- csoport, metiléncsoport vagy oxigénatom,
Y metiléncsoport vagy oxigénatom,
B* és B2 hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Í.I— 4.» V J Γ V* Λ. í-k. J. Λ. V W V j/ Vi. U |
R2 1-6 szénatomoa alkilcsoport vagy Y oxigénatom jelentése esetén egy adott esetben halogénatómmal szubsztituált fenil— r»a Anno + p-3 hidrogénatom vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Βθ hidrogénatom, trisz/1-4 azénatomoa alkil/-szllil-, tetrahidropirán-2-ΙΙ-, 1-4 azénatomoa alkilcsoportokat tartalmazó 1-alkoxl-alkil- vagy egy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport -, előállítására, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletü öD^lUS^-öxido-PGI.-származékot - ahol Q, X, Y, Bl, R2, b3 és R4 jelentése a fenti éa Ao acetilcsoportot jelent - egy 1-4 szén-, atomos alifás alkanollal reagáltatunk sav katalaizator jelenlétében, tmajd a kapott, R·3 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó III általános képletü 7-acQtoxl-PGI-^-származékot, - ahol Q, Y, X, B1, R2, R^ R2*· és Ac jelentése a fenti - kívánt esetben epimerekre történő szétválasztás után egy VI általános képletü szllilezőazerrel - ahol R/, R° és r9 azonos egy különböző 1-4 azénatomoa alkilcsoportot jelent-, vagy egy VII általános képletü enoléterrel - ahol R^O és Rli hidrogénatom vagy 1-4 szénatomon alkilcsoport és R^2 1-4 szénatómos alkilcsoport vagy 3,4-dihidxo-2H-piránnal reagáltatjuk, majd a kapott IVgáltalánoa képletü védett 7-&οθΐο^1-ϊΌΐΊ* -származékot - ahol R° trlsz/1-4 szénatomoa alkil/-azllil-, tetrahldropirán-2-ll— vagy 1-4 szénatomoa alkilcsoportokat tartalmazó 1-alkoxi-alkilcsoportot, B> 1-4 azénatomoa alkllcsopot* tot jelent éa Q, X, Y, Rl, R2, R?rR4 éa Ac jelentése a fenti'oldószeres közegben bázissal' kezeljük, majd a kapott V általános képletü 7~hidroxi-PGI^-azárma-zékot - ahol Q, X, Y, R1, R2, B?, R4 és B6 jelentése a fenti, r5 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent oxidáljuk, és kívánt eaetben az B° helyén álló védőcaoportokat eltávolít juk és kívánt eaetben a szabad hidroxilcsoportokat 1-4 szénatomoa alkanoilcsoportokkal acllezzük.
-10182.012
2/ Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a II általánosképletü,67, ΙΙΛ-oxido- / -PGI ^-származékokat - ahol Q, X, Y, R1, R2, R2, r4 és Ao jelentése az 1. igénypont szerinti - katalitikus mennyiségű ásványi sav, vagy szulfonsav, vagy egy Lewis-sav, előnyösen bórtrifluorid-eterát, jelenlétében -40 és +50 °0 közti hőmérsékleten reagáltatjuk a rövidszénláncú alkanolokkal, és a kapott III
X, Y, Q, R^·, R2, r3, R^ és Ac jelentése a fenti és r5 1-4 szén— atomos alkilcsoportot jelent - kívánt esetben az egyes epimerekxe szétválasztva visszük a további reakcióba.
3/ Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a III általános képletü 7-acetoxi-PGI,-származékokat - ahol X, Y, Q, Rl, R2, r3, r'+, R> és Ac jelentése a 2. igénypontban megadott - piridinben, vagy aprotikus oldószerben tercier aminok jelenlétében, vagy dimetilformamidban imidazol jelenlétében VI általános képletü szililező szerekkel - ahol r7, RÖ és r9 jelentése az 1. igénypont szerinti -, Így előnyösen trimetll-klór-szilánnal, vagy dimetil-terc-butil-klór-szilánnal, reagáltatjuk -40 °C és +70 °G közti hőmérsékleten.
4/ Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a III általános képletü 7-acetoxi-PGI·.-származékokat - ahol X, Y, Q, Rl, R2, r3, r4 r5 és Ac jelentése a 2. igénypontban megadott - aprotikus oldószerekben, előnyösen diklór-metánban, VII általános képletü enoléterekkel - ahol R10, R11 és R12jelentése az 1. igénypont szerinti - reagáltatjuk katalitikus mennyiségű ásványi sav, vagy Lewis sav, vagy szulfonsav. előnyösen p-toluol-szulfonsav, jelenlétében -20 °C és +50 °C közti hőmérsékleten.
