HU180871B - Eljárás szubsztituált N-iminometil-piperidinek előállítására - Google Patents

Eljárás szubsztituált N-iminometil-piperidinek előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU180871B
HU180871B HU79ME2265A HUME002265A HU180871B HU 180871 B HU180871 B HU 180871B HU 79ME2265 A HU79ME2265 A HU 79ME2265A HU ME002265 A HUME002265 A HU ME002265A HU 180871 B HU180871 B HU 180871B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
acid addition
addition salt
formula
preparation
Prior art date
Application number
HU79ME2265A
Other languages
English (en)
Inventor
Malcolm Scott
Chris Rasmussen
Original Assignee
Mcneilab Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mcneilab Inc filed Critical Mcneilab Inc
Publication of HU180871B publication Critical patent/HU180871B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/12—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az I általános képletü szubsztituált N-iminometil-piperidinek előállítására.
Az (I) általános képletben
R, jelentése hidrogénatom, difenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, a-(metoxi-fenil)-benzil-csoport, a-(halogén-fenil)-benzil-csoport, fluorenilcsoport, difenil-hidroxi-metil-csoport, a-(hidroxi-fenil)-benzil-csoport, α-bifenil-a-hidroxi-benzil-csoport, fenilcsoport, benzil-csoport, a-(metil-fenil)-benzil-csoport vagy afenil-a-hidroxi-benzil-csoport,
A jelentése hidrogénatom vagy acetil-csoport, vagy Rj és A együttesen benzhidrilidéncsoportot jelent,
R( jelentése hidrogénatom vagy difenil-(1—4 szénatomos alkil)-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil- ’ csoport, és
R3 jelentése hidrogénatom, 1—14 szénatomos alkilcsoport, fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, adamantilcsoport, halogén-fenil-(l—4 szénatomos alkil)csoport, 2—5 vagy 16—18 szénatomos alkenilcsoport, 2
2—5 szénatomos alkinilcsoport vagy metoxi-benzil-csoport.
Rövidszénláncú vagy 1—4 szénatomos alkil-csoporton a legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkil-csoportokat értjük, 2 így például a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izo-butil-, szek-butil- és más hasonló csoportokat. Fenil-(1—4 szénatomos) alkil-csoporton és difenil-(l—4 szénatomos) alkil-csoporton csak azokat a csoportokat értjük, ahol a fenil-csoport egy egyenes láncú alkil rész láncvégi szénatom- 3 jához kapcsolódik. Ilyenre példaként megemlítjük a 2-fenetil-, a 4-fenilbutil-, a 4,4-difenil-butiI- és a 3,3-dí Fenilpropil-csoportot. Alkil-csoporton egyenes vagy elágazó láncú telített alifás szénhidrogén-csoportot értünk, amely legfeljebb
14 szénatomot tartalmaz. Ilyenre példaként megemlítjük az előbb felsoroltakon túl a hexil-, heptil-, oktil-, nonil-, decilés a dodecil-csoportot. Alkenil- és alkinil-csoporton olyan egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén-csoportot értünk, amely 2—5,16—18, illetve 2—5 szénatomot és legalább egy kettős- vagy hármaskötést tartalmaz. Ilyen például az allil-, metallil-, 1-propargil-, l-propinil-vagya2-pentenil-csoport. Halogénatomon fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.
Hasonló vegyületek, nevezetesen helyettesitetlen N-iminometil-piperidinek ismertetése található a 2 615 023 számú
USA szabadalmi leírásban. Ezeket a vegyületeket gyógyászati szempontból nem találták hatásosnak, nevezetesen semmilyen gyomorszekréció-gátló hatást nem mutattak ki, még akkor sem, amikor ezeket a vegyületeket a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeknél négyszer na0 gyobb dózisban próbálták ki.
Vizsgálataink során azt találtuk, hogy az I általános képletű szubsztituált N-iminometil-piperidinek gátolják a gyomorszekréciót. Ezért e vegyületeket hatóanyagként használhatjuk gyógyászati készítmények előállításához.
Az I általános képletü vegyületeket a találmány szerint oly módon állítjuk elő, hogy
a) egy megfelelően szubsztituált II általános képletü piperidint egy megfelelő III általános képletü aktivált amiddal reagáltatunk, vagy
-1180871
b) egy megfelelő VII általános képletü amint egy VI általános képletü aktivált N-acíl-piperidinnel reagáltatunk. Az aktiválást mindkét esetben oly módon végezzük, hogy a megfelelő amidot egy aktiválószerrel, például foszgénnel vagy Me3O+BF4, Et3O‘BF4, (MeO)2SO2, MeOSO2F, POC13 vagy PC15 képletü vagy más hasonló vegyülettel kezeljük.
Az előbb említett amidokba és N-acil-piperidinekbe beleértjük a megfelelő tio-származékokat is, vagyis azokat a ' vegyületeket, amelyek a karbonil-csoport oxigénje helyén kénatomot tartalmaznak. A tio-származékok aktiválásához még más aktiválószereket is használhatunk, így például rövidszénláncú halogenideket, előnyösen egy metilhalogenidet, metil-tozilátot, metánszulfonsavésztereket, így például metánszulfonsav-metilésztert vagy trifluormetánSzulfonsavmetilésztert, valamint hasonló más vegyületeket.
III általános képletü aktivált reagensként használhatunk egy szabad bázist, de használhatjuk annak savaddíciós sóját is.
A találmány szerinti eljárás egyes részleteit az alábbiakban világítjuk meg.
A) Az I általános képletü vegyületeket előállíthatjuk egy megfelelően szubsztituált II általános képletü piperidin és egy megfelelő III általános képletü imidát-észter reakciójával. Előnyösen metil- vagy etilésztert használunk. A szubsztituált piperidint és a szabad bázis vagy — amint az ábrán mutatjuk — savaddíciós só alakjában alkalmazható imidátésztert vagy megfelelő oldószerben keverjük. Oldószerként például egy halogénvegyületet, így széntetrakloridot, kloroformot, 1,2-diklóretánt vagy más hasonlót, egy rövidszénláncú alkanolt, így metanolt, etanolt, propanolt vagy más hasonlót, egy aromás szénhidrogént, igy benzolt, toluolt, xilolt vagy más hasonlót, vagy dimetilszulfoxidot vagy más hasonló vegyületet használunk. A reakciót mintegy 0 ’C-tól mintegy 25 °C-ig terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre, néhány esetben azonban 50 ’C-ig is felemelhetjük a reakcióelegy hőmérsékletét. Fontos feltétel azonban, hogy olyan hőmérsékleten dolgozzunk, amelyen az imidát-észter még nem bomlik jelentős mértékben. A kapott terméket a szokásos módon dolgozzuk fel, így például az oldószer eltávolításával és a kívánt termék szabad bázis vagy savaddíciós só alakjában való átkristályosításával. Ezt az eljárást az A reakcióvázlaton szemléltetjük, ahol A, Rn Rb R2 és R3 jelentése a fenti. Z jelentése rövidszénláncú alkoxi-csoport, előnyösen metoxi- vagy etoxi-csoport, rövidszénláncú alkiltio-csoport, előnyösen metiltio-csoport, klóratom vagy C12(O)POcsoport, X jelentése pedig egy halogenidion, vagy egy BF4, FSO3 vagy CH3OSO3 -csoport. Ha Z jelentése rövidszénláncú alkiltio-csoport, akkor X jelentése a felsoroltakon kívül (4-metilfenil)-szulfonil, metánszulfonil és trimetil-fenilszulfonil-csoport is lehet.
Az olyan I általános képletü vegyületeket, ahol R2 hidrogénatomot jelent, oly módon is előállíthatjuk, hogy a III általános képletü imidát-észter helyett egy megfelelő IIIA vagy ΙΠΒ általános képletü vegyületet használunk. Ha az előbbit használjuk a reakcióhoz, akkor egy tiokarbamidot kapunk, melyet azután például Raney-nikkellel redukálunk, amikoris a kívánt vegyülethez jutunk.
Ha az utóbbi reagenssel dolgozunk, akkor ezüstkloridot használunk katalizátorként. Ez utóbbi két reakciót a B és C reakcióvázlaton mutatjuk be.
B) Az I általános képletü vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy egy megfelelően szubsztituált II általános képletü piperidint ecetsav-hangyasav-anhidriddel vagy—ha 2
R2 hidrogénatomot jelent — N,N-di-(rövidszénláncú alkil)-tioformamiddal vagy — ha R2 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport — egy 1—4 szénatomos alkil részt tartalmazó anhidriddel reagáltatunk. Az anhidridet előnyösen fölöslegben alkalmazzuk. A piperidint és az anhidridet, illetve a tioformamidot hűtés közben keverjük össze egymással, és a reakcióelegyet mintegy 18 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyet, amely adott esetben tartalmazhat egy szerves oldószert, például valamely fent említett halogénezett szénhidrogént vagy alifás szénhidrogént, de amely oldószermentes is lehet, ezután egy gyenge bázis, például nátriumhidrogénkarbonát vizes oldatával kezeljük mindaddig, amíg a vizes fázis semleges lesz, vagy vízzel mossuk. Az előbbi megoldást az anhidrides reakció esetén, az utóbbit az amidos reakció esetén alkalmazzuk. Ezután a szerves fázist elkülönítjük, és az esetleg jelenlevő oldószert eltávolítjuk. Ekkor a IV, IVA illetve V képletü közbenső amid-vegyületekhez jutunk. Ezt a vegyületet azután önmagában vagy egy szerves oldószer, például egy halogénezett szénhidrogén, így kloroform vagy diklórmetán jelenlétében vagy egy szénhidrogénben, így például benzolban vagy toluolban 25—100 ’C hőmérsékleten egy fent leírt megfelelő aktiváló szerrel kezeljük. Ekkor a VI képletü aktivált származékhoz jutunk. A reakcióelegyet lehűtjük. Hozzáadjuk a megfelelő VII általános képletü primer amint, amikoris a kívánt I általános képletü vegyület képződik. Ezt a fent említett ismert módszerekkel különíthetjük el, illetve tisztíthatjuk. A reakciót a D reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol R„ Rb R2, R3, A, Z és X jelentése azonos a fentiekben megadottakkal.
Ha Z jelentése rövidszénláncú alkiltio-csoport, akkor R2 szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó I általános képletü vegyületeket oly módon is előállíthatunk, hogy a VI általános képletü aktivált közbenső terméket egy megfelelő VIII általános képletü izocianáttal reagáltatjuk, előnyösen az oldószer, például toluol forráspontján, mintegy 9 napig. Ezt a reakciót az E reakcióvázlaton szemléltetjük.
Az I általános képletü vegyületek bázikus amidin-csoportot tartalmaznak, ezért e vegyületeket savaddíciós sóvá alakíthatjuk át.
A savaddíciós só képzéséhez használhatunk szervetlen savakat, például egy halogénhidrogénsavat, így sósavat, hidrogénbromidot vagy hidrogénjodidot, kénsavat vagy salétromsavat, továbbá foszforsavat, de használhatunk szerves savakat is, így például ecetsavat, propionsavat, glikolsavat, pamoesavat, piroszólősavat, oxálsavat, malonsavat, borostyánkősavat, maleinsavat, pikrinsavat, fumársavat, almasavat, borkősavat, citromsavat, benzoesavat, fahéjsavat, mandulasavat, metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, szalicilsavat, 2-naftalinszulfonsavat vagy p-aminoszalicilsavat. Az I általános képletü vegyületek terápiái szempontból aktív, atoxikus savaddíciós sóinak előállítási eljárása szintén a találmány tárgyát képezi.
A II, III, IV, IVA, V, VI, VII és VIII általános képletü kiindulási vegyületek ismertek, vagy ismert módon állíthatók elő. Ismertetésük megtalálható például az alábbi közleményben: Elderfield, Heterocyclic Compounds, Vol. 1, Ch. 9,617—77 (1950). AII általános képletü vegyületek előállítási eljárásával foglalkoznak például az alábbi közlemények: F. Ravenna, Farmaco (Pavia) Ed. Sci., 14, 473—82 (1959), valamint E. Sury és K. Hoffman, Helv. Chim. Acta., 248, 2133 (1954). AIII és IV általános képletü vegyületek előállítási eljárását megismerhetjük például az alábbi közleményekből: R. Ohmé és E. Schmitz, Angew. Chem. Intern. Ed. 6, 566 (1967), F. Snydam és mtsai, J. Org. Chem., 34, 292 (1969), valamint Sechinger, Helv. Chim. Acta., 56, 776
-2180871 (1973). Az V és VI általános képletü vegyületek előállítási eljárására vonatkozik az alábbi közlemény: C. A. Buehler és D. E. Pearson, Survey of Organic Syntheses, Ch. 18, 894 (1970).
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek a gyomorsav-szekréció gátlására használhatók, amint ezt az alábbi kísérlet eredményei mutatják. Nőstény Sprague— Dawley fajtájú patkányokat, amelyeket egyenként külön külön ketrecben tartottunk, 24 órán át éheztettünk, miközben csak vizet adtunk nekik. A vizsgálat napján a patkányokat megmértük és úgy válogattuk össze őket, hogy testsúlyuk 20 g-nál nagyobb különbséget ne mutasson.
A műtéti beavatkozást éteres altatás után végeztük. Az altatott patkányok fogait eltávolítottuk, és a hasfalat annak középvonala mentén mintegy 4 cm hosszúságban felmetszettük. Szabaddá tettük a gyomrot és a vékonybelet. Ha a gyomrot a felnyitás helyén telve találtuk, az állatot nem használtuk a kísérlethez. Ha megfelelőnek találtuk a gyomrot, akkor a gyomor-alap környékén varratot készítettünk úgy, hogy szúrással ne okozzunk vérzést ebben a körzetben. A varrat közepén a gyomrot felmetszettük, és az egyik végén kiperemezett kis vinil-csövecskét helyeztünk a gyomorba. A varratot a csövecske pereme körül szorosan lezártuk. A kísérletet úgy végeztük, hogy a vizsgálandó vegyületet a műtét után azonnal intraduodenálisan (i. d.) vagy a műtét előtt egy órával orálisan (p. o.) adtuk be testsúlykilogrammonként 0,25—160 mg-os dózisban, 100 g testsúlyra 0,5 ml térfogatot számítva. A kontroli-kísérletben az állatok vívóanyagot, vagyis 0,5%-os vizes metilcellulóz oldatot kaptak.
A műtét és i. d. adagolás esetén a kísérleti vegyület beadása után a hasfalat és a bőrt egyidejűleg lezártuk 3 vagy 4 18 mm-es sebcsipesszel és gyűjtőcsövet helyeztünk a gyomorba bevezetett csövecskére. Mindegyik patkányt egy olyan dobozba helyeztük, amelyen hosszirányú rést nyitottunk a csövecske szabad kivezetésére, hogy biztosítsuk a patkány akadálytalan mozgását. A patkány stabilizálódására 30 percet adtunk, azután a gyűjtócsövet eldobtuk és egy új tiszta csővel helyettesítettük. Ez utóbbiban gyűjtöttük a gyomomedvet. A gyomomedv gyűjtését egy órán át folytattuk. Ezután a csövecskét eltávolítottuk, és a patkányt levágtuk.
A gyomornedv mintát centrifugacsőbe helyeztük, és az üledék lerakódásáig centrifugáltuk. Feljegyeztük a térfogatot, és a felső folyadékfázis egy ml-es alikvot részét egy 10 ml desztillált vizet tartalmazó pohárba töltöttük, és pH 7-ig titráltuk 0,01 n nátriumhidroxiddal. Kísérleti eredményként rögzítettük a térfogatot, a titrálható savmennyiséget és a teljes savmennyiséget, melyek közül térfogatnak tekintettük a gyomornedv össztérfogatának és az üledék térfogatának különbségét, titrálható savmennyiségnek (milliekvivalens/1) a 0,01 n nátriumhidroxidnak a pH 7-ig való titráláshoz felhasznált mennyiségét, míg teljes savmennyiségnek tekintettük a titrálható savmennyiségnek és a térfogatnak a szorzatát. Meghatároztuk mg/kg-ban kifejezve az ED50 dózist, vagyis azt a dózist, amely 50%-ig gátolja a teljes savmennyiség termelését. Meghatároztuk továbbá a gátlást %-ban. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek mind i. d. mind p. o. beadás esetén jelentős mértékben gátolják a gyomorsavtermelést, éspedig már 80 mg/kg-nál kisebb dózisban is. Az előnyös vegyületek ED50 értéke p. o. beadás esetén 20 mg/kg-nál is kisebb. Ezzel szemben a korábban ismert N-iminometil-piperidin-vegyületek egyáltalán nem mutatnak gátlást 100 mg/kg p. o. vagy 80 mg/kg i. d. dóás esetén sem.
