HU180375B - Process for producing pharmaceutically active 2-bracket-4-amino-butoxy-bracket closed-stylbene derivatives - Google Patents

Process for producing pharmaceutically active 2-bracket-4-amino-butoxy-bracket closed-stylbene derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU180375B
HU180375B HU80802022A HU202280A HU180375B HU 180375 B HU180375 B HU 180375B HU 80802022 A HU80802022 A HU 80802022A HU 202280 A HU202280 A HU 202280A HU 180375 B HU180375 B HU 180375B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
group
acid addition
preparation
Prior art date
Application number
HU80802022A
Other languages
English (en)
Inventor
Ryoji Kikumoto
Akihiro Tobe
Harukazu Fukami
Mitsuo Egawa
Kunihirio Ninomiya
Original Assignee
Mitsubishi Chem Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Chem Ind filed Critical Mitsubishi Chem Ind
Publication of HU180375B publication Critical patent/HU180375B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás gyógyászatilag hatásos 2-/4-a~ mino-butoxi/-szt11bének és savaddlcióa sóik előállítására, mely vegyületek görcsoldó éa vázizomrelaxáns hatásúak.
Az 1,307.436 lsz. angol szabadalmi leirás 2-/2-amlno-etoxi/~aztilbéneket és 2-/3-amlno-propoxi/-sztilbéneket ismertet, melyek fájdalomcsillapítók, de nem hatnak görcsoldóként, mely utóbbi hatás a jelen találmány, szerinti vegyületek jellemző tulajdonsága. Másfelől az e találmány szerinti vegyületek fájdalomcsillapító hatása csekély vagy ilyen nincs is.
A találmány tárgya ennek megfelelően eljárás uj 2-/4-amino-butoxl/-sztllbének előállítására, mely vegyületek görcsoldó hatása, kiemelkedő.
A találmány már leírt -és az ezután ismertetendő további - sajátosságai annak folytán jöttek létre, hogy előállítottunk /1/ általános képletü vegyületeket éa azok savaddiciós sóit, mely képletben lA jelentése /1/ általános képletü. /2/ általános képletü vagy hidroxl-plperidinöcflöport és ha R1 jelentése az /1/ általános képletü csoport, akkor jelentése hidrogénatom vagy 1-3 azénatomos alkllcsoport éa ha R1 jelentése a /2/ általánoa képletü csoport, akkor.
R2*- jelentése 1—3 azénatomos alkllcaoport, mely adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített,
-1180.375
A és B benzolgyürük, melyek egyike egy vagy két helyzetben szubsztltuált es e szubsztituens/ek/ lehet/nek/ halogénatom, l-J szénatomos alkllcsoport, 1-3 szénatomos alkoxiy csoport, nitro-csoport, /3/ vagy /4/ általános képletü csoport, mely általános képletekben r g n
R2, R és R' jelentése 1-3 szénatomos alkllcsoport.
A találmány szerint előállítható vegyületek és azok savaddiciós sóinak felhasználásával görcsök es rohamok kezelésére*, vázizom. görcsök oldására alkalmas gyógyszerek készíthetők; e gyógyszerkészítmények melegvérű állatok kezelésére is alkalmaz^ hatok, s a találmány tárgya kiterjed ennek megfelelő kikészitéU sü és adagolása. /1/ általános képletü hatóanyagot tartalmazó preparátumok előállítására is.
A találmány szerint előállítható farmakológiai hatóanyagok tehát /1/ általános képletü vegyületek* illetve azok savadrdioiós sóik, mely képlet fent adott jelentését most bővebben ismertetjük.
Az /1/ általános képletü csoport előnyösen lehet amino-, dimetil-aniino-jg metil-amino-, dipropil-aminocsport, stb. A /2/ általános képletü csoport előnyösen lehet 4-metil-l-piperazinll-, 4-/2-hidroxi-etil/-l-piperazlnil-, 4-etil-l-piperazinil-, 4-propll-l-plperazinil-, 4-/3-hidroxl-propi 1/-1^-plperazlnilcsoport, stb.
Az A és B benzolg^ürük valamelyikéhez kapcsolódó egy vagy két szubsztituens előnyösen lehet pl. halogénatom, 1-3 szénatomos alkllcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, /3/ általános képletü csoport - e képletben r5 és R6 jelentése 1-3 szénatomszámú alkllcsoport-, nitrocsoport vagy /4/ általános képletü csoport, mely képletben R? jelentése 1-3 szénátomszámu a1ki 1csoport.
Az 1-3 szénatomszáma alkllcs^ortok lehetnek metil-, eti>·, propil- vagy lzopropll csoportok. Az 1-3 szénatomszámu alkoxl-S csoportok lehetnek metoxi-, etoxl-, propoxl- vagy lzopropoxicsoportok.
