HU180283B - Process for producing immunostimulating di-o-n-alkyl-glicerol derivatives - Google Patents
Process for producing immunostimulating di-o-n-alkyl-glicerol derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU180283B HU180283B HU79PI677A HUPI000677A HU180283B HU 180283 B HU180283 B HU 180283B HU 79PI677 A HU79PI677 A HU 79PI677A HU PI000677 A HUPI000677 A HU PI000677A HU 180283 B HU180283 B HU 180283B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- group
- compound
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás uj 1,2- és l,3-/di-0-n-alkil/-gllcerin-származékok előállítására, mely vegyületek a sejtek által közvetített /celluláils/ Immun-válasz aspecifikus stimulátoraiként használhatók melegvérű állatoknál. Közelebbről meghatározva ezen uj vegyületek más rokon vegyületekkel együtt alkalmasaknak bizonyultak a daganatgátló hatás fokozására, különösen sejtproliferációt csökkentő szokványos kezelésekkel együtt alkalmazva. A találmány szerinti vegyületek vakoina-adjuvánsokként is használhatók, azaz ismert immunológiai anyagokkal együtt alkalmazva előmozdítják vagy fokozzák az antigén-inger hatására létrejövő immun-választ.
Ismeretes, hogy biológiai vakcinák, mint a Corynebacterlum paxvum, a BCG /a Mycobacterlun bovis életképes törzse/, továbbá a szintetikus Levamizol a retikuloendoteliális rendszer immun-stimulátóraiként használhatók és fokozni tudják melegvérű állatok daganatokkal szembeni ellenállását. E szexek használatát azonban koxlátozza a májra és a vesére gyakorolt mérgező hatásuk* a granuloma-képzŐdes, a neutrofil leukocitaszám csökkenése es a változékony terápiás hatások. Ezért továbbra is fennmaradt a nem-biológiai, általánosan ható, immun-választ fokozó anyagok keresésének igénye. Ezenfelül fontosnak látszott vakcina-adjuváns anyagokat is előállítani a szokványos oltóanyagok hatásának növelése céljából. A sejt-közvetitette immunválasz és a tumorgátló hatás stimulációjával számos közlemény foglalkozik /Herberman, Adv. Cancer Rés. lg, 20? /1971, Jordán
180.283 és Merlgan. Ann. Rév. Pharmaool. 15. 157 /1975/, Levy és Wheelock, Adv. Cancer Rés. 20, 131/1972/ és Sinkovics, Post Graduate Medlolne 110 /1976/.
A 2,738,351 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás az 1 általános képletű vegyületeket - ahol
R és R
2 alkllcsoportot, szubsztituálatlan vagy szubsztituált aril- vagy aralkilcsoportot,
X, Y és Z oxigén-, kénatomot vagy szulfonilcsoportot,
Alk 'egyenes vagy elágazó, 1-6 szénatomszámu alklléncsoportot és
B dl/kisszénatomszámu/alkll-amlno-, plperldino-, morfollno-, pirrolidlno-, kisszénatomszámu aíkil-pirrolidlno-, N’-alkil-plprazlno- vagy plpekolinocsoportot jelent -, helyi érzéstelenitőszerekként Írja le. Ezenfelül a fenti szabadelmi leírásban a különböző szintézis-módszerek tárgyalásakor a fenti 1 általános képletű vegyület olyan közbenső termékeit Írják le, ahol B aminocsportot vagy klsszénatomszámu alkil-amlno-csoportot jelent. Mégis az említett szabadalmi leírásban speciálisan felsorolt egyik vegyület sem tartalmaz olyan R·, vagy R„ alkllcsoportot, amely hosszabb szénláncu volna az n-pentil-csoportnál. Ezenfelül e vegyületek egyikében sem jelent R, és R^ egyaránt alkllcsoportot és X és Y oxigénatomot.
A rovar- és atkaölő 2 általános képletű vegyületeket, ahol
R és R
2 jelentése - egyebek mellett - klsszénatomszámu alkil—ülő—csoport, q a 0-5 és
A - egyebek mellett - 1-piperidlno- vagy di/kisszénatomszámu/ alkil-amlno-csoportot jelent, a J7-6042-177 számú japán szabadalmi leírás közli.
A jelen találmány bejelentői - egyebek mellett - leírják a 3,4 és 5 általános képletű vegyületeket is, ahol
R hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomszámu alkllcsoportot és R^ és R^ egyaránt 12-20 szénatomszámu n-alkilcsoportot.jelent. E vegyületek vírusellenes hatóanyagokként használhatók.
A találmány tárgya eljárás aj I általános képletű vegyületek,-ahol
Y és Y egyike a képletű, vagy b általános képletű csoportot és másika OR^ általánoB”képletü csoportot jelent;
R^ és R2 egyaránt 8-11 szénatomszámu n-alkilcsoportot és
R 1-4 szénatomszámu alkilcsoport - és ezek savaddíciós sóinak előállítására.
Az egyik fontos vegyületcsoportnál Y-^ vagy Y2 4-aminometll-4-fenil-piperidlno-csoportot jelent. Közülük előnyben részesítjük azokat a vegyületeket, ahol R-j és R? azonos szénatomBzámuak, és különösen azokat a vegyületeket, ahol R. éaJRg egyaránt n-decilcsoportot jelent.
A találmány körébe tartoznak azok a gyógyszerkészítmények is, melyek az I altalános képletű vegyületek hatásos immun-sti-2-
180.283 muláló mennyiségét tartalmazzák gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal együtt.
A találmány szerinti vegyületek alkalmasak melegvérű állatok aspecifikus, sejtek által közvetített immun-válaszának stlmulálására, melyből az állatnak III vagy IV általános képletű vegyületek - ahol R, és Rn egyaránt 8-20 szénatomszámú n-alkllcsoportot és X a vagy b általános képletű csoportot jelent, mely utóbbiban $ hidrogénatom v&gy 1-6 szénatomszámú alkllcsoport - vagy e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóinak hatásos immun-stimuláló mennyiségét adjuk be. Különösen előnyös az a vegyület, amelyben X 4-amlno-metll~ -4-fenll-plperidino-csopoxtot jelent; különösen előnyös, ha R^ és I?2 azonos szénatomszáma és főleg n-decilcsoportot jelent; legelőnyösebb a III általános képletű vegyületek alkalmazása.
A találmány szerinti aj vegyületek l,2-/di-0-n-alkil/-glicerlnek vagy l,3-/dl-0-n-alkll/-glicexinek származékai és könnyen előállíthatók a szakember előtt ismert módszerek segítségével. Az l,2-/di-0-n-alkll/-gllcerln kiindul óanyagok Kates és munkatársai /Biochemistry 2 594 /1965// és az l,3-/di-0-N—alkil/-glicerin kiindulóanyagok Damico és munkatársai /J.Li— pld Rés. 8, 65 /1967// szerint állíthatók elő.
Azok a találmány szerinti vegyületek, ahol az Y^ vagy Y2 szubsztituens 4—amino-metil-4-fenll-plperldino-csoportót jelend, az 1,2- és l,5/di-0-n-alkil/-glioerln kiindulóanyagokból például úgy állíthatók elő, hogy először a kiindúlóanyag tozilazármazékát készítjük el p-tolaolszulfonil-kloriddal és pixldinnel reagáltatva közömbös oldószerben, mint metilén-kloridban, körülbelül -10° és 40°C közötti hőmérsékleten, előnyösen mintegy 10-25 oq-οπ. Ezután a tozilszármazékot 4-ciano-4-fenll-piperidinnel reagáltatjuk körülbelül 75-250 °C-on melegítve, előnyösen oldószer hozzáadása nélkül, de szükség esetén közömbös oldószert, mint dimet il-f ormaiul dót is alkalmazhatunk. A kapott nitrilt ezután a kívánt aminná redukáljuk például Raney-nikkel és hidrogéngáz segítségével.
Azokat a találmány szerinti vegyületeket, ahol az Y^ vagy Y2 szubsztituens /l-hidxoxi-2~alkil-amino-etil/-benzil-oxi-csoportot jelent, az 1,2- vagy az l*3-/di-0-n-alkil/-^licerin kiindul óanyag ciano-benzll-származekká való átalakításával állítjuk elő. Ebből a célból a kiindulóanyagot alkalmas ciano-benzil-halogeniddel. mint ciano-benzíl-bromiddal reagáltatjuk alkálífém-hidrid, például nátrium-hidrid jelenlétében, közömbös oldószerben ,például éterben, m^nt tetrahidrofuránban, nitrogénatmoszféra alatt, 20-65 °C hőmérsékleten. A ciano-benzil-származékot a megfelelő formil-benzil-származékká alakítjuk át alkilaluminlum-hidrld, mint diizobutil-aluminiuH-hidrid segítségével benzolban, nitrogénatmoszféra alatt, 15-35 °C hőmérsékleten. A kapott £ormll-benzll-származékot azután 1,2-epoxi-etil-benzll-száxmazékká alakítjuk át dimetil-szulfoxidban szuszpendált alkáli fém- hidxiddel reagáltatva trimetll-szulfonlum-jodid jelenlétében, körülbelül -5° és 10°C közötti hőmérsékleten. A kivánt terméket az 1,2-epoxi-etil-benzil-származék és egy RNHp általárnos képletű amin reagáltatásával állítjuk elő mintegy 75-135 °C hőmérsékleten·
180.283
Λ kapott aminek gyógyszerészetileg elfogadható savaddlclóa sóit szokványos módon állítjuk elő, például a megfelelő amint és savat közömbös oldószerben elegyítve, majd a sót az oldószer lepárlása vagy a só klcsapáaa utján állítjuk elő. Hidroklor ldsók könnyen előállithatók, ha az amin közömbös oldószerrel készült oldatán hidrogén-klóridgázt áramoltatunk át. Az igy kapott hidroklorid vagy dihldroklorldsók sokszor vizet tartalmaznak kristályvíz vagy zárvány alakjában. Ez nem káros a találmány szempontjából* mivel az Ilyen vegyületek további dehidrálás nélküldolgozhatok fel készítményekké és adhatók a betegeknek. Az igénypontok és a leírás hidratált és nem hidratált vegyületekre egyaránt vonatkozik. Alkalmas, gyógyszerészetileg elfogadható sók közé vizoldható és vizben nem oldható sók ls tartoznak, mint a hidroklorid, hidxobromid, foszfát* nitrát, szulfát* aoetát, hexafluoro-foszfát * citrát* glükonat, benzoát, propionat, butirát, szulfo-szalicilat, maleát, laurát, malát, fumarát* szukcinát, oxalát, tartarát, amzonát /4,4’-diamlno-sztilben-2,2’-diszulfonát/, pamoát £l»l’-nietilén-bisz/2-hidroxi-3-naftoát/7» sztearát, 3-hidroxi-2-naftoát, p-toluolszalfonát, metánszulfonát és laktátsók.
A III és IV általános képlettel jelölt vegyületek, azaz a találmány szerinti I és II általános képletű uj vegyületek és a B25»535 sorszámú, 1977· augusztus 18-án benyújtott Amerikai Egyesült Allamok-bell szabadalmi leírásban közölt nagyszénatomszámu alkil-éter homológok alkalmasaknak bizonyultak melegvérű állatoknál a sejtek által közvetített Immunválasz nem-specifikus s t imulálás ár a és különösen a retikuloendoteliális rendszer stimulálására használhatók. A fenti vegyületek melegvérüeknélszámos szokásos módon alkalmazhatók, különösen intravénásán vagy intraperltoneálisan, körülbelül 0,5-5 mg/testsuly-kg dózisokban. A beteg számára legmegfelelőbb dózist mégis a kezelőorvos határozza meg * függően az egyén állapotától és a használt vegyülettől. Általában kezdetben kis dózisokat adagolunk és a dózisok fokozatos emelésével állapítható meg az illető beteg optimális dózisa. Az egyén immun-kompetenciája /azaz az antigén felismerése” és az adekvát immun-válasz létrejötte/ a szer alkalmazása után szokványos technikákkal követhető, igy a monocita-aktiválási és a makrofág-akti válási próbával, az álább leírtak szerint. Jellemzően maximálás aktiválás mintegy '24—48 órával a kezdeti alkalmazás után figyelhető meg, amely - további dózisok alkalmazása hiányában - további 24-48 órás periódus után csökken le a kezdeti szintre. így egy második dózis az első dózist követő 24-72 óra múlva alkalmazva fenn fogja tartani az immunkompetencia kívánt szintjét. Általában 2-4 dózist alkalmazunk ilyen módon és meg hat .ár ózzuk a beteg reagálását a kezelésre. Ezután szükség esetén további dózisok alkalmazhatók.
A vegyületek gyógyszerkészítmények formájában adagolhatók* melyek a vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját gyógyszerészetileg elfogadható segédanyaggal vagy hígítóval együtt tartalmazzák. Erre a célra különösen előnyös típusú gyógyszerészeti segédanyag a steril zsír vagy llpidemulzió, mely különösen hatásos parenterális és intravénás alkalmazásnál, mivel körülbelül 15-25 értékre növeli a terápiás indexet. A találmány szerinti rövidszénláncú'alkil-éterekkel, például
4—amino-met11-1-/2,3-/di-n-oktil-oxi/-n-propl£7-4-fenil-piperidinnel egéren és patkányon végzett előkisérletekben Tween-4-
180.283
-80-glicerin-viz hordozó-anyaggal a terápiás Index körülbelül 3 volt. Zalremulzló-hordozóanyagokkal más vegyületek esetében hasonló előnyöket Írtak le például Fortner és munkatársai /Amerlcal Journal of Hospital Fharmaoy 32, 502 /1975// és Jeppsson és munkatársai /Faoulty of Phaxmacy, Parls-Sud, 1977· junlus/. Különösen alkalmas segédanyag például az Intralipid /Cutter Laboratorles, Berkeley, California/, amely szójaolaj-alapú 10%os zslr-emulzló. Azonban egyéb hasonló hordozók is alkalmazhatók, melyeket a szakember könnyen előállíthat.
A ÍII és a IV általános képletű vegyületek vakoína-adjuvánsokként is használhatók és a jelenleg Ismert adjuvánsokhoz hasonló módon és hasonló célból alkalmazhatók /lásd például Immunological Adjuvanüs”, World Health Organizatiori Technical Repoxt Sexies, No. 595/· Például a találmány szerinti vegyületek egybek mellett influenza, száj- és körömfájás és diftéxla ' vakcinával használhatók. A vegyületet az oltóanyagba, vakcinadózisonként körülbelül 1-20 mg mennyiségben visszük be előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagban, mint zsírban vagy lipidemulzióban vagy glicerinben. Az adjuvánst tartalmazó vakcina-dózist azután az illető vakcinánál megszokott módon adjuk be, általában szubkután vagy intramuszkularisan alkalmazott egyedi dózis alakjában. Az adjuvánst azonban a vakcinától függetlenül is alkalmazhatjuk akár egyidejűleg, akár - előnyösen mintegy 24-48 órával az oltóanyag beadása előtt.
A találmány szerinti vegyületek immun-stimuláns és tumorgátló aktivitása farmakológiai vizsgálatokkal határozható meg. Alkalmas próba például a peritoneális makrofág-aktiválás, a tumor-klíökodés vizsgálata /szaxkoma 180J modellel/,késői tip.bőrhlperszenzibllizáció megállapítása és a perifériás monocita-aktiválás vizsgálata. E próbákat az alábbiakban részletesebben ismertetjük a találmány szerinti vegyületekkel kapott eredményekkel együtt. Leírjuk továbbá a vakcina-adjuváló hatás értékelésére szolgáló próbákat is.
A találmányt a következő példákon mutatjuk be, a találmány azonban nem korlátozódik a példákban közölt speciális részletekre. Minden hőmérsékletet Celsius-fokban adunk meg.
1. példa 4-Ciano-l-Z£,3-/di-n-decil-oxi/-n-propll7-4-fenil-pipexidin l,2-/Dl-0-n-decil/-3-0-/p-tozll/-glicerint /20 g, 0,0189 mól/ £l,2-di-0-/n-decll/-gllcerin-kloridból előállítva/ és 4— -ciano-4-fenil-piperidint /4,5 g, 0,024 mól/ elegyítünk és 180°_ on 20 percig melegítünk. Vizet /50 ml/ és étert /100 ml/ adunk a lehűtött termékhez. Az éteres réteget izoláljuk és telített nátrlum-hidrogén-karbonát-oldattal /2x100 ml/, In sósavoldattal /100 ml/, vizzel /2x100 ml/, telített nátr ium-hidxog én-kar bonát-oldattal /100 ml/ és vizzel /100 ml/ mossuk. Az éteres oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, aktív szénnel kezeljük, szűrjük és bepároljuk. A kapott olajat /10 g/ szilikagélen abszorbeáltat juk, melyet azután hexánnal /3x200 ml/, toluollal /3x200 ml/, kloroformmal /3x200 ml/ és etil-acetáttal /3x200 ml/ mosunk. Az etil-acetátot bepáiolva a tiszta cianovegyülethez jutunk: olaj, IR /infravörös/ csúcs 2220 cm-·*·
180.283
2. példa /p-Amlno-metil-l-^ ,3-/dl-n-decil-oxl/-n-propil7-4-fenil“plpΘJ’ldln
Az 1. példában előállított nitrilt /1,2 g. 2,2 millimói/ etanolban /50 ml/ oldjuk és az oldatot ammóniagazzal telítjük. A hldrogénezést 3,4 atm nyomáson hajtjuk végre Raney-nlkkel katalizátor /0,7 g/ jelenlétében. A redukció befejezése után a keveréket leszűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajat /1.1 g/ szllikagélen kromatografáljuk. benzol-etanol eleggyel elualjuk és hidroklor ldsóvá alakítjuk at. Etil-acetatból atkristályositva tiszta hidrokloridőt kapunk /0,32 g, 24 % kitermelés/: olvadáspont 138-140°, Elemi analízis CjjH64N202.2HC1.3/4H20-ra:
| C | H | N | |
| számított: | 66,59 | 10,78 | 4,44 |
| talált: | 66,46 | 10,56 | 4,43. |
| 3· példa |
Az 1-2. példák eljárásával a következő vegyületeket állítjuk elő:
VII általános képlet
Rz, R,. Olvadáspont Molekulaképlet Számított Talált 4 % %
0^17
176-178/b/
| Ο31ΙΙ56Ο2Ν2·2ΗΟ1· | C | 65,24 | C | 65,27 |
| .l/2H20 | H | 10,42 | H | 9,90 |
| N | 4,90 | N | 4,95 |
VIII általános képlet θιΛι 19O~192
| C Η N 0 .2HC1. C | 66,58 | 0 | 66,70 |
| 35 64 2 2 --------------- ' | |||
| .3/4H?0 H | 10,78 | H | 10,20 |
| N | 4,43 | N | 4,27 |
Hasonló módon, további találmány szerinti vegyületek állíthatók elő a megfelelő 1,2- vagy l,3-/di-0-n-alkil/-glicerinbői, a tozll-származékon keresztül.
4. példa
1.3-Dl-0-/n-deoil/-2-0-£?-/l-hidroxi-2-etil-amlno-etil/-benziíj-glloerln-hidroklorld
Etil-amint /30 ml/ éa 1,3-dl-0-/n-dec 11/-2-0-β-/1,2-θpoxl-etil/~benzllj-glioerint /2,018 g, 4,13 millimói/ acélbom-i bába töltünk és B0-90°-on 9,5 atm nyomáson 16 órán át melegítjük. A reakciókever éket lehűtés után éterrel kimossuk a bombá-6-
180.283 ból ég a terméket az oldószer éa sz etll-amin-felesleg csökkentett nyomáson való eltávolítása utján Izoláljuk. A kapott olajat /2,4 g/ éterben oldjuk, 2%-os vizes ammónium-hldroxid-oldattal, vizzel és telített vizea nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott sárga olajat /1,8 g/ azllikagél-kxomatográf iával /toluol-etanol 12:1 eluens/ tisztítjuk és hidrokloridsóvá alakítjuk át /0,794 g, 33%/s olvadáspont 55-57°; NI.® /CDClj/ csúcsok <T0,Ö7 /s, 6H, -CHj/,
1,3 /a, 32H, alifás protonok/,
1,45 /t, J=7Hz, 3H, -NHCHj/,
3,15 /q, J=7Hz, 2H, -N1ICH2CHj/,
3,45-3,58 &, 11H, /-CH20CH2/2CH0R, CHOIICHgNH-J,
4,65 /a, 2H, Ar-CH20-/,
5,17-5,50 /m, ÍH, Ar-CHOH-/ és
7,33 /a, 4H, Ax-H/.
Hasonló módon további találmány szerinti vegyületek állíthatók elő a megfelelő epoxidból és aminból.