Ismeretes, hogy ha a gyomorban túl sok sósav termelődik, akkor az emésztés mértéke szükségtelenül megnő, aminek következtében veszélybe kerül a gyomor belső nyálkás fala. A nagy gyomorsavkoncentráció okozta bántalmak megelőzésére és enyhítésére kívánatos használni a gyomorsav-szekréciót gátló hatóanyagokat.
A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletü vegyületek közül előnyösnek találtuk azokat, amelyek képletében R, jelentése helyettesítetlen vagy olyan fenilcsoport, amely metil-, metoxi- vagy fenil-csoporttal vagy halogénatommal van mono-, di- vagy triszubsztituálva, azzal a feltétellel, hogy csak egy fenil-csoportot tartalmazhat szubsztituensként, továbbá helyettesítetlen vagy olyan benzü-csoport, melyben a fenil-csoport metil- vagy metoxicsoporttal vagy halogénatommal van mono-szubsztituálva, helyettesítetlen vagy olyan difenil-(l—4 szénatomos) alkilcsoport, amelyben legalább az egyik fenil-csoport metil-, metoxi- vagy fenil-csoporttal vagy halogénatommal van mono-szubsztituálva, feltéve, hogy csak egy fenil-csoportot tartalmazhat szubsztituensként,
R2 hidrogénatomot vagy metil-csoportot jelent,
R3 jelentése hidrogénatom, alkil- vagy adamantil-csoport, helyettesítetlen vagy olyan fenil-(l—4 szénatomos)alkilcsoport, melyben a fenilgyürű metoxi-csoporttal vagy halogénatommal lehet mono-szubsztituálva, továbbá alkenilvagy alkinil-csoport, és amelyben
R, és A, egyaránt hidrogénatomot jelent.
Különösen előnyösnek találtuk azokat az I általános képletü vegyületeket, amelyekben
R, jelentése helyettesítetlen vagy olyan difenilmetil-csoport, amelyben az egyik fenil-csoport metil- vagy metoxicsoporttal vagy halogénatommal van mono-szubsztituálva.
R2 jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése hidrogénatom, alkil-csoport, helyettesítetlen vagy egy olyan fenil-(l—4 szénatomos) alkil-csoport, melynek fenil-gyürűje metoxi-csoporttal vagy halogénatommal van mono-szubsáituálva, továbbá alkenilvagy alkinil-csoport, és amelyben
Rb és A hidrogénatomot jelent.
A legelőnyösebbeknek azokat az I általános képletü vegyületeket találtuk, amelyeknek képletében R, helyettesítetlen vagy olyan difenilmetil-csoportot jelent, melyben az egyik fenil-csoport a para-helyzetben egy metil- vagy metoxicsoporttal vagy halogénatommal van helyettesítve, R2 hidrogénatomot jelent, míg R3 hidrogénatomot, egyenes láncú alkil-csoportot vagy fenil-(l—4 szénatomos)alkil-csoportot jelent, és R, és A jelentése egyaránt hidrogénatom.
E vegyületeket a gyomorsav-szekréció gátlására oly módon használjuk, hogy egy I általános képletü szubsztituált N-iminometil-piperidint bázis vagy savaddíciós só alakjában, célszerűen egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal a hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségben bejuttatunk a gyomorsav-túltengésben szenvedő ember vagy állat szervezetébe. Ha a hatóanyagot savaddíciós só alakjában használjuk, e sónak természetesen gyógyászati szempontból elfogadható, atoxikus sónak kell lennie.
Az I általános képletü szubsztituált N-iminometil-piperidinekből vagy azok savaddíciós sóiból úgy készítünk gyógyszereket, hogy e vegyületeket bensőségesen összekeverjük valamilyen gyógyszerkészítési vivőanyaggal, a szokásos gyógyszerkészítési technológia szerint. A vivőanyag széles körben változhat az adagolás módja szerint, nevezetesen aszerint, hogy a gyógyszert orálisan vagy parenterálisan kívánjuk beadni. így orális használatra folyékony készítményeket állíthatunk elő víz, glikolok, olajok, alkoholok, ízesí3
-3180871 tőanyagok, tartósitóanyagok és színezőanyagok felhasználásával. Szilárd orális készítményeket állíthatunk elő például keményítő, cukor, hígítószerek, granulálási segédanyagok, csúsztatószerek, kötőanyagok, szétesést elősegítő szerek, és más hasonló anyagok felhasználásával. Orális egységdózis kompozíció céljára legelőnyösebb a tabletta és a kapszula, mert ezeket könnyű beadni. Ezek készítéséhez a szokásos szilárd gyógyszerkészítési vivőanyagot használjuk. Kívánt esetben a tablettát cukorbevonattal vagy enterális bevonattal láthatjuk el a szokásos módon. Parenterális készítményekhez steril vizet használunk vivőanyagként, természetesen használhatunk azonban egyéb segédanyagokat is, így például az oldódás elősegítésére vagy a készítmény tartósítására. Készíthetünk továbbá injektálható szuszpenziókat, amelyekhez megfelelő folyékony vivőanyagokat, szuszpendálószereket és más hasonló anyagokat használhatunk. A gyógyászati készítmények egységdózisa, így például egy tabletta, kapszula, por, injekció, teáskanálnyi folyadék vagy más hasonló mintegy 10—500 mg hatóanyagot, előnyösen 15—250 mg hatóanyagot tartalmaz.
A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről, az oltalmi kör korlátozása nélkül.
1. példa
4-Difenilmetil-l-iminometil-piperidin hidroklorid hidrát
Egy kalcíumkloridos csővel lezárt lombikban egy éjszakán át keverjük 27,39 g (0,25 mól) etil-formimidát hidroklorid és 52,71 g (0,20 mól) difenil-4-piperidil-metán 80 ml frissen felbontott abszolút etanollal készített szuszpenzióját. Az etil-formimidát hidrokloridot Ohmé és mtsai módszerével állítottuk elő. (Angew. Chem. Inti. Ed., 6, 566 [1967]) A szuszpenziót szüljük, a szűrlethez dietilétert adunk. A szűrletből eltávolítjuk az oldószert, a visszamaradt olajat pedig izopropanolból kristályosítjuk. A kapott szilárd anyagot forrásban levő etilacetátban szuszpendáljuk, ezután magasabb olvadáspontú terméket kapunk. Ezt kétszer átkristályosítjuk etanol-éter elegyből. Ekkor tiszta 4-difenilmetil-l-iminometilpiperidin hidroklorid hidrátot kapunk, amely 220—221 'Con olvad. Hozam: 25%.
2. példa
Az 1. példa szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy etil-formimidát hidroklorid helyett és difenil-4-piperidil-metán helyett a megfelelő kiindulási vegyületek egyenértékű mennyiségét használjuk. Ekkor az alábbi táblázatban megadott vegyületeket kapjuk. Hozam: 10%.
IX általános képletü vegyületek
R. HX A r2 R> O. p. CC)
difenilmetil HCI H C2Hj H 271,5—277,5
a-(4-metoxi- feiúl)-benzil fumarát H H H 189,5—192,5
a-(l,4-dife- nil)-a-hidroxi- benzil HCI H H H 216 —218
fenil HCI H H H 204 —205
benzil HCI H H H 199 —201,5
fenil HCI —CO— H H 172 —175
a-(4-klórfe- nil)-benzil fumarát CHj H H H 192,5—194,5
3. példa
4-(Difenilmetil)-l-N-etiliminometÍl-piperidin oxalát hemihidrát
8,00 g (0,029 mól) N-formil-4-difenilmetil-piperidin és 3,61 g (2,67 ml, 0,029 mól) dimetilszulfát keverékét gőzfürdőn melegítjük 2 órán át. Ekkor tiszta sűrű szirupot kapunk, amelyhez azután 1,38 g (2,00 ml, 0,031 mól) etilamint adunk 15 ml metilénkloridban. A kapott oldatot másfél órán át keverjük 25 ’C hőmérsékleten, azután eltávolítjuk belőle az oldószert, a maradékot éterrel szuszpendáljuk és 28 ml 3 n nátriumhidroxid oldatot adunk hozzá. Az éteres fázist káliumkarbonáton megszárítjuk, diatomafold szűrőn átszűrjük és bepároljuk. 8,77 g sárga folyadékot kapunk. Ehhez izopropanolban 3,26 g oxálsav dihidrátot adunk, amikoris 5,0 g szilárd terméket kapunk. Olvadáspontja 165— 175 ’C. A terméket izopropanolból átkristályosítjuk. Ekkor tiszta 4-(difenilmetil)-l-N-etiliminometil-piperidin oxalát hemihidrátot kapunk fehér szilárd anyag alakjában. Olvadáspontja 185—187 *C.