Például a /3/ általános képletü csoport lehet dimetll-aminő-, dietil-amlno-, dipropil-aminocsoport, stb.
A /4/ általános képletü csoport lehet pl. metóxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-kerbonilcsoport, stb.-------——
Az /1/ általános képletü vegyület , különösen lehet:
2-/4-dimet il-amino-butoxi/-2’-klór-sztilbén 2-/4-dimet i1-arain o-b ut oxi/-3’-kiór-s z t ilb én 2-/4-dlmetll-amlno-butoxi/-4*-fluor-sztilbén 2-/4-dletil-amlno-butoxi/-4*-fluor-sztilbén 2-{4-/3-hldr oxl-plper idino/-b ut oxij-4 *-fluor-s zt ilb én 2- · 4-/4-me 111-1-piper az in i l/-b ut oxil -4 ’-f luor-s z t ilb én 2-/4-dlmet il-amino-butoxi/-2’-metoxi-sztilbén 2-/4-dime 11l-áminö-b Ut0Xl/-3-nie t oxi-sz11 lb én-------------- -------
2-14-/4-met i1-1-piper azlnil/-but oxi* -3-metoxi-sztilbén 2-14-/4-pr opi1-1-piper az inll/-but oxi- -3 *-met oxl-s zt ilb én 2-/4-dipropll-amlno-butoxi/-2 *-dimetll-amino-sztilbén 2-/4-dime 111-amino-b ut oxi/-2 *-diné t il-amin o-s z 11lb én 2-/4-dimetll-amlno~butoxl/-2’,4’-diklór-sztilbén 2-/4-r4-/2-hldroxi-etll/-l-plperazinil,1 -butoxi] -3’-klór-sztil-* bén
-2180.375
2-/4-dlme t11-amlno-b ut oxl/-4 *-n i t ro-s z 11lb én
2-/4—dime t11-amino-b ut oxl/-2 *-me t oxi-kar b on 11-s z t i lb én 2-/4-dlme t i1-amlno-b ut oxl/-2 *-met11-az t ilb én
2-; 4-/4-metll-l-plperazlnil/-butoxl1 ; -2’-metil-sztllbén 2-/4-dimetll-amino-butoxi/-2*-fluor-sztilbén
2-’4-/4-h1dr oxi-plper1d1n o/-b ut oxi! -4 *-f1uor-s z 11 lb én 2-í4-r4-/2-hldroxl-etll/-l-plperazlnll7 -butoxi} -2’-klór-sztllbln 2-4-/4-met11-1-plper az 1n1l/-b ut oxl} -3 ’-klór-s z 11 lb én 2-/4-dlme t11-amlno-b ut oxl/-4’-klór-sz t ilb én
2-i 4-/4—metil-l-pipeiaglnil/-butoxl} -3^,4»-diklór-sztllbén 2-/4—dlmetll-amlno-butoxi/~5-klór-sztilbén 2-t4-f4-/2-hidroxi-etil/-l-piperazinil] -butoxl] -4*-fluor-aztil·»· bén
2-f 4-/4—met il-l-piperazlnil/-butoxij -2’-fluor-sztilbén éa 2-/4-dlme t11-amlno-b ut oxl/-4 *-dlmet il-amlno-s z t ilb én.
A találmány tárgyát képezi az /1/ általánoa képletü vegyiletek gyógyászatilag elfogadható aavaddiclóa aólnak előállitaaa Is. Ilyen aavaddiciós aó pl. a hidro-klor ld, hidro-bromid, szulfát. foszfát, nitrát, aoetát, oxalát, szukcinát, adipinát, pr opi onatj tar t ar át, 'maleáty ölti át, b enz oátr, t oluol-a zulf onát» metan-azulfonát, stb.
A találmány szerint az /1/ áltáLánoa képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely /11/ általánoa képletü 2-/4-ha* logen-butoxl/-sztilbent - e képletben X jelentése halogénatom éa az A és B gyűrűk jelentése az /1/ képlet értelmezése során már megadott - reagálhatunk valamely /111/ általános képletü amlnnal. mely képletben R1 jelentése a már megadott.
A /11/ általános képletü 2-/4-halogén-butoxi/-sztilbén kiindulási anyagot a megfelelő hidroxl-sztilbénből_ugy állítjuk elő, hogy azt valamely 1,4-dlhálcgén-butánnal reagálhatjuk, bázis jelenlétében.
A /111/ általános képletü amin a 2-/4-halogén-butoxi/-aztilbén ekvimolárla mennyiségével reagál, de aminfelesleg alkalmazása gyorsíthatja a reakciót. Általában a 2-/4-halögén-butoxi/-sztilbén mólnyl mennyiségéhez 1 és 100 mól közötti aminmennylség alkalmazása célszerű.
A reakció oldószer hozzáadása nélkül is végezhető, a rea|cció szempontjából semleges oldószer hozzáadása azonban lehetővé teszi a reakciós folyamat-homogenitásának biztosítását,--Ilyen oldószer lehet pl. viz, dloxán, tetrahidrof urán, dimetil-azulfoxld, kisszénlancu alifás alkoholok, dimetil-formamid,’ illetve egy vagy több ilyen oldószer elegye.
A reakció hőmérséklet nem kritikus, célszerűen az a környezeti hőmérséklet és 150 °C közötti.
A reakcióidő a reakció hőmérséklet éa a kiindulási anyagok reakcióképessége függvényéber széles tartományban változó, általában 40 óránál nem több.
A reakció gyorsabb lefolyású olyan bázisok jelenlétében, melyeEa réáköió aöfáiTkeTétkczütt'MdroEén=halügenldet semlegeaitik. Ilyen bázisok lehetnek szervetlenek, mint kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-karbonát, stb., vagy tercier aminok mint piridln, trietll-amln stb.
A bázisból általában a 2-/4-halogén-butoxi/-sztilbén mólnyl mennyiségéhez 1 és 5 mól közötti mennyiség alkalmazandó.
Ha nem alkalmazunk ilyen bázist, a 2-/4-amino-butoxi/-sztllbén reagál a reakciós folyamatban keletkező hldrogén-ha~
-3180.375 logeniddel éa átalakul savaddiclós sóvá /hidrogén-halogenlddé/.
Valamely kívánt savaddiclós só előállítása céljából az a·· jniln-felesleget éa az oldószert ledesztllláljuk éa hozzáadjuk valamely erős bázis, pl. nátrlum-hldroxld vagy kálium-hidroxld vizes oldatát, Így visszaalakítjuk a 2-/4-amlno-butoxi/-sztil— bént annak savaddiclós sójából szabad alakjára, azt oldószerrel. Jpl. éterrel, kloroformmal vagy benzollal extraháijuk, majd a szabad alak semlegesítésére a megfelelő savat adjuk hozza.
A 2-/4-amino-butoxi/-sztilbénoket és azok savaddiclós sóit, melyek a.fentiekben leirt reakciók termékei, át kristály ősi* tással tisztíthatjuk, amihez alkalmas oldószert, pl. alkohol-é* tér elegyet alkalmazunk.
A találmány szerinti vegyületek előállítására alkalmas további eljárás abban áll, hogy valamely 2-hidxoxi-sztilbén /IV/ általános képletü alkálifém sóját - mely képletben M jelentése alkálifématom - valamely /V/ általános képletü 4-halogén-butil* -aminnal reagáltatjuk, mely képletben X jelentése halogénatom.
A reakciót valamely szénhidrogén oldószerben végezhetjük, pl. toluol, xllol, stb. alkalmazásával, vagy valamely aprotlkui oldószerben,-mint például dimetil-formamidban, mimellett a hőmérséklet az oldószer forráspontjáig terjedhet.
A /IV/ általános képletü 2-hldroxi-sztilbén mólnyi mennyiségéhez az /V/ általános képletü ^-halogén-bút11-aminból 1 és 5 mól közötti mennyiség alkalmazandó. A reakcióidő a reakció hőmérséklet függvényében változó, de általában az 5 és 120 pero közötti tartományban van.
Az előbb Ismertetett eljárás kapcsán már leirt utókezeiéi alkalmazásával nyerjük a 2-/4-amino-butoxi/-sztilbént, illetve annak savaddiclós sóját, s azt alkalmas oldószerből, pl. alkohol-éterből való átkíistályösitással tisztíthatjuk;----------------------A találmány, szerint előállított vegyületek görcsoldó hatása kiemelkedő. E hatás szempontjából különösen azok az /1/ általános képletü vegyületek előnyösek, melyeknél R1 jelentése /1/ általános képletü csoport és e képletben r2 és R* jelentési 1-3 szénatomszámu alkilcsoport vagy r! jelentése /2/ általános képletü csoport és r4 jelentése a már megadott vagy R1 jelenté* se hidroxi-piperidinocsoport, s a legalább az eg^ik A, illetve B benzolgyürü egy vagy több szubsztituense halogénatóm vagy 1— 3 szénatomszáma alkoxicsoport* ---------------------- ----------------------Az előnyös vegyületek közé tartozik különösen:
2-/4-dlmetil-amino-butoxl/-2’-klór-sztilbén 2-/4-dlmetil-amino-butoxi/-3,-klór-sztilbén 2-/4-dimet il-amino-b ut oxi/-4 *-fluor-s z 11lb én 2-/4-diet i1-amin o-b ut oxi/-4’-fluor-s z t ilb én 2- 4-/3-hidr oxi-pipex idino/-b utoxi ;-4 *-f1uor-s z tilb én 2-í4-/4—me 111-1-pipex az1n il/-b ut oxlí -4♦-f1uor-a z t ilb én 2-/4-dimeti1-amino-b ut oxl/-2 *-metoxi-s z 111b én 2-/4*dimetil*amino-butoxl/-3“metoxi-s«tilbén 2-' 4-/4-metil-l-piperazlnil/-butoxl'.: -3-metoxi-sztilbén és 2-4-/4-pr opil-l-piperaz inll/-butoxij -3-metoxi-s ztllbén.
A különösen előnyös vegyületek farmakológia! hatását tesztekkel határoztuk meg. E vegyületek görcsoldó hatását az alábbi ismertetett módon vizsgáltuk; az eredményeket az 1. táblázatbfijp foglaljuk össze, összehasonlítva ismert epilepsziaellenes sze* rek görcsoldó hatásával, melyek közül a metotoin nagyfokú epi
-4180.375 lepsziás rohamoknál /grand mai/, a trlmetadion enyhébb /petitmai/ epilepsziás rohamoknál hatásosan alkalmazott szer.
Kísérleti állatként a ddy törzshöz tartozó hím egereket /testsúly 20-22 g/ és Wistar törzshöz tartozó hím patkányokat /testsúly 150-170 g/ alkalmaztunk.
A görcsoldó hatást a vegyületek azon képességével határoltuk meg, hogy pentilén-tetrazol fWLj okozta görcsöt és maximális elektrosokk /MES/ okozta rohamot megelőzzenek, megakadályozzanak, csoportonként 8 egeret alkalmazva. A PTZ elleni védőhatás megállapítására hashartyán át befecskendeztünk 100 mg/kg PTZ-teS 'mSghatároztuk 'áz lgy_'ihdukált fzömtóniáa feszítő /TE/ elleni védelmet. /K. Nakamura et al., Aroh. Int. Pharmaoodyn., 156 261 /1965//.
A MES elleni védőhatást is TE elleni védőhatást ként határoztuk meg. a TE-t fülelektróda-páron át alkalmazott elektrosokk indukálta. /J.J. Piala et al., J. Pharmaool. exp. Therap.» 127 55 /1959/ /.
A vizsgálati eredményeket 50 % hatású adagként /ED50, mg/ kg po/ vagy bizonyos alkalmazott adagra vetített lnhibicíos százalékban fejeztűk ki.-----------;--------------------------Az I1D50 értéket Litchfield-Wilcoxon módszerével számított tűk /J.T. Litohfield és F. Wilcoxon, J. Pharmaool. exp. Therap*. 26 99 /1949/ /.
1. táblázat
Vegyület anti-MES anti-PTZ LD™ ed50 ed50 —ag/teg--------mg/ kg—- mg/kg po po po
2-/4-dlmet il-amino-b ut oxi/- <L00
-4 *-fluor-s zt ilb én /14,3%/ 15,4 •1200
2- 4-/4-metll-l-piperazinil/-b ut oxi}-4 * - f 1 uor-s z 11 lb én 39,0 17,7 1200
2-/4-dime 111-amin o-b ut oxi/- >>50’
-3»-klór-aztilbén . /14,3%/- 23>3 Μ»
2-/4-dimetll-amlno-butoxi/- -3-met.oxi-sztllbén 40 21,6 -xlOOO
2-í 4-/4-metll-l-piperaz inil/b ut oxlj -3-me t oxl-s z11 lb én 60 50,0 1000
aetotoin 91,3 51,9 475
trlmetadion 1180 230 2200
A- zárójelbe írt értékek-a %-es—inhibtolót - jel» 1 k*
Az 1. táblázatban második, negyedik, illetve ötödik helyen szereplő vegyületek görcsoldó hatása az összehasonlító vegyület ekét meghaladja. Különösen a második sorban szereplő vegyületnél tapasztaltunk kiemelkedő hatékonyságot és széles biz*· tonsági tartományt.
A találmány szerinti vegyületek, mint görcsoldó hatóanya»gok, bármilyen módon beadhatók.
-5180.375
A beadás végezhető parenterálisan, bőr alá, intravénásán* lntramuszkulárisan vagy interperltoneálisan /hasfalon át/. E- * mellett vagy ehelyett szájon át is beadható a gyógyszer. Az adagolás függ a kezelendő korától, egészségi állapotától, testsúlyától, a görcs, a roham, a vázizomgörcs mértékétől, esetlefes egyidejű más kezelés jellegétől, a kezelés gyakoriságától s a kívánt hatás természetétől. Az aktív hatóanyag napi adagja általában testsúlykilogrammonként 0,5 - 50 mg, de rendszerint a kívánt hatás elérhető testsúlykilogrammonként 1 - 50 mg-os n|pl adaggal, mely egyszerre vagy több részben adható be.
Az /1/ általános képletü'vegyület alkalmazható tablettaként, kapszulaként, csomagolt poradagként, folyékony oldatként)» szuszpenzióként, illetve kanalas orvosságként szájon át való 1 beadáshoz, míg parenterálls alkeJLmazás esetén a célszerű adagolás steril folyadék alakjában történik, pl. oldatként vagy szuszpenzióként.
A gyógyszer keverék a találmány szerinti hatóanyagon klvü| szilárd vagy folyékony - nem mérgező - gyógyászati hordozóanyag got tartalmaz. A keverék egyik kiviteli alakjánál a szilárd hordozó .lehet a szokásos zselatin tipusu kapszula. Egy másik kivi*· teli alaknál az aktív hatóanyagot segédanyaggal vagy anélkül tablettázzuk va^y poralakban csomagoljuk.
E kapszulák, tabletták, illetve porok az aktív hatóanyagot általában mintegy 5-95, előnyösen 25-90 súlya zúzalékban tartalmazzák. Az igy adagolt szer egy adagjának aktív hatóanyát tartalma általában 5 és 500 mg, előnyösen 25 és 250 mg közötti*
A gyógyászati hordozóanyag lehet steril folyadék, pl. vlé, különféle olajok, beleértse petróleumot, állati vagy növényi e4redetü, illetve szintetikus olajokat, pl. földi mogyoró olaj, szójababolaj, ásványolaj ^szezámolaj-r stb.---------------- ----------------------Általában folyékony hordozóként előnyben részesítjük az izotóniáa sóoldatokat, dextróz vagy hasonló szacharid vizes ol?· datát, továbbá glikolokat, pl. etilén-glikolt, propllén-glikolt vagy polietilén-glikolt.
Egy izotónlás vizes sóoldattal, mint hordozóval készült injekció pl. tartalmazhat 0,5 - 20 s%-ban, előnyösen 1-10 s%* bán hatóanyagot.
Már említettük, hogy szájon át való beadáshoz megfelelő gzuszpenzlót vagy szirupot alkalmazhatunk, melyben a hatóanyag szokásosan az összsúlynak mintegy 0,5 - 10 %-át teszi ki. Ilyet elegyekben a vizszerü hordozó tartalmazhat Ízesítő anyagot, szirupot és/vagy gyógyszerészetileg alkalmas micellát.
Mint már említettük, a találmány szerinti vegyületek kiemelkedő görcsoldó hatásuk folytán epilepszia kezelésére különösen alkalmasak.
Az igy általánosságban már ismertetett találmányt részlej· teaebben példák kapcsán ismertetjük, melyek'szemléltetésre szolgálnak, azokra a találmány nem korlátozódik.
1. példa ml tetrahidrofurán és 50 ml 5θ %—os vizes dimetil-a— mln-oldat elegyében feloldunk 5 g 2-/4-bróm-butoxi/-2’-klór-sztilbént és a kapott oldatot 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Miután a reakció végbement, csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. Tizes 2n nátrium-hidroxld oldatot adunk a maradékhoz és az elegyet éterrel extraháljuk. Az extraktumot telített nátrium-klórid oldattal mossuk és vízmentes nátl-6180.376 rium-szulfáton szárítjuk.. Ezután 20 %-os etanolos hidrogén-klorldot adunk hozzá, a kapott csapadék 2-/^-dlmetil-amlno-butoxl/-2*-klór-sstllbón-hldro-klorid, melyet szűrünk és etanol-éter elegyből átkrlstályosituuk. A kitermelés 4,7 g /94 %/. Az olvadáspontot és az elemzési eredményt a 2* táblázat 1» sora mutatja.
2-24. példa
Az 1. példában leírt módon, de eltérő reagensek alkalmazásával más találmány szerinti vegyületeket állítunk elő a 2. táblázat adatai szerint. ’...... ..................
-7180 375
(CH2)4-r1 k
No. R1 Θ Θ add lo ide . ed ο·Ρ· (°c) Ülemz.eredia· ---------w---TP epektr· (c·*1)
fel eC eled: c : ez tál H Alfte ált N
1 W(CHj)2 2' -Cl H I1C1 165-166 65.58 65.47 6.88 6.91 3.82 3.91
2 N *<CH2CH2OH 2 ' - Cl H 2HC1 176-178 61.09 61.21 7.05 7.00 5-93 5.87
3 n(ch3)2 3 ' - Cl H HC 1 95 65.58 65.47 6.88 6.90 3.82 3.92 ·> .·/
4 N__N-CH-j 3' -Cl H 2HC1 215-217 60.33 60.34 6.92 6.85 6.12 6.21
5 n(ch?)2 4 1 - Cl H HC 1 145-148 65.58 65.70 6.88 7.00 3.82 3-79
6 N N-CH3 3' ,4 1-cilCl H 2HC1 210-213 56.11 56.13 6.14 6.16 5-69 5.75
7 n(ch3)2 2 ' ,4'-d±Cl H HC J 1.49 59.94 60.02 6,04 6.11 3.50 3.46
8 n(ch3)2 H 5-CÍ HC 1 113-115 6 5.58 65.55 6.88 6.92 3.82 3. 90 f .
9 n(ch3)2 4'-F H HC 1 113 t>8 . f'6 68.73 7.20 7.18 4.00 3.99
10 ÍT^Tj-CH·, 4 ' -F H 2HC l 220-224 ÜD 62.58 62 .46 7.08 6.98 6.35 6.2 1
11 €>oh 4 1 -F H HC 1 177-178 68 .05 67.97 7.20 7.31 3.45 3.34
12 N 'NCHgCH2OH 4 '-F H 2HCI 190-191 63.29 63 .21 7 <30 7.2L 6.15 6.30
13 n(ch3)2 2 '-F H HC 1 123-124 68.66 68.82 7.20 7.15 4.00 3.96
14 N 1y-CH-j 2 ’-F H 2HC1 141-143 62.58 62.46 7.08 7.02 6.35 6.27
15 n(ch3)2 2 ' -0CH3 H HC 1 por 69.69 69.80 7.80 7.77 3.87 3.91 3300,2920 2650,. 760
16 n(ch3)2 H 3-och3 HC 1 164-165 69.69 68.74 7.80 7.69 3.87 3.76
17 N~'K-CH-J H 3-och3 2HC1 172-175 63-57 63.50 7.56 7.39 6.18 6.30
* Ez az oszlop a ezubaztituenst ée annak helyzetét adja a benzolgyürüben. H azt jelenti, hogy · gyűrű nem iBubeztltuált
180.375
No. R1 Θ Θ •AHolÓ·, •4 σ·ρ. (°c) alad c” i.an 9: m 1 tál ' h” ►Λ·. ida. Iáit N XR •pakte· («-*)
18 Ν(0Η·))2 2 ’-CHj H HC1 148-149 72.92 73.01 8.16 8.02 4.05 4.00
19 N N-CH-j 2‘-CHj H 2HC1 205-208 65.89 '5.71 7.83 7.84 6.40 6.50
20 N(CHj)2 U'-N(CH3)2 H 2HC1 higroenkőp 70.47 •70.53 8.33 8.46 7.47 7.51 3400,2950 2650, 750
21 N(CH;j)2 A-N02 H HC.l 195 197 63.7'· 63.5? 6.69 6.72 7.43 7.50
22 n(ch3)2 2 ’-CO2CH.j H HC 1 135-137 67.77 67.8!. 7.24 7 -30 3.59 3 .42
2J Qh I» ' -F H HC 1 154-156 68.05 68. >2 7.20 7.11 3.45 3.50
24 w z H 5-ai κα 166-157 07.98 G7.71 7.Í9 τ ( Λ' 5 45 ) 5.?
« Ez az oszlop q azubeztituenat óo annak helyzetet alja a benzolgyűrűn· ‘Ή azt .iolontl, !io;y q .yurtt nem ozubcztituált
180.375
25· példa
2-/4-dnnetil-amino-butoxi/-4,-fluor-sztllbén-hidroklorld előállítása flásd a /VI/ képlet./ mldimetil-formamldban feloldunk 4 g 4*-fluor-2-hidroxi-sztllbént, majd jeges hűtés mellett hozzáadunk 0,9 g 50 %-oe olajos nátrium-hldrid diszperziót. Szobahőmérsékleten 15 percig keverjük az elegyet, majd hozzáadunk 3.8 g N,N-dlmetil-amIno-bút11-klór időt és a kapott elegyet 60 °C-ra melegítjük. Miután a reakció bégbement, hűtés közben 2n nátriumhldroxld ol*. datot adunk”az~elégyhez,Hűjd’ éterrel extraháljak. Az étere*’' réteget telitett natrlum-klor id oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az éteres extraktumot vákuumban b©pároljuk, mqjd a maradékot éterben feloldjuk és 20 %-os etanolos hldrogén-klor id oldatot adunk hozzá. A csapadékot szűrjük és etánol-éterről át kristályos ltjuk, igy fehér kristályos alakban 6,0 g /kitermelés 92 %/ 2-/4~dimetil-amlno-butoxl/-4’-fluor-sztllben-hidro-kloridőt kapunk, melynek olvadáspontja 113 °φ.
Miután a fentiekben teljes részletességgel ismertettük e találmányt, szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmányi gondolat alapján a találmány tárgyát képező uj vegyületek olyat) eljárásokkal la előállithatók, melyeknél a fentiekben megadott alapvető jellemzők megtartása mellett a különböző részintézkedések a példaként megadottaktól eltérhetnek.

Claims (4)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás gyógyászatllag hatásos uj, /1/ általános képletü 2-/4-amino-butoxi/-sz11 lbének és sayaddloiós sóik előálljjtására,mely képletben jelentése /1/ általános képletü. /2/ általános képletü vagy hidroxi-plperidinocsoport és ha R1 jelentése az /1/ általános képletü osoport, akkor
    R2 és R^ jelentése-jhidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport és ha Rx jelentése a /2/ általános képletü osoport, akkor
    R_____jelentése 1-3 szenatomos alkllcsopolt, mely adott esetbet) hidfoxílcsöporttal helyettesitéít,
    A és B benzölgyürük, melyek egyike egy vagy két helyzetben szubsztituált és e szubsztituens/ek/ lehet/nek/ halogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport. 1-3 szénatomos alkoxicsóporb, nitrocsoport, /3/ vagy /4/ altalános képletü csoport, mely általános képletekben
    R^, r6 és R? jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, azzal jel-* lemezve, hogy a/ valamely fTtf általános képletü - e képletben X - jelen»tése halogénatom és az A és B gyűrűk jelentése a tárgyi körben megadott - 2-/4-halogén-butoxi/-sztilbént valamely /111/ általános képletü - e képletben Rx jelentése a tárgyi körben megadott - aminnal reagáltatunk, vagy b/ valamely 2-hidroxi-szt lábén /IV/ általános képletü e képletben M jelentése alkálifématom és az A és B gyűrűk jelentése a tárgyi körben megadott - alkálifémsóját valamely /V/
    180.375 általános képletü - e képletben X jelentése halogéntaom és R^ jelentése a tárgyi körben megadott - 4-halogén-butll-amlnnal reagáltatunk, majd kívánt esetben bármely fenti módon kapott /1/ általános képletü vegyületet savaddlolós sóvá alakítunk. Elsőbbség: 1980. 08. 14./.
  2. 2. Eljárás gyógyászatilag hatásos uj, /1/ általános kép^letü 2-/4—amlno-butoxl/-sztilbenek és savaddlciós sóik előállítására, mely képletben _______jelentése /1/ általános képletü. /2/ általános képletü _ vagy hidroxl-plperldlnocsoport és ha R1 jelentése az /1/ általános képletü csoport, akkor
    R és R2 jelentése-jhldrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkllcso-: port és ha Rx jelentése a /2/ általános képletü csoport, akkor
    R^ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, mely adott esetben hidroxiIcaoporttal helyettesített,
    A és B benzolgyürük, melyek egyike egy vagy két helyzetben ' szubsztítuált és e szubsztltuens/ek/ lehet/nek/ halogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, nltrocsoport, /3/ vagy /4/ általános képletü csoport, mely általános képletekben R>, ro és R? jelentése 1-3 azénatomoa alkilcaoport, azzal jellemezve, hogy valamely /11/ általános képletü - e képletben X jelentése halogénatom és az A és B gyűrűk jelentése a tárgyi körben megadott - 2-/4-halogén-butoxi/YSztilbént valamely /111/ általános képletü - e képletben' R·*· jelentése a tárgyi körben megadott - aminnal reagáltatunk, majd „kívánt esetheti a kapott /1/ altalános képletü vegyületet savaddlciós sóvá alakítjuk. /Elsőbbség: 1979. 08.16./
  3. 3» Eljárás /1/ általános képletü - e képletben r\ A,B jelentése az 1. igénypontban megadott - vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítményekben használatos hordozó, hígító és/vagy egyéb segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé kikészítjük., /Elsőbbség: „1980. 08.„14./. ,
  4. 4. Eljárás /1/ általános képletü - e képletben R1, A,B jelentése a 2. igénypontban megadott -vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. Igénypont szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítményekben használatos hordozó, hígító és/vagy egyéb segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé kikészítjük. /Elsőbbség: 1979· 08. 16. /.
HU80802022A 1979-08-16 1980-08-14 Process for producing pharmaceutically active 2-bracket-4-amino-butoxy-bracket closed-stylbene derivatives HU180375B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10421879A JPS5629548A (en) 1979-08-16 1979-08-16 Omega-aminoalkoxystilbenes and their acid addition salts

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU180375B true HU180375B (en) 1983-02-28

Family

ID=14374812

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU80802022A HU180375B (en) 1979-08-16 1980-08-14 Process for producing pharmaceutically active 2-bracket-4-amino-butoxy-bracket closed-stylbene derivatives

Country Status (6)

Country Link
US (1) US4310534A (hu)
EP (1) EP0024567B1 (hu)
JP (1) JPS5629548A (hu)
CA (1) CA1151169A (hu)
DE (1) DE3062037D1 (hu)
HU (1) HU180375B (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01128893U (hu) * 1988-02-26 1989-09-01
US7105552B2 (en) 1998-05-08 2006-09-12 Theracos, Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
US6331633B1 (en) 1998-05-08 2001-12-18 Calyx Therapeutics Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
US6624197B1 (en) 1998-05-08 2003-09-23 Calyx Therapeutics, Inc. Diphenylethylene compounds
US6245814B1 (en) 1998-05-08 2001-06-12 Calyx Therapeutics, Inc. Diphenylethylene compounds
US7407978B2 (en) 1999-04-06 2008-08-05 Theracos, Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
US7323496B2 (en) * 1999-11-08 2008-01-29 Theracos, Inc. Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders
US6525093B1 (en) * 1999-11-08 2003-02-25 Calyx Therapeutics Inc. Compounds to treat diabetes and associated conditions
US20020002200A1 (en) * 2000-02-04 2002-01-03 Bishwagit Nag Novel diphenylethylene compounds
US20080108825A1 (en) * 1999-11-08 2008-05-08 Theracos, Inc. Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders
US20080103302A1 (en) * 2000-02-04 2008-05-01 Theracos, Inc. Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1152108A (en) * 1966-12-28 1969-05-14 Kyorin Seiyaku Kk Novel Piperazine Derivatives, and processes for their preparation
US3555071A (en) * 1967-10-17 1971-01-12 Upjohn Co Isocyanatostilbenes
BE754405A (fr) * 1969-08-05 1971-02-04 Thomae Gmbh Dr K Nouveaux beta-aryl-2-aminoalcoxystyrenes

Also Published As

Publication number Publication date
DE3062037D1 (en) 1983-03-24
JPS6227062B2 (hu) 1987-06-12
CA1151169A (en) 1983-08-02
US4310534A (en) 1982-01-12
EP0024567B1 (en) 1983-02-16
EP0024567A1 (en) 1981-03-11
JPS5629548A (en) 1981-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1244426A (en) 2-¬4-¬(4,4-dialkyl-2,6-piperidinedion-1- yl)butyl|-1-piperazinyl| pyrimidines
CA1294278C (en) Naphthalene derivative and processes for preparing same
EP0081234B1 (en) Novel method of preparing benzothiazepine derivatives
HU180375B (en) Process for producing pharmaceutically active 2-bracket-4-amino-butoxy-bracket closed-stylbene derivatives
CA1237722A (en) 2-¬4-¬(4,4,-dialkyl-2,6,-piperidinedion-1- yl)butyl|-1-piperazinyl| pyridines
CA1044241A (en) Imidazoline derivatives and the preparation thereof
EP0004066B1 (en) 2-(4-aminobutoxy)stilbenes and pharmaceutical compositions containing these substances
DK148688B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede 7-alkylteofyllinderivater eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer
FI91751C (fi) Menetelmä oksatsolidiinifenolieetterin valmistamiseksi
PL91712B1 (hu)
SU1549480A3 (ru) Способ получени производных иминотиазолидина или их гидрохлоридов
EP0301549B1 (en) 1-[2-(Phenylmethyl)phenyl]-piperazine compounds, a process for preparing them and pharmaceutical compostions containing them
KR100864799B1 (ko) 11-(4-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[ｂ,ｆ][1,4]티아제핀의 제조방법
US4229350A (en) Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine derivatives
Petigara et al. Synthesis and central nervous system depressant activity of new piperazine derivatives. I
PL141540B1 (en) Process for preparing n-substituted 1-oxide of nicotinic acid amide
EP0001759B1 (en) (omega-aminoalkoxy) bibenzyls, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these substances
PL82037B1 (hu)
FI58640B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara i fenylringen substituerade 7-(n-metyl-n-fenyletyl-3-aminopropyl)-teofylliner
US2769808A (en) Dioxolane compounds
US4264770A (en) Process for preparing 1,4-bis-piperonylpiperazine and similar compounds
CS196399B2 (en) Process for preparing 2-substituted 1-/omega-amino-alkoxy/-benzenes
US3215692A (en) N-(aminoalkyl)-2-alkoxy-phenoxazines and a method of making n-(aminoalkyl)-phenoxazine derivatives
US3462431A (en) Method for the production of 1,4,5,6-tetrahydro-as-triazines
PL77016B1 (hu)