HU181868B - Process for preparing new imidazole derivatives - Google Patents

Process for preparing new imidazole derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU181868B
HU181868B HU78DU280A HUDU000280A HU181868B HU 181868 B HU181868 B HU 181868B HU 78DU280 A HU78DU280 A HU 78DU280A HU DU000280 A HUDU000280 A HU DU000280A HU 181868 B HU181868 B HU 181868B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
carbon atoms
group
Prior art date
Application number
HU78DU280A
Other languages
English (en)
Inventor
Saul C Cherkofsky
Thomas R Sharpe
Original Assignee
Du Pont
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont filed Critical Du Pont
Publication of HU181868B publication Critical patent/HU181868B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új imidazol-származékok előállítására.
A 3 707 475 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertté váltak gyulladásgátló hatású 4,5-diaril-2-szubsztituált-imidazol-származé- 5 kok, míg a 3 505 350 és a 3 651 080 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból ugyancsak gyulladásgától hatású 4-alkil-5-aril-l-helyettesített-2-merkapto-imidazol-származékok és 4-alkil-2-alkiltio-5-aril-l-helyettesített-imidazol-szár- 10 mazékok ismerhetők meg.
A Chem. Bér., 106, 1638 (1973) szakirodalmi helyen a 4,5-bisz-(4-metoxi-fenil)-2-metiltio-imidazolt és a 4,5-bisz-(4-klór-fenil)-2-metiltio-imidazolt írják le, nem tesznek azonban semmiféle említést 15 hasznosíthatóságukat illetően.
Számos szakirodalmi helyről, így például a Current Sci. India, 17, 184-185 (1948) és az Acta Chem. Acad. Sci. Hung., 79(2), 197-212 (1973) szakirodalmi helyekről ismertek 2-(helyettesített- 20 -tio)-4,5-difenil-imidazol-szánnazékok olyan helyettesítőkkel, mint például a metil-, propil-, allil- vagy az acetonitrilcsoport.
Ismeretes ugyanakkor, hogy az orvostudomány részéről állandó az igény biztonságos és hatékony gyulladásgátlók iránt. A gyulladás olyan megbetegedési folyamat, amelyre pirosság, láz, duzzadás és fájdalom jellemző. A gyulladásos megbetegedések közül a leginkább elteijedt, krónikus és súlyos az arthritis, vagyis az ízületi gyulladás, illetve ennek a 30 megbetegedésnek a legkülönbözőbb formái. A baleseti károsodások és fertőzés esetében is jelentkezik a gyulladás, így gyakran használnak kezelésükre gyulladásgátlókat. A legtöbb kereskedelmi forgalomban levő gyulladásgátló hasznosságát korlátozza toxicitásuk és káros mellékhatásaik. Sok közülük gyomorirritációt és más olyan káros mellékhatást okoz, mint például a vérsejtek és a központi idegrendszer sejtjeinek változása. Példái az úgynevezett adrenokortikoid szteroidok gyomorirritációt és a normális adrenális funkció szupresszióját azaz visszaszorulását okozzák.
Célul tűztük ki tehát a fenti káros mellékhatásoktól mentes és ugyanakkor jó gyulladásgátló hatású, illetve az ízületi gyulladás kezelésére hasznosítható vegyületek előállítását.
Azt találtuk, hogy az új (I) általános képletü imidazol-származékok - ahol n értéke 0 vagy 2,
Rj jelentése mono- vagy polihalogén-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport,
R2 és R3 egymástól függetlenül adott esetben halo25 génatommal vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelentenek,
R4 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, allil-, 2-tetrahidropiranil-, 2-tetrahidrofuranil-, fenil-karbonil-, -CH2CH2N(R5)2,
Ί01OÍO
G 1 jóu
-1181868
0s
II IIII
-ch2or7, -cor9, -CN(Ru)24 -CN(R12)2, 0 0 00
II II IIII
-CH2O-C-R8) -CN(R13)-CNHR13, -cr14 vagy -SO2Rj5 csoport, és az utóbbi 9 csoportban
R5 metil- vagy etilcsoportot,
R7 benzil- vagy 2-metoxi-etilcsoportot,
R8 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot,
R9 benzilcsoportot,
Rí i metil- vagy etilcsoportot, Ri2 metil- vagy etilcsoportot, R13 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, R14 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot,
R] 5 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy ha R4 jelentése
0S
II IIII
-C0R,, -CN(R1, )2, -CN(R12 )2, O 00
II IIII
-CN(R13)-CNHR13, -cr14 vagy fenil-szulfonilcsoport, akkor n értéke 0 — a fenti követelményeknek teljes mértékben eleget tesznek, vagyis jó gyulladásgátló hatásúak káros mellékhatások nélkül, sőt bizonyos (I) általános képletű vegyületek a gyulladásgátló hatás mellett még fájdalomcsillapító hatást is mutatnak. Ez az utóbbi hatás különösen előnyös ízületi gyulladás vagy ezzel rokon megbetegedések kezelésében. A fájdalomcsillapító hatású (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók ugyanakkor csupán fájdalom csillapítására is.
Az (I) általános képletű vegyületek közül az ízületi gyulladás kezelésében tanúsított kiváló hatásukra tekintettel különösen előnyösnek tartjuk az R] helyén -CF2CF2H csoportot hordozókat. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek is, amelyekben Rí jelentése trifluormetilcsoport. Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek is, amelyekben R2 és R3 egymástól függetlenül adott esetben klór- vagy fluoratommal helyettesített fenilcsoportot jelentenek. Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R4 alkoxikarbonil-, alkoximetil-, benziloximetilvagy pivaloiloximetilcsoportot jelent.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rí -CF2CF2H csoportot vagy trifluormetilcsoportot jelent, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül adott esetben klórvagy fluoratommal helyettesített fenilcsoport, míg R4 alkoxikarbonil-, alkoximetil-, benziloximetilvagy pivaloiloximetilcsoportot jelent.
Különösen előnyös hatásukra tekintettel az alábbi vegyületeket említjük meg: l-benziloximetil-4,5-difenil-2-(l ,1,2,2-tetrafluor-etiltio)-imidazol,
4,5-difenil-l-etoxikarbonil-2-(l ,1,2,2-tetrafluor-etiltio)-imidazol,
-benziloximetil-4,5-difenil-2-(l, 1,2,2-tetrafluor-etilszulfonil)-imidazol,
4.5- difenil-l-(2-tetrahidropiranil)-2trifluormetiltio-imidazol, l-etoxikarbonil-4,5-bisz-(4-fluor-fenil)-2-(1,1,2,2-tetrafluor-etiltio)-imidazol,
-etoxikarbonil-4(vagy 5 )-(4-fluor-fenil)-5(vagy 4)-fenil-2-( 1,1,2,2-tetrafluor-etiltio)-imidazol és
4.5- bisz-(4-fluor-fenil)-1 -pivaloiloximetil-2-(l ,1,2,2-tetrafluor-etilszulfonil)-imidazol.
Fájdalomcsillapító hatásukra tekintettel előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 és R3 közül legalább az egyik 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent.
Az R4 helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületek, vagyis a találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként hasznosított (II) általános képletű vegyületek az alábbiakban ismertetett módon állíthatók elő.
Benzoint vagy egy alkalmasan helyettesített benzoint [amelyek előállítását Ide, W. S., és Buck, J. S. módszerével (Organic Reactions, IV. kötet, 629. o.) végezhetjük] tiokarbamiddal kondenzálunk visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott dimetil-formamidban vagy egy másik magas forráspontú poláris oldószerben, amikor is egy 4,5-diaril-2-merkapto-imidazolt kapunk. Hasonló kondenzációs módszert ismertet Kochergin, P. M. a Zsur. Obscsej Kim., 31, 1093 (1961) szakirodalmi helyen.
Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy benzoint vagy egy alkalmasan helyettesített benzoint ammónium-tiocianáttal reagáltatunk alacsony hőmérsékleten egy poláros oldószerben, például etanolban vagy 1-propanqlban, amikor is szintén egy
4.5- diaril-2-merkapto-imidazolt kapunk.
Előállíthatok továbbá 4,5-diaril-2-merkapto-imidazolok úgy is, hogy egy 4,5-diaril-imidazolt elemi kénnel hevítünk 150 °C és 300 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben egy oldószer jelenlétében. Az e célra alkalmas oldószerek közül megemlíthetjük a tetrametílén-szulfont. Ez a módszer analóg azzal a módszenei, amelyet Elcsov, A. V. és Krivozsejko, K. M. a Zsur. Obscsej. Kim., 2, 189 (1966) szakirodalmi helyen 1-metil-benzimidazol 2-merkapto-l-metil-benzimidazollá való átalakítására ismertetnek.
Egy 4,5-diaril-2-merkapto-imidazolra ezután egy megfelelő Rí helyettesítőt alkilezéssel vihetünk fel, alkilezőszerként például etil-jodidot vagy 2,2,2-trifluoretil-triklórmetánszulfonátot használva. É módszereket, illetve más alkilezőszerek alkalmazását a kiviteli példákban fogjuk részletesen ismertetni.
Egy 4,5-diaril-2-merkapto-imidazol reagáltatható tetrafluoretilénnel is megfelelő 4,5-diaril-2-(l,l,2,2-tetrafluor-etiltio)-imidazol-származékok előállítása céljából. Tetrafluoretilén és más fluorozott olefinek hasonló addíciós reakcióit ismertetik England, D. C. és munkatársai a J. Am. Chem. Soc., 82, 5116 (1960), illetve Rapp. K. E. és munkatársai a J. Am. Chem. Soc., 72, 3642 (1950) szakirodalmi helyen. Bizonyos esetekben a polihalogén-alkilcsoport ké
-2181868 miailag tovább modifikálható. így például egy 2 - (2 - b r óm-1,1,2-trifluor-etiltio)-csoportot hordozó imidazolok a megfelelő 2-(l,l,2-trifluor-etiltio)-imidazolokká alakíthatók tri-n-butil-ón-hidriddel vagy más alkalmas redukálószerrel végzett redukálás ‘ útján. A leírásban tehát a tetrafluoretilént és más fluorozott olefineket alkilezőszereknek tekintjük.
Az így kapott 4,5-diaril-2-(helyettesített tio)-imidazolok kívánt esetben tovább oxidálhatok a megfelelő szulfoxid- vagy szulfon-származékokká olyan κ oxidálószereket használva, mint például az m-klór-perbenzoesav [Tweit, R. C. és munkatársa: J. Med. Chem., 16, 1161 (1973)], nátrium-metaperjodát [Leonard, N. J. és Johnson, C. R.: J. Org. Chem., 27, 282 (1962)], hidrogén-peroxid [Kőcser- r gin, P. M. és Scsukina, Μ. N.: J. Gén. Chem. U. S.
S. R., 25, 2289 (1955)] vagy kálium-permanganát [Rapp, K. E. és munkatársai: J. Am. Chem. Soc., 72, 3642 (1950)].
Az R4 helyén levő helyettesítő gyakran bevihető 2i az R4 helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletü vegyületek közvetlen alkilezése, acilezése vagy szulfonilezése útján. E reakciót adott esetben egy bázis jelenlétében hajthatjuk végre, bázisként e célra például kálium-karbonátot, piridint, trietil- 2. -amint, kálium-terc-butilátot vagy metil-litiumot használva. A reagáltatást végrehajthatjuk oldószermentesen, magát a reagenst használva oldószerként vagy pedig egy közömbös oldószer, például dimetil-formamid, 1,2-dimetoxi-etán, tetrahidrofurán, piridin vagy metilén-klorid jelenlétében. A reagáltatás hőmérséklete -78 °C és az alkalmazott oldószer vagy reagens (ha az utóbbi fölöslegét használjuk oldószerként) forráspontja között változhat. A hasznosítható alkilezőszerekre, acilezőszerekre és szulfonilezőszerekre példaképpen említhetjük az alkil-halogenideket (például a metil-jodidot vagy a dimetilaminoetil-kloridot), alkoximetil-halogenideket (például benziloximetil-kloridot), aciloximetil-halogenideket (például a klórmetil-pivalátot), dihidropiránt, 2-klór-tetrahidrofuránt, klórhangyasav-alkilésztereket (például a klórhangyasav-etilésztert), alkil-izocianátokat (például a metil-izocianátot), dialkükarbamoil-kloridokat (például a dietilkarbamoil-kloridot), dialkiltiokarbamoil-kloridokat (például a dietiltiokarbamoil-kloridot), alkánsavanhidrideket (például az ecetsavanhidridet), alkanoil-halogenideket (például az acetil-kloridot), aroil-halogenideket (például a benzoil-kloridot), alkánszulfonil-halogenideket (például a metánszulfonil-kloridot) és az arilszulfonil-halogenideket (például a benzolszulfonil-kloridot).
Alternatív módon az R4 helyettesítő úgy is bevihető, hogy először egy 4,5-diaril-imidazolt az 1-helyzetű helyettesítő kialakítása céljából egy alkalmas reagenssel, például metil-jodiddal, allil-bromiddal, 2-dimetilaminoetil-kloriddal, benzil-klórmetil-éterrel, dihidropiránnal, 2-klór-tetrahidrofuránnal vagy benzolszulfonil-ldoriddal reagáltatunk, majd az így kapott 4,5-diaril-l-helyettesített-imidazolt egy erős bázissal, például n-butil-lítiummal, ezután pedig egy fluorozott, alkilszulfenil-halogeniddel, alkü-diszulfiddal vagy alkilszulfonsavanhidriddel kezeljük. Az utóbbi reagensekre jellegzetes példaként említhetjük meg a CF3SC1, CF3SSCF3 és a (CFjSO/hO képletü ve gyületeket. E módszerrel különösen előnyösen állíthatók elő az R4 helyén trifluormetilcsoportot hordozó (I) általános képletü vegyületek.
Az R4 helyén alkilcsoportot hordozó (I) általános képletü vegyületek az alábbiakban ismertetett módszenei is előállíthatok: benzoint vagy egy alkalmas helyettesített benzoint egy N-alkil-tiokarbamiddal reagáltatunk visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott dimetil-formamidban vagy más magas forráspontú poláros oldószerben, amikor is egy megfelelő l-alkil-4,5-diaril-2-merkapto-imidazolt kapunk. A megfelelő Rí csoportot ezután a korábbiakban ismertetett módon visszük be e köztitermékbe.
A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
Benziloximetil-4,5-difenil-2-trifluormetiltio-imidazol
8,8 g (0,04 mól) 4,5-difenil-imidazol, 7,8 g (0,05 mól) benzil-klórmetil-éter és 13,8 g (0,1 mól) kálium-karbonát 100 ml dimetil-formamiddal készült keverékét szobahőmérsékleten 6 órán át keveijük. Az ekkor végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat egyetlen termékfoltot ad, illetve bizonyos menynyiségű kiindulási anyag jelenlétére utal. Eztán a reakcióelegyhez még 7,8 g (0,05 mól) benzil-klórmetil-étert adunk, majd egy éjszakán át keveijük Ekkor a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat már csak nyomnyi mennyiségű kiindulási anyagot tud kimutatni. A reakcióelegyet ezután 500 ml vízbe öntjük, majd a vizes elegyet háromszor dietiléterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat háromszor vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot Silicar CC-7 márkájú szilikagélből 900g-on kromatografáljuk, 80 térfogat% toluol és 20 térfogat% etil-acetát elegyével eluálva, amikor is 3,1 g (22,8%) mennyiségben l-benziloximetil-4,5-difenil-imidazolt kapunk, amelynek olvadáspontja hexánból végzett átkristályosítás után 97,5-98,5 áC.
Elemzési eredmények a C23H20N2O képlet alapján:
számított: C N 81,15%, 8,23%; H = 5,92%,
talált: C 81,33%, H =5,95%,
N 8,43%.
Nitrogéngáz-atmoszférában hőpuskával szárított üvegedényben —78°C-on 1,7 g (5 millimól) 1-benziloximetil4,5-difenil-imidazoí 25 ml tetrahidrofurán és 25 ml dietiléter elegyével készült oldatához cseppe tikén t hozzáadjuk 3,75 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldat 25 ml dietiléterrel készült hígítását, majd a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 15 percen át keveijük és ezután 0,8 g (6 millimól) gáz halmazállapotú trifluormetánszulfenil-ldoridot (vigyázz - mérgező!) adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet —78 °C-on 2 órán át, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, ezt követően pedig 200 ml vízhez adjuk, a vizes elegyet nátrium-hidrogén-karbonát adagolása útján semlege3
-3118868 sítve. A reakcióelegyet ezután dietiléterrel extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 200 g Silicar CC—7 márkájú szilikagélen kromatografáljuk, toluollal eluálva. így hexánból végzett átkristályositás után 0,5 g (23%) mennyiségben a 97—98 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C24H19F3N2OS képlet alapján:
számított: C =65,44%, H =4,35%,
N = 6,36%;
talált: C = 65,62%, H=4,53%,
N = 6,38%.
2. példa l-Benziloximetil-4,5-difenil-2-(l ,1,2,2-tetrafluor-etiltio>imidazol
3,5 g (0,01 mól) 4,5-difenil-2-(l,l,2,2-tetrafluor-etiltio)-imidazol, 2,1 g (0,013 mól) benzil-klórmetil-cicí és 3,6 g (0,026 mól) kálium-karbonát 25 ml dimetil-formamiddal készült elegyét 24 órán át keverjük. Az ekkor elvégzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat tanúsága szerint a reakcióelegy bizonyos mennyiségű kiindulási anyagot tartalmaz, ezért még 0,5 g (0,03 mól) benzil-klórmetil-étert adunk hozzá, majd a keverést még 24 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután jéghideg vízbe öntjük, majd háromszor dietiléterrel extraháljuk, az egyesített extraktumot pedig háromszor vízzel mossuk, szárítjuk és forgó bepárlóban koncentráljuk. A maradékot 200 g Silicar CC-7 márkájú szilikagélen kromatografáljuk, toluollal eluálva. így 3,6 g (76,6%) mennyiségben a fehér színű cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja hexánból végzett átkristályosítás után 70-70,5 C.
Elemzési eredmények a C25H20F4N2OS képlet alapján:
számított: C =63,55%, H=4,27%,
N = 5,93%;
talált: C =63,19%, H =4,27%,
N = 6,10%.
3. példa
4,5 -Difenil-1 -etoxikarbonil-2-( 1,1,2,2-tetrafluor-etiltio)-imidazol
1,76 g (5 millimól) 4,5-difenil-2-(l,l,2,2-tetrafluor-etiltio)-imidazol és 1,1 g (10 millimól) klórhangyasav-etilészter 10 ml piridinnel készült elegyét szobahőmérsékleten egy éjszakán át keveijük, majd vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatot végzünk, amelynek tanúsága szerint bizonyos mennyiségű kiindulási anyag van jelen a reakcióelegyben. Ezért még további 0,6 g (5 millimól) klórhangyasav-etilésztert adagolunk, majd a reakcióelegyet további 24 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, a vizes elegyet ecetsavval semlegesítjük és háromszor dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumot háromszor vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A piridin utolsó nyomait 0,5 mmHg
A nyomáson és 50 °C-on végzett szivattyúzással távolítjuk el. A maradékot 150 g Silicar CC-7 márkájú szilikagélen kromatografáljuk, toluollal eluálva. így hexánból végzett átkristályositás után 1,05 g (55%) mennyiségben a 126,5—127 °C olvadáspontú, fehér színű cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C2oHi6F4N2O2S képlet alapján:
számított: C =56,60%, N = 6,60%, H =3,80%,
talált: C =56,76%, N = 6,69%. H = 3,95%,
C =56,78%, N = 7,01%. H = 3,88%,
4. példa
-Benziloximetil-4,5-difenil-2-(l, 1,2,2-tetrafluor-etilszulfonil)-imidazol
1,92g (5 millimól) 4,5-difenil-2-(l,l,2,2-tetrafluor-etilszulfonil)-imidazol, 1,6 g (10 millimól) benzil-klórmetil-éter és 2,8 g (20 millimól) kálium-karbonát 20 ml dimetil-formamiddal készült keverékét szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd jéghideg vízbe öntjük. Ezután a vizes elegyet háromszor dietiléterrel extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízzel háromszor mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 150 g Silicar CC-7 márkájú szilikagélen kromatografáljuk, toluollal eluálva. így hexánból végzett átkristályositás után 2,5 g (100%) mennyiségben a 97,5-98,5 °C olvadáspontú, fehér színű cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C23H20F4N2O3S képlet alapján:
számított: C = 59,92%, H = 4,00%,
N = 5,55%;
talált: C = 59,73%, H = 3,70%,
N = 5,58%.
5. példa
4,5 -Difenil-1 -(2-tetrahidropiranil)-2-trifluormetiltio-imidazol g (0,122 mól) 4,5-difenil-imidazol, 21 g (0,25 mól) dihidropirán, 250 ml etil-acetát és 4,0 g bór-trifluorid-dietiléter komplex (BF3 -Et2O) keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 napon át forraljuk, majd a kapott csaknem tiszta oldatot dietiléterrel hígítjuk és szűrjük, amikor is 0,6 g-nyi oldhatatlan kiindulási anyagot különítünk el. Az éteres szűrletet ezután többször 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor elvégzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat tanúsága szerint a kapott maradék még mindig tartalmaz kiindulási anyagot, ezért ezt követően 900 g Silicar CC—7 márkájú szilikagélen kromatografáljuk, 20—40% etil-acetátot tartalmazó toluollal eluálva. Az ekkor kapott tiszta 4,5-difenil-l-(2-tetrahidropiranil)-imidazol súlya 30,3 g (82%) és olvadáspontja 170-171 °C.
-4181868
Elemzési eredmények a C20H2oN20 képlet alapján:
számított: C = 78,92%, H = 6,62%,
N = 9,20%;
talált: C = 78,57%, H = 6,89%,
N = 9,07%.
—78 °C-on nitrogéngáz-atmoszférában hőpuskával szárított üvegedényben 1,5 g (5 millimól) 4,5-difenil- l-(2-tetrahidropiranil)-imidazol 20 ml tetrahidrofurán és 20 ml dietiléter elegyével készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 3,75 ml (6 millimól) 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldat 20 ml dietiléterrel készült hígítását, majd ugyanezen a hőmérsékleten a kapott halványsárga oldathoz 15 perc eltelte után cseppenként 1,2 g (6 millimól) trifluormetil-diszulfid (vigyázz!!! mérgező!!!) 10ml dietiléterrel készült oldatát adjuk. A sötét színű oldatot ezután —78 °C-on 1 órán át, majd szobahőmérsékleten fél órán át keverjük (de az sem hátrányos, ha a szobahőmérsékleten végzett keverést egy éjszakán át folytatjuk). Az oldatot ezután vízbe öntjük, a vizes fázis pH-ját
6-ra beállítjuk és háromszor dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, bepároljuk és a maradékot 150 g Silicar CC-7 márkájú szilikagélen kromatografáljuk, toluollal eluálva. így hexánból végzett átkristályosítás után 0,55 g mennyiségben a 104—105 °C olvadáspontú terméket kapjuk.
Elemzési eredmények a C2iH19F3N2OS képlet alapján:
számított: C N 62,36%, 6,93%; H =4,74%,
talált: C 62,70%, H =4,83%,
N 6,91%.
6. példa l-Etoxikarbonil-4,5-bisz-(4-fluor-feml)-2-(1,1,2,2-tetrafluor-etiltio)-imidazol
Jeges hűtés közben 1,5 g 4,5-bisz-(4-fluor-fenil> -2-(l,l,2,2-tetrafluor-etiltio)-imidazol 20ml piridinnel készült oldatához 1,3 g klórhangyasav-etilésztert adunk, a reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan követve. A reakció teljessé tételéhez még további 7,0 g klórhangyasav-etilészter beadagolására (három részletben) és szobahőmérsékletre való melegítésre van szükség. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük, majd a kivált kristályos csapadékot elkülönítjük és vízzel mossuk. így 1,2 g mennyiségben a 137—139 °C olvadáspontú színtelen cím szerinti vegyületet kapjuk.
7. példa l-Etoxikarbonil-4-(4-fluor-fenil)-5-fenil-2-(1,1,2,2-tetrafluor-etiltio)-imidazol és l-(etoxikarbonil)-5-(4-fluor-fenil)-4-fenil-2-(l,l ,2,2-tetrafluor-etiltio)-imidazol keveréke
5,0 g (0,014 mól) [4-(vagy 5-)-(4-fluor-fenil)-5-(vagy 4-)-fenil]-2-( 1,1,2,2-tetrafluor-etiltio)-imida zol, 2,2 g (0,018 mól) piridin és 75 ml metilén-klorid keverékéhez cseppenként 3,0 g (0,028 mól) klórhangyasav-etilésztert adunk, majd a reakcióelegyet 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután még 5 g klórhangyasav-etilésztert adagolunk (három adagban), mindegyik adagolás után a reakcióelegyet 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 30 percen át forralva. A lehűtött reakcióelegyet vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot ezután metil-ciklohexánból átkristályosítjuk, amikor is 4,3 g mennyiségben (72%) 132-135 °C olvadáspontú színtelen kristályokat kapunk. Magmágneses rezonanciaspektroszkópiai vizsgálatok tanúsága szerint e termék a két cím szerinti vegyület keveréke.
Elemzési eredmények a C20Hi sFsN2O2S képlet alapján:
számított: C =54,30%, H =3,42%,
N = 6,33%;
talált: C =54,67%, H =3,70%,
N = 6,32%.
8. példa
4,5-bisz-(4-Fluor-fenil)-1 -metil-2-( 1,1,2,2-tetrafluor-etil-szulfonil)-imidazol
3,0 g (0,0071 mól) 4,5-bisz-(4-fluor-fenil)-2· -(l,l,2,2-tetrafluor-etilszulfonil)-imidazol, 1,5 g (0,011 mól) metil-jodid, 1,5 g (0,011 mól) kálium-karbonát és 30 ml dimetil-formamid keverékét lezárt lombikban szobahőmérsékleten 50 órán át keverjük, majd vízbe öntjük. Miután a kivált olajos réteg kristályosodott, a szilárd anyagot kiszűijük és vízzel mossuk. így 2,9 g mennyiségben 122-124 °C olvadáspontú színtelen kristályokat kapunk. 125 ml heptánból végzett átkristályosítás után 2,5 g (81%) mennyiségben a 125—126,5 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C18H12N2F6O2S képlet alapján:
számított: C =49,77%, H = 2,78%,
N =6,45%;
tal;ílt: C =49,92%, H =2,97%,
N = 6,52%.
9. példa l-(N,N-dimetil-tiokarbamoil)-4,5-difenil-2-(1,1,2,2-tetrafluor-etiltio)-imidazol
5,0g (0,014 mól) 4,5-difenil-2-(l,l,2,2-tetrafluor-etiltio)-imidazol 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként 15 ml 1,6 mólos metil-lítium-oldatot, majd 5,5 g (0,045 mól) dimetil-tiokarbamoil-klorid 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazása mellett néhány órán át forraljuk, majd forgó bepárló segítségével bepároljuk. A maradékot dietiléter és 1 n sósavoldat elegyével rázzuk, majd a
-5181868 )>
dietiléteres fázist 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A 7,8 g mennyiségű maradékot szilikagélen toluollal eluálva kromatografáljuk, amikor is 0,8 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja metil-ciklohexánból végzett átkristályosítás után 133-133,5 °C.
Elemzési eredmények a C20H17F4N3S2 képlet alapján:
számított: C =54,67%, H =3,87%,
N =9,57%;
talált: C = 54,30%, H=3,84%,
N =9,38%.
10. példa
-(N ,N-Dietil-karbamoil)-4,5-difenil-2-( 1,1,2,2-tetrafluor-etiltio)-imidazol
2,0 g (0,006 mól) 4,5-difenil-2-(l,l,2,2-tetrafluor-etiltio)-imidazol és 10,0 g (0,074 mól) dietil-karbamoil-klorid keverékét visszafoíyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán át forraljuk, majd a fölös dietil-karbamoil-kloridot .nagyvákuumot alkalmazva forralással eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen toluollal eluálva kromatografáljuk, amikor is 1,5 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja metil-ciklohexánból végzett átkristályosítás után 108-109 °C.
Elemzési eredmények a C22H2iF4N3OS képlet alapján:
számított: C = 58,54%, H =4,66%,
N = 9,31%;
talált: C = 58,33%, H = 4,72%,
N = 9,27%.
11. példa
N-Metil-N-metilaminokarbonil4,5-difenil-2-( 1,1,2,2-tetrafluor-etiltio)-imidazol-1 -karboxamid
15,0 g (0,263 mól) metil-izocianát és 5,0 g (0,014 mól) 4,5-difenil-2-(l ,1,2,2-tetrafluor-etiltio)-imidazol 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához katalitikus mennyiségű kálium-terc-butilátot adunk, majd a reakcióelegyet néhány órán át szobahőmérsékleten keveijük és ezt követően forgó bepárlóban koncentráljuk. A maradékot dietiléter és 1 n sósavoldat elegyével rázzuk, majd a dietiléteres fázist elválasztás után 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot petroléterrel eldörzsöljük, majd kiszűrjük, amikor is
4,8 g mennyiségben kristályokat kapunk. Egy
2,5 g-os mintát szilikagélen kloroformmal eluálva kromatografálunk, amikor is 1,3 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja metil-ciklohexánból végzett átkristályosítás után 107-108,5 °C.
Elemzési eredmények a C21Hi8F4N4O2S képlet alapján:
számított: C =54,07%, N = 12,01%; H = 3,86%,
talált: C =54,19%, N = 11,92%, H = 3,86%,
C =54,09%, N = 12,01%. H =3,91%,
12. példa
1- Benziloxikarbonil-4,5-difenil-2-( 1,1,2,2-tetrafluor-etiltio)-imidazol
5,0 g (0,014 mól) 4,5-difenil-2-(l,l,2,2-tetrafluor-etiltio)-imidazol 50 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatához 1,7 g (0,015 mól) kálium-terc-butilátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet lehűtjük és cseppenként hozzáadjuk 5,0 g (0,029 mól) klórhangyasav-benzilészter 25 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd vízbe öntjük. A vizes elegyet dietiléterrel extraháljuk, majd az egyesített éteres extraktumot mossuk, szárítjuk és bepároljuk, amikor is 12,1 g mennyiségben kristályokat kapunk. E kristályos terméket ezután szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, toluollal eluálva, amikor is 2,1 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, hexánból végzett átkristályosítás után 110—111 °C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában.
Elemzési eredmények a C25H|gF4N2O2S képlet alapján:
számított: C =61,73%, H =3,73%,
N = 5,76%;
talált: C =61,85%, H = 3,82%,
N = 5,62%.
13. példa
4,5 -bisz-(4-Fluor-fenil)-1 -pivaloiloximetil-2-(l ,1,2,2-tetrafluor-etilszulfonil)-imidazol
5,0 g (0,012 mól) 4,5-bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l,l,2,2-tetrafluor-etilszulfonil)-imidazol 50 ml
1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatához 1,7 g (0,015 mól) kálium-terc-butilátot, majd cseppenként 4,6 g (0,031 mól) klórmetil-pivalát 25 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatát és katalitikus mennyiségű kálium-jodidot adunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett egy éjszakán át forraljuk, majd vízbe öntjük. A vizes elegyet dietiléterrel extraháljuk, majd az egyesített extraktumot mossuk, szárítjuk és bepároljuk, amikor is
13,4 g mennyiségben nyers terméket kapunk olajként. E terméket ezután szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, toluollal eluálva. így 4,1 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk kristályos alakban. Olvadáspontja metil-ciklohexánból végzett átkristályosítás után 121—123,5 °C.
-613
Elemzési eredmények a C23H20F6N2O4S képlet alapján:
számított: C =51,69%, H =3,75%,
N = 5,24%;
talált: C =52,10%, H=3,80%,
N = 5,10%.
14. példa
-Benzolszulfonil-4,5-difenil-2-(l ,1,2,2•tetrafluor-etiltio)-imidazol
0°C-on keverés közben 7,0 g (0,02 mól) 4,5-difenil-2-( 1,1,2,2-tetrafluor-etiltio)-imidazol 50 ml
1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatához 3,4 g (0,03 mól) kálium-terc-butilátot adunk, majd a kapott keveréket ugyanezen a hőmérsékleten 5 percen át keverjük és ezután 5,3 g (0,03 mól) benzolszulfonil-klorid 50 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatát adjuk hozzá cseppenként. Á reakcióelegyet ezután 0eC-on 1 órán át, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át keveijük, ezt követően pedig jéghideg vízbe öntjük, és a kivált nyers terméket kiszűijük, majd vízzel és hexánnal mossuk, amikor is 12,4 g mennyiségben sárgásbarna csapadékot kapunk. A nyers terméket ezután szilikagélen toluollal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, amikor is 7,2 g mennyiségben fehér kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja metil-ciklohexánból végzett átkristályosítás után 171,5— -172,5 °C.
Elemzési eredmények a C23H16F4N2O2S2 képlet
alapján:
számított: C =56,09%, N = 5,69% H = 3,27%,
talált: C =56,45%, N = 5,65%. H = 3,332%,
15. példa
l-Acetil-4,5-difenil-2-(l, 1,2,2-tetrafluor•etiltio)-imidazol
1,8 g (0,005 mól) 4,5-difenil-2-(l,l,2,2-tetrafluor-etiltio)-imidazol és 25 ml ecetsavanhidrid keverékét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 7 órán át forraljuk, majd lehűtjük és szobahőmérsékleten 4 napon át keveijük. A reagálatlan ecetsavanhidrid és a képződött ecetsav nagy részét ezután közel 0,5 mmHg nyomáson eltávolítjuk, majd a kapott fehér csapadékot szilikagélen toluollal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, amikor is 0,8 g mennyiségben a fehér színű cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja hexánból végzett átkristályosítás után 143—144 °C.
Elemzési eredmények a Ci9H14F4N2OS képlet alapján:
számított: C =57,86%, H =3,58%,
N = 7,10%, talált: C =57,80%, H =3,47%,
N = 7,25%.
lé. példa
4,5-Difenil-2-( 1,1,2,2-tetrafluor-etiltio)-l -(2-tetrahidrofuranil)-imidazol
Keverés közben szobahőmérsékleten 1,8 g (0,005 mól) 4,5-difenil-2-(l ,1,2,2-tetrafluor-etiltio)-imidazol és 5 g (0,05 mól) trietil-amin 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk olyan 2-klór-tetrahidrofurán-oldatot, amelyet úgy állítottunk elő, hogy 30 ml tetrahidrofuránhoz 2,4 g (0,018 mól) szulfuril-kloridot adtunk és megvártuk, míg az exoterm reakció következtében fölmelegedett oldat szobahőmérsékletre hűlt. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 4 napon át keveijük, majd fölös mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó jéghideg vízbe öntjük. A vizes elegyet ezután metilén-kloriddal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk, bepároljuk, a kristályos maradékot pedig szilikagélen toluollal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,6 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja metil-c klohexánból végzett átkristályosítás után 145— -146 °C.
Elemzési eredmények a C21H)8F4N2OS képlet alapján:
számított: C N 59,71%, 6,63%; H =4,30%,
talált: C 60,05%, H =4,41%,
N 6,66%.
17. példa l-Benzolszulfonil-4,5-bisz-(4-fluor-fenil)-2-ti ifluormetiltio-imidazol
a) 0°C-on keverés közben 10,0g (0,04 mól) 4,5-bisz-(4-fluor-fenil)-imidazol és 4,8 g (0,043 mól) kálium-terc-bu tilát 150 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 7,6 g (0,043 mól) benzolszulfonil-klorid 25 ml 1,2-dimet- * oxi-etánnal készült oldatát, majd a kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át, utána pedig szobahőmérsékleten egy éjszakán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet jéghideg vízbe öntjük, majd a kivált csapadékot elkülönítjük és levegőn szárítjuk, amikor is 15,2g mennyiségben 172— — 175°C olvadáspontú terméket kapunk. Ezt azután toluol és metil-ciklohexán elegyéből átkristályosítjuk, amikor is 12,3 g mennyiségben IH—182°C olvadáspontú fehér csapadékként 1-benzolszulfonil-4,5-bisz-(4-fluor-fenil)-imidazolt kapunk.
Elemzési eredmények a C2 jHi4F2N2O2S képlet alapján:
számított: C = 63,63%, H = 3,56%,
N = 7,07%;
talált: C =63,47%, H =3,63%,
N = 6,97%.
b) -78 °C-on nitrogéngáz-atmoszférában keverés közben az a) lépésben kapott vegyületből 5,9g
-7118868 (0,015 mól) és 1,9 g (0,016 mól) tetrametil-etiléndiamin 75 ml dietiléterrel készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 10 ml (0,016 mól) 1,6 mólos n-butil-lítium-oldat 30 ml dietiléterrel készült szuszpenzióját, majd az adagolás befejezését követően a kapott keveréket ugyanezen a hőmérsékleten 15 percen át keveijük és ezután cseppenként hozzáadjuk 3,3 g (0,016 mól) trifluormetil-diszulfid 25 ml dietiléterrel készült oldatát. A reakcióelegyet —78 °C-on 1 órán át, majd szobahőmérsékleten szintén 1 órán át keverjük, ezután pedig óvatosan hozzáadunk néhány ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot. Ezt követően a reakcióelegyet olyan választótölcsérbe töltjük, amely 200 ml víz és 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyét tartalmazza. A kapott vizes elegyet néhányszor dietiléterrel extraháljuk, majd az egyesített éteres extraktumot szárítjuk és bepároljuk a nyers terméket kapva. Ezt azután szilikagélen toluollal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, amikor is 2,7 g mennyiségben fehér kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja metil-ciklohexán és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 154—155 °C.
Elemzési eredmények a C22H13F5N2O2S2 képlet alapján:
számított: C =53,22%, N = 5,64%, H = 2,64%,
talált: C =53,79%, N = 5,67%; H = 2,93%,
C =53,40%, N = 5,70%. H = 2,75%,
Száraz ammóniagázzal telített etanolos oldatban végzett keverés útján a cím szerinti vegyületből vett kis mennyiségű minta 4,5-bisz-(4-fluor-fenil)-2-trifluormetiltio-imidazollá alakítható, az utóbbit egy más módon előállított hiteles mintával való összehasonlítás alapján azonosítva.
18. példa
4,5-bisz-(4-Fluor-fenil)l-izopropil-2-(l,l,2,2-tetrafluor-etiltio>imidazol
a) 30 g (0,121 mól) 4,4’-difluor-benzoin, 14,3 g (0,121 mól) N-izopropil-tiokarbamid és 100 ml dimetil-formamid keverékét molekulaszita fölött viszszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és a kivált kristályos terméket elkülönítjük, dimetil-formamid és víz elegyével, majd vízzel mossuk és szárítjuk, amikor is
22,7 g mennyiségben 308-312 °C olvadáspontú halványsárga csapadékként 4,5-bisz-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-2-merkapto-imidazolt kapunk.
b) Nyomás alá helyezhető reakcióedényben az a) lépésben kapott vegyületből 10 g (0,03 mól), 1,2 g (0,012 mól) diizopropil-amin és 100 ml dimetil-formamid keverékéhez 6,1 g (0,061 mól) tetrafluoretilént adunk, majd a reakcióelegyet rázás közben 50°C-on tartjuk 8 órán át, ezután pedig lehűtjük és nyomásmentesítjük. Ezt követően a reakcióelegyet jéghideg vízbe öntjük, majd a kivált szilárd terméket elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk, amikor is
11,5 g mennyiségben a 94—103 °C olvadáspontú nyers terméket kapjuk. Heptánból végzett átkristályosítás után 8,5 g mennyiségben a 105,5—107 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk
Elemzési eredmények a C20H16F6N2S képlet alapján:
számított: C =55,81%, H =3,75%,
N = 6,51%; talált: C =55,78%, H=3,80%,
H = 6,89%.
Megfelelő kiindulási anyagokból az 1—18. példákban ismertetett módszerek valamelyikével az alábbi I. táblázatban ismertetett (la) általános képletű vegyületek állíthatók elő. Az (la) általános képletben X és Y jelentése hidrogén- vagy fluoratom vagy metoxicsoport.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek — miként említettük — gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatásúak és így például ízületi gyulladás és/vagy fájdalom kezelésére hasznosíthatók emlősöknek beadva, illetve testükre felvive. E beadáshoz, illetve alkalmazáshoz a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal olyan gyógyászati készítményekké alakíthatjuk, amelyek adott esetben egyéb ismert gyógyhatású anyagot is tartalmazhatnak. Megjegyzendő még, hogy az (I) általános képletü vegyületek bizonyos esetekben beadhatók ugyan önmagukban is, rendszerint azonban a beadás módjától függően megválasztott hordozóanyaggal együtt alkalmazzuk őket.
A konkrét esetben felhasznált hatóanyag dózisa természetesen olyan ismert tényezőktől függ, mint az adott vegyület farmakodinamikai jellemzői, beadásának módja, a kezelt egyed kora, testsúlya és egészségi állapota, a tünetek jellege és mértéke, az egyidejű egyéb kezelés jellege, a kezelés gyakorisága és az elérendő hatás milyensége. A hatóanyag napi dózisa rendszerint mintegy 0,001-40 mg testsúlykilogrammonként. Rendszerint naponta 2—4 alkalommal összesen 0,005-20 mg, előnyösen 0,01—4 mg hatóanyagot adunk be testsúlykilogrammonként, adott esetben késleltetett hatóanyagleadású készítmény formájában, ha nyújtott hatás kívánatos.
Az internális beadásra alkalmas dózisegységek egységenként mintegy 0,1-500 mg hatóanyagot tartalmaznak. E gyógyászati készítményekben a készítmény összsúlyára vonatkoztatva a hatóanyag mennyisége rendszerint mintegy 0,5—95 súly%.
A találmány szerinti hatóanyagok beadhatók orálisan szilárd formában, például kapszula, tabletta vagy por formájában vagy folyékony formában, például elixír, szirup vagy szuszpenzió formájában, továbbá beadhatók parenterálisan is, steril folyadék formájában.
-817
I. táblázat la általános képletü vegyületek
Példa sorszáma X Y Rí r4 n Olvadáspont °C-ban
19 4—F 4-F -CF2CHF2 ch3- ó 100 -101,5
20 4-F 4-F -cf2chf2 -ch2ch3 0 74 - 75
21 4-F 4-F -cf2chf2 -ch2ch2ch3 0 102,5-104
22 4-F 4-F -CF2CHF2 -ch2ch=ch2 0 89,5- 91,5
23 4-F 4-F -CF2CHF2 -ch2ch3 2 135,5-137
24 4-F 4-F -CF2CHF2 -ch2ch2ch3 2 123 -124,5
25 4-F 4-F -cf2chf2 -ch2ch2ch2ch3 2 69,5- 71
26 4-F 4-F -cf2chf2 -ch2ch=ch2 2 89,5- 91
27 4-F 4-F -cf2chf2 -CH2CH2N(CHj)2 2 105 -107,5
28 4-F 4-F —cf3 -ch3 0 132 -134
29 4-F 4-F -cf3 -ch3 2 159 -160
30 4—CH3O 4—CH3O -cf3 -ch3 2 161 -162
31 4—CH30 4—CH3O -cf2ch2f -ch3 2 144,5-145
32 H H -cf2chf2 -so2ch3 0 167 -168
33 H H -cf2chf2 -ch2och2ch2och3 0 63 - 63,5
34 H H -CF2CHF2 —C(O)C6Hs 0 125 -127
Ha zselatinkapszulát alkalmazunk, akkor a kapszula a hatóanyag mellett por alakú hordozóanyagot, például laktózt, szacharózt, mannitot, keményítőt, cellulóz-származékokat, magnézium-sztearátot és/ /vagy sztearinsavat tartalmaz. Hasonló anyagokat használhatunk sajtolt tabletták készítéséhez is. Mind a tabletták, mind a kapszulák elkészíthetők nyújtott hatóanyagleadású termékekként annak biztosítása céljából, hogy a hatóanyag leadása néhány órán át folyamatos legyen. A sajtolt tabletták el lehetnek látva cukorbevonattal vagy filmbevonattal esetleges kellemetlen íz maszkírozása és a tablettának a légkör káros hatásától való megvédése céljából, illetve el lehetnek látva olyan bevonattal, amely lehetővé teszi a szelektív szétesést a gasztrointesztinális traktusban.
A folyékony dózisformák tartalmazhatnak színezékeket és ízesítőszereket abból a célból, hogy fogyasztásuk a beteg számára kellemesebb legyen.
Parenterális oldatok készítéséhez általában hordozóanyagként vizet, egy alkalmas olajat, konyhasóoldatot, vizes dextróz- vagy glükóz-oldatot, illetve ezekkel rokon cukrok oldatát, továbbá glikolokat, például propilénglikolt vagy polietilénglikolt használhatunk A parenterális beadásra alkalmas oldatok előnyösen a hatóanyagot vízoldható só formájában tartalmazzák, továbbá tartalmaznak stabilizáló ágenseket és szükséges esetben pufferoló anyagokat. Stabilizáló ágensként célszerű antioxidánsok, például nátrium-hidrogén-szulfit, nátrium-szulfit vagy aszkorbinsav, illetve ezek kombinációi alkalmazása. Hasznosíthatjuk továbbá a citromsavat és sóit, valamint az etiléndiamin-tetraecetsav nátriumsóit. A parenterális beadásra alkalmas oldatok tartalmazhatnak továbbá konzerválószereket, például benzalkónium-kloridot, metil- és/vagy propil-paiabént és klór-butanolt.
A találmány szerinti gyógyászati készítményhez alkalmazható gyógyászati hordozóanyagokkal kapcsolatos általános kézikönyv Martin, E. W. „Remington’s Pharmaceutical Sciences” című könyve. 65
A hasznosítható gyógyászati készítményekre az alábbi konkrét receptúrákat adjuk meg példaképpen.
Kapszula
Nagyszámú kapszula készíthető úgy, hogy szokásos kétrészes kemény zselatinkapszulákba egyenként 35 50 mg porított hatóanyagot, 110 mg laktózt, 32 mg talkumot és 8 mg magnézium-sztearátot töltünk.
Kapszula
A hatóanyag szójababolajjal alkotott keverékét kényszerlöketű szivattyúval zselatinba injektáljuk, amikor is 50 mg hatóanyagot tartalmazó lágy zselatinkapszulákat kapunk. A kapszulákat ezután petrol45 éténél mossuk és végül szárítjuk.
Tabletta 50 Nagyszámú tablettát készíthetünk hagyományos módon úgy, hogy a dózisegység 50 mg hatóanyagot, 7 mg etil-cellulózt, 0,2 mg kolloid szilícium-dioxidot, 7 mg magnézium-sztearátot, 11 mg mikrokristályos cellulózt, 11 mg kukoricakeményítőt és 98,8 mg lak55 tózt tartalmazzon. Alkalmas bevonatot is felvihetünk abból a célból, hogy növeljük a kellemes ízérzetet vagy késleltessük az abszorpciót.
Injektálható oldat
Injektálásra alkalmas parenterális készítményt állíthatunk úgy elő, hogy 1,5 súly% hatóanyagot J0 térfogat% propilénglikollal és vízzel keverünk össze, majd a kapott oldatot végül szűréssel sterilizáljuk.
-919
Szuszpenzió
Orális beadásra alkalmas vizes szuszpenziót készíthetünk, amelynek 5 milliliteré 10 mg finoman aprított hatóanyagot, 500 mg gumiarábikumot, 5 mg nátrium-benzoátot, 1,0 g amerikai egyesült államokbeli gyógyszerkönyvi minőségű szorbit-oldatot, 5 mg szacharin-nátriumsót és 0,025 ml vanilla-tinktúrát tartalmaz.
Injektálásra alkalmas parenterális készítményt állíthatunk úgy elő, hogy 1 súíy% hatóanyagot feloldunk az amerikai egyesült államokbeli gyógyszerkönyv XV. fejezetében ismertetett minőségű nátrium-klorid-injekcióban, majd a kapott oldat pH-ját 6 és 7 közé állítjuk be és végül szűrés útján sterilizáljuk.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek, illetve az összehasonlításképpen vizsgált ismert hatóanyagok gyulladásgátló hatását olyan kísérletben vizsgáljuk, amelynek eredményei jó korrelációban vannak az emberen mutatott hatékonyságggal. A kísérlet lényege az, hogy patkányokon egy, a későbbiekben meghatározott adjuvánssal ízületi gyulladást váltunk ki és ezután azt vizsgáljuk, hogy a kísérleti vegyület hogyan hat e gyulladásra. A Federation Proceedings, 32. kötet 2. szám (1973) szakirodalmi helyen (a cikk címe: „Models used fór the study and therapy of rheumatoid arthritis” — Symposium of the American Society fór Pharmacology and Experimental Therapeutica) megállapítják, hogy „a Mycobacterium tuberculosis ásványi olajjal készült szuszpenziójának (adjuváns) intradermális injektálása útján kiváltott patkány-poliarthritis hasznósítható olyan hatóanyagok kiválasztására, amelyek feltételezhetően reumatoid jellegű ízületi gyulladás kezelésére hasznosíthatók”.
Patkányokon adjuvánssal kiváltott ízületi gyulladás
Charles River Lewis törszbe tartozó hím patkányok (súlyuk 130—150 g) jobb hátsó lábának talpi részébe szubkután 0,1 ml adjuvánst [Difco-berendezésben hővel elölt, liofilizált Mycobacterium butyricum ásványolajban szuszpendálva 5 mg/ml koncentrációban] injektálunk. Ugyanakkor 20, ízületi gyulladásban nem szenvedő kontrollállatnak ásványi olajat adunk be. Megmérjük ezután a nem injektált bal hátsó láb térfogatát, majd az adjuvánsssal kezelt patkányokat kiválasztjuk és a betegség azonos mértékének megfelelően 10-10-es csoportokba osztjuk. Az ízületi gyulladásban nem szenvedő kontroliállatokat két 10-es csoportba osztjuk. A patkányoknak ezután még ugyanezen a napon, majd 6 egymásutáni napon etetőcsővel orálisan beadjuk a kísérleti vegyületet vagy úgynevezett PVA-gumiarábikumot (1% polivinilalkoholt, 5% amerikai egyesült államokbeli gyógyszerkönyvi minőségű gumiarábikumot és 0,5% metil-parabént tartalmazó oldat), az utóbbit 100 ml/testsúlykg dózisban. Az utolsó dózis beadását követően egy nappal a bal hátsó nem injektált láb térfogatát Ugo Basile Volume Differential Meter Model 7101 nevű készüléken megmérjük.
ízületi gyulladásos kontroll átlagos lábtérfogata ml-ben ízületi gyulladásos kontroll átlagos lábtérfogata ml-ben kezelt csoport átlagos lábtérfogata ml-ben ---X 100 = ízületi gyulladástól mentes kontroll átlagos lábtérfogata ml-ben = a kontroll átlagos lábtérfogatához képest mérhető százalékos csökkenés
A százalékos csökkenés dózisfüggő regresszív vonalait féllogaritmusos papírra felvitt pontokból vizuális becsléssel meghúzzuk és a kontrollcsoport átlagos lábtérfogatának 50%-os csökkenését eredményező dózist, vagyis az ED5o-et megállapítjuk. Néhány találmány szerinti vegyületre vonatkozó adatok az alábbi II. táblázatban találhatók Látható, hogy a találmány szerinti vegyületek hatása többszöröse az Aszpirin (acetilszalicilsav) vagy az Ibuprofen [2-(4-izobutil-fenil)- propionsav] hatásának patkányokon adjuvással kiváltott ízületi gyulladás kezelésében. Több találmány szerinti vegyület hatásosabb, mint a Phenylbutazone [3,5-dioxo-l,2difenil-4-(n-butil)-pirazolidin] és kettő hatásosabb, mint az Indomethacin [l-(4-klór-benzoil)-5-metoxi-2-metil-indol-3-ecetsav] ebben a kísérleti rendszerben.
II. táblázat
Adjuvánssal kiváltott ízületi gyulladás patkányokon
Találmány szerinti kísérleti vegyület (megfelelő példa sorszáma) EDS0 mg/kg-ban
1 > 10 (34%-10 mg/kg)
2 3,7
3 2,3
4 1,3
5 18
6 0,15
7 0,65
8 1,0
9 < 15 (53%—15 mg/kg)
11 1,8
12 < 25 (69%-25 mg/kg)
13 1,2
14 35
15 0,9
16 2,7
17 0,18
18 10
19 2,3
20 3,0
21 14
22 1,3
23 4,8
-1021
II. táblázat folytatása
Találmány szerinti kísérteti vegyület (megfelelő példa sorszáma) EDS 0 mg/kg-ban
24 > 9 (33%-9 mg/kg)
25 5,0
26 2,0
27 > 7 (76%-7 mg/kg)
28 2,1
29 > 3 (33%—3 mg/kg)
31 > 20 (36%—20 mg/kg)
32 ~ 21
34 2,3
Indomethacin 0,3
Phenylbutazone 10
Ibuprofen 100
Aspirin 305
Szabadalmi igénypontok:

Claims (4)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1. Eljárás az (I) általános képletü imidazol-származékok - ahol n értéke 0 vagy 2,
    Rí jelentése mono- vagy polihalogén-(l—4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport,
    R2 és R3 egymástól függetlenül adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelentenek,
    R4 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, allil-, 2-tetrahidropiranil-, 2-tetrahidrofuranil-, fenil-karbonil-, -CH2CH2N(R5)2, -CH2OR7,
    O 0 0 II II II —C0R9, -CH2O-C-R8. ,-CN(Rn)2, s 0 O O II II II II
    -CN(Rj 2 )2, -CN(Ri 3)-CNHR! 3, -CR> 4, vagy -SO2 R! s csoport, és az utóbbi 9 csoportban
    R5 metil- vagy etilcsoportot,
    R7 benzíl- vagy 2-metoxi-etilcsoportot,
    R8 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot,
    R9 benzilcsoportot,
    Rí i metil- vagy etilcsoportot,
    Rj2 metil-vagy etilcsoportot,
    Rí 3 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot,
    Ri4 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot,
    Rí 5 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vágj' fenilcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy ha R4 jelentése
    O 0S
    II IIII
    -COR9,-CN(Rn)2,-CN(R12)2, OOO II IIII
    -CN(Rj 3)-CNHRí 3, -CRt 4 vagy fenil-szulfonilcsoport, akkor n értéke 0 — előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletü vegyületet
    - ahol n, Rj, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott — egy (R4’X) általános képletü vegyülettel - ahol R4 ’ jelentése R4 tárgyi körben megadott jelentésén belül 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, allil-, -CH2CH2N(R5)2, -CH2OR7,
    0 0 S 0
    II II II II
    -C0R9, -CN(Rj j)2, -CN(R, 2)2, -CH20—C—Rg,
    II
  2. 2-tetrahidrofuranil-, -CR)4 vagy —SO2R15 csoport, illetve Rs, R7, R8, R9, R115 Rí 2, Rí 4 és Rj 5 jelentése a tárgyi körben megadott, továbbá X klór-, bróm- vagy jódatomot jelent — vagy dihidropiránnal vagy egy (R10NCO) vagy
    II [(Ri4C)2-O] általános képletü vegyülettel - ahol az utóbbi kettőben R10 és R14 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, vagy
    b) R, helyén 1—2 szénatomot tartalmazó fluorozott alkilcsoportot és R4 helyén 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, allil-, -CH2 CH2 N(R5 )2, —CH—0R7. 2-tetrahidropiranil-, 2-tetrahidrofuranilvagy fenil-szulfonilcsoportot (mely csoportokban Rs, Ré és R7 jelentése a tárgyi körben megadott) hordozó (I) általános képletü vegyületek előállítására valamely (III) általános képletü vegyületet - ahol R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott először egy (R4”X) általános képletü vegyülettel
    - ahol R4” jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-, allil-, 2-tetrahidrofuranil-, —CH2CH2N(R5)2, fenil-szulfonil- vagy -CH2OR7 csoport, illetve R5, R7 és X jelentése a tárgyi körben megadott — vagy dihidropiránnal reagáltatunk, majd a kapott köztiterméket egy bázissal és ezután egy 1—2 szénatomot tartalmazó fluorozott alkilszulfenil-halogeniddel vagy -diszulfiddal kezeljük, vagy
    c) n = 0 értékű és R4 helyén 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot hordozó I általános képletű vegyületek előállítására valamely (IV) általános képletü vegyületet - ahol R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott —
    S II egy (R4’”-NHC—NH2) általános képletü vegyülettel
    - ahol R4”’ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - reagáltatunk, majd egy így kapott, Rí helyén hidrogénatomot hordozó köztiterméket Rí bevitelére alkalmas alkilezőszerrel reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1978. I. 05.)
    2. Eljárás az (I) általános képletü imidazol-származékok — ahol r értéke 0 vagy 2,
    R3 jelentése mono- vagy polihalogén-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport,
    R2 és R3 egymástól függetlenül adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó
    -1123 alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelentenek,
    R4 jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-, benziloxi-metil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonilvagy 2-tetrahidropiranilcsoport - 5 előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol n, Rn R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott - egy (R4’X) általános képletű vegyülettel - ahol R4’ jelentése R4 tárgyi körben megadott 10 jelentésén belül 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-, benziloxi-metil-, metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonilcsoport és X klór-, bróm- vagy jódatomot jelent - vagy diludropiránnal reagáltatunk, vagy
    b) R, helyén 1-2 szénatomot tartalmazó fluoro- 15 zott alkilcsoportot pés R4 helyén 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-, báiziloxi-metil- vagy 2-tetrahidropiranilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (III) általános képletű vegyületet — ahol R2 és R3 jelentése a tárgyi 20 körben megadott - először egy (R4”X) általános képletű vegyülettel — a képletben R4” jelentése 1—3 szénatomot tartalmazó alkil- vagy benziloxi-metilcsoport - vagy dihidropiránnal reagáltatunk, maid a k?pott kő niteíinékci egy bázissal és ezután 25 egy 1-2 szénatomot tartalmazó fluorozott alkilszulfenil-halogeniddel vagy -diszulfiddal kezeljük, 'agy
    c) n - 0 értékű és R4 nelyén 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (IV) általános képletű vegyületet — ahol R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott - egy
    S (R4”’—NHC—NH2) általános képletű vegyülettel - a képletben R4”’ jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport — reagáltatunk, majd egy így kapott, Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó köztiterméket R] bevitelére alkalmas alkilezőszerrel reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1977. II. 09.)
  3. 3. Eljárás gyógyászati Készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol n, Rí, R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1978.1. 05.)
  4. 4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) áltálános képletű vegyületet — ahol n, R1# R2, R3 és R4 jelentése a 2. igénypontban megadott — a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1977. II. 09.)
HU78DU280A 1977-02-09 1978-02-09 Process for preparing new imidazole derivatives HU181868B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76721977A 1977-02-09 1977-02-09
US05/865,831 US4182769A (en) 1977-02-09 1978-01-05 Anti-inflammatory 1-substituted-4,5-diaryl-2-(substituted-thio) imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU181868B true HU181868B (en) 1983-11-28

Family

ID=27117878

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU78DU280A HU181868B (en) 1977-02-09 1978-02-09 Process for preparing new imidazole derivatives

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4182769A (hu)
JP (1) JPS53130665A (hu)
AR (1) AR221590A1 (hu)
AT (1) AT363076B (hu)
AU (1) AU524360B2 (hu)
CA (1) CA1107286A (hu)
CH (1) CH643834A5 (hu)
DE (1) DE2805166A1 (hu)
DK (1) DK16878A (hu)
ES (1) ES466793A1 (hu)
FI (1) FI68619C (hu)
FR (1) FR2380264A1 (hu)
GB (1) GB1587373A (hu)
GR (1) GR64157B (hu)
HU (1) HU181868B (hu)
IE (1) IE46454B1 (hu)
IL (1) IL53996A (hu)
IT (1) IT1092439B (hu)
LU (1) LU79028A1 (hu)
MX (1) MX5934E (hu)
NL (1) NL7801454A (hu)
NO (1) NO149813C (hu)
NZ (1) NZ186411A (hu)
PT (1) PT67625B (hu)
SE (1) SE7801466L (hu)
SU (1) SU867301A3 (hu)
YU (1) YU28978A (hu)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2823197A1 (de) * 1978-05-24 1979-11-29 Schering Ag Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4308277A (en) * 1978-08-10 1981-12-29 Ciba-Geigy Corporation 2,4,5-Trisubstituted imidazolines and pharmaceutical compositions containing same
CY1344A (en) * 1978-08-10 1987-01-16 Ciba Geigy Ag Substituted anthranilic acid amides,process for their preparation,and pharmaceutical compositions containing them
US4199592A (en) * 1978-08-29 1980-04-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-nitroimidazoles
DK337779A (da) * 1978-10-02 1980-04-03 Du Pont Fremgangsmaade til fremstilling af antiinflammatoriske 2-substituerede 1h-phenantro (9,10)-imidazoler
DE2856909A1 (de) * 1978-12-28 1980-07-17 Schering Ag Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
IT1110282B (it) * 1979-02-19 1985-12-23 Acraf Tio-indazoli basici
DE3025484A1 (de) * 1980-07-03 1982-02-04 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue imidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4438117A (en) 1980-09-03 1984-03-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company 2-Substituted thio-4,5-diarylpyrimidines
US4355041A (en) * 1982-01-04 1982-10-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company 4,5-Bis-(4-fluorophenyl)-1-(4-nitrobenzyl)-2-[((1,1,2,2-tetrafluoroethyl)sulfonyl]-1H-imidazole, composition and use
US4503065A (en) * 1982-08-03 1985-03-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl 1-2-halo imidazoles
ZA826501B (en) * 1982-09-06 1984-04-25 Du Pont Anti-hypertensive imidazole derivative
DE3504678A1 (de) * 1985-02-12 1986-08-14 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Neue imidazolyl-oxyalkansaeuren und -thioalkansaeuren, ihre derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3508665A1 (de) * 1985-03-12 1986-09-18 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Heterocyclische sulfide und ihre anwendung als immunmodulatoren
US4686231A (en) * 1985-12-12 1987-08-11 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of 5-lipoxygenase products
US4780470A (en) * 1986-08-19 1988-10-25 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of interleukin-1 by monocytes and/or macrophages
US5300519A (en) * 1988-07-06 1994-04-05 The University Of Sheffield Immunosuppressive agents
US5098707A (en) * 1989-07-31 1992-03-24 Merck & Co., Inc. Imidazole compounds and their use as transglutaminase inhibitors
US5030644A (en) * 1989-07-31 1991-07-09 Merck & Co., Inc. Imidazole compounds and their use as transglutaminase inhibitors
JPH03145473A (ja) * 1989-10-27 1991-06-20 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 新規なイミダゾール酢酸誘導体
GB9005966D0 (en) * 1990-03-16 1990-05-09 May & Baker Ltd New compositions of matter
DE4010797A1 (de) * 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
KR20010014288A (ko) * 1997-06-30 2001-02-26 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드 염증성 질환의 치료에 유용한 2-치환된 이미다졸
FR2823747B1 (fr) * 2001-04-24 2003-05-23 Oreal Nouveaux composes de la famille des 3-alkyl-(4,5 diphenyl- imidazol-1-yl) et leur utilisation comme anti-inflammatoires
JP6648108B2 (ja) 2014-07-18 2020-02-14 オハイオ ユニバーシティー 生物学的シグナル伝達を改変するためのイミダゾール及びチアゾール組成物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE345453B (hu) * 1965-10-21 1972-05-29 Ciba Geigy Ag
US3707475A (en) * 1970-11-16 1972-12-26 Pfizer Antiinflammatory imidazoles
US3929807A (en) * 1971-05-10 1975-12-30 Ciba Geigy Corp 2-Substituted-4(5)-(aryl)-5(4)-(2,3 or -4-pyridyl)-imidazoles
JPS5343958B2 (hu) * 1972-07-29 1978-11-24

Also Published As

Publication number Publication date
FI780429A (fi) 1978-08-10
US4182769A (en) 1980-01-08
FR2380264A1 (fr) 1978-09-08
PT67625A (en) 1978-03-01
JPS53130665A (en) 1978-11-14
GB1587373A (en) 1981-04-01
DK16878A (da) 1978-08-10
MX5934E (es) 1984-08-30
PT67625B (en) 1979-07-17
DE2805166A1 (de) 1978-08-10
NO780432L (no) 1978-08-10
NO149813B (no) 1984-03-19
IT1092439B (it) 1985-07-12
NO149813C (no) 1984-06-27
IL53996A (en) 1982-04-30
FI68619B (fi) 1985-06-28
AU524360B2 (en) 1982-09-16
CA1107286A (en) 1981-08-18
IE46454B1 (en) 1983-06-15
AR221590A1 (es) 1981-02-27
IL53996A0 (en) 1978-04-30
YU28978A (en) 1983-01-21
LU79028A1 (fr) 1979-05-25
CH643834A5 (de) 1984-06-29
FI68619C (fi) 1985-10-10
AU3309778A (en) 1979-08-16
SU867301A3 (ru) 1981-09-23
AT363076B (de) 1981-07-10
ES466793A1 (es) 1979-08-01
IT7820079A0 (it) 1978-02-07
NZ186411A (en) 1981-03-16
GR64157B (en) 1980-02-05
SE7801466L (sv) 1978-08-10
NL7801454A (nl) 1978-08-11
IE780280L (en) 1978-08-09
ATA87078A (de) 1980-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU181868B (en) Process for preparing new imidazole derivatives
US4472409A (en) 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
US4302461A (en) Antiinflammatory 5-substituted-2,3-diarylthiophenes
US4198421A (en) Antiinflammatory 2-substituted-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-d]imidazoles
EP0034798B1 (en) Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-(substituted-thio)pyrroles and their corresponding sulfoxides and sulfones
AU778819B2 (en) 5-aryl-1H-1,2,4-triazole compounds as inhibitors of cyclooxygenase-2 and pharmaceutical compositions containing them
US4190666A (en) Anti-inflammatory 4,5-diarly-2-(substituted-thio)imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones
AU8205991A (en) Inhibition of 5-lipoxygenase and cyclooxygenase pathway mediated diseases
Mano et al. Novel imidazole compounds as a new series of potent, orally active inhibitors of 5-lipoxygenase
US4159338A (en) Antiinflammatory-4,5-dicyclic-2-(substituted thio)-imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones
US4652582A (en) Antiinflammatory-2-halo-4,5-diarylpyrroles
MXPA04011690A (es) Moduladores de receptor x de higado de sulfona.
JP2707936B2 (ja) β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体
EP0087629B1 (en) Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-halo thiophenes
US3860636A (en) Substituted indenyl phosphonic acids having anti-inflammatory activity
US4818760A (en) Derivatives of pyridylsulfinyl(benz-or thieno-)imidazoles and their use as gastric secretion inhibiting substances
NO146571B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av anti-inflammatorisk aktive imidazoler
JPS60248678A (ja) １，２，４，‐トリアゾール誘導体およびその製法
EP0005156A1 (en) 4,5-diaryl-2-(substituted-thio)-pyrroles and their corresponding sulfoxides and sulfones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IE46187B1 (en) Anti-inflammatory 4,5-dicyclic-2-(substituted thio)-imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones
KR960012367B1 (ko) 2-알킬설피닐-4(3h)-퀴나졸리논 유도체, 이의 제조방법 및 약제학적 조성물
US4215135A (en) Antiinflammatory 2-substituted-1H-phenanthro[9,10-d]imidazoles
EP0011115B1 (en) Antiinflammatory 2-substituted-1h-phenanthro(9,10-d)imidazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US3883660A (en) Treatment of pain, fever or inflammation with 5-fluoro-2-methyl-1-cp-methylsulfinyl-benzylidene)-3-indenylacetaldehyde
WO1996009292A1 (en) 1,5-diphenyl-3-(n-hydroxycarbamoyloxyalkyl)pyrazoles