4. példa
A harmadik példa szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy N-formil-4-difenilmetil-piperidin és etilamin helyett a megfelelő kiindulási vegyületek ekvivalens mennyiségét használjuk. Az alábbi táblázatban megadott vegyületeket kapjuk termékként.
X általános képletü vegyületek
R. Ra r2 Só op. *C
difenilmetil H —ch2ch= ciklohexán- 179,5—181
=ch2 -szulfamát
difenilmetil H t-propil fumarát 175 —178
difenilmetil H n-butil fumarát 193,5—195
difenilmetil H n-hexil fumarát 179 —181,5
difenilmetil H n-heptil fumarát 175 —178
difenilmetil H n-oktil fumarát 157 —159
difenilmetil H t-oktil fumarát 227 —229
difenilmetil H n-nonil fumarát 142 —144,5
difenilmetil H n-decil szukcinát 106 —109
difenilmetil H n-dodecil fumarát- hidrát 143 —145,5
difenilmetil H 1-adamantil fumarát 275 —276
difenilmetil H benzil ciklohexán- szulfamát 164,5—166,5
difenilmetil H fenetil ciklohexán- szulfamát 141 —144
difenilmetil H p-klórbenzil 2-naftalin- szulfonát 222 —224
difenilmetil H p-metoxi- 2-naftalin- 110,5—112,5
benzil szulfonát
a-(4-metoxi- H n-oktil (E)-2butén- 154,5—156
fenil)-benzil dinát
a-(4-metil- H n-oktil (E)-2-butén- 161 —163,5
fenil)-benzil dinát
difenilmetil H 4-metilbenzil perklorát 242 —244
difenilmetil H fenil 4-toluol- szulfonát 285 —286
4Α. példa
1,90 g (0,0045 mól) 4-[(4-metoxifenil)-fenilmetil]· l-[(oktilimino)-metil]-piperidin és 42 ml 47—49%-os hidrogénbromid keverékét egy órán át melegítjük visszafolyató hűtő 5 alatt. Ekkor lehűtjük, és a sűrű olajos réteg felett elhelyezkedő vizes fázist dekantálással eltávolítjuk. Az olajat metilénkloridban oldjuk, az oldatot nátriumhidrogénkarbonát vizes oldatával semlegesítjük, azután megszárítjuk és bepároljuk.
A maradékként kapott 4-[(4-hidroxifenil)-fenilmetil]-l- 10 [(oktilimino)-metil]-piperidint 2-naftalin-szulfonsavas sóvá alakítjuk. Ez 177,5—180°C-on olvad. *
5. példa 15
4-(Difenilmetil)-l-[(oktilimino)-metil]-piperidin fumarát hidrát
Trietiloxónium-fluoroborát oldatot, amelyet 104,6 g (0,737 mól) bórtrifluorid-éterátból és 56,04 g (47,37 ml, 20 0,606 mól) epiklórhidrinből állítottuk elő, 800 ml vízmentes metilénkloridban oldunk, az oldathoz 81,0 g (0,516 mól) N-(n-oktil)-formamidot adunk, és egy éjszakán át keverjük 25 °C-on. Ezután 130 g (0,518 mól) 4-difenilmetil-piperidint adunk hozzá, és a reakcióelegyet 4 órán át keverjük. A kivált 25 csekély mennyiségű fehér szilárd anyagot kiszűrjük, a szűrletet 3 n nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, elválasztjuk, káliumkarbonáton megszárítjuk és bepároljuk. A kapott sárga olajat izopropanolban oldjuk, és 60 g fumársavat adunk hozzá melegítés közben. Ezután azonos térfogatú acetonnal 30 felhígítjuk, majd étert adunk hozzá. Ekkor szilárd anyag válik ki, amelyet két részletben különítünk el. Ez a termék 152—157 °C-on olvad. A termékeket egyesítjük és etanol-víz elegyből átkristályosítjuk. Ekkor ugyancsak két részletben
4-(difenilmetiI)-l-[(oktiIimino)-metiI]-piperidin fumarát hid- 35 rátot kapunk, amely 157—159 °C-on olvad.
6. példa
4-(Difenilmetil)-l-piperidin-karbotioaldehid 20,0 g (0,08 mól) 4-difenilmetil-piperidint, 14,2 g (0,16 mól) Ν,Ν-dimetil-tioformamidot és 50 ml toluolt 12 órán át melegítünk visszafolyató hűtő alatt. Ezután lehűtjük és vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, megszárítjuk 45 és bepároljuk. A kapott olajat dietiléterrel keverjük össze. Ekkor egy szilárd anyagot kapunk, amelyet átkristályosítünk. Ekkor fehér, kristályos termék alakjában 4-(difenilmetil)-l-piperidin-karbotioaldehidet kapunk, amely 152— 154 °C-on olvad.
7. példa
Az előbbi példa szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 4-difenilmetil-piperidin helyett egy más megfelelő piperidint használunk kiindulási vegyületként. Az alábbi táblázatban bemutatott vegyületeket kapjuk termékként.
XI általános képletü vegyületek
R> A R’i op. 'C
9-fluorenil H H 142—146
H H Ph2CH 115—120
-benzhidrilidén — H 131—134
difenilhidroximetil H H 200—203
8. példa
4-(Difenilmetil)- l-N-(n-dodeciliminometil)-piperidin fumarát
5,54 g (0,019 mól) 4-(difenilmetiI)-l-piperidin-karbotioaldehid 20 ml kloroformmal készített oldatához 2,65 g (1,16 ml, 0,019 mól) metiljodidot adunk, majd egy órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A kapott oldathoz 3,49 g (0,019 mól) n-dodecilamint adunk, majd másfél órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Ezután lehűtjük, vizes nátriumhidroxid oldatot adunk hozzá és a szerves fázist elválasztjuk. A szerves fázist megszárítjuk, és bepároljuk. Ekkor olajos terméket kapunk, amelyet fumaráttá alakítunk. 4-(difenilmetil)-1 -N-(n-dodeciliminometil)-piperidin fumarátot kapunk, amely 143—145,5 °C-on olvad.
9. példa
Az előbbi példa szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 4-(difenilmetil)-l-piperidin-karbotioaldehid és n-dodecilamin helyett a megfelelő ekvivalens mennyiségű kiindulási anyagokat használjuk. Ekkor a következő táblázatban összefoglalt vegyületeket kapjuk termékként.
XII általános képletü vegyületek
R, A R’i r3 a termék sója op. ’C
difenilmetil H H (8) fumarát hidrát (125 °C-on zsugorodik)
—(CH2)7CH3 131—135
difenilmetil H H —CH2CECH HC1 117—119
9/Z-fluoren-9-il H H Λ!—CqHjt HCI 174—177
H H difenilmetil 77 C8H17 fumarát hidrát (68,5 °C-on zsugorodik) 70—72
benzhidrilidén H «—CsH17 fumarát 167—170
difenilhidroximetil H H t-CsH,, fumarát (145 °C-on zsugorodik) 155—161
H H difenilmetil H fumarát 185,5—187,5
-5180871
10. példa
A 4-(difenilmetil)-l-[(oktilimino)-metil]-piperidin előállítása többféle úton
1. 1,0 g (0,0034 mól) 4-(difenilmetil)-l-piperidin-karbotioaldehid, 0,59 g (0,0038 mól) n-oktilizocianát és 6 ml toluol keverékét 9 napig melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A gázkromatográfiás vizsgálat és a tömegspektrum alapján a reakcióelegy 17% 4-(difenilmetil)-l-[(oktilimino)-metil]piperídint tartalmaz. Gázkromatográfiás tömegspektrum: m/e= 390 (molekulaion)
2.6,0 g (0,035 mól) n-oktil-izotiocianátot feloldunk 25 ml toluolban, hozzáadunk 8,80 g (0,035 mól) 4-difenilmetilpiperidint, és a reakcióelegyet 12 órán át keverjük 25 °C-on. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot használva. 4-(difenilmetil)-N-oktil-l-piperidinkarbotioamidot kapunk barna olaj alakjában. Ennek 1,0 gját (0,0024 mól) összekeverjük 3 g Raney-nikkellel és 15 ml izopropanollal és a keveréket 3 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrletet bepároljuk, az így kapott olajat pedig fumaráttá alakítjuk át. Ekkor 4-(difenilmetil)-l-[(oktilimino)-metil]-piperidin-(E)-2-buténdioát (1:1) hidrátot kapunk, amint azt a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal azonosíthatjuk. Hozam: 40%
3. 40,0 g (0,143 mól) N-formil-4-difenilmetil-piperidin 50 ml metjlénkloriddal készített oldatát foszgénnel reagáltatjuk, míg a gázfejlődés megszűnik. Ezután a reakcióelegyet egy órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd a foszgén fölöslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A reakcióelegyet 50 ml metilénkloriddal hígítjuk, azután hozzáadjuk
24,8 ml (0,145 mól) n-oktilamin 25 ml metilénkloriddal készített oldatát. A reagenst olyan tempóban adagoljuk, hogy a reakcióelegy enyhe forrásban maradjon az adagolás közben. Ezután 28 ml trietilamint adunk hozzá lassú ütemben, 10 percig keverjük, majd vízbe öntjük. A szerves fázist elvá5 lasztjuk, 20%-os nátriumhidroxid oldattal mossuk, megszárítjuk, és eltávolítjuk belőle az oldószert. A kapott olajos terméket 4-(difenilmetil)-l-[(oktilimino)-metil]-piperidin-(E)-2-buténdioát (1:1) hidráttá alakítjuk. A terméket vékonyrétegkromatográfiás módszerrel azonosítjuk.
4. 5,60 g (0,022 mól) 4-difenilmetil-piperidio, 3,50 g (0,022 mól) n-oktil-izonitril, 0,26 g (0,002 mól) ezűstklorid és 10 ml toluol keverékét 48 órán át keverjük 25 ’C-οπ, majd szüljük, és eltávolítjuk belőle az oldószert. A maradékot metUénklorídban oldjuk, az oldatot 10%-os nátriumhidroxid oldattal extraháljuk, majd megszárítjuk, szüljük és bepároljuk. 4-(difenilmetíl)-l-[(oktilimino)-metil]-piperidint különítünk el fumarát alakjában. A terméket vékonyrétegkromatográfiás módszerrel azonosítjuk. Hozam: 70%. Olvadáspont: 156—159’C.
Elemanalízis: c [%] H [%] H2O [%]71,56 8,44 2,6071,47 8,36
2,6
11. példa
A 10—12. oldalon ismertetett vizsgálati módszerrel az alábbi táblázatban megadott vegyületeket vizsgáltuk szekréciógátló hatás szempontjából. A táblázatban közöljük a p. o. beadás esetén tapasztalt EDS0 értékeket, az i. d. beadás esetén megfigyelt százalékos gátlást 20 mg/kg dózis esetén A táblázatban olyan vegyületeket adunk meg, amelyekben Rj jelentése hidrogénatom, hacsak mást nem említünk.
A XIII általános képletü vegyületek szekréciógátló hatása
Rí A Ra Ra EDjq (mg/kg p. o.) Százalékos gátlás (20 mg/kg i. d.)
Difenilmetil H H H 0,7 100
Difenilmetil H H etil 4,3 100
Difenilmetil H H -€H2CH=CH2 10,2 100
Difenilmetil H H -oh2cech 6,07 100
Difenilmetil H H i-propil 9,8 96
Difenilmetil H H n-butil 8,6 100
Difenilmetil H H n-hexil 8,7 96
Difenilmetil H H n-heptil 11,6 72
Difenilmetil H H n-oktil 9,8 64
Difenilmetil H H í-oktil 35 28*
Difenilmetil H H n-nonil 19,6 93
Difenilmetil H H n-decil 8,2 79
Difenilmetil H H n-dodecil 53 80
Difenilmetil H H 1-adamantil 37,0 0**
Difenilmetil H H -(CH2)8CH= =CH(CH2)7CH3 66 78,9
Difenilmetil H H benzil 3,3 100
Difenilmetil H H fenetil 3,7 100
Difenilmetil H H p-klórbenzil 20,7 94
Difenilmetil H etil H >40 75
Difenilmetil H H p-metoxibenzil <40 63
a-(p-metoxifenil)-benzil H H H 12,1 100
a-(p-metoxifenil)-benzil H H n-oktil 16,9 62
a-(4-klórfenil)-benzi] H H H 2,32 100
-6180871
Rí A r2 Ra EDso (mg/kg p. o.) Százalékos gátlás (20 mg/kg >· d.)
a-(l,4-difenil)-a- -hidroxibenzil H H H >80 72
fenil H H H Ca40 77
9-fluorenil H H n-oktil 15,9 48
benzil H H H 114 98
a-(4-metilfenil)- benzil H H n-oktil — 73
difenilmetil H metil n-oktil 14 98
difenilmetil H H (9) 8,1 82
fenil —CO- H H — 71 ,
CH3
—benjhidrilidén — H n-oktil 0,625 68,2
H H H n-oktil 18,3 92,2
H H H H 7‘’ 68
a-(4-hidroxifenil)-benzil H H n-oktil 2 —
a-(fenil)-a-hidroxibenzil H H n-oktil 5t + —
H H H H hatástalan 80-nál 0***
* 98%-os gátlás 80 mg/kg i. d. dózisban ** 52%-os gátlás 80 mg/kg i. d. dózisban ♦** ismert összehasonlító vegyüíet + Rj= difenilmetil * intraperitoneálisan beadott vegyüíet
12. példa
4-(Difenil-metil)-1 -[(4-fenilbutilimino)-metil]-piperidin-(E)2-butándioát hidrát
4,40 g (0,016 mól) N-fonnil-4-(difenilmetiI)-piperidin és 1,47 ml (2,00 g, 0,05 mól) dimetilszulfát keverékét 3 órán át melegítjük gőzfürdőn 100 °C-on vízmentes körülmények között, mig homogén keveréket kapunk. Ezután lehűtjük, 30 ml metilénkloridot adunk hozzá, majd hozzáadunk 2,50 ml (2,36 g, 0,016 mól) fenilbutilamint. A kapott oldatot 3 órán át keverjük, majd 6-ml 3 n nátriumhidroxid oldatot adunk hozzá erőteljes keverés közben 0°C hőmérsékleten. A szerves fázist elválasztjuk, káliumkarbonáton megszárítjuk, szüljük és bepároljuk. A kapott olajat izopropanolban oldjuk, és 1,84 g fumársavat adunk hozzá. Lehűtjük, és a fehér kristályos terméket kiszűijük, majd etanolból átkristályosítjuk. Ekkor 4-(difenil-metil)-l-[(4-fenilbutilimino)-metil]-piperidin-(E)-2-butándioát hidrátot kapunk fehér kristályos anyag alakjában. Olvadáspontja 207—208,5 C.
13. példa
4-(Difenilmetil)-1 -[1 -(oktilimino)-etil]-piperidin monoperklorát
N-oktil-acetimid-sav-etilészter fluoroborát sója [amelyet 5,68 g (0,04 mól) bórtrifluorid-éterátból, 2,77 g (0,03 mól) epiklórhidrinből és 5,80 g (0,034 mól) N-oktil-acetamidból állítottunk elő] és 50 ml éter keverékéhez 4 ml (2,92 g, 0,029 mól) trietilamint adunk. A reakció után kapott reakcióelegyet szüljük, és a szűrletet'bepároljuk. A folyékony maradékot 120 ml vízmentes toluollal keveijük össze. Az így kapott oldathoz 6,00 g (0,024 mól) 4-difenil-metil-piperidint és 1,37 ml (0,22 mól) jégecetet adunk, és a kapott oldatot 50 °C-on nitrogén atmoszférában 4 napig keverjük 4A jelű molekulaszitával. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és 3 n nátriumhidroxid oldattal összerázva semlegesítjük. A szerves fázist elválasztjuk, káliumkarbonáton megszárítjuk, szűrjük, és eltávolítjuk belőle az oldószert. A maradékként kapott olajat desztilláljuk. A maradékot éterben oldjuk, az oldathoz perklórsavat és metanolt adunk. Az oldatot lehűtjük, ekkor egy szilárd frakció válik ki. Ezt kiszűijük, és metanolból háromszor átkristályosítjuk. Ekkor 4-(difenilmetil)-l-[l-(oktilimino)-etil]-piperidin monoperklorátot kapunk fehér kristályos szilárd anyag alakjában. Olvadáspontja 119—121,5 °C.
14. példa a-(4-Metilfenil)-a-fenil-4-piridin-metanol 0,05 mól 4-metilfenil-magnézium-bromid 500 ml vízmentes éterrel készített oldatához hozzáadjuk 4-benzoil-piridin 500 ml (vízmentes) éterrel készített oldatát. A reakcióelegyet
1,5 órán át keverjük 25 °C-on, majd vizes ammóniumklorid oldatot adunk hozzá, aminek következtében szilárd anyag válik ki az oldatból. Ezt kiszűijük, és 95%-os etanolból átkristályosítjuk. Ekkor a kívánt a-(4-metilfenil)-a-fenil-4-piridin-metanolt kapjuk, amely 192-195’C-on olvad. A megfelelő kiindulási vegyületek felhasználásával állítjuk elő a megfelelő 4-klórfenil-származékot és 4-metoxifenilszármazékot. Az előbbi 198—202° C-on, az utóbbi 204— 206°C-on olvad.
15. példa a-(4-Metilfenil)-benzil-4-piperidin 25,0 g (0,09 mól) a-(4-metilfenü)-benzil-4-piridin-metanol ml 47—51%-os hidrogénjodiddal és 180 ml ecetsavval
-7180871 készített oldatát egy éjszakán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Ezután lehűtjük és vizes nátriumbiszulfit oldatba öntjük. Az oldatot nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázis feldolgozásakor egy olajszerü terméket kapunk, amelyet 276 kPa nyomáson platinaoxid jelenlétében 60—65 °C-on redukálunk ecetsavban a 3 267 108 számú USA szabadalmi leírásban ismertetett módon. A sav feleslegének eltávolítása után kapott maradékot meglúgosítjuk, amikoris a-(4-metilfenil)-benzil-4-piperidint kapunk. Ezt fumarátjának alakjában azonosítjuk. Ez utóbbi vegyület olvadáspontja 157,5—161,5 °C (Hoover). A megfelelő kiindulási vegyületek ekvivalens mennyiségeinek felhasználásával állítjuk elő a megfelelő 4-klórfenil-származékot és 4-metoxifenil-származékot. Az előbbi fumarátja 175—178 °C-on olvad, míg az utóbbinak szabad bázis alakjában 94—98 C az olvadáspontja.
nézzük 276 kPa nyomáson. A reakcióelegyet szüljük, eltávolítjuk belőle az oldószert, és a maradékot meglúgosítjuk. Az így feldolgozott reakcióelegyből 9-(4'-piperidinil)-9-fluorenolt kapunk.
19. példa
4-Fluorenilidén-piperidin
13,0 g (0,05 mól) 9-(4'-piperidinil)-9-fluorenol 70 ml 48%os kénsavval készített szuszpenzióját gőzfürdőn melegítjük 7 órán át, azután jégre öntjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, a szűrletet nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk, és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist elvá15 lasztjuk, káliumkarbonáton megszárítjuk, szűrjük és eltávolítjuk belőle az oldószert. 4-fluorenilidén-piperidint kapunk.
16. példa α-( 1,4’-Bifenil)-il-a-fenil-4-piridin-metanol
111,0 g (0,50 mól) 4-bifenil-bromid 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát lassú ütemben hozzáadjuk
12,10 g (0,5 g-atom) magnézium, 2 ml etilén-dibromid és 200 ml tetrahidrofurán keverékéhez. Az adagolást olyan tempóban végezzük, hogy közben a forrás fennmaradjon. A reagens beadagolása után a reakcióelegyet fél órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt, azután lehűtjük, és hozzáadjuk 82,3 g (0,45 mól) 4-benzoilpiridin 600 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Ez utóbbi vegyületet fél óra alatt adagoljuk be. A kapott szuszpenziót fél óráig keverjük 25°C-on, majd 1000 ml 20%-os ammóniumklorid oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, szűrjük, a szürletet megszárítjuk, szűrjük és eltávolítjuk belőle az oldószert. A kapott maradékot éterrel elpépesítjük és szűrjük. A kapott szilárd anyagot etanolból, kloroformból, végül toluolból átkristályosítjuk. Ekkor a-(l,4'-bifenil)-il-a-fenil-4-piridin-metanolt kapunk fehér szilárd anyag alakjában. Ez a termék vákuumban 70°C-on szárítva 173,5—175,5 °C-on olvad.
17. példa α-( 1,4'-Bifenil)-il-a-fenil-4-piperidin-metanol
10,00 g (0,030 mól) a-(l ,4'-bifenil)-il-a-fenil-4-piridin-metanol 160 ml ecetsavval készített oldatát 1,0 g platinaoxid jelenlétében hidrogénezzük 172—241 kPa nyomáson 70—90 °C hőmérsékleten egy Paar-féle rázóedényben. A hidrogén felvétel megszűnésekor a reakcióelegyet dikaliton átszűrjük, majd szárazra bepároljuk. A kapott szilárd maradékot vízzel szuszpendáljuk, a szuszpenziót 3 n nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot káliumkarbonáton megszárítjuk, dikaliton szűrjük, és bepároljuk. A maradékot toluolban oldjuk, az oldatot lehűtjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, és toluolból átkristályosítjuk. a-(l,4'-bifenil)-il-a-fenil-4-piperidin-metanolt kapunk fehér szilárd anyag alakjában. Olvadáspontja 185—186,5 °C.
18. példa
9-(4'-Piperidinil)-9-fluorenol
13,0 g (0,05 mól) 9-(4'-piridil)-9-fluorenol 200 ml jégecettel készített oldatát 0,8 g platinaoxid jelenlétében hidrogé8
20. példa
9-(4'-Piridil)-fluorén
1,35 g(0,005 mól) a,a-difenil-4-piridin-metanol 18,5 ml 97%-os hangyasavval készített oldatához 8 ml tömény kénsavat csepegtetünk. A reakcióelegyet 10 percig melegítjük visszafolyató hűtő alatt, azután lehűtjük és 6 n nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk. Ekkor egy szilárd anyag válik ki, amelyet kiszűrünk, majd etanolból átkristályosítjuk. Ekkor 9-(4'-piridil)-fluorént kapunk, amelynek olvadáspontja 141—143 °C (Hoover).
21. példa
9-(4'-Piperidil)-fluorén fumarát
54,75 g (0,225 mól) 9-(4’-piridil)-fluorén 600 ml ecetsavval készített oldatát 5,0 g platinaoxid jelenlétében hidrogénezzük 40 psi nyomáson, 25 6C hőmérsékleten. A reakcióelegyet szűrjük, eltávolítjuk belőle az oldószert, majd meglúgosítjuk. Az így feldolgozott reakcióelegyből 9-(4'-piperidil)40 -fluorént kapunk, amelyet fumarát sójának alakjában kristályosítunk. Ez a tennék 228—230 °C-on olvad bomlás közben

Claims (23)

  1. 45 Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletü szubsztituált N-iminometil-piperidin-származékok és atoxikus savaddíciós sóik előállítására — az (I) általános képletben
    Rí jelentése hidrogénatom, difenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, a-(metoxi-fenil)-benzil-csoport, a-(halogén-feni!)-benzil-csoport, fluorenil-csoport, difenil-hidroxi-metilcsoport, a-(hidroxi-fenil)-benzil-csoport,
    55 α-bifenil-a-hidroxi-benzil-csoport, fenilcsoport, benzilcsoport vagy a-(metil-fenil)-benzilcsoport,
    A jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport, vagy Rí és A együttesen benzhidrilén-csoportot jelent,
    Rí jelentése hidrogénatom vagy difenil-(l—4 szénatomos
    60 alkil)-csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és
    R3 jelentése hidrogénatom, 1—14 szénatomos alkilcsoport, fenil-(]—4 szénatomos alkil)-csoport, adaman65 tilcsoport, halogén-fenil-(l—4 szénatomos alkil)-8180871 csoport, 2—5 vagy 16—18 szénatomos alkenilcsoport,
  2. 2—5 szénatomos alkinilcsoport vagy metoxi-benzilcsoport — azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletü vegyületet egy (IIP) általános képletü vegyiilettel vagy annak egy (ΠΙ) általános képletü savaddíciós sójával reagáltatunk szerves oldószerben 0 ’C és 50 ’C közötti hőmérsékleten — a képletekben A, R,, Rb R2 és R3 jelentése a fenti, Z jelentése rövidszénláncú alkoxi- vagy rövidszénláncú alkil-tiocsoport, klóratom vagy C12(O)PO-csoport, X jelentése egy halogenidion vagy egy BF4-, FSO3vagy CH3OSO3-csoport, továbbá abban az esetben, ha Z jelentése rövidszénláncú alkil-tio-csoport, X az előzőeken kívül (4-metil-fenil)-szulfoniI-, metán-szulfonil- és trifluormetilszulfonil-csoportot is jelenthet, vagy
    b) egy adott esetben egy (IV) általános képletü vegyületből in situ előállított (VI) általános képletü vegyületet egy (VII) általános képletü vegyiilettel reagáltatunk — a képletekben R,, Rb R2, R3, A, Z és X jelentése a fenti, és kívánt esetben olyan (I) általános képletü vegyület előállítására, amelynek képletében Rj jelentése a-(hidroxi-fenil)-benzilcsoport, a megfelelő a-(metoxi-fenil)-benzil-származékot hidrogénbromiddal demetilezzük, majd kívánt esetben a kapott terméket atoxikus savaddiciós sóvá alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1979. 03. 28.)
    2. Eljárás az (I) általános képletü szubsztituált N-iminometil-piperidin-származékok és atoxikus savaddiciós sóik előállítására — az (I) általános képletben
    R, jelentése hidrogénatom, difenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, a-(metoxi-fenil)-benzil-csoport, a-(halogén-fenil)-benzil-csoport, fluorenilcsoport, difenil-hidroxi-metil-csoport, a-bifenil-a-hidroxi-benzilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport vagy a-(metilfenil)-benzil-csoport
    A jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport, vagy Rí és A együttesen benzhidrilidéncsoportot jelent,
    R, jelentése hidrogénatom vagy difenil-(metil)-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, és
    R3 jelentése hidrogénatom, 1—14 szénatomos alkilcsoport, fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, adamantilcsoport, halogén-fenil-(l—4 szénatomos alkil)csoport, 2—5 vagy 16—18 szénatomos alkenilcsoport,
    2—5 szénatomos alkinilcsoport vagy metoxi-benzilcsoport —, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletü vegyületet egy (III') általános képletü vegyülettel vagy annak egy (III) általános képletü savaddiciós sójával reagáltatunk szerves oldószerben 0 ’C és 50 ’C közötti hőmérsékleten — a képletekben A, R,, Rb R2 és R3 jelentése a fenti, Z jelentése rövidszénláncú alkoxivagy rövidszénláncú alkil-tio-csoport, klóratom vagy Cl2(O)PO-csoport, X jelentése egy halogenidion vagy egy BF4-, FSO3 - vagy CH3OSO3-csoport, továbbá abban az esetben, ha Z jelentése rövidszénláncú alkiltio-csoport, X az előbbieken kívül (4-metilfenil)-szulfonil-, metánszulfonil- és trifluormetilszulfonil-csoportot is jelenthet, vagy
    b) egy, adott esetben egy IV általános képletü vegyületből in situ előállított (VI) általános képletü vegyületet egy (VII) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, a képletekben Rj, Rb R2, R3, A, Z és X jelentése a fenti, és kívánt esetben, olyan (I) általános képletü vegyület előállítására, amelynek képletében R, jelentése a-(hidroxi-fenil)-benzil-csoport, a megfelelő a-(metoxi-fenil)-benzil-származékot hidrogénbromiddal demetilezzük, majd kívánt esetben a kapott terméket atoxikus savaddiciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1978. 03. 29.)
  3. 3. Eljárás az (I) általános képletü szubsztituált N-imino metil-piperidin-származékok és atoxikus savaddiciós sóik előállítására — az (I) általános képletben
    R1 jelentése hidrogénatom, difenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, a-(metoxi-fenil)-benzil-csoport, a-(halogén-fenil)-benzil-csoport, fluorenilcsoport, difenilhidroxi-metil-csoport, a-(hidroxi-fenil)-benzil-csoport, α-bifenil-a-hidroxi-benzil-csoport, fenilcsoport, benzilcsoport vagy a-(metil-fenil)-benzil-csoport
    A jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport, vagy R, és A együttesen benzhidrilidéncsoportot jelent,
    Ri jelentése hidrogénatom vagy difenil-(metil)-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, és
    R3 jelentése hidrogénatom, 1—14 szénatomos alkilcsoport, fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, adamantilcsoport, halogén-fenil-(l—4 szénatomos alkil)csoport, 2—5 vagy 16—18 szénatomos alkenilcsoport,
    2—5 szénatomos alkinilcsoport vagy metoxi-benzil csoport —, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletü vegyületet egy (III') általános képletü vegyülettel vagy annak egy (III) általános képletü savaddiciós sójával reagáltatunk szerves oldószerben 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten — a képletekben A, R,, Rb R2 és R3 jelentése a fenti, Z jelentése rövidszénláncú alkoxivagy rövidszénláncú alkil-tio-csoport, klóratom vagy Cl2(O)PO-csoport, X jelentése halogenidion vagy BF4-, FSO3- vagy CH3OS03-csoport, továbbá abban az esetben, ha Z jelentése rövidszénláncú alkiltio-csoport, X az előbbieken kívül (4-metil-fenil)-szulfonil-, metánszulfonil- és trifluormetilszulfonil-csoportot is jelenthet, vagy
    b) egy, adott esetben egy (IV) általános képletü vegyületből in situ előállított (VI) általános képletü vegyületet egy (VII) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, a képletekben Rn Rb R2, Rj, A, Z és X jelentése a fenti, vagy
    c) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R2 hidrogénatomot jelent, egy (II) általános képletü vegyületet egy (IIIB) általános képletü vegyülettel reagáltatunk ezüstklorid katalizátor jelenlétében, vagy
    d) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R2 hidrogénatomot jelent, egy olyan (VI) általános képletü vegyületet, ahol Z jelentése rövidszénláncú alkiltiocsoport és R2 hidrogénatomot jelent, egy (VIII) általános képletü vegyülettel reagáltatunk oldószerben, előnyösen forráshőmérsékleten, és kívánt esetben olyan (I) általános képletü vegyület előállítására, amelynek képletében R, jelentése a-(hidroxi-fenil)-benzil-csoport, a megfelelő a-(metoxi-fenil)-benzil-származékot hidrogén-bromiddal demetilez•zük, majd kívánt esetben a kapott terméket atoxikus savaddiciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1979. 02. 08.)
  4. 4. A 2. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja 4-difenilmetii-l-iminometil-piperidin és a vegyület atoxikus savaddiciós sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy etilformimidátot vagy etil-formimidát-hidrokloridot difenilpiperidil-metánnal reagáltatunk, és a kapott terméket kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1978. 03.
    29.)
    -9180871
  5. 5. A 2. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy N-formil-4-difenilmetil-piperidint dimetilszulfáttal reagáltatunk, a kapott terméket izopropilaminnal reagáltatjuk, és az így kapott vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1978. 03. 5
    29.)
  6. 6. A 2. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, l-[N-(benzil)-iminometilJ-4-difenilmetil-piperidin és e vegyület atoxikus savaddíciós sójának előállítására, azzal jellemez- 10 ve, hogy N-formil-4-difenilmetil-piperidint dimetilszulfáttal reagáltatunk, a kapott terméket benzilaminnal reagáltatjuk, és a kapott vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1978. 03. 29.)
  7. 7. A 2. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja l-[N-(fenetil)-iminometil]-4-difenilmetil-piperidin és e vegyület atoxikus savaddíciós sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy N-formil-4-difenilmetil-piperidint dimetilszulfáttal reagáltatunk, a kapott terméket fenetilaminnal reagáltatjuk, és a kapott vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1978. 03. 29.)
  8. 8. A 2. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja l-[N-(n-decil)-iminometil]-4-difenilmetil-piperidin és e vegyület atoxikus savaddíciós sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy N-formil-4-difenil-metil-piperidint dimetilszulfáttal reagáltatunk, a kapott terméket n-decilaminnal reagáltatjuk, és a kapott vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1978. 03. 29.)
  9. 9. A 2. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja 4-(difenilmetil)-l-[(n-oktilimino)-metil]-piperidin és a vegyület atoxikus savaddíciós sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy N-formil-4-difenilmetil-piperidint foszgénnel reá- 35 gáltatunk, a kapott terméket n-oktilaminnal reagáltatjuk, és az így kapott vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1978. 03. 29.)
  10. 10. A 3. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja 40 4-(difenilmetil)-l-[(2-propinilimino)-metil]-piperidin és e vegyület atoxikus savaddíciós sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy 4-(difenilmetil)-l-piperidinokarbotioaldehidet metiljodiddal reagáltatunk, a kapott terméket 2-propinilaminnal reagáltatjuk, és az így kapott vegyületet kívánt 45 esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1979. 02.
    08.)
  11. 11. A 2. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja, 4-benzhidrilidén-l-[(n-oktiIimino)-metil]-piperidin és e ve- 50 gyület atoxikus savaddíciós sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy 4-benzhidrilidén-l-piperidin-karbotioaldehidet metiljodiddal reagáltatunk, a kapott terméket n-oktilaminnal reagáltatjuk, és az így kapott vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1979. 02. 08.)
  12. 12. A 2. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja 4-(difenilmetil)-l-[(etilimino)-metil]-piperidin és e vegyület atoxikus savaddíciós sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy etilpropionimidát hidrokloridot difenil-4-piperidil- 60 -metánnal reagáltatunk, és az így kapott vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1978. 03.
    29.)
  13. 13. A 2. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, 4-(difenilmetil)-1 -[(n-hexilimino)-metil]-piperidin és e vegyü- 65 let atoxikus savaddíciós sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy N-formil-4-difenilmetil-piperidint dimetilszulfáttal reagáltatunk, a kapott terméket n-hexilaminnal reagáltatjuk, és az így kapott vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1978. 03. 29.)
  14. 14. A 2. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja l-[(4-klórbenzilimino)-metil]-4-(difenilmetil)-piperidin és e vegyület atoxikus savaddíciós sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy N-formil-4-difenilmetil-piperidint dimetilszulfáttal reagáltatunk, a kapott terméket 4-klórbenzilaminnal reagáltatjuk, és az így kapott vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1978. 03. 29.)
  15. 15. A 2. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja 15 4-[l-(4-metoxifenil)-benzil]-l-[(oktilimino)-metil]-piperidin és e vegyület atoxikus savaddíciós sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy N-fonnil-4-[l-(4-metoxifenil)-benzil]piperidint dimetilszulfáttal reagáltatunk, a kapott terméket oktilaminnal reagáltatjuk, és az így kapott vegyületet kívánt 20 esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1978. 03. 29.)
  16. 16. A 2. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja 4-[l-(4-klórfenil)-benzil]-l-iminometil-piperidin és e vegyület atoxikus savaddíciós sójának előállítására, azzal jellemez25 ve, hogy etil-formimidát hidrokloridot 4-[a-(4-klórfenil)-benzilj-piperidinnel reagáltatunk, és az így kapott vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1978. 03. 29.)
    30
  17. 17. A 3. igénypont szerinti d) eljárás foganatosítási módja
    4-(9-fluorenil)-l-[(n-oktilimino)-metil]-piperidin és e vegyület atoxikus savaddíciós sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy 4-(9-fluorenil)-l-piperidin-karbotioaldehidet metiljodiddal reagáltatunk, a kapott terméket n-oktilaminnal reagáltatjuk, és az így kapott vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1979. 02. 08.)
  18. 18. A 2. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja 4-(difenilmetil)-l-[(l)-(oktilimino)-etil]-piperidin és a vegyület atoxikus savaddíciós sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy trietil-oxónium-fluoroborátot N-(n-oktil)-acetamiddal reagáltatunk, a kapott terméket 4-difenilmetil-piperidinnel reagáltatjuk, és az így kapott vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1978. 03. 29.)
  19. 19. A 3. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja 4-(difenil-metil)-l-[(4-fenilbutilimino)-metiI]-piperidm és φ vegyület atoxikus savaddíciós sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy N-formil-4-difenilmetil-piperidint dimetilszulfáttal reagáltatunk, a kapott terméket fenilbutilaminnal reagáltatjuk, és az így kapott vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1979. 02. 08.)
  20. 20. A 3. igénypont szerinti d) eljárás foganatosítási módja 3-(difenilmetiI)- l-[(n-oktilimino)-metil]-piperidin és e vegyü55 let atoxikus savaddíciós sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-(difenilmetil)-l-piperidin-karbotioaldehidet metiljodiddal reagáltatunk, a kapott terméket n-oktilaminnal reagáltatjuk, és az így kapott vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1979. 02. 08.)
  21. 21. A 2. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja 3-(difenilmetil)-l-(nninometil)-piperidin-(E)-2-butén-dioát hidrát előállítására, azzal jellemezve, hogy etilformimidát-hidrokloridot difenil-3-piperidil-metánnal reagáltatunk (Elsőbbsége: 1978. 03. 29.) ____*2
    -10180871
  22. 22. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 4-[(4-hidroxi-fenil)-feni,-metil]-1 -[(oktil-imino)-metil]-piperidin-2-naftalinszulfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy 4-[(4-metoxi-fenil)-fenil-metil]- l-[(oktil-imino)-metil]piperidint hidrogén-bromiddal reagáltatunk, a kapott terméket szabad bázissá alakítjuk, majd 2-naftalinszulfonsavval kezeljük. (Elsőbbsége: 1979. 02. 08.)
  23. 23. Eljárás gyomorsav-szekréciót gátló hatású gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az
    1—21. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletü szubsztituált N-iminometil-piperidint vagy annak egy atoxikus savaddíciós sóját — az (I) általános képlet5 ben A, R,, R„ R2 és R3 jelentése az 1. igénypont szerinti — a gyógyszerkészítésben szokásos töltőanyagokkal és hígítószerekkel és kívánt esetben egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerré alakítjuk. (Elsőbbsége: 1979. 02. 08.)
    6 lap képletekkel
HU79ME2265A 1978-03-29 1979-03-28 Eljárás szubsztituált N-iminometil-piperidinek előállítására HU180871B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89141978A 1978-03-29 1978-03-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU180871B true HU180871B (hu) 1983-04-29

Family

ID=25398146

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79ME2265A HU180871B (hu) 1978-03-29 1979-03-28 Eljárás szubsztituált N-iminometil-piperidinek előállítására

Country Status (3)

Country Link
BE (1) BE875164A (hu)
HU (1) HU180871B (hu)
ZA (1) ZA791476B (hu)

Also Published As

Publication number Publication date
BE875164A (fr) 1979-09-28
ZA791476B (en) 1980-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69320869T2 (de) Hydroxamsäure Derivate als Collagenase Inhibitore
KR100537843B1 (ko) 아릴피페리디놀및아릴피페리딘유도체및이들을함유하는약제
US5070087A (en) Aryl(alkyland alkylene)-N-((phenoxy and phenylthio)alkyl) aminoheterocyclics as cardiovascular, anthihistaminic, antisecretory and antiallergy agents
RU2076863C1 (ru) Пиперидиновые соединения и фармацевтическая композиция, обладающая активностью антагониста периферического действия опиоидов
DE69806141T2 (de) Indazoleamid-verbindungen als serotoninergene mittel
KR900001204B1 (ko) 1-[(아미노알킬 및 아미노알킬아미노)카보닐 및 티오카보닐]-α, α-디아릴피롤리딘, 피페리딘 및 호모피페리딘 아세트아미드 및 아세토니트릴의 제조방법
JPH11508907A (ja) ジフェニルメチレンピペリジン誘導体
US2846437A (en) Lower alkyl 4-phenyl-1-(substituted-alkyl) piperidine-4-carboxylates and preparationthereof
RU2333200C2 (ru) Азотсодержащие гетероциклические производные, содержащие 2,6-дизамещенный стирил
EP0325406B1 (en) Diamine compounds
US4251655A (en) Substituted N-iminomethylpiperidines
JPH04312528A (ja) ４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−　テトラヒドロピリジン誘導体のフリ−ラジカル捕獲剤としての使用
HU180871B (hu) Eljárás szubsztituált N-iminometil-piperidinek előállítására
DE60001100T2 (de) Benzamid-derivate und sie enthaltende medikamente
HU198454B (en) Process for production of new derivatives of tetrahydrospiridin and medical compositions containing these compounds
EP1219605A1 (en) Urea compounds, process for producing the same and use thereof
HU179361B (en) Process for preparing indoly-methyl-piperidine derivatives
NO780290L (no) Azacykloalkaner, azacykloalkener og deres derivater
AU3058000A (en) Substituted 1-(piperidin-4-yl)-3-(aryl)-isothioureas, their preparation and therapeutic use
WO1995011895A1 (en) N-benzoyl-4-oxy/thio-2-substituted piperidines as substance-p receptor antagonists
IE47898B1 (en) Substituted n-iminomethylpiperidines
US6833457B1 (en) Process for preparation of benzylpiperidine compounds
US4153702A (en) Basically alkylated dithiosalicyclic acid amides and their use as medicaments
GB2056447A (en) 4-(Naphthalenyloxy)piperidine Derivatives
NO142348B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 1-(n-(p-fluorbenzoylpropyl)-4-piperidyl)-imidazolidinon-derivater