5. példa
Szarkoma 18OJ modell a tumor-kilökődés vizsgálatára db nőstény CD-1 törzsű egérből álló csoportokat /20-25 g súlyú állatok/ intraperitoneálisan 5—8 napos S-180J daganatsejtekkel oltunk be. A beoltást követő napon az egereket a vizsgálandó vegyület kívánt koncentrációját tartalmazó 0,1 ml Intxalipid /Cutter Laboratories/ emulzióval kezeljük, majd 40 napig, illetve halálukig megfigyelés alatt tartjuk okét. Az eredményeket %-os élettartam-növekedés /ÉN %/ alakjában adjuk meg a következőképpen:
kezelt egerek átlagos túlélése
EN % = ------—--— —---— --— χ xoo kezeletlen kontroll egerek átlagos túlélése
A fenti próbával a következő eredményeket kaptuk:
1. táblázat
VIII általános képlet
ÉN %
| » ^4 | Dózis /mg per | kg/ | ||
| 0.25 | 1_ | 4 | 16 | |
| n-CgH^? . | 113 | 109 | 154 /1/ | 192 /4/ |
| n“°10H21 | 127 | 139 /1/ | 110 | 108 |
6. példa
Peritoneálls makrofág-aktiválás vizsgálata
180.283
Egereket intraperitoneálisan konyhasóoldattal vagy a vizsgálandó vegyülettel oltjuk be. A makrofágokat 72 óra múlva gyűjtjük össze olyan módon, hogy 3 ml 8% borjuszérum - 92% RPIvII médiumot /Grand Island Blological Co., N.Y./ /1640g2FCSg/ és 5 E/ml heparlnt fecskendezünk be intraperItoneálisan az állatokba /az összes médium hőmérsékletét 37°-on tartva/, a beadott anyagokkal 1-2 percig átmossuk a hasüreget, majd a hasfal felnyitása után az összes peritoneális folyadékot steril, szillkonozott pipettával leszívjuk jég között tartott plasztik csőbe. A makrofágokat homocitométerrel leszámoljuk és koncentrációjukat lőáO^FCSg médiummal l,5.10°/ml-xe állítjuk be. A sejteket ezután sok kis vályút tartalmazó lemezekbe helyezzük, vályúként 1,5·10θ sejtet, és 1-2 óra hosszat 37°-on szén-dioxid-atmoszféraban inkubáljuk. A felüluszót elöntjük és a sejteket egyszer a médiummal lemossuk, mivel a makrofágok a vályúk alján letapadva maradnak. Ezután 1640g2FCSg médiumban szuszpendált L 1210 daganatsejteket /DBA-egeres aszclteszéből izolálva mintegy 5 nappal a beoltás után/ adunk a letapadt makrofágokhoz /1 ml 1.105 sejt per ml szuszpenziót minden vályúhoz/ és 37°-°n 2ζ*”5θ órán át 5 % C02-atmoszférában inkubáljuk. A sejteket ezután tlmi— dinnel /1,0 Ci per ml; Amersham-Searles/ inkubáljuk 37°-on, a felüluszót leszívjuk, Reeve-Angel szűrővel a sejteket összegyűjtjük és ötször konyhasóoldattal mossuk. A szürökorongokat száradni hagyjuk és szclntillációs küvettákba helyezzük LSC szcintillációs folyadékkal /5,0 § PPO és 0,2 g POPOP per liter toluol; Yorktown Researoh/. A beütésszámot Beckman LS-250 folyadék-szclntillátor segítségével 2 percig mérjük. A kapott eredmények a következők:
2· táblázat
VIII általános képlet
| R4 | Dózis /mg per kg/ | DNS-szintézis gátlása % |
| n“C10H21 | 1,25 | 76 |
| n°10H21 | 0,625 | 94 |
| n-CL0H21 | 0,313 | 56 |
| 7. példa | ||
| Perifériás | vérben a monociták | aktiválásának vizsgálata |
Patkányokat intravénásán a vizsgálandó vegyülettel, vagy a kontrollókat konyhasóoldattal oltjuk be. A monocitákat 72 o~ ra múlva gyűjtjük össze olyan módon, hogy 2 ml vért EDTA-t tartalmazó csőbe szivünk le és 2 ml konyhasóoldattal hígítjuk. Erre óvatosan 3 ml LSM-et /Lymphocyte Separation Médium”; Bionetics/ rétegezünk és percenkénti 800 fordulattal 40 percig szobahőmérsékleten centrifugáljuk. Pipettát használunk a monocitákat és limfocitákat tartalmazó homályos középső réteg összegyűjtésére. E sejteket kétszer ”Hanks Balanced Salt Solution”—nal mossuk, 1640^2FCSQ médiumban reszuszpendáljuk, sok kis vályút
180.283 tartalmazó lemezre kitesszük és 37°-on 5% CO~-atmoszférában 1 1/2 órán át inkubáljuk. Ezután a sejteket ^erősen mossuk a médiummal a le nem tapadt sejtek eltávolítása céljából. Λ megmaradt monocitákhoz újra médiumot adunk és L 1210 daganatsejteket adunk hozzájuk olyan mennyiségben, hogy az effektor-sejtek /monociták/ és a céltábla-sejtek /daganatsejtek/ aránya 15:1 legyen. Λ ÍJ. példában leirt eljárást követve a sejteket <1-timidinnel jelezzük és a beépülést folyadék-szcintlllátorban lemérjük.
E módszert alkalmazva 1,25 mg/kg 4-amino-metil-l-'2,3-di-n-decil-oxi/-n-propil -4-feni1-piperidin a DNS-szintézis 80 %-os gátlását eredményezi.
8. példa
Vaké ina-adjuv álás - hemagglutlnáció-gútlási próba
Az influenza-vírus kölesönhetásba lép a vörösvérsejtekkel éa ennek eredményeként agglutlnáció következik, be. Ha a szérummintában anti-virus antitestek varnak jelen, meggátlódik az agglatinációhoz vezető virus-vörösvérse jt kölcsönhatás. így a vörösvérsejt-agglutlnáció hiánya entivirus ellenanyagok jelenlétét jelzi és a hemagglutinációs titer meghatározása - az alábblak szerint - az antitestszint mérésére használható.
Kivánt koncentrációjú vizsgálandó vegyületeket tartalmazó készítményeket állítunk elő úgy, hogy a vegyületeket 0,3 ml etanolban oldjuk, majd 0,1 ml Tv.een 80-at adunk az oldathoz és a keveréket 4,6 ml Intrallpidhez /Cutter Laboratories/ adjuk. Vizsgálandó vegyületet nem tartalmazó hordozóanyagot is készítünk. Fluogen” influenza-vírussal keverjük el /Párke-Davis and Oo./ mindkét hordozóanyagot úgy, hogy 250 CCA antigént kapunk per 0,5 ml injekció-térfogat. Hartley-törzsü nőstény tengerimalacok /Oamm Laboratories/ egy csoportját intramuszkulárisan beoltjuk a Fluogent és a vizsgálandó vegyületet tartalmazó vivő0ayaggal. Egy kontroll tengerimalac-csoportot Fluogent tartalmazó, de vizsgálandó vegyületet nem tartalmazó hordozóanyaggal oltunk be. A primer immunizálást követő 30 nap múlva az állatokat ismét provokáljuk az előzőleg használt homolog antigén ujabb intramuszkuláris injekciójával. Az állatokból szivpunkcióval többször vért veszünk a primer immunizálás után. A szérumot ’OORVAC Integrated Seriim Separator Tűbe” segítségével /Corning Glass Works/ elválasztjuk és -20°-on tartjuk a hemagglutináclóa teszttel való titrálásig, melyet az alábbiak szerint hajtunk végre.
A teszt-szérumokat, melyeket 0,011 mólos kálium-jodáüoldattal kezeltünk az agglatinációt gátló, nem-specifikus szérunfaktorok eltávolítása céljából, felező hígítás! sorral 0,025 ml térfogatban mikrotitrátorokba /Linbro Scientific Company, Név; Havon, Conn.; IS-MRC-96 típus/ mérjük szét, melyek 0.01 mól foszfátpuffért tartalmazó 0,025 ml fiziológiás konyhasóoldatot /a továbbiakban PBS/ tartalmaznak /pH 7,2/. A teszt virus-szuszpenziót, amely HA-4 egységet tartalmaz per 0,025 ml ΓΒ3, mindegyik mikrotltrátorhoz hozzáadjuk. Sejt-kontrolit /csak Γ1Ε/ és antigén-kontrolit /P3S + vírus-antigén/ is készítőnk. Miután a lemezeket szobahőmérsékleten 30 percig inkubáltuk, 0,05 ml 0,5 %-os sóoldattal mosott tyuk-vörösvérsejteket /Flow Laboratories, Rockville, Md./ adunk mindegyik mikrotltrátorhoz. Az inkubálust addig folytatjuk, áruig a sejt*kontroll
180.283 normálig ülepedést nem mutat. Kezeletlen tengerimalao perjodáttal kezelt szérumát is vizsgáljuk, hogy megállapítsuk a káliumjodáttal kezelt teszt-szérumok megmaradt aspeciflkus agglutinálói ó-gátlásának szintjét. Λ hemagglutináció-gátlás títere alatt azt a legnagyobb azérum-higitást értjük, amely teljesen meggátolja a hemagglutináclót, korrekcióba veve az aspeclflkus gátlást .
A 4-amlno-metil-l-£^,3-/di-n-decll-oxi/-n~propil7-4-fenil-piperidin próbáiban kapott eredményeket a 3· táblázat mutatja. A vizsgált vegyülettel kezelt állatok ujra-immunizálása után megfigyelt magasabb hemagglutinációs titer a vizsgált vegyület; aóLjuváló hatására utal.
3· táblázat
Alkalmazott antigén
Hemagglutinációs titer
| Nap* 15 | 30** | 44 | 65 |
| 0 | 0 | 40 | 40 |
| 0 | 0 | 160 | 80 |
| 0 | 0 | 40 | 10 |
| 10 | 0 | 80 | 10 |
| 10 | 0 | 80 | 80 |
| 10 | 0 | 160 | 160 |
Fluogen
| 10 | 10 | 80 | 1280 | |
| 10 | 10 | 640 | 2560 | |
| Fluogen és 4-amino- | 10 | 40 | 640 | 1280 |
| -me t i 1-1-L2,3-/d.i-n- | 0 | 10 | 640 | 1280 |
| -d.ecil-oxi/-n-propil·/ - | 0 | 20 | 640 | 160 |
| -4—fenil—piperidin | 10 | 10 | 10 | 20 |
| /5 mg/ | 0 | 10 | 40 | 10 |
| 10 | 10 | 10 | 10 | |
| 10 | 0 | 10 | 10 | |
| 0 | 0 | - | ·· |
m Primer immunizálás utáni nap η m A primer immunizálás után 30 nap múlva ujralmmunizálva.
A fenti eredmények a megfelelő csoportokba tartozó összes állaton végzett megfigyelésekből származnak.
Claims (5)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az I általános képletű vegyületek - ahol γΐ és Y^ egyike a képletű vagy b általános képletű csoportot, és másika OR^ általános képletű csoportot, ^1 éa R2 egyaránt 8-11 szénatomszámú n-alkilcsoportot jelent ésR 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, és gyógyszerészetileg elfogadható savaddioiós sóik előállításáéra, azzal jellemezve, hogy180.283 a/ olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol Υ1 és Y-- egyike a képletű csoport, valamely V általános képletű vegyületet - ahol1 t 2Z és Z egyike c képletű csoportot, és másika ΟΗχ általános képletű csoportot jelent, ésRl és Rg jelentése a fenti - redukálunk, vagy ahol Y1 általános 7? és Z4I, b/ olyan I általános képletű vegyületek előállítására, és Y egyike b általános képletű csoport, valamely VI képletű vegyületet - ahol egyike d képletű csoportot, és másika OR^ általános képletű csoportot jelent, ésR és R1 2 jelentése a fenti egy RNHg általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és - kívánt esetben - a kapott I általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóvá alakítjuk át.
- 2. Az 1. igénypont szerinti a/ eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy redukálószerként hidrogéngázt és Raney-nikkelt használunk.
- 3. A 2. igénypont szerinti a/ eljárás foganatosítási módja, Qzzal jellemezve, hogy olyan V általános képletű vegyületet redukálunk, ahol Πχ es Rg egyaránt n-decil-csoportot jelent.
- 4. Az 1. Igénypont szerinti b/ eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y3 és Y4 egyike b általános képletű csoportot és másika ΟΒχ általános képletű csoportot, βχ és R? egyaránt n-decilcsoportot jelent, és R az 1. igénypontban megadottf azzal jellemezve, hogy olyan VI általános képletű vegyületekből Indulunk ki, ahol Z3 és Z4 az 1. igénypontban, Βχ és R2 pedig a fent megadott.
- 5· A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y3 és γ4, valamint R-^ és Bg a 4 . igénypontban megadott, ésB etilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan ENHg általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R jelentése a fenti.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/906,260 US4173641A (en) | 1978-05-15 | 1978-05-15 | Di-O-n-alkyl glycerol derivatives as immune stimulants |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU180283B true HU180283B (en) | 1983-02-28 |
Family
ID=25422164
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU79PI677A HU180283B (en) | 1978-05-15 | 1979-05-14 | Process for producing immunostimulating di-o-n-alkyl-glicerol derivatives |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4173641A (hu) |
| JP (2) | JPS5924974B2 (hu) |
| AR (1) | AR221724A1 (hu) |
| AT (1) | AT372678B (hu) |
| AU (1) | AU513771B2 (hu) |
| BE (1) | BE876229A (hu) |
| CA (1) | CA1105935A (hu) |
| CH (1) | CH639939A5 (hu) |
| DD (1) | DD144540A5 (hu) |
| DE (1) | DE2919514C2 (hu) |
| DK (1) | DK149946C (hu) |
| EG (1) | EG15252A (hu) |
| ES (1) | ES480565A1 (hu) |
| FI (1) | FI69450C (hu) |
| FR (1) | FR2426039A1 (hu) |
| GB (1) | GB2021580B (hu) |
| GR (1) | GR72419B (hu) |
| GT (1) | GT197957869A (hu) |
| HK (1) | HK13584A (hu) |
| HU (1) | HU180283B (hu) |
| IE (1) | IE48229B1 (hu) |
| IL (1) | IL57268A (hu) |
| IN (1) | IN150574B (hu) |
| IT (1) | IT1115217B (hu) |
| KE (1) | KE3354A (hu) |
| LU (1) | LU81253A1 (hu) |
| MY (1) | MY8500096A (hu) |
| NL (1) | NL175524C (hu) |
| NO (1) | NO151285C (hu) |
| NZ (1) | NZ190444A (hu) |
| PH (1) | PH15256A (hu) |
| PL (1) | PL123910B1 (hu) |
| PT (1) | PT69607A (hu) |
| SE (1) | SE429966B (hu) |
| SG (1) | SG65483G (hu) |
| SU (1) | SU1122220A3 (hu) |
| YU (1) | YU41156B (hu) |
| ZA (1) | ZA792306B (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4312877A (en) * | 1979-07-09 | 1982-01-26 | Pfizer Inc. | 1-(2-Hydroxy-3-n-alkoxypropyl)-4-substituted piperidines, pharmaceutical compositions, thereof and use thereof |
| US4255426A (en) * | 1979-07-09 | 1981-03-10 | Pfizer Inc. | 1-(2-Hydroxy-3-n-alkoxypropyl)-4-substituted-piperazines and piperidines |
| US4310550A (en) * | 1979-10-26 | 1982-01-12 | Pfizer Inc. | Lipid amines formulated with fat or lipid emulsions as vaccine adjuvants |
| US4395394A (en) * | 1979-10-26 | 1983-07-26 | Pfizer Inc. | Use of lipid amines formulated with fat or lipid emulsions as vaccine adjuvants |
| JPS60105650A (ja) * | 1983-11-14 | 1985-06-11 | Ono Pharmaceut Co Ltd | グリセリン誘導体、その製造方法及びその誘導体を含有する薬剤 |
| US4880626A (en) * | 1985-01-18 | 1989-11-14 | Mcmichael John | Immunotherapeutic methods and compositions for the treatment of diseases of viral origin, including acquired immune deficiency syndrome |
| JPS62156230A (ja) * | 1985-12-27 | 1987-07-11 | Nippon Steel Corp | 帯状物の蛇行修正方法 |
| US4842862A (en) * | 1986-07-03 | 1989-06-27 | International Minerals & Chemical Corp. | Immunostimulating agents |
| ZA899436B (en) * | 1988-12-12 | 1990-08-29 | Ciba Geigy | Piperidine derivatives |
| WO2005077963A1 (fr) * | 2004-01-16 | 2005-08-25 | Institut Superieur Agricole De Beauvais | DErivEs de saccharides et d'itols possEdant un groupement O-alkyle ou un groupement O-alkyle et un groupement O-n-butanoyle. Applications comme mEdicaments dans les pathologies prolifEratives tumorales ou bEnignes. |
| EP3721943A1 (en) | 2009-12-23 | 2020-10-14 | Novartis AG | Lipids, lipid compositions and methods of using them |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2738351A (en) * | 1952-08-02 | 1956-03-13 | Bristol Lab Inc | Substituted glycerol ethers |
| US3432602A (en) * | 1967-12-20 | 1969-03-11 | Astra Ab | Oral alkyl glycerol ether improvement in radiation,radiomimetic,or cytostatic tumor therapies |
| US3943173A (en) * | 1972-11-22 | 1976-03-09 | Smithkline Corporation | 3-Alkylamino- alpha-aminomethyl-4-hydroxybenzyl alcohols |
| US4012528A (en) * | 1974-06-03 | 1977-03-15 | Smithkline Corporation | α-AMINOALKYL-3-(1,2-DIHYDROXYETHYL)-4-HYDROXY-BENZYL ALCOHOLS HAVING β-ADRENERGIC STIMULANT ACTIVITY |
| US4069223A (en) * | 1977-05-02 | 1978-01-17 | G. D. Searle & Co. | 4-Aminomethyl-1-(3,3,3-triarylpropyl)-4-arylpiperidine and derivatives thereof |
| US4166132A (en) * | 1977-08-18 | 1979-08-28 | Pfizer Inc. | Antiviral amine derivatives of glycerol and propanediols |
-
1978
- 1978-05-15 US US05/906,260 patent/US4173641A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-03-12 DK DK102479A patent/DK149946C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-03-13 IN IN173/DEL/79A patent/IN150574B/en unknown
- 1979-04-18 PH PH22379A patent/PH15256A/en unknown
- 1979-04-26 CH CH395479A patent/CH639939A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-05-10 YU YU1094/79A patent/YU41156B/xx unknown
- 1979-05-11 CA CA327,431A patent/CA1105935A/en not_active Expired
- 1979-05-11 AU AU47016/79A patent/AU513771B2/en not_active Ceased
- 1979-05-14 NL NLAANVRAGE7903769,A patent/NL175524C/xx active Search and Examination
- 1979-05-14 BE BE0/195142A patent/BE876229A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-05-14 PL PL1979215573A patent/PL123910B1/pl unknown
- 1979-05-14 GR GR59080A patent/GR72419B/el unknown
- 1979-05-14 ZA ZA792306A patent/ZA792306B/xx unknown
- 1979-05-14 SU SU792764751A patent/SU1122220A3/ru active
- 1979-05-14 PT PT69607A patent/PT69607A/pt unknown
- 1979-05-14 HU HU79PI677A patent/HU180283B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-05-14 AT AT0356179A patent/AT372678B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-14 NZ NZ190444A patent/NZ190444A/xx unknown
- 1979-05-14 ES ES79480565A patent/ES480565A1/es not_active Expired
- 1979-05-14 IL IL57268A patent/IL57268A/xx unknown
- 1979-05-14 JP JP54059019A patent/JPS5924974B2/ja not_active Expired
- 1979-05-14 IT IT22664/79A patent/IT1115217B/it active
- 1979-05-14 NO NO791604A patent/NO151285C/no unknown
- 1979-05-14 SE SE7904216A patent/SE429966B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-05-14 GB GB7916722A patent/GB2021580B/en not_active Expired
- 1979-05-14 LU LU81253A patent/LU81253A1/xx unknown
- 1979-05-14 FI FI791531A patent/FI69450C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-05-14 GT GT197957869A patent/GT197957869A/es unknown
- 1979-05-14 FR FR7912175A patent/FR2426039A1/fr active Granted
- 1979-05-15 DE DE2919514A patent/DE2919514C2/de not_active Expired
- 1979-05-15 DD DD79212895A patent/DD144540A5/de unknown
- 1979-05-15 AR AR276517A patent/AR221724A1/es active
- 1979-05-15 EG EG289/79A patent/EG15252A/xx active
- 1979-08-08 IE IE938/79A patent/IE48229B1/en not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-12-29 JP JP57235061A patent/JPS58131947A/ja active Granted
-
1983
- 1983-11-02 SG SG654/83A patent/SG65483G/en unknown
- 1983-11-22 KE KE3354A patent/KE3354A/xx unknown
-
1984
- 1984-02-16 HK HK135/84A patent/HK13584A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY96/85A patent/MY8500096A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2118239C (en) | 1h-imidazo{4,5-c}quinolin-4-amines as vaccine adjuvants | |
| NO154344B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av antivirale amin- og amidin-derivater. | |
| HU180283B (en) | Process for producing immunostimulating di-o-n-alkyl-glicerol derivatives | |
| EP0270349B1 (en) | Use of an anti-neoplastic spermine derivative in the preparation of a pharmaceutical composition | |
| CN116761606A (zh) | 增强细胞杀伤的药物组合物及其用途 | |
| WO1992002530A1 (en) | Hexa-n-(o-hydroxybenzyl) neomycin b for inhibiting human retroviruses and for the treatment of aids | |
| Kontiainen et al. | Conditions for inducing T helper cells in vitro | |
| KR20200038889A (ko) | 레시퀴모드의 유도체 | |
| JPH01311093A (ja) | 置換ｎ―グリコシルアミド類 | |
| EP0407701A2 (en) | Antiretroviral pyrroline and pyrrolidine sulfonic acid derivatives | |
| US4324916A (en) | Decaprenylamine derivatives | |
| JPH0267295A (ja) | プリン誘導体 | |
| Curtis | 6-Methoxymellein as a phytoalexin | |
| US4568765A (en) | Isoprenylamine derivatives | |
| FI75802C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom immunostimulerande aemnen anvaendbara bis- och polydisulfider. | |
| US4857529A (en) | Interferon inducing, anti-vaccinia, and/or anti-influenza compositions | |
| US4322555A (en) | Nonaprenylamine derivatives | |
| KR830000771B1 (ko) | 디-0-n-알킬 글리세롤 유도체의 제조방법 | |
| JPH0667880B2 (ja) | ｇｅｍ−ジハロ−１，８−ジアミノ−４−アザ−オクタン類 | |
| US3926731A (en) | 3-(5,7-dimethyl-2-hydroxy-4-oxo-6,8-decadienyl)-glutarimide fermentation | |
| EP0393256A1 (en) | Aminoalkyl naphthalenediols as host resistance enhancers against viral infection | |
| EP0273732A2 (en) | Streptovaricin C derivatives as anti-AIDS virus agents | |
| DK154421B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n,n-di(n-alkyl)aminomethylphenylethanolaminer eller syreadditionssalte deraf | |
| PT907363E (pt) | Medicamento que compreende (-)-8-[(4-amino-l-metilbutil)-amino)] -5-(3,4-diclorofenoxi)-6-metoxi-4-metil-quinolina para o tratamento das infecções parazitárias e oportunistas | |
| GB2065110A (en) | Decaprenylamine Derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |