FI68619B - Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska 1-substituerade 4,5-diaryl-2-(substituerad tio)-imidazolderivat ochderas motsvarande sulfoner - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska 1-substituerade 4,5-diaryl-2-(substituerad tio)-imidazolderivat ochderas motsvarande sulfoner Download PDF

Info

Publication number
FI68619B
FI68619B FI780429A FI780429A FI68619B FI 68619 B FI68619 B FI 68619B FI 780429 A FI780429 A FI 780429A FI 780429 A FI780429 A FI 780429A FI 68619 B FI68619 B FI 68619B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
phenyl
formula
och
compound
solvent
Prior art date
Application number
FI780429A
Other languages
English (en)
Other versions
FI780429A (fi
FI68619C (fi
Inventor
Saul Carl Cherkofsky
Thomas Ray Sharpe
Original Assignee
Du Pont
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont filed Critical Du Pont
Publication of FI780429A publication Critical patent/FI780429A/fi
Publication of FI68619B publication Critical patent/FI68619B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI68619C publication Critical patent/FI68619C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

KUULUTUSjULKAISU , Q . .
' ·®ΜΡ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 6861 9 C Patentti myjnr.ctty 10 10 1935 (45) Patent neddeiat (51) Kv.ik.4/int.ci.* C 07 D 233/84, 405/04 DUOMI FI N LAND (21) Patenttihakemus — Patentaniökning 780429 (22) Hakemispäivä — Anjdknlngsdag gg gy Jg
(23) Alkupäivä — Glltlghetsdag Qg q2 jQ
(41) Tullut Julkiseksi — Blivit offentllg qq ^g
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipä^ ja kuul.|ulkal,un pvm. - 0 ' / 0
Patent-OCh registerstyrelsen v ’ Ansökan utlagd och utl.skrlften publlcerad 28.06.85 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begird prioritet 09.02.77 05.01.78 USA(US) 767219, 865831 (71) E. I. du Pont de Nemours and Company, 1007 Market Street, Wilmington, Delaware 19898, USA(US) (72) Saul Carl Cherkofsky, Wilmington, Delaware,
Thomas Ray Sharpe, Wilmington, Delaware, USA(US) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä tulehduksenvastaisten 1-substituoitujen 4,5-diaryyli-2--(substituo?tu tio)-imidatsolijohdannaisten ja niiden vastaavien sulfonien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av antiini lammatori ska 1-substituerade 4,5-diary1-2-(substituerad tio)--imidazolderivat och deras motsvarande sulfoner
Keksintö koskee menetelmää uusien tulehduksenvastaisten 1-substituoitujen 4,5-diaryyli-2-(substituoitu tio)-imidatsoli johdannaisten ja niiden vastaavien sulfonien valmistamiseksi, joiden kaava on r, M
2jf y S(0)nR, I
R-f^N '
3 I
R4 jossa n on 0 tai 2, R1 on CFg, CF2CF2H tai CF2CH2F, R2 on fenyy- li, 4-fluorifenyyli tai 4-metoksifenyyli, R3 on fenyyli, 4-fluo- rifenyyli tai 4-metoksifenyyli ja R4 on C1_4~alkyyli, allyyli,
O
II
bentsyyli-OCH2~, -COCH2CH3, 2-tetrahydrofuranyyli, 2-tetrahydro-
O O CHo0 O
H II I 3II II
pyranyyli, -CN(CH CH3)2, -C-N—C-NHCH , -CCH3, -S02"fenyyli, 6861 9 o s o I! II || -S02CH3, -CH2OCC(CH3)3, -CN(CH3)2, -CO-bentsyyli, -CH2CH2N(CH3)2,
O
II
-C-fenyyli tai -CH2OCH2CH2OCH3, sillä edellytyksellä, että kun
0 0 O CH,0 O
Il II II I 3» Il R4 on -COCH2CH3, -CO-bentsyyli, -C-N—C-NHCH3 , -CN(CH2CH3) , S 0 0 il li ii -CN (CH3) 2 r -CCH.J, -C-fenyyli, -S02~fenyyli tai -S02CH3, n on O.
US-patenttijulkaisussa 3 707 475 on kuvattu tulehduksenvas-taisia 4,5-diaryyli-2-substituoituja imidatsoleja.
US-patenttijulkaisuista 3 505 350 ja 3 651 080 tunnetaan tulehduksenvastäisiä 4-alkyyli-5-aryyli-1-substituoitu-2-merkap-toimidatsoleja ja 4-alkyyli-2-alkyylitio-5-aryyli-1-substituoi-tuja imidatsoleja.
Julkaisussa Chem. Ber., 106, 1638 (1973) on kuvattu 4,5-bis-(4-metoksifenyyli)-2-metyylitioimidatsoleja ja 4,5-bis-(4-kloorifenyyli)-2-metyylitioimidatsoleja, mutta julkaisussa ei mainita mitään niiden käytöstä.
Esimerkiksi julkaisuista Current Sei. India, 17, 184-185 (1948) ja Acta. Chem. Acad. Sei. Hung., 79, (2), 197-212 (1973) tunnetaan 2-(substituoitu tio)-4,5-difenyyli-imidatsoleja, joiden substituentteina ovat esim. metyyli, propyyli, allyyli ja asetonyyli.
Tarvitaan jatkuvasti turvallisia ja tehokkaita tulehduksen-vastaisia aineita. Tulehdus on sairausprosessi, jolle on ominaista punotus, kuume, turvotus ja kipu. Tulehdussairauksista niveltulehdus on tavallisin, kroonisin ja vaikein. Tapaturma ja infektio aiheuttavat myös tulehduksen ja usein niiden hoidossa käytetään tulehduksenvstaisia lääkkeitä. Useimpien kaupallisten tuleh-duksenvastaisten aineiden käyttöklepoisuus on rajoitettu myrkyllisyyden ja haitallisten sivuvaikutuksien vuoksi. Monilla on mahaa ärsyttävä vaikutus ja muita vaikutuksia esim. ne voivat aiheuttaa muutoksia verisoluissa ja keskushermostoa. Lisämunuaiskuoriste-roidit ärsyttävät mahaa ja alentavat adrenaliinin normaalitoimintaa.
Nyt on haivaittu, että uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on hyvä tulehduksenvastainen teho ja erittäin vähän sivuvaikutuksia 3 6861 9 ja ne ovat hyvin tehokkaita niveltulehduksen hoidossa.
Tulehduksenvastaisten ominaisuuksien lisäksi eräillä kaavan I mukaisilla yhdisteillä on kipuja lievittävä vaikutus. Tämä lisäominaisuus on toivottava niveltulehduksen tai vastaavien sairauksien hoidossa, mutta tällaisia yhdisteitä voidaan myös käyttää pelkästään kipujen lievittämiseen.
Niveltulehduksen vastaisen tehonsa ansiosta erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: 1-bentsyylioksimetyyli-4,5-difenyyli-2-(1,1,2,2-tetrafluorietyy-li-tio)-imidatsoli, 4.5- difenyyli-1-etoksikarbonyyli-2-(1,1,2,2-tetrafluorietyylitio)-imidatsoli, 1-bentsyylioksimetyyli-4,5-difenyyli-2-(1,1,2,2-tetrafluorietyyli-sulfonyyli)-imidatsoli, 4.5- difenyyli-1-(2-tetrahydropyranyyli)-2-trifluorimetyylitio-imidatsoli, 1-etoksikarbonyyli-4,5-bis-(4-fluorifenyyli)-2-(1,1,2,2-tetra-fluorietyylitio)-imidatsoli, 1- etoksikarbonyyli-4 (tai 5)-(4-fluorifenyyli)-5 (tai 4)-fenyyli- 2- (1,1,2,2-tetrafluorietyylitio)-imidatsoli ja 4.5- bis-(4-fluorifenyyli)-1-(pivaloyylioksimetyyli)-2-(1,1,2,2-tetrafluorietyylisulfonyyli)-imidatsoli.
Kipuja lievittävän vaikutuksensa ansiosta edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa ainakin toinen substituenteis-ta R2 ja on 4-metoksifenyyli.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että 1) yhdiste, jonka kaava on
R2 '—TT N V
il Vsk»^ II
R3^ N J I
H
jossa , R2, R3 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan kosketukseen a) yhdisteen kanssa, joka on 0
II
fenyyli-CH2OCH2X, CH3OCH2CH2OCH2X, allyyli-X, Et-OCX,
Me-NCO, |^>X ' C1_4-alkyyli-X tai (CH3) 2NCH2CH2X, jolloin X on 4 68619
Cl, Br tai I, ja emäksen, kuten K2CO^:n, pyridiinin, t-butyyli-OK:n tai trietyyliamiinin kanssa liuottimessa, kuten tetrahydro-furaanissa, glymissä, dimetyyliformamidissa, metyleenikloridissa tai pyridiinissä, ja 0°C:n ja liuottimen refluksointilämpötilan välisessä lämpötilassa, tai b) t-butyyli-OK:n tai metyylilitiumin kanssa ja sen jälkeen yhdisteen kanssa, joka on S 0 0
Il II II
(CH3)2NCX, fenyyli-OCX, (CH3)3CCOCH2X, fenyyli-S02X tai CH3S02X, jolloin X on Cl, Br tai I, liuottimessa, kuten tetra-hydrofuraanissa tai glymissä, ja 0°C:n ja liuottimen refluksointilämpötilan välisessä lämpötilassa, tai c) yhdisteen kanssa, joka on etikkahappoanhydridi, fenyyli- 0 0 li il o CX, tai dietyyli-NCX, jolloin X on Cl, Br tai I, 50 C:n ja reak- tiokomponenttien ref luksointilämpötilan välisessä lämpötilassa; tai 2) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, R^ on CF3, n on 0 ja R^ on fenyyli-CH20CH2 tai 2-tetrahydropyranyyli, a) yhdiste, jonka kaava on
Κ2~^| N V
I >H III
r3^ n '
J I H
jossa R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan kosketukseen fenyyli-CH2OCH2Cl:n ja K2C03:n kanssa liuottimessa ja saatu tuote saatetaan kosketukseen butyylilitiumin kanssa ja sen jälkeen CF3SSCF3:n kanssa heksaanissa ja dietyylieetterissä, tai b) kaavan III mukainen yhdiste saatetaan kosketukseen di-hydropyraanin ja BF3<Et20:n kanssa etyyliasetaatissa ja saatu tuote saatetaan kosketukseen butyylilitiumin kanssa eetteriliuotti-messa ja sen jälkeen CF3SSCF3:n kanssa; tai 3) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R^, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, R^ on C^_^-alkyyli ja n on 0, yhdiste, jonka kaava on 5 68619 R2
IV
R3 OH
jossa R2 ja tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoi-
S
II
maan R^NHCNH2:n kanssa dimetyyliformamidissa refluksointilämpö-tilassa ja saatu tuote saatetaan kosketukseen alkylointiaineen ja amiiniemäksen kanssa dimetyyliformamidissa ryhmän R^ liittämiseksi.
Lähtöaineina käytettäviä yhdisteitä, jotka ovat substituoi-tumattomia 1-asemassa (R^ on H), voidaan valmistaa seuraavasti: bentsoiini tai sopivasti substituoitu bentsoiini, joka on valmistettu julkaisussa Organic Reactions, Voi. IV s. 629, kuvatulla tavalla, kondensoidaan tiourealla palautuslämpötilassa olevassa dimetyyliformamidissa tai muussa korkealla kiehuvassa, polaarisessa liuottimessa 4,5-diaryyli-2-merkaptoimidatsoliksi. Vastaavanlainen kondensointireaktio on esitetty julkaisussa Zhur. Obshchei Khim., 31. 1093 (1961); Chem. Abstr., 55, 23503f.
Vaihtoehtoisesti bentsoiinin tai substituoitujen bentsoiinin voidaan antaa reagoida ammoniumtiosyanaatin kanssa alhaisessa lämpötilassa polaarisessa liuottimessa kuten etanolissa tai 1-propa-nolissa, jolloin saadaan 4,5-diaryyli-2-merkaptoimidatsoli.
4,5-diaryyli-2-merkaptoimidatsoleja voidaan myös valmistaa kuumentamalla 4,5-diaryyli-imidatsoleja ja rikkiä lämpötilassa 150-300°C liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä. Tämän reaktion eräs sopiva liuotin on tetrametyleenisulfoni. Tämä menetelmä vastaa 1-metyylibentsimidatsolin muuttamista 2-merkapto-1-metyyli-bentsimidatsoliksi (Zh. Ob. Kh., 2, 189 (1966)).
Ryhmä R^ voidaan liittää alkyloimalla 4,5-diaryyli-2-mer-kaptoimidatsoli sopivalla alkylointiaineella.
Voidaan myös antaa 4,5-diaryyli-2-merkaptoimidatsolin reagoida tetrafluorietyleenin kanssa 4,5-diaryyli-2-(1,1,2,2-tetra-fluorietyylitio)-imidatsolijohdannaisiksi. Tetrafluorimetyleenin ja muiden fluorattujen olefiinien vastaavia additioreaktioita on kuvattu julkaisuissa J.Am. Chem. Soc., 82, 5116 (1960) ja J.Am. Chem. Soc., 72, 3642 (1950).
6 6861 9
Imidatsolit, jotka sisältävät 2-(2-bromo-1,1,2-trifluorietyyli-tio)-substituentin, voidaan muuttaa 2-(1,1,2-trifluorietyylitio)-imidatsoleiksi pelkistämällä tri-n-butyylitinanhydridillä tai muilla sopivilla pelkistimillä.
4,5-diaryyli-2-(substituoitu tio)-imidatsoli voidaan hapettaa vastaavaksisulfoksidiksi tai sulfoniksi hapettimilla kuten m-klooriperbentsoehapolla (J.Med. Chem., 16, 1161 (1973)), natriummetaperjodaatilla (J.Org. Chem., 27, 282 (1962)), vetyperoksidilla (J.Gen. Chem. USSR, 25,2289 (1955)) tai kaliumpermanganaatilla .
Sopiva substituentti R^ voidaan usein liittää suoraan alky-loimalla, asyloimalla tai sulfonyloimalla kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on H. Tämä reaktio voidaan suorittaa ilman emästä tai sen läsnäollessa ja emäksenä voi olla esim. kaliumkarbonaatti, pyridiini, trietyyliamiini, kalium-tert.-butoksidi tai metyylilitium. Reaktio voidaan suorittaa ilman liuotinta tai rea-genssi voi toimia liuottimena tai voidaan käyttää inerttiä liuotinta kuten dimetyyliformamidia, glymiä, tetrahydrofuraania, pyridiiniä tai metyleenikloridia.
Vaihtoehtoisesti substituentti liitetään saattamalla 4.5- diaryyli-imidatsoli ensin reagoimaan bentsyylikloorimetyyli-eetterin kanssa. Sitten muodostunutta 4,5-diaryyli-1-(substituoitu) imidatsolia käsitellään n-butyylilitiumilla ja tämän jälkeen CF-jSSCF^:illa. Kaavan I yhdisteet, joissa R^ on CF^, valmistetaan mukavasti tämän menetelmän mukaan.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ on alkyyli, voidaan myös valmistaa seuraavsti: bentsoiini kondensoidaan N-alkyyli-tiourella palautuslämpötilassa olevassa dimetyyliformamidissa tai korkealla kiehuvassa, polaarisessa liuottimessa 1-alkyyli- 4.5- diaryyli-2-merkaptoimidatsoliksi. Sopiva ryhmä R^ voidaan liittää yllä kuvatulla tavalla.
7 68619
Kaavan I mukaisten yhdisteiden niveltulehduksen vastaisen tehon määrittämiseksi käytettiin standardikoetta, joka korreloi-tuu hyvin tehoon ihmisessä. Koe,jossa indusoidaan niveltulehdus rotassa, ruiskuttamalla rotan ihon alle Mycobacterium tubercu-losiksen suspensiosta mineraaliöljysssä, (apuaine), on laajasti käytetty lääkkeiden tehon määrittämiseksi reumaattisessa niveltulehduksessa Federation Proceedings, Voi. 32, No 2 1973, "Models Used for the Study and Therapy of Rheumatoid Arthritis", Symposium of the American Society for Pharmacology and Experimental Therpeutics.
Charles River Lewis koirasrottiin (130-150 g) ruiskutettiin ihon alle oikean takakäpälän jalkapohja-alueelle 0,1 ml apuainetta (Difco lämpösteriloitu, lyofilisoitu Mycobacterium butyricum suspendoituna mineraaliöljyyn 5 mg/ml). Kahteenkymmeneen niveltulehdusta sairastamattomaan kontrolliin ruiskutettiin mineraaliöljyä. Eläimiä säilytettiin kaksi viikkoa niveltulehduksen kehittymiseksi. Mitattiin käpälätilavuudet (ruiskut-tamaton vasen takakäpälä) ja valittiin ja jaettiin 10 eläimen sairauden saman vaikeusasteen omaaviksi hoitoryhmiksi. Niveltulehdusta sairastamattomat kontrollit jaettiin kahdeksi 10 eläimen ryhmäksi. Rotille annettiin suun kautta letkulla yhdistettä tai PVC-akasiaa (1 % polyvinyylialkoholia, 5 % akasiakumia USP, 0,5 % metyyliparabeenia) 10 ml/kg samana päivänä ja kuutena seu-raavana päivänä. Seuraavana päivänä viimeisen annoksen jälkeen mitattiin käpälätilavuudet (ruiskuttamaton vasen takakäpälä) käyttäen Ugo Basile Volume Differential Meteriä, malli 7101.
Niveltulehduskontrolli Hoitoryhmä käpälätilavuuden keski- käpälätilvuuden keskiarvo (ml) arvo (ml) - x 100 -
Niveltulehduskontrolli Ei-niveltulehduskon- käpälätilavuuden keski- trolli käpälätilavuu- arvo (ml) den keskiarvo (ml) prosentuaalinen väheneminen kontrollin käpälätilavuuden keskiarvosta .
6861 9
Prosentuaalisen vähenemisen annoksia vastaavat regressio-käyrät piirrettiin silmämääräisesti puolilogaritmipaperille ja ED 50 %-väheneminen kontrollin käpälätilavuudesta määritettiin tarkastamalla. Tämän keksinnön eräiden yhdisteiden arvot ilmenevät seuraavasta taulukosta.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat monta kertaa tehokkaampia kuin aspiriini ja ibuprofeeni hoidettaessa rottien apuaineen aiheuttamaa niveltulehdusta. Neljän yhdisteen on todettu olevan tehokkaampia kuin fenyylibutatsoni ja yhden yhdisteen on todettu olevan tehokkaampi kuin indometasiini tässä koesysteemissä.
Todettu apuaineen aiheuttama niveltulehdus rotassa (AN)
Yhdiste AN ED^q % mg/kg+^ esimerkki n:o 1 yli 10 (34 % Θ10 mg/kg) 2 3.7 3 2.3 4 1.3 5 18 6 0.15 7 0.65 8 1.0 9 alle 15 (53 15 mg/kg) 11 1.8 12 alle 25 (69 %P 25 mg/kg) 13 1.2 14 n. 35 15 0.9 16 2.7 17 0.18 18 10 19 2.3 20 3.0 21 14 22 1.3 23 4.8 24 yli 9 (33 % 9 mg/kg) 25 5.0 26 2.0 27 alle 7 (76 % <P 7 mg/kg) 28 2.1 29 yli 3 (33 % P 3 mg/kg) 31 yli 20 (36 % <?20 mg/kg) 32 n. 21 34 2.3 9 68619
Yhdiste AN ED^Q % mg/kg+^ indometasiini 0.3 fenyylibutatsoni 10 ibuprofeeni 100 aspiriini 305 +) määritetty käpälätilavuuden prosentuaalisena vähenemisenä kontrollista
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Jollei muuta ilmoiteta osat ovat paino-osia ja kaikki lämpötilat °C.
Esimerkki 1 1-bentsyylioksimetyyli-4,5-difenyyli-2-trifluorimetyylitio-imidatsoli_
Sekoitettiin huoneenlämpötilassa seosta, jossa oli 8,8 g (0,04 moolia) 4,5-difenyyli-imidatsolia, 7,8 g (0,05 moolia) bent-syylikloorimetyylieetteriä, 13,8 g (0,1 moolia) kaliumkarbonaattia ja 100 ml DMFrää. Kuuden tunnin kuluttua ohutkerroskromatografia osoitti yhden tuotetäplän ja hieman jäljelle jäänyttä lähtöainesta. Lisättiin vielä 7,8 g (0,05 moolia) bentsyylikloorimetyylieetteriä ja seosta sekoitettiin yli yön. Tämän jälkeen ohutkerroskromatogra-fia osoitti vain jälkiä lähtöaineksesta. Seos kaadettiin 500 mlraan vettä ja uutettiin kolmasti eetterillä. Eetteriuutteita pestiin kolmasti vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatogra-fioitiin 0,91 kg:lla Silicar CC-7:ää ja eluoitiin tolueenin ja etyyliasetaatin seoksella. Eluoimalla tolueeni-etyyliasetaatilla 80:20 saatiin 3,1 g (22,8 %) odotettua 1-bentsyylioksimetyyli-4,5-difenyylimidatsolia, joka kiteytettiin uudelleen heksaanista, sp. 97,5 - 98,5°.
Analyysi C23H20N2°
Laskettu: C 81,15 H 5,92 N 8,23 Saatu: C 81,33 H 5,95 N 8,43 10 6861 9
Lisättiin tiputtaen lämpöpistoolilla kuivatussa lasiastiassa typpisuojassa seokseen, jossa oli 1,7 g (5 mmoolia) 1-bentsyylioksi-metyyli-4,5-difenyyli-imidatsolia 25 ml:ssa THF:ää ja 25 mlrssa eetteriä -78°C:ssa liuos, jossa oli 3,75 ml 1,6-m n-butyylilitiumin heksaaniliuosta 25 ml:sta eetteriä. Reaktioseosta sekoitettiin -78°:ssa n. 15 minuuttia ja sitten lisättiin kaasuna 0,8 g (6 mmoolia) trifluorimetaanisulfenyylikloridia (MYRKYLLINEN). Seosta sekoitettiin kaksi tuntia -78°:ssa ja sitten yli yön huoneenlämpötilassa.
Seos lisättiin 200 ml:aan vettä ja neutraloitiin natriumbikarbonaatilla. Seosta uutettiin eetterillä, eetteriuutteet kuivattiin ja haihdutettiin.Jäännös kromatografioitiin 200 g :11a Silicar CC-7:ää, eluoitiin tolueenilla ja saatiin heksaanista uudelleenkiteyttämisen jälkeen 0,5 g (23 %) tuotetta, sp. 97-98°.
Analyysi C24HigF3N20S
Laskettu: C 65,44 H 4,35 N 6,36
Saatu: C 65,62 H 4,53 N 6,38
Esimerkki 2 l-bentsyylioksimetyyli-4,5-difenyyli-2-(1,1,2,2-tetrafluori-etyylitio)-imidatsoli
Sekoitettiin 24 tuntia seosta, jossa oli 3,5 g (0,01 moolia) 4,5-difenyyli-2-(1,1,2,2-tetrafluorietyylitio)-imidatsolia 2,1 g (0,013 moolia) bentsyylikloorimetyylieetteriä ja 3,6 g (0,026 moolia) kaliumkarbonaattia 25 ml:ssa DMF:ää. Ohutkerros-kromatografia osoitti hieman lähtöainesta, joten lisättiin 0,5 g (0,003 moolia) bentsyylikloorimetyylieetteriä ja sekoitusta jatkettiin 24 tuntia. Seos kaadettiin jääveteen,uutettiin kolmasti eetterillä ja eetterikerroksia pestiin kolmasti vedellä. Eetteriliuos kuivattiin ja haihdutettiin pyöröhaihduttimessa. Jäännös kromatografi-oitiin 200 g:11a Silicar CC-7:ää, eluoitiin tolueenilla ja saatiin heksaanista uudelleenkiteyttämisen jälkeen 3,6 g (76,6 %) valkoista tuotetta, sp. 70-70,5°.
Analyysi C25H20F4N20S
Laskettu:C 63,55 H 4,27 N 5,93
Saatu: C 63,19 H 4,27 N 6,10 6861 9 11
Esimerkki 3 4,5-difenyyli-l-etoksikarbonyyli-2-(1,1,2,2-tetrafluorietyyli-tio)-imidatsoli
Seosta, jossa oli 1,76 g (5 mmoolia) 4,5-difenyyli-2-(1,1,2,2-tetrafluorietyylitio)-imidatsolia ja 1,1 g (10 mmoolia) etyyliklo-roformiaattia 10 ml:ssa pyridiiniä. Ohutkerroskromatografia osoitti hieman lähtöainesta, joten lisättiin 0,6 g (5 mmoolia) etyylikloro-formiaattia ja sekoitusta jatkettiin 24 tuntia. Seos kaadettiin veteen,neutraloitiin etikkahapolla ja uutettiin kolmasti eetterillä. Eetteriuutteita pestiin kolmasti vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Pyridiinitähteet poistettiin imemällä 50°:ssa ja paineessa 0,5 mm Hg. Jäännös kromatografioitiin 150 g :11a Silicar CC-7:llä, eluoitiin tolueenilla ja saatiin heksaanista uudelleenkiteyttämisen jälkeen 1,05 g (55 %) valkoista tuotetta, sp. 126,5-127°.
Analyysi C20H16F4ii2^2S
Laskettu: C 56,60 H 3,80 N 6,60
Saatu: C 56,76 H 3,95, 3,88 N 6,69 7,01
Esimerkki 4 l-bentsyylioksimetyyli-4,5-difenyyli-2-(1,1,2,2-tetrafluori-etyylisulfonyyli)-imidatsoli
Sekoitettiin kuusi tuntia huoneenlämpötilassa seosta, jossa oli 1,92 g (5mmoolia) 4,5-difenyyli-2-(1,1,2,2-tetrafluorietyyli-sulfonyyli)-imidatsolia, 1,6 g (10 mmoolia) bentsyylikloorimetyyli-eetteriä ja 2,8 g (20 mmoolia) kaliumkarbonaattia 20 ml:ssa DMF:ää ja kaadettiin sitten jääveteen. Vesiseosta uutettiin kolmasti eetterillä. Eetteriuutteita pestiin kolmasti vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatografioitiin 150 g:11a Silicar CC-7:ää, eluoitiin tolueenista ja saatiin heksaanista uudelleenkiteyttämisen jälkeen 2,5 g (100 %) valkoista tuotetta, sp. 97,5 - 98,5°.
Analyysi C23H20F4N2®3S
Laskettu: C 59,52 H 4,00 N 5,55
Saatu: C 59,73 H 3,70 N 5,58 6861 9 12
Esimerkki 5 4,5-difenyyli-l-(2-tetrahydropyranyyli)-2-trifluorimetyyli-tioe-imidatsoli
Kuumennettiin pystyjäähdyttäen viisi päivää seosta, jossa oli 27 g (0,122 moolia) 4,5-difenyyli-imidatsolia, 21 g (0,25 moolia) dihydropyraania, 250 ml etyyliasetaattia ja 4,0 g BF^Et^rta. Lähes kirkasta liuosta laimennettiin eetterillä ja poistettiin 0,6 g liukenematonta lähtöainesta suodattamalla. Eetterisuodosta pestiin useita kertoja 10 %:lla natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Ohutkerroskromatografia osoitti hieman lähtöainesta, joten epäpuhdas tuote kromatografioitiin 0,91 kg:11a Silicar CC-7:ää eluoiden tolueenilla, jossa oli 20-40 % etyyliasetaattia. Saatiin 30,3 g (82 %) puhdasta 4,5-difenyyli-l-(2-tetrahydropyranyyli) -imidatsolia, sp. 170-171°.
Analyysi C20H20N2°
Laskettu: C 78,92 H 6,62 N 9,20
Saatu: C 78,57 H 6,89 N 9,07
Lisättiin tiputtaen lämpöpistoolilla kuivatussa lasiastias-sa typpisuojassa seokseen, jossa oli 1,5 g (5 mmoolia) 4,5-difenyyli-l- (2-tetrahydropyranyyli) -imidatsolia 20 ml:ssa THF:ää ja 20 ml:ssa eetteriä -78°:ssa liuos,jossa oli 3,75 (6 mmoolia) 1,6-m n-butyylilitiumin heksaaniliuosta 20 ml:ssa eetteriä. Vaalean keltaiseen liuokseen lisättiin tiputtaen 15 minuutin kuluttua -78°:ssa liuos, jossa oli 1,2 g (6 mmoolia) trifluorimetyylidisulfidia (MYRKYLLINEN) 10 ml:ssa eetteriä. Tummaa liuosta sekoitettiin tunti -78°:ssa ja sitten puoli tuntia huoneenlämpötilassa (yli yön ei ole haitaksi). Seos lisättiin veteen ja uutettiin kolmasti eetterillä (vesikerroksen pH n. 6). Eetteriuutteet kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatografioitiin 150 g:11a Silicar CC-7:ää, eluoitiin tolueenilla ja saatiin heksaanista uudelleenkiteyttämisen jälkeen 0,55 g tuotetta, sp. 104-105°.
Analyysi C21H19F3N2^S
Laskettu: C 62,36 H 4,74 N 6,93
Saatu: C 62,70 H 4,83 N 6,91
Esimerkki 6 l-etoksikarbonyyli-4,5-bis-(4-fluorifenyyli)-2-(1,1,2,2-tetra- fluorietyylitio)-imidatsoli 6861 9 13 Jääkylmään seokseen, jossa oli 1,5 g 4,5-bis-(4-fluorifenyy-li)-2-(1,1,2,2-tetrafluorietyylitio)-imidatsolia 20 mlrssa pyridii-niä lisättiin 1,3 g etyylikloroformiaattia. Reaktion kulkua seurattiin ohutkerroskromatografiällä. Tarvittiin lisää etyylikloroformiaattia (7,0 g kolmene annoksena) ja lämmittäistä huoneenlämpötilaan reaktion saattamiseksi loppuun. Reaktioseos kaadettiin veteen, kiteinen kiintoaine eristettiin ja pestiin vedellä. Saatiin 1,2 g väritöntä tuotetta, sp. 137-139°.
Analyysi C20H14F6N2®2S
Laskettu: C 52,17 H 3,07 N 6,09
Saatu: C 52,08 H 3,24 N 5,95
Esimerkki 7 l-etoksikarbonyyli-4-(4-fluorifenyyli)-5-fenyyli-2-(1,1,2,2-tetrafluorietyylitio)-imidatsolin ja l-etoksikarbonyyli-5-(4-fluori-fenyyli)-4-fenyyli-2-(1,1,2,2-tetrafluorietyylitio)-imidatsolin seos.
Seokseen, jossa oli 5,0 g (0,014 moolia) 4 (tai 5)-(4-fluori-fenyyli)-5 (tai 4)-fenyyli-2-(1,1,2,2-tetrafluorietyylitio)-imidatsolia, 2,2 g (0,028 moolia) pyridiiniä ja 75 ml metyleenikloridia lisättiin tiputtaen 3,0 g (0,028 moolia) etyylikloroformiaattia. Seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen 30 minuuttia. Lisättiin vielä etyylikloroformiaattia (5 g kolmena annoksena). Kunkin etyylikloro-formiaattiannoksen lisäyksen jälkeen seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen 30 minuuttia. Jäähtynyttä seosta pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin uudelleen metyylisukloheksaanista ja saatiin 4,3 g (72 %) värittömiä kiteitä, sp. 132-135°. NMR osoitti tämän tuotteen olevan otsikkoyhdisteiden seos.
Analyysi C20H15F5N2^2S
Laskettu: C 54,30 H 3,42 N 6,33
Saatu: C 54,67 H 3,70 N 6,32
Esimerkki 8 4,5-bis-(4-fluorifenyyli)-l-metyyli-2-(1,1,2,2-tetrafluori- etyylisulfonyyli)-imidatsoli 6861 9 14
Seosta, jossa oli 3,0 g (0,0071 moolia) 4,5-bis-(4-fluorife-nyyli)-2-(1,1,2,2-tetrafluorietyylisulfonyyli)-imidatsolia, 1,5 g (0,011 moolia) metyylijodidia, 1,5 g (0,011 moolia) kaliumkarbonaattia ja 30 ml dimetyyliformamidia sekoitettiin 50 tuntia huoneenlämpötilassa suljetussa kolvissa.Seos kaadettiin veteen ja muodostuneen öljyn kiteydyttyä kiintoaine eristettiin ja pestiin vedellä. Saatiin 2,9 g värittömiä kiteitä, sp. 122-124°. Kiteyttämällä uudelleen 125 ml:sta heptaania saatiin 2,5 g (81 %) värittömiä prismoja, sp. 125-126,5°.
Analyysi ci8H12N2F6°2S
Laskettu: C 49,77 H 2,78 N 6,45
Saatu: C 49,92 H 2,97 N 6,52
Esimerkki 9 1-(Ν,Ν-dimetyylitiokarbamoyyli)-4,5-difenyyli-2-(1,1,2,2-tetrafluorietyylitio)-imidatsoli
Liuokseen, jossa oli 5,0 g (0,014 moolia) 4,5-difenyyli-2-(1,1,2,2-tetrafluorietyylitio)-imidatsolia 50 ml:ssa THF:ää lisättiin tiputtaen 15 ml 1,6-m metyylilitiumliuosta ja sitten liuos, jossa oli 5,5 g (0,045 moolia) dimetyylitiokarbamoyylikloridia 25 ml:ssa THF:ää. Reaktioseosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen useita tunteja ja haihdutettiin pyöröhaihduttimessa. Ravisteltiin jäännöstä, eetteriä ja 1-n kloorivetyhappoa. Eetterikerrosta pestiin 10 %:lla natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös (7,8 g) puhdistettiin kromatografioimalla silika-geelillä, eluoitiin tolueenilla ja saatiin 0,8 g tuotetta, sp. 133-133,5° (uudelleenkiteytettynä sykloheksaanista).
Analyysi C2()Hl7F4N3S2
Laskettu: C 54,67 H 3,87 N 9,57
Saatu C 54,30 H 3,84 N 9,38 15
Esimerkki 10 1-(Ν,Ν-dietyylikarbamoyyli)-4,5-difenyyli-2-(1,1,2,2-tetra- fluorietyylitio)-imidatsoli _ 6861 9
Seosta, jossa oli 2,0 g (0,006 moolia) 4,5-difenyyli-2-(1,1,2,2-tetrafluorietyylitio)-imidatsolia ja 10,0 g (0,074 moolia) dietyylikarbamoyylikloridia kuumennettiin pystyjäähdyttäen kaksi tuntia. Dietyylikarbamoyylikloridin ylimäärä poistettiin korkea-vakuumissa. Jäännös kromatografioitiin silikageelillä, eluoitiin tolueenilla ja saatiin 1,5 g tuotetta, sp. 108-109° (metyylisyklo-heksaanista).
Analyysi ^2^1^4^3^
Laskettu: C 58,54 H 4,66 N 9,31
Saatu: C 58,33 H 4,72 N 9,27
Esimerkki 11 N-metyyli-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4,5-difenyyli-2-(1,1,2,2-tetrafluorietyylitio)-imidatsoli-l-karboksamidi
Liuokseen, jossa oli 15,0 g (0,263 moolia) metyyli-isosyanaattia ja 5,0 g (0,014 moolia) 4,5-difenyyli-2-(1,1,2,2-tetrafluorietyylitio) -imidatsolia 50 ml:ssa THF:ää lisättiin katalyyttinen Aiää-rä kalium-tert.-butoksidia. Reaktioliuosta sekoitettiin huoneenlämpö-tilassa useita tunteja ja haihdutettiin pyöröhaihduttimessa. Ravisteltiin jäännöstä, eetteriä ja 1-n kloorivetyhappoa. Eetterikerrosta pestiin 10 %:lla natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännöstä hierrettiin petrolieetterissä ja saatiin 4,8 g kiteitä. Puhdistettiin 2,5 g:n näyte kromatografioimalla silikageelillä, eluoitiin kloroformilla ja saatiin 1,3 g kiteistä tuotetta sp. 107-108,5° (metyylidyklohesaanista).
Analyysi C2iHi8F4N4°2S
Laskettu: C 54,07 H 3,86 N 12,01
Saatu: C 54,19, 54,09 H 3,86, 3,91 N 11,92, 12,01
Esimerkki 12 l-bentsyylioksikarbonyyli-4,5-difenyyli-2-(1,1,2,2-tetra- fluorietyylitio)-imidatsoli __ 16 6861 9
Liuokseen, jossa oli 5,0 g (0,014 moolia) 4,5-difenyyli-2-(1,1,2,2-tetrafluorietyylitio)-imidatsolia 50 mlrssa glyymia lisättiin 1,7 g (0,015 moolia) kalium-tert.-butoksidia. Seos jäähdytettiin ja lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 5,0 g (0,029 moolia) bentsyylikloroformiaattia 25 ml:ssa glyymia. Reaktioseosta sekoitettiin yli yön huoneenlämpötilassa ja kaadettiin sitten veteen. Seosta uutettiin eetterillä,yhdistettyjä eetteriuutteita pestiin, kuivattiin, haihdutettiin ja saatiin 12,1 g kiteitä. Tuote puhdistettiin kromatografioimalla silikageelillä, eluoitiin tolueenilla ja saatiin 2,1 g värittömiä kiteitä, sp. 110-111° (heksaanista).
Analyysi c25Hi8F4N2°2S
Laskettu: C 61,73 H 3,73 N 5,76
Saatu: C 61,85 H 3,82 N 5,62
Esimerkki 13 4,5-bis-(4-fluorifenyyli)-1-(pivaloyylioksimetyyli)-2-(1,1,2,2-tetrafluorietyylisulfonyyli)-imidatsoli
Liuokseen, jossa oli 5,0 g (0,012 moolia) 4,5-bis-(4-fluorifenyyli) -(1,1,2,2-tetrafluorietyylisulfonyyli)-imidatsolia 50 ml:ssa glyymia lisättiin 1,7 g (0,015 moolia) kalium-tert.-butoksidia ja sitten tiputtaen liuos, jossa oli 4,6 g (0,031 moolia) kloorimetyyli-pivalaattia 25 ml:ssa glyymia ja katalyyttinen määrä kaliumjodidia. Reaktioseosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen yli yön ja kaadettiin veteen. Vesiseosta uutettiin eetterillä. Yhdistettyjä eetteriuutteita pestiin, kuivattiin, haihdutettiin ja saatiin 13,4 g epäpuhdasta öljymäistä tuotetta. Tuote puhdistettiin kromatografioimalla silikageelillä, eluoitiin tolueenilla ja saatiin 4,1 g kiteitä, sp. 121-123,5° (metyylisykloheksaanista).
Analyysi C^H^FgO^
Laskettu: C 51,69 H 3,75 N 5,24
Saatu: C 52,10 H 3,80 N 5,10
Esimerkki 14 6 8 61 9 l-bentseenisulfonyyli-4,5-difenyyli-2-(1,1,2,2-tetrafluori- etyylitio)-imidatsoli 17
Sekoitettuun 0°:ssa olevaan liuokseen, jossa oli 7,0 g (0,02 moolia) 4,5-difenyyli-2-(1,1,2,2-tetrafluorietyylitio)-imi-datsolia 50 ml.'ssa glyymia lisättiin 3,4 g (0,03 moolia) kalium-tert.-butoksidia. Seosta sekoitettiin viisi minuuttia 0°:ssa ja lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 5,3 (0,03 moolia) bentseenisulfo-nyylikloridia 50 mlrssa glyymia.Seosta sekoitettiin tunti 0°:ssa ja sitten huoneenlämpötilassa yli yön. Seos kaadettiin jääveteen, epäpuhdas kiintotuote eristettiin, pestiin vedellä ja heksaanilla ja saatiin 12,4 g nahanväristä kiintoainetta. Tuote puhdistettiin kromatog-rafroimalla silikageelillä, eluoitiin tolueenilla ja saatiin 7,2 g valkoisia kiteitä, sp. 171,5-172,5° (metyylisykloheksaanista).
Analyysi
Laskettu: C 56,09 H 3,27 N 5,69
Saatu: C 56,45 H 3,32 N 5,65
Esimerkki 15 l-asetyyli-4,5-difenyyli-2-(1,1,2,2-tetrafluorietyylitio)-imidatsoli
Seosta, jossa oli 1,8 g (0,005 moolia) 4,5-difenyyli-2~ (1,1,2,2-tetrafluorietyylitio)-imidatsolia ja 25 ml asetanhydridia * kuumennettiin pystyjäähdyttäen seitsemän tuntia, jäähdytettiin ja sekoitettiin neljä päivää huoneenlämpötilassa. Suurin osa asetanhydridia ja etikkahappoa poistettiin vakuumissa (n. 0,5 mm). Valkoinen kiintojäännös kromatografioitiin silikageelillä, eluoitiin tolueenilla ja saatiin 0,8 g valkoista tuotetta, sp. 143-144° (heksaanis-ta) .
Analyysi ci9Hi4P4N20S
Laskettu: C 57,86 H 3,58 N 7,10
Saatu: C 57,80 H 3,47 N 7,25 6861 9 18
Esimerkki 16 4,5-difenyyli-2-(1,1,2,2-tetrafluorietyylitio)-1-(2-tetra-hydrofuranyyli)-imidatsoli
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,8 g (0,005 moolia) 4,5-difenyyli-2-(l,l,2,2-tetrafluorietyylitio)-imidatsolia ja 5 g (0,05 moolia) trietyyliamiinia 20 ml:ssa tetrahydrofuraania lisättiin tiputtaen huoneenlämpötilassa 2-klooritetrahydrofuraaniliuos, joka oli valmistettu lisäämällä 2,4 g (0,018 moolia) sulfuryyli-kloridia 30 ml:aan tetrahydrofuraania ja odottamalla, kunnes eksoterminen reaktioseos on palautunut huoneenlämpötilaan. Reaktioseosta sekoitettiin neljä päivää huoneenlämpötilassa ja kaadettiin sitten ylimäärin natriumbikarbonaattia sisältävään jääveteen. Vesiseosta uutettiin metyleenikloridilla, joka kuivattiin ja haihdutettiin. Kiteinen jäännös puhdistettiin kromatografroimalla silikageelillä, eluoitiin tolueenilla ja saatiin 1,6 g tuotetta sp. 145-146° (metyylisykloheksaanista).
Analyysi C21H18F4N2®S
Laskettu: C 59,71 H 4,30 N 6,63
Saatu: C 60,05 H 4,41 N 6,66
Esimerkki 17 l-bentseerisulfonyyli-4,5-bis-(4-fluorifenyyli)-2-(trifluo-rimetyylitio)-imidatsoli_ a. Sekoitettuun, 0°:ssa olevaan seokseen, jossa oli 10,0 g (0,04 moolia) 4,5-bis-(4-fluorifenyyli)-imidatsolia ja 4,8 g (0,043 moolia) kalium-tert.-butoksidia 150 ml:ssa glyymia lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 7,6 g (0,043 moolia) bentseenisulfonyy-likloridia 25 ml:ssa glyymia. Seosta sekoitettiin tunti 0°:ssa ja sitten huoneenlämpötilassa yli yön. Seos kaadettiin jääveteen, kiintoaine eristettiin, kuivattiin ilmassa ja saatiin 15,2 g, sp. 172-175°. Kiteyttämällä uudelleen tolueeni-metyylisykloheksaa-nista saatiinl2,3 g l-bentseenisulfonyyli-4,5-bis-(4-fluorifenyyli)-imidatsolia valkoisena kiintoaineena, sp. 181-182°.
Analyysi c2iHi4F2N2°2S
Laskettu: C 63,63 H 3,56 N 7,07
Saatu: C 63,47 H 3,63 N 6,97 19 6861 9 b. Sekoitettuun, 78°:ssa ja typpisuojassa olevaan suspensioon, jossa oli 5,9 g (0,015 moolia) l-bentseenisulfonyyli-4,5-bis-(4-fluorifenyyli)-imidatsolia ja 1,9 g (0,016 moolia) tetrametyyli-etyleenidiamiinia 75 ml:ssa eetteriä lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 10 ml (0,016 moolia) 1,6-m n-butyylilitumliuosta 30 ml:ssa eetteriä. Seosta sekoitettiin toiset 15 minuuttia -78°:ssa ja lisättiin tiputtaen liuos , jossa oli 3,3 g (0,016 moolia) trifluori-metyylisidulfidia 25 ml:ssa eetteriä. Seosta sekoitettiin tunti -78°:ssa ja sitten tunti huoneenlämpötilassa. Lisättiin varovasti muutama ml kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta ja koko reaktio-seos kaadettiin erotussuppiloon, jossa oli 200 ml vettä ja 50 ml kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta. Vesiseosta uutettiin useita kertoja eetterillä, yhdistetyt eetteriuutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin epäpuhdas tuote. Tämä puhdistettiin kro-matografioimalla silikageelillä, eluoitiin tolueenilla ja saatiin 2,7 g l-bentseenisulfonyyli-4,5-bis-(4-fluorifenyyli)-2-(trifluori-metyylitio)-imidatsolia valkoisina kiteinä, sp. 154-155° (metyyli-sylkoheksaani-heksaanista).
Analyysi C22H13F5N2^2S2
Laskettu: C 53,22 H 2,64 N 5,64
Saatu: C 53,79, 53,40 H 2,93, 2,75 N 5,67, 5,70
Pieni näyte muutettiin sekoittamalla kuivalla ammoniakilla kyllästetyssä etanolissa 4,5-bis-(4-fluorifenyyli)-2-(trifluorime-tyylitio)-imidatsoliksi, joka tunnistettiin vertaamalla eri tavoin valmistettuun alkuperäisaineeseen.
Esimerkki 18 4,5-bis-(4-fluorifenyyli)-l-isopropyyli-2-(1,1,2,2-tetrafluo-rietyylitio)-imidatsoli a. Seosta, jossa oli 30 g (0,121 moolia) 4,4'-difluoribent-soiinia, 14,3 g (0,121 moolia) N-isopropyylitioureaa ja 100 ml DMF:ää kuumennettiin pystyjäähdyttäen viisi tuntia molekyylisiivi-löiden läpi. Seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, kiteinen tuote eristettiin, pestiin DMF-vedellä ja sitten vedellä, kuivattiin ja saatiin 22,7 g 4,5-bis-(4-fluorifenyyli)-l-iropropyyli-imidatsoli-2-tiolia vaalean keltaisena kiintoaineena, sp. 308-312°.
20 6861 9 b. Paineastiassa olevaan seokseen, jossa oli 10 g (0,03 moolia) yllä mainittua tiolia, 1,2 g (0,012 moolia) di-isopropyyliamii-nia ja 100 ml DMF:ää lisättiin 6,1 g (0,061 moolia) tetrafluoriety-leeniä. Seosta ravisteltiin ja lämmitettiin 50°:ssa kahdeksan tuntia, jäähdytettiin ja tuuletettiin. Reaktioseos kaadettiin jääve-teen. Kiintotuote eristettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja saatiin 1,5 g epäpuhdasta tuotetta, sp. 94-103°. Puhdistettiin kiteyttämällä uudelleen heptaanista ja saatiin 8,5 g tuotetta, sp. 105,5 - 107°.
Analyysi C20H16F6N2S
Laskettu: C 55,81 H 3,75 N 6,51
Saatu: C 55,78 H 3,80 N 6,89 Käyttäen sopivia lähtöaineksia ja esimerkeissä 1-18 kuvattuja menetelmiä valmistettiin taulukon I yhdisteet.
6861 9 21 o o o o a o o
A AT A A- A ιΛ A
. ö . n · o o 0 Ά 0 —4 ,H f-< r-l ST —I o —1 Ά o o | I AI r- O C o O ° ' ° ‘ ° . —ι A A I LA—I I I r-i~T--IAILn:XJAr'.
•I I r-« .m · ι a a l l ι 1 · l 'f
Qj O I AI · A A . . A AI O ^ -3- ^ ' A
C/TlOArO CAAAiociOAAvovfOAAi r-l . A~ I—ICO —1 rl vC 32 i—> r-l r-l '—* ’—' ' ^ ' 1
£|OOOOAIAIAIA1A|©aIAIAIO OO
a A ^ — — m >—
c? CJ = _fJ
c s1 s* S' s1 s4 ϋ ΰ a
ΗζΛ C; u ö o o z S
oi A AI II A JN _AJ £ _AI ~ I COGuöGCO ^ c , a·
Λί <T A AI AI _AI AI __AI _JAI _AI _AI _A __A _A _A __AI _A1 CJ
^ /7 \ ^^'cÖGouÖUÖGuÖCJUO^i1^^
3 z z — cT
EH W
>C^ iTJ uTJ J'1 ^ uT' ^ uTJ ^TJ jäi tp r±* uTJ
I M L \ J r-i3C3c3o)ocjcjcj w '·-{
1 \ J V 2Z\ AI AI AJ AI AI AI AI AI AI A A A AI AI * I AI
uuouuo!ouo;ucj^cjoocj X > o o ro ro H ι t ι ι ι ι ι ι ι ι ' ι f _ _ _ ^ <Γ -C <T **T <r -*T —- —’ —*
O O
n m
LutjU-k-CiiEäUtuCi*^·^—^iwO
XI I I I l I I I 1 ι ι I I ι _ _ _ <7 <j,^<y«^'«CvJ“,<r<r-T-vr,,‘T — — —* ε
•Hoo^IAlA<rA^0A.00CAOA N n -J
W ^ oj <N γί oi c-j cn oj cn r-i CN m m m n γί ω

Claims (4)

  1. 22 6 8 6 1 9 Patenttivaatimus Menetelmä tulehduksenvastaisten 1-substituoitujen 4,5-di-aryyli-2-(substituoitu tio)-imidatsolijohdannaisten ja niiden vastaavien sulfonien valmistamiseksi, joiden kaava on R2 VN\ J| >- S(0) R I n / r3 ! R4 jossa n on 0 tai 2, on CF3, CF2CF2H tai CF2CH2F, R2 on fenyy- li, 4-fluorifenyyli tai 4-metoksifenyyli, on fenyyli, 4-fluo- rifenyyli tai 4-metoksifenyyli ja R^ on _^-alkyyli, allyyli, 0 II bentsyyli-OCH2~, -COCI^CH^, 2-tetrahydrofuranyyli, 2-tetrahydro-
  2. 0. CH00 O Il II I 31| Il pyranyyli, -CN(CH2CH3)2, -C-N—C-NHCH3, -CCH3, -S02-fenyyli, O S 0 Il II li -S02CH3, -CH2OCC(CH3)3, -CN(CH3)2, -CO-bentsyyli, -CH2CH2N(CH3>2, 0 II -C-fenyyli tai -CH2OCH2CH2OCH3, sillä edellytyksellä, että kun
  3. 00. CH-0 O Il II II I 3II li R4 on -C0CH2CH3, -CO-bentsyyli, -C-N—C-NHCH3, -CN(CH2CH3)2, S 0 0 Il II II -CN(CH3)2, -CCH3, -C-fenyyli, -S02~fenyyli tai -S02CH3, n on 0, tunnettu siitä, että 1. yhdiste, jonka kaava on R2Y"V II Κ3ΛΝ λ S(0)nR1 H jossa R^, R2, R3 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan kosketukseen a) yhdisteen kanssa, joka on 23 6861 9 o fenyyli-CH2OCH2X, CH3OCH2CH2OCH2X, allyyli-X, Et-CXTX, Me-NCO, [^p>- X, C1_4-alkyyli-X tai (CH3) 2NCH2CH2X, jolloin X on Cl, Br tai I, ja emäksen, kuten K2C03:n, pyridiinin, t-butyyli-OK:n tai trietyyliamiinin kanssa liuottimessa, kuten tetrahydro-furaanissa, glymissä, dimetyyliformamidissa, metyleenikloridissa tai pyridiinissä, ja 0°C:n ja liuottimen refluksointilämpötilan välisessä lämpötilassa, tai b) t-butyyli-OK:n tai metyylilitiumin kanssa ja sen jälkeen yhdisteen kanssa, joka on S 0 0 Il II II (CH3)2NCX, fenyyli-OCX, (CH3>3CCOCH2X, fenyyli-S02X tai CH3S02X, jolloin X on Cl, Br tai I, liuottimessa, kuten tetra-hydrofuraanissa tai glymissä, ja 0°C:n ja liuottimen refluksoin-tilämpötilan välisessä lämpötilassa, tai c) yhdisteen kanssa, joka on etikkahappoanhydridi, fenyyli- 0 0 Il H o CX, tai dietyyli-NCX, jolloin X on Cl, Br tai I, 50 C:n ja reak- tiokomponenttien refluksointilämpötilan välisessä lämpötilassa; tai 2. kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, R^ on CF3, n on 0 ja R^ on fenyyli-CH2OCH2 tai 2-tetrahydropyranyyli, a) yhdiste, jonka kaava on · i y r3 f H jossa R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan kosketukseen fenyyli-CH2OCH2Cl;n ja K2C03:n kanssa liuottimessa ja saatu tuote saatetaan kosketukseen butyylilitiumin kanssa ja sen jälkeen CF3SSCF3:n kanssa heksaanissa ja dietyylieetterissä, tai b) kaavan III mukainen yhdiste saatetaan kosketukseen di-hydropyraanin ja BF3.Et20:n kanssa etyyliasetaatissa ja saatu tuote saatetaan kosketukseen butyylilitiumin kanssa eetteriliuotti-messa ja sen jälkeen CF3SSCF3:n kanssa; tai 24 6861 9 3. kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R^ , ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, R^ on _4~alkyyli ja n on 0, yhdiste, jonka kaava on R2^° IV OH jossa R2 ja R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoi- S I! maan R^NHCNH2:n kanssa dimetyyliformamidissa refluksointilämpo-tilassa ja saatu tuote saatetaan kosketukseen alkylointiaineen ja amiiniemäksen kanssa dimetyyliformamidissa ryhmän R^ liittämiseksi. 25 6861 9 Förfarande för framställning av antiinflammatoriska 1-substituerade 4,5-diaryl-2-(substituerad tio)-imidazolderivat och deras motsvarande sulfoner med formeln r _,N , 2X ys(°»„Ri 1 R3 f R4 där n är 0 eller 2, är CF^ CF2CF2H eller CF2CH2F, R2 är fe- nyl, 4-fluorfenyl eller 4-metoxifenyl, R^ är fenyl, 4-fluorfenyl eller 4-metoxifenyl och R^ är C^_^-alkyl, allyl, bensyl-0CH2, 0 0 Il II -COCH„CH_, 2-tetrahydrofuranyl, 2-tetrahydropyranyl, -CN(CH?CH^)„,
  4. 0 CEL 0 0 O S Il I Il II II -C-N-C-NHCH3, -CCH3, -S02-fenyl, -S02CH3, -CH2OCC(CH3)3 , -CN(CH3)2, o o Il II -CO-bensyl, -Ci^C^N(CH3) , -C-fenyl eller -CH2OCH2CH2OCH3, förut- OOO CH.,0 Il II II I 3II satt att, da R^ är -COCH2CH3, -CO-bensyl, -C-N—C-NHCH3, O S O O Il II II II -CN(CH2CH3)2, -CN(CH3)2, -CCH3, -C-fenyl, -S02-fenyl eller -S02CH3, ärnO, kännetecknat därav, att 1. en förening med formeln R2XVS,0’nR1 R , H där R^ R2, R3 och n betecknar samma som ovan, bringas i kontakt a) med en förening, som är fenyl-CH20CH2X, CH30CH2CH20CH2X, O Il ,_, allyl-X, Et-OCX, Me-NCO, |^>_X, C^-alkyl-X eller (CH3) 2NCH2CH2X, varvid X är Cl, Br eller I, och med en bas, säsom K2C03, pyridin, t-butyl-OK eller trietylamin i ett lösningsmedel, säsom tetrahyd-rofuran, glym, dimetylformamid, metylenklorid eller pyridin, och vid en temperatur mellan 0°C och lösningsmedlets refluxtemperatur, eller
FI780429A 1977-02-09 1978-02-09 Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska 1-substituerade 4,5-diaryl-2-(substituerad tio)-imidazolderivat ochderas motsvarande sulfoner FI68619C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76721977A 1977-02-09 1977-02-09
US76721977 1977-02-09
US86583178 1978-01-05
US05/865,831 US4182769A (en) 1977-02-09 1978-01-05 Anti-inflammatory 1-substituted-4,5-diaryl-2-(substituted-thio) imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI780429A FI780429A (fi) 1978-08-10
FI68619B true FI68619B (fi) 1985-06-28
FI68619C FI68619C (fi) 1985-10-10

Family

ID=27117878

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI780429A FI68619C (fi) 1977-02-09 1978-02-09 Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska 1-substituerade 4,5-diaryl-2-(substituerad tio)-imidazolderivat ochderas motsvarande sulfoner

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4182769A (fi)
JP (1) JPS53130665A (fi)
AR (1) AR221590A1 (fi)
AT (1) AT363076B (fi)
AU (1) AU524360B2 (fi)
CA (1) CA1107286A (fi)
CH (1) CH643834A5 (fi)
DE (1) DE2805166A1 (fi)
DK (1) DK16878A (fi)
ES (1) ES466793A1 (fi)
FI (1) FI68619C (fi)
FR (1) FR2380264A1 (fi)
GB (1) GB1587373A (fi)
GR (1) GR64157B (fi)
HU (1) HU181868B (fi)
IE (1) IE46454B1 (fi)
IL (1) IL53996A (fi)
IT (1) IT1092439B (fi)
LU (1) LU79028A1 (fi)
MX (1) MX5934E (fi)
NL (1) NL7801454A (fi)
NO (1) NO149813C (fi)
NZ (1) NZ186411A (fi)
PT (1) PT67625B (fi)
SE (1) SE7801466L (fi)
SU (1) SU867301A3 (fi)
YU (1) YU28978A (fi)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2823197A1 (de) * 1978-05-24 1979-11-29 Schering Ag Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE2966706D1 (en) * 1978-08-10 1984-03-29 Ciba Geigy Ag Substituted anthranilic acid amides, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their preparation
US4308277A (en) * 1978-08-10 1981-12-29 Ciba-Geigy Corporation 2,4,5-Trisubstituted imidazolines and pharmaceutical compositions containing same
US4199592A (en) * 1978-08-29 1980-04-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-nitroimidazoles
DK337779A (da) * 1978-10-02 1980-04-03 Du Pont Fremgangsmaade til fremstilling af antiinflammatoriske 2-substituerede 1h-phenantro (9,10)-imidazoler
DE2856909A1 (de) * 1978-12-28 1980-07-17 Schering Ag Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
IT1110282B (it) * 1979-02-19 1985-12-23 Acraf Tio-indazoli basici
DE3025484A1 (de) * 1980-07-03 1982-02-04 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue imidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4438117A (en) 1980-09-03 1984-03-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company 2-Substituted thio-4,5-diarylpyrimidines
US4355041A (en) * 1982-01-04 1982-10-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company 4,5-Bis-(4-fluorophenyl)-1-(4-nitrobenzyl)-2-[((1,1,2,2-tetrafluoroethyl)sulfonyl]-1H-imidazole, composition and use
US4503065A (en) * 1982-08-03 1985-03-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl 1-2-halo imidazoles
ZA826501B (en) * 1982-09-06 1984-04-25 Du Pont Anti-hypertensive imidazole derivative
DE3504678A1 (de) * 1985-02-12 1986-08-14 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Neue imidazolyl-oxyalkansaeuren und -thioalkansaeuren, ihre derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3508665A1 (de) * 1985-03-12 1986-09-18 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Heterocyclische sulfide und ihre anwendung als immunmodulatoren
US4686231A (en) * 1985-12-12 1987-08-11 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of 5-lipoxygenase products
US4780470A (en) * 1986-08-19 1988-10-25 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of interleukin-1 by monocytes and/or macrophages
US5300519A (en) * 1988-07-06 1994-04-05 The University Of Sheffield Immunosuppressive agents
US5030644A (en) * 1989-07-31 1991-07-09 Merck & Co., Inc. Imidazole compounds and their use as transglutaminase inhibitors
US5098707A (en) * 1989-07-31 1992-03-24 Merck & Co., Inc. Imidazole compounds and their use as transglutaminase inhibitors
JPH03145473A (ja) * 1989-10-27 1991-06-20 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 新規なイミダゾール酢酸誘導体
GB9005966D0 (en) * 1990-03-16 1990-05-09 May & Baker Ltd New compositions of matter
DE4010797A1 (de) * 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
AU8757098A (en) * 1997-06-30 1999-02-10 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 2-substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases
FR2823747B1 (fr) * 2001-04-24 2003-05-23 Oreal Nouveaux composes de la famille des 3-alkyl-(4,5 diphenyl- imidazol-1-yl) et leur utilisation comme anti-inflammatoires
US20170202818A1 (en) 2014-07-18 2017-07-20 Ohio University Methods and compositions to modify gsk-3 activity

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1509975A (fr) * 1965-10-21 1968-01-19 Geigy Ag J R Dérivés de l'imidazole et leur préparation
US3707475A (en) * 1970-11-16 1972-12-26 Pfizer Antiinflammatory imidazoles
US3929807A (en) * 1971-05-10 1975-12-30 Ciba Geigy Corp 2-Substituted-4(5)-(aryl)-5(4)-(2,3 or -4-pyridyl)-imidazoles
JPS5343958B2 (fi) * 1972-07-29 1978-11-24

Also Published As

Publication number Publication date
ATA87078A (de) 1980-12-15
LU79028A1 (fr) 1979-05-25
FI780429A (fi) 1978-08-10
GR64157B (en) 1980-02-05
AR221590A1 (es) 1981-02-27
FR2380264A1 (fr) 1978-09-08
GB1587373A (en) 1981-04-01
IT7820079A0 (it) 1978-02-07
AT363076B (de) 1981-07-10
PT67625A (en) 1978-03-01
MX5934E (es) 1984-08-30
AU524360B2 (en) 1982-09-16
JPS53130665A (en) 1978-11-14
NL7801454A (nl) 1978-08-11
IT1092439B (it) 1985-07-12
PT67625B (en) 1979-07-17
IL53996A0 (en) 1978-04-30
IE46454B1 (en) 1983-06-15
IL53996A (en) 1982-04-30
DE2805166A1 (de) 1978-08-10
SU867301A3 (ru) 1981-09-23
CA1107286A (en) 1981-08-18
CH643834A5 (de) 1984-06-29
IE780280L (en) 1978-08-09
FI68619C (fi) 1985-10-10
AU3309778A (en) 1979-08-16
US4182769A (en) 1980-01-08
NZ186411A (en) 1981-03-16
DK16878A (da) 1978-08-10
HU181868B (en) 1983-11-28
ES466793A1 (es) 1979-08-01
NO149813C (no) 1984-06-27
YU28978A (en) 1983-01-21
SE7801466L (sv) 1978-08-10
NO780432L (no) 1978-08-10
NO149813B (no) 1984-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI68619B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska 1-substituerade 4,5-diaryl-2-(substituerad tio)-imidazolderivat ochderas motsvarande sulfoner
US4190666A (en) Anti-inflammatory 4,5-diarly-2-(substituted-thio)imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones
US4302461A (en) Antiinflammatory 5-substituted-2,3-diarylthiophenes
US4503065A (en) Antiinflammatory 4,5-diaryl 1-2-halo imidazoles
US4198421A (en) Antiinflammatory 2-substituted-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-d]imidazoles
US4267184A (en) Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-(substituted-thio)pyrroles and their corresponding sulfoxides and sulfones
EP0317149A1 (en) Process for the synthesis of 3-thio-4-quinolone derivatives and intermediate compounds for use therein, and their use as medicaments
US4171365A (en) Antiviral aryloxyalkylpyrazoles
US4159338A (en) Antiinflammatory-4,5-dicyclic-2-(substituted thio)-imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones
DD143770A5 (de) Verfahren zur herstellung von imidazolderivaten
HU182018B (en) Process for producing new s-substituted 2-mercapto-imidazol derivatives
EP0010361B1 (en) Bis-imidazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FI79308B (fi) Foerfarande foer framstaellning av som antiinflammatoriska medel anvaendbara 2,3-diaryl-5-halogentiofener.
CA1074327A (en) Anti-inflammatory imidazoles
US4914104A (en) Imidazo [1,5-a]pyrimidine derivatives and process for their preparation
EP0005156B1 (en) 4,5-diaryl-2-(substituted-thio)-pyrroles and their corresponding sulfoxides and sulfones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE2856909A1 (de) Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
FI69462C (fi) Foerfarande foer framstaellning av inflammationsmotverkande 4,-diaryl-2-(substituerad tio sulfinyl eller sulfonyl)imida zoderivat
DE60129445T2 (de) Quinolin-derivate als antientzündungsmittel
US4215135A (en) Antiinflammatory 2-substituted-1H-phenanthro[9,10-d]imidazoles
US4330552A (en) Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-arylthioimidazoles
US4066778A (en) Tetrahydroimidazole compounds useful as pharmaceuticals
EP0011115B1 (en) Antiinflammatory 2-substituted-1h-phenanthro(9,10-d)imidazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NL8203160A (nl) Nieuwe verbinding met anti-ulcerogene activiteit, werkwijze voor het bereiden daarvan en farmaceutische preparaten die deze stof bevatten.
GB1591207A (en) 2-sulphonyl (or-sulphinyl)-2&#39;-aminoacetophenones and processes for their preparation

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: E.I. DU PONT DE NEMOURS AND COMPANY