5/ Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a IV általános képletü védett 7-acetoxi-PGIj-származékok - ahol X, Y, Q, Rl, R2, r3, r4 és R5, Ac jelentése a 2. igénypontban megadott, R6 trisz/ 1-4 szénatomos alkil/-szilil-, tetrahidropirán-2-il-, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó 1-alkoxi-alkií-csoport - dezacetilezését rövidszénláncú alkanolokban, előnyösen méta* nolban, katalitikus mennyiségű gyenge bázissal, előnyösen kálium-karbonáttal vagy egy alkálifém-alkoxiddal, vagy vizes közegben egy alkálifém-hidroxiddal hajtjuk végre 0 °0 és +50 °C közti hőmérsékleten.
6/ Az 1.-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás fo-’ ganatositási módja r5 helyén hidrogénatomot tartalmazó I álta- lemezve, hogy a IV általános képletü védett 7*ac®toxi-PGI,-származékokat - ahol X, Y, Q, r\ R2, R^, R^ és R® jelentése a fenti, éa R> rövldszénlanou alkll-csoportofe jelent - ekvimolá-. ris mennyiséget meghaladó mennyiségű bázissal kezeljük.
7/ Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az V általános képletü
-11182.012
7-hidroxi-PGI^-származékokat - ahol X, Y, Q. R^·, R2, r3, R^ éa r5 jelentése az 1. Igénypont szerinti, R° trlsz/1-4 szénatomos alkil/-szilil-, tetrahidr oplrán-2-il-, vagy 1-4 szénatomos alkilesöpörtokát tartalmazó 1-alkoxi-alkilcsoport - homo- ‘ gén vagy heterogén fázisban, a reakcióelegyben oldott, szuszpendált, vagy inaktív hordozóra felvitt oxidálószerrel kezeljük.
8/ A 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az oxidációt piridinium-klór-kromáttal nátrium-acetát jelenlétében aprotikus oldószerben, előnyösen dlklór-metanban -20 °0 és +80 °c közti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
9/ Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja RS helyén hidrogénatomot tartalmazó I általános képletü vegyületek - ahol X, Y, Q, Rl, R2, Rj, r4 és B5 jelentése az 1. igénypont szerinti - előállítására, azzal jellemezve, hogy a kapott, és R6 helyén védőcsoportot.tartalmazó I általános képletü vegyületeket - ahol X, Y, Q, Ή1, r2, r5, r4 és r5 jelentése a fenti - savval kezeljük.
10/ A 9· igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a savas ke,zelest éter tlpusu oldószerekben, előnyösen tetrahidrofuránban tetrabutil-ammánium-fluoriddal végezzük -20 °C és +50 °o közti hőmérsékleten.
11/ A 9. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a savas kezelést rövidszénláncú alkanolos közegben, előnyösen metanolban, sav katalizátor, előnyösen p-toluol-szulfonsav, alkalmazásával 0 °0 és +100 °c közti hőmérsékleten hajtjuk végre.
12/ Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítás! módja R° helyén 1-4 szénatomos alkanoilcsoportót tartalmazó I általános képletü vegyületek - ahol X, Y, Q, Rl, R2, R*, R^ éa R^ jelentése az 1. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy a kapott, és helyén hidrogénatomot tartalmazó I általános képletü vegyületeket - ahol X, Y, Q, B1, R2, R\ R4 és r5 jelentése az 1. igénypont szerinti - aoilezzük.
Priority Applications (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU79CI1987A HU182012B (en) | 1979-11-12 | 1979-11-12 | Process for preparing 6-substituted-7-oxo-pgi down 1 derivatives |
| IL61421A IL61421A (en) | 1979-11-12 | 1980-11-05 | 7-oxo-pgi2-derivatives,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same |
| FI803466A FI69305C (fi) | 1979-11-12 | 1980-11-06 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7-oxo-pgi2-derivat |
| EP80106884A EP0031426B1 (de) | 1979-11-12 | 1980-11-08 | 7-Oxo-PGI2-derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE8080106884T DE3066636D1 (en) | 1979-11-12 | 1980-11-08 | 7-oxo-pgi2 derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds |
| SU803005355A SU1056899A3 (ru) | 1979-11-12 | 1980-11-11 | Способ получени производных 7-оксопростациклина |
| CS760780A CS222191B2 (en) | 1979-11-12 | 1980-11-11 | Method of making the optically active or racemic derivatives of the 7-oxo-pgi 2 |
| GR63330A GR71859B (hu) | 1979-11-12 | 1980-11-11 | |
| PL22777180A PL129277B1 (en) | 1979-11-12 | 1980-11-11 | Process for preparing novel derivatives of 7-ketoprostacyclins |
| YU287880A YU287880A (en) | 1979-11-12 | 1980-11-11 | Process for obtaining optically active or racemic 2-oxo-pgi2 derivatives |
| DK480480A DK160497C (da) | 1979-11-12 | 1980-11-11 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive eller racemiske 7-oxo-pgi2-derivater |
| JP15777480A JPS5683485A (en) | 1979-11-12 | 1980-11-11 | 77oxoopgi2 derivative* its manufacture and pharmaceutic composition containing it |
| DD22513280A DD154295A5 (de) | 1979-11-12 | 1980-11-12 | Verfahren zur herstellung von 7-oxo-pgi tief 2-derivaten |
| AT556280A AT380016B (de) | 1979-11-12 | 1980-11-12 | Verfahren zur herstellung von neuen 7-oxo(prostacyclin gi2-)derivaten in optisch aktiver form oder als racemat |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU79CI1987A HU182012B (en) | 1979-11-12 | 1979-11-12 | Process for preparing 6-substituted-7-oxo-pgi down 1 derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU182012B true HU182012B (en) | 1983-12-28 |
Family
ID=10994775
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU79CI1987A HU182012B (en) | 1979-11-12 | 1979-11-12 | Process for preparing 6-substituted-7-oxo-pgi down 1 derivatives |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0031426B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5683485A (hu) |
| HU (1) | HU182012B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3035454A1 (de) * | 1980-09-18 | 1982-04-22 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | 7-oxoprostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| HU184951B (en) * | 1981-04-14 | 1984-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Simple process for preparing 6-substituted 7-oxo-pgi down 1 derivatives |
| HU197733B (en) * | 1985-05-29 | 1989-05-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing ephedrin-salts of 7-oxo-prosta-cyclin derivatives |
| DE3610556A1 (de) * | 1986-03-26 | 1987-10-01 | Schering Ag | 7-oxoprostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1979
- 1979-11-12 HU HU79CI1987A patent/HU182012B/hu not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-11-08 EP EP80106884A patent/EP0031426B1/de not_active Expired
- 1980-11-11 JP JP15777480A patent/JPS5683485A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0222071B2 (hu) | 1990-05-17 |
| JPS5683485A (en) | 1981-07-08 |
| EP0031426A1 (de) | 1981-07-08 |
| EP0031426B1 (de) | 1984-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1173826A (en) | 15-deoxy-16-hydroxy-16-substituted prostanoic acids and congeners | |
| Boger et al. | Studies of the total synthesis of fredericamycin A. Preparation of key partial structures and development of an intermolecular alkyne-chromium carbene complex benzannulation cyclization approach to the ABCD (E) ring system | |
| EP1412342B1 (en) | Process for the production of beraprost and its salts | |
| IE48178B1 (en) | Prostacyclin analogs | |
| CA1248525A (en) | Carbacyclins, process for their manufacture and their use as medicaments | |
| HU182012B (en) | Process for preparing 6-substituted-7-oxo-pgi down 1 derivatives | |
| Schaaf et al. | Total synthesis of prostaglandins F1. alpha. and E1 | |
| GB2065117A (en) | 4,5-unsaturated prostanoic acid derivatives | |
| Cooper et al. | Synthesis of the four stereoisomers of enprostil | |
| Saigo et al. | THE TITANIUM TETRACHLORIDE-PROMOTED REACTION OF KETENE ALKYL TRIALKYLSILYL ACETALS WITH ACETALS OR AN ORTHOFORMATE | |
| CA1250835A (en) | .alpha. CHAIN DIENIC PROSTANOIC ACID DERIVATIVES | |
| EP0180399A2 (en) | Anti-tumor 4-Hydroxy-2-cyclopentenones | |
| EP0332178A1 (en) | 2-cyclopentenone derivatives | |
| Hoffman et al. | Regiochemical control in the preparation of 2-(nosyloxy). beta.,. gamma.-unsaturated esters and 4-(nosyloxy). alpha.,. beta.-unsaturated esters from 1-[(trimethylsilyl) oxy]-1-alkoxy 1, 3-dienes | |
| SU1277897A3 (ru) | Способ получени 1,1-диоксо-6-бром(или-6,6-дибром)пеницилланоилоксиметиловых эфиров 6-(2-азидо-2-фенилацетамидо)пенициллановой кислоты | |
| US3139443A (en) | Method of making acetals and compositions resulting therefrom | |
| US4087621A (en) | 7-{3-Hydroxy-2β-[4-hydroxy-4-(lower alkyl)-trans-1-octen-1-yl]-5-oxocyclopent-1α-yl}hept-5-cis-enoic acids and related compounds | |
| US4251669A (en) | Analogues of prostanoic acids | |
| EP2861572B1 (en) | Improved process for the preparation of 2-substituted-2-(6-(substituted)-7-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)acetic acid derivatives | |
| KR100199124B1 (ko) | 알파-사슬이 변형된 이소카르바사이클린 및 그 제조법 | |
| US4235779A (en) | Bicyclic lactones | |
| JP2975704B2 (ja) | ステロイド誘導体 | |
| Krow et al. | A Stereospecific Route to 6-Substituted-7-Azabicyclo [3.2. 1] Oct-2-Ones | |
| US4029689A (en) | 7-(3(S)-Hydroxy-5-oxocyclopent-1-ene)hept-5-cis-enoic acid, esters thereof and derivatives | |
| JPS5926625B2 (ja) | エピマ−混合物の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |