JPS5924974B2 - ジ−Ｏ−ｎ−アルキルグリセリン誘導体免疫刺激剤 - Google Patents
ジ−Ｏ−ｎ−アルキルグリセリン誘導体免疫刺激剤Info
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- JPS5924974B2 JPS5924974B2 JP54059019A JP5901979A JPS5924974B2 JP S5924974 B2 JPS5924974 B2 JP S5924974B2 JP 54059019 A JP54059019 A JP 54059019A JP 5901979 A JP5901979 A JP 5901979A JP S5924974 B2 JPS5924974 B2 JP S5924974B2
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Description
【発明の詳細な説明】
この発明は温血動物の細胞性免疫の非特異的刺激剤とし
て有用である新規な１、２−および１、３−（ジーＯ−
ｎ−アルキル）グリセリン誘導体に関゜ する。
て有用である新規な１、２−および１、３−（ジーＯ−
ｎ−アルキル）グリセリン誘導体に関゜ する。
特に、これらの新規化合物および関連化合物は特に従来
からの細胞減衰療法と組合せて使用すると抗腫瘍作用の
促進に有用である。これらの化合物はワクチン補助剤と
しても有用である。すなわち、既知免疫学的物質の免疫
学的反応をひき出すためあるいは増強するためにこれら
物質と組合せて使用するのに有用である。コリネバクテ
リウム・パルブム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅ−Ｒｉｕｍ
ｐａｒｖｕｒｎ）およびＢＣＧのような生物学的ワクチ
ン、ミコバクテリウム・ボビス（ＭｙｃＯｂａｃｔｅ一
ＲｉｕｎｌｂＯｖｉｓ）の生菌株および合成レバミソー
ルが網内系の免疫刺激剤としての効力を有し、温血動物
の腫瘍に対する抵抗性を増加させることができることが
知られている。
からの細胞減衰療法と組合せて使用すると抗腫瘍作用の
促進に有用である。これらの化合物はワクチン補助剤と
しても有用である。すなわち、既知免疫学的物質の免疫
学的反応をひき出すためあるいは増強するためにこれら
物質と組合せて使用するのに有用である。コリネバクテ
リウム・パルブム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅ−Ｒｉｕｍ
ｐａｒｖｕｒｎ）およびＢＣＧのような生物学的ワクチ
ン、ミコバクテリウム・ボビス（ＭｙｃＯｂａｃｔｅ一
ＲｉｕｎｌｂＯｖｉｓ）の生菌株および合成レバミソー
ルが網内系の免疫刺激剤としての効力を有し、温血動物
の腫瘍に対する抵抗性を増加させることができることが
知られている。
しかし、これらの薬剤の使用は肝腎毒性；肉芽腫形成、
好中球減少症および不満足な治療効果によつて制限され
てきた。したがつて、非生物学的な全身的に活性な免疫
刺激剤を開発することに絶えず注意が注がれてきた。さ
らに従来からのワクチンの効果を引き出し、あるいは増
強させるためにワクチン補助剤として有用な化合物を開
発することが重要であつた。細胞性免疫および抗腫瘍活
性の刺激を検討するために、下記の文献を参照のこと〇
Ｈｅｒｂｅｒｍａｎ，Ａｄｖ，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ・，
旦，２０７（１９７１）９Ｊ０ｒｄａｎａｎｄＭｅｒｉ
ｇａｎ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃ０１．，１５
，１５７（１９７５），ＬｅｖｙａｎｄＷｈｅｅｌＯｃ
ｋ，Ａｄｖ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ●，２０，１３１（１
９７２）ＡｎｄＳｉｎｋＯｖｉｅｓ，ＰＯｓｔＧｒａｄ
ｕａｔｅＭｅｄｉｃｉｎｅラ５９ラ１１０（１９７６）
．米国特許第２，７３８，３５１号は下記式の化合物を
局所麻酔薬として開示している。
好中球減少症および不満足な治療効果によつて制限され
てきた。したがつて、非生物学的な全身的に活性な免疫
刺激剤を開発することに絶えず注意が注がれてきた。さ
らに従来からのワクチンの効果を引き出し、あるいは増
強させるためにワクチン補助剤として有用な化合物を開
発することが重要であつた。細胞性免疫および抗腫瘍活
性の刺激を検討するために、下記の文献を参照のこと〇
Ｈｅｒｂｅｒｍａｎ，Ａｄｖ，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ・，
旦，２０７（１９７１）９Ｊ０ｒｄａｎａｎｄＭｅｒｉ
ｇａｎ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃ０１．，１５
，１５７（１９７５），ＬｅｖｙａｎｄＷｈｅｅｌＯｃ
ｋ，Ａｄｖ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ●，２０，１３１（１
９７２）ＡｎｄＳｉｎｋＯｖｉｅｓ，ＰＯｓｔＧｒａｄ
ｕａｔｅＭｅｄｉｃｉｎｅラ５９ラ１１０（１９７６）
．米国特許第２，７３８，３５１号は下記式の化合物を
局所麻酔薬として開示している。
〔式中Ｒ１およびＲ２は各々アルキル、未置換又は置換
アリールあるいはアラルキルであり、Ｘ，ＹおよびＺは
各々酸素、硫黄またはスルホニルであり、ＡＬＫは炭素
数１〜６の直鎖又は分枝アルキレンであり、Ｂはジ（低
級）−アルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ビロ
リジノ、低級アルキルーピロリジノ、マーアルキルピペ
ラジノ、またはピペコリノである。
アリールあるいはアラルキルであり、Ｘ，ＹおよびＺは
各々酸素、硫黄またはスルホニルであり、ＡＬＫは炭素
数１〜６の直鎖又は分枝アルキレンであり、Ｂはジ（低
級）−アルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ビロ
リジノ、低級アルキルーピロリジノ、マーアルキルピペ
ラジノ、またはピペコリノである。
］さらに、上記特許においては別の合成経路が検討され
、Ｂがアミノまたは低級アルキルアミノである上記式の
中間体が開示されている。
、Ｂがアミノまたは低級アルキルアミノである上記式の
中間体が開示されている。
しかし上記特許において具体的に列挙された化合物のい
ずれもｎ−ペンチルより大きなアルキルＲ１およびＲ２
を含むものはない。さらに、これらの化合物のいずれに
もＲ１およびＲ２の両方がアルキルであり、ＸとＹの両
方が酸素であるものはない。次式の殺昆虫および殺ダニ
化合物〔式中Ｒ１およびＲ２は各々、とりわけ低級アル
キルチオであり；ｑはＯないし５であり；Ａはなかんず
く１−ピペリジノまたはジ一低級アルキルアミノである
。
ずれもｎ−ペンチルより大きなアルキルＲ１およびＲ２
を含むものはない。さらに、これらの化合物のいずれに
もＲ１およびＲ２の両方がアルキルであり、ＸとＹの両
方が酸素であるものはない。次式の殺昆虫および殺ダニ
化合物〔式中Ｒ１およびＲ２は各々、とりわけ低級アル
キルチオであり；ｑはＯないし５であり；Ａはなかんず
く１−ピペリジノまたはジ一低級アルキルアミノである
。
］が日本特許Ｊ７−６０４２−１７７に開示されている
。
。
１９７７年８月１８日に出願した米国特許出願第８２５
，５３５号には、なかんずく次式の化合物〔式中Ｒは水
素または炭素数１〜６のアルキルであり、Ｒ１およびＲ
２は各々炭素数１２〜２０のｎ−アルキルである。
，５３５号には、なかんずく次式の化合物〔式中Ｒは水
素または炭素数１〜６のアルキルであり、Ｒ１およびＲ
２は各々炭素数１２〜２０のｎ−アルキルである。
〕これらの化合物は抗ウイルス剤として有用であること
が開示されている。
が開示されている。
この発明は下記式の化合物から選択される新規化合物お
よびその医薬として適当な酸付加塩である。
よびその医薬として適当な酸付加塩である。
〔式中Ｒ１およびＲ２は各々炭素数８〜１１のｎ？
ｆ−一）ある。
ｆ−一）ある。
〕これらのうち好適な化合物はＲ，およびＲ２が同じ数
の炭素原子を有するもの、特に、Ｒ，とＲ２が各々ｎ−
デシルであるものである。
の炭素原子を有するもの、特に、Ｒ，とＲ２が各々ｎ−
デシルであるものである。
もつとも好適なのは、式１の化合物である。この発明は
また式１又はの化合物の免疫刺激有効量および医薬用担
体からなる医薬組成物をも包含する。
また式１又はの化合物の免疫刺激有効量および医薬用担
体からなる医薬組成物をも包含する。
この発明の新規化合物は１，２−（ジ一０−ｎ−アルキ
ル）グリセリンまたは１，３−（ジ一０−ｎ−アルキル
）グリセリンの誘導体であり、当業者に既知の方法によ
つて該グリセリンより容易に製造される。
ル）グリセリンまたは１，３−（ジ一０−ｎ−アルキル
）グリセリンの誘導体であり、当業者に既知の方法によ
つて該グリセリンより容易に製造される。
１，２−（ジ一０−ｎ−アルキル）グリセリン出発化合
物はＫａｔｅｓ等ＢｉＯｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，旦，３９
４（１９６３）によつて記載された方法で製造される。
物はＫａｔｅｓ等ＢｉＯｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，旦，３９
４（１９６３）によつて記載された方法で製造される。
１，３−（ジ一０−ｎ−アルキル）グリセリン出発化合
物はＤａｍｉｃＯ等、Ｊ．ＬｉｐｉｄＲｅ５．，８，６
３（１９６７）の方法で製造できる。
物はＤａｍｉｃＯ等、Ｊ．ＬｉｐｉｄＲｅ５．，８，６
３（１９６７）の方法で製造できる。
この発明の化合物は、１，２−および１，３−（ジ一０
−ｎ−アルキル）グリセリンからたとえばまず塩化メチ
レンのような反応不活性溶媒中約−１０℃ないし４０℃
の温度、好ましくは約１０〜２５℃でｐ−トルエンスル
ホニルクロリドおよびピリジンとの反応により上記出発
化合物のトシル誘導体を形成することにより製造できる
。次いでこのトシル誘導体を４−シアノ−４−フエニル
ピペリジンといつしよに約７５ノＣ〜２５０℃で加熱す
ることにより反応させる。これは所望ならばジメチルホ
ルムアミドのような反応不活性溶媒を添加すると好都合
に行える。得られたニトリルをラネーニツケルおよび水
素を使用するなどして所望のアミンに還元する。上述の
ように形成されたアミンの医薬として適当な酸付加塩は
従来の方法、たとえば適当なアミンと酸を不活性溶媒中
で混合し、塩を溶媒留去または塩の沈殿により回収する
ことによつて製造できる。
−ｎ−アルキル）グリセリンからたとえばまず塩化メチ
レンのような反応不活性溶媒中約−１０℃ないし４０℃
の温度、好ましくは約１０〜２５℃でｐ−トルエンスル
ホニルクロリドおよびピリジンとの反応により上記出発
化合物のトシル誘導体を形成することにより製造できる
。次いでこのトシル誘導体を４−シアノ−４−フエニル
ピペリジンといつしよに約７５ノＣ〜２５０℃で加熱す
ることにより反応させる。これは所望ならばジメチルホ
ルムアミドのような反応不活性溶媒を添加すると好都合
に行える。得られたニトリルをラネーニツケルおよび水
素を使用するなどして所望のアミンに還元する。上述の
ように形成されたアミンの医薬として適当な酸付加塩は
従来の方法、たとえば適当なアミンと酸を不活性溶媒中
で混合し、塩を溶媒留去または塩の沈殿により回収する
ことによつて製造できる。
塩化水素ガスを不活性溶媒中アミンの溶液に通すことに
よつて容易に製造される。この方法によつて得られた塩
酸塩または二塩酸塩はいくらか結晶水を含有する傾向が
あるか、あるいは水を吸収する。このことはこの発明に
とつて有害であつてそのような化合物はさらに脱水する
ことなく処方し投与してもよい。この発明においては水
和化合物および非水和化合物の両方を含ませている。適
当な医薬として許容される酸付加塩は水溶性および水不
溶性塩、たとえば塩酸塩、臭酸塩、リン酸塩、硝酸塩、
硫酸塩、酢酸塩、六弗化リン酸塩、クエン酸塩、グルコ
ン酸塩、安息香酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、スルホ
サリチル酸塩、マレイン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸
塩、フマール酸塩、コハク酸塩、修酸塩、酒石酸塩、ア
ムソネート（４−ｌ−ジアミノースチルピン一２，２′
−ジスルホネート）、パモエート（１，１′−メチレン
−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）、ステア
リン酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエート、ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、乳酸塩およ
びスラミン塩などである。式１？５よびの新規化合物が
温血動物の細胞性免疫の非特異的刺激作用のための薬剤
として有用であり、特に網内系の刺激に有用であること
がわかつた。
よつて容易に製造される。この方法によつて得られた塩
酸塩または二塩酸塩はいくらか結晶水を含有する傾向が
あるか、あるいは水を吸収する。このことはこの発明に
とつて有害であつてそのような化合物はさらに脱水する
ことなく処方し投与してもよい。この発明においては水
和化合物および非水和化合物の両方を含ませている。適
当な医薬として許容される酸付加塩は水溶性および水不
溶性塩、たとえば塩酸塩、臭酸塩、リン酸塩、硝酸塩、
硫酸塩、酢酸塩、六弗化リン酸塩、クエン酸塩、グルコ
ン酸塩、安息香酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、スルホ
サリチル酸塩、マレイン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸
塩、フマール酸塩、コハク酸塩、修酸塩、酒石酸塩、ア
ムソネート（４−ｌ−ジアミノースチルピン一２，２′
−ジスルホネート）、パモエート（１，１′−メチレン
−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）、ステア
リン酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエート、ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、乳酸塩およ
びスラミン塩などである。式１？５よびの新規化合物が
温血動物の細胞性免疫の非特異的刺激作用のための薬剤
として有用であり、特に網内系の刺激に有用であること
がわかつた。
上述の化合物は種々の従来経路、特に静脈内または腹腔
内投与により約０．５〜５即／Ｋｇ（体重）の投与量で
処理される温血動物に投与することができる。しかし、
内科医は治療される患者および使用された特定化合物に
応じて個々の患者にもつとも適した特定の投与量を決定
するであろう。一般に最初は少量を投与し、除々に増や
して個々の患者に最適の投与量を決定する。患者の免疫
能力は一般に投与後に従来方法、たとえば単球活性化お
よび大食細胞活性化等後述の検定法で監視されよう。典
型的には、最大活性化は最初の投与から２４〜４８時間
で観察され、続いて投与を行なわないとさらに２４〜４
８時間かかつて元のレベルまで低下する。かくして第二
回目の投与を最初の投与から２４〜７２時間後に行うこ
とにより免疫能力を所望のレベルに維持できよう。般に
、この方法で２〜４回投与して、患者の治療反応を決定
する。必要ならばさらにーヒ記方法で投与できる。医薬
用担体あるいは希釈剤と組合せて本発明の化合物又はそ
の医薬として適当な塩を含有する医薬製剤を製造できる
。
内投与により約０．５〜５即／Ｋｇ（体重）の投与量で
処理される温血動物に投与することができる。しかし、
内科医は治療される患者および使用された特定化合物に
応じて個々の患者にもつとも適した特定の投与量を決定
するであろう。一般に最初は少量を投与し、除々に増や
して個々の患者に最適の投与量を決定する。患者の免疫
能力は一般に投与後に従来方法、たとえば単球活性化お
よび大食細胞活性化等後述の検定法で監視されよう。典
型的には、最大活性化は最初の投与から２４〜４８時間
で観察され、続いて投与を行なわないとさらに２４〜４
８時間かかつて元のレベルまで低下する。かくして第二
回目の投与を最初の投与から２４〜７２時間後に行うこ
とにより免疫能力を所望のレベルに維持できよう。般に
、この方法で２〜４回投与して、患者の治療反応を決定
する。必要ならばさらにーヒ記方法で投与できる。医薬
用担体あるいは希釈剤と組合せて本発明の化合物又はそ
の医薬として適当な塩を含有する医薬製剤を製造できる
。
この目的のための医薬用担体の特に好適なタイプは滅菌
脂肪または脂肪乳剤媒体である。後者のタイプの媒体は
治療効率を約１５〜２５に増加せしめる非経口および静
脈内投与に特に有効であつて、トウイーン８０−グリセ
リン−水の混合物との配合では治療効率は約３であるこ
とが、マウスおよびラツトにおけるこの発明の低級アル
キルエーテル、たとえば４−アミノメチル−１−〔２，
３−ジ一ｎ−オクチルオキシ）−ｎ−プロピル〕−４−
フエニルピペリジンによる予備試験で観察された。その
ような利点は脂肪乳剤媒体とともに使用された他の化合
物についても報告されている。たとえばＦＯｒｔｎｅｒ
ｅｔ．ａｌ．，ＡｍｅｒｉｃａｎＪＯｕｒｎａｌＯｆＨ
ＯｓｐｉｔａｌＰｈａｒｍａｃｙ，３２，５Ｏ２（１９
７５）およびＪｅｐｐｓｓＯｎｅｔ．ａｌ．，Ｆｉｒｓ
ｔＩｎｔｅｒｎａｔｉＯｎａｌＣＯｎｆｅｒｅｎｃｅＯ
ｎＰｈａｒｍどｅ−ＵｔｉｃａｌＴｅｃｈｎＯｌＯｇｙ
，ＦａｃｕｌｔｙＯｆＰｈａｒｍａｃｙ，Ｐａｒｉｓ一
Ｓｕｄ，Ｊｕｎｅｌ９７７参照のこと。特に適当な媒体
の例はイントラリピツド（１ｎｔｒａ１ｉｐｉｄ）（カ
ツタ一・ラボラト・リーズ、カリフオルニア州、バータ
レイ）、すなわち大豆油にもとづく１０％脂肪乳剤であ
る。しかしながら、他の同様の媒体も適当であつて当業
者によつて容易に調製できる。たとえばこの発明の化合
物はインフルエンザ、足口病およびジフテリヤのような
ワクチンと共に使用するのに有用である。この化合物は
ワタチン１回分当り約１〜２０Ｗ１９の量で、好ましく
は脂肪乳剤またはグリセリンのような医薬用担体ととも
に混合することができる。次いでこのワクチンと補助薬
の混合物をワクチン投与の常法によりすなわち一般的に
は皮下または筋肉内一回投与により投与する。別法とし
ては、この補助薬はワクチンとは別にワクチン投与と同
時にあるいはワクチン投与８〜２４時間前に投与できる
。ここに開示された化合物の免疫刺激活性および抗腫瘍
活性は薬理学的試験によつて測定できる。
脂肪または脂肪乳剤媒体である。後者のタイプの媒体は
治療効率を約１５〜２５に増加せしめる非経口および静
脈内投与に特に有効であつて、トウイーン８０−グリセ
リン−水の混合物との配合では治療効率は約３であるこ
とが、マウスおよびラツトにおけるこの発明の低級アル
キルエーテル、たとえば４−アミノメチル−１−〔２，
３−ジ一ｎ−オクチルオキシ）−ｎ−プロピル〕−４−
フエニルピペリジンによる予備試験で観察された。その
ような利点は脂肪乳剤媒体とともに使用された他の化合
物についても報告されている。たとえばＦＯｒｔｎｅｒ
ｅｔ．ａｌ．，ＡｍｅｒｉｃａｎＪＯｕｒｎａｌＯｆＨ
ＯｓｐｉｔａｌＰｈａｒｍａｃｙ，３２，５Ｏ２（１９
７５）およびＪｅｐｐｓｓＯｎｅｔ．ａｌ．，Ｆｉｒｓ
ｔＩｎｔｅｒｎａｔｉＯｎａｌＣＯｎｆｅｒｅｎｃｅＯ
ｎＰｈａｒｍどｅ−ＵｔｉｃａｌＴｅｃｈｎＯｌＯｇｙ
，ＦａｃｕｌｔｙＯｆＰｈａｒｍａｃｙ，Ｐａｒｉｓ一
Ｓｕｄ，Ｊｕｎｅｌ９７７参照のこと。特に適当な媒体
の例はイントラリピツド（１ｎｔｒａ１ｉｐｉｄ）（カ
ツタ一・ラボラト・リーズ、カリフオルニア州、バータ
レイ）、すなわち大豆油にもとづく１０％脂肪乳剤であ
る。しかしながら、他の同様の媒体も適当であつて当業
者によつて容易に調製できる。たとえばこの発明の化合
物はインフルエンザ、足口病およびジフテリヤのような
ワクチンと共に使用するのに有用である。この化合物は
ワタチン１回分当り約１〜２０Ｗ１９の量で、好ましく
は脂肪乳剤またはグリセリンのような医薬用担体ととも
に混合することができる。次いでこのワクチンと補助薬
の混合物をワクチン投与の常法によりすなわち一般的に
は皮下または筋肉内一回投与により投与する。別法とし
ては、この補助薬はワクチンとは別にワクチン投与と同
時にあるいはワクチン投与８〜２４時間前に投与できる
。ここに開示された化合物の免疫刺激活性および抗腫瘍
活性は薬理学的試験によつて測定できる。
適当な試験は大食細胞活性化の評価、腫瘍阻止（肉腫１
８０Ｊ模型）の評価および皮膚過敏病の遅延の評価およ
び末梢単球活性化の評価である。そのような試験は以下
に詳述してあり、本発明の化合物についで得られた結果
が示されている。さらに、ワクチン補助薬としての活性
の評価も述べられている。この発明は下記例で説明され
るが、これらに限定されるものではない。
８０Ｊ模型）の評価および皮膚過敏病の遅延の評価およ
び末梢単球活性化の評価である。そのような試験は以下
に詳述してあり、本発明の化合物についで得られた結果
が示されている。さらに、ワクチン補助薬としての活性
の評価も述べられている。この発明は下記例で説明され
るが、これらに限定されるものではない。
温度はセツ氏を使用（７た。参考例 １４−シアノ−１
〔２，３−（ジ一ｎ−デシルオキシ）−ｎ−プロピル〕
−４−フエニルーピペリジン１，２−ジ一０−（ｎ−デ
シル）−グリセリンクロリドから製造した１，２−ジ一
０−ｎ−デシル−３−０−（ｐ−トシル）−グリセリン
（２０９、０．０１８９モル）および４−シアノ−４−
フエニルピペリジン（４．５９、０．０２４モル）をい
つしよにし、１８０℃で２０分間加熱した。
〔２，３−（ジ一ｎ−デシルオキシ）−ｎ−プロピル〕
−４−フエニルーピペリジン１，２−ジ一０−（ｎ−デ
シル）−グリセリンクロリドから製造した１，２−ジ一
０−ｎ−デシル−３−０−（ｐ−トシル）−グリセリン
（２０９、０．０１８９モル）および４−シアノ−４−
フエニルピペリジン（４．５９、０．０２４モル）をい
つしよにし、１８０℃で２０分間加熱した。
水（５０ｍ０とエーテル（１００ｍ１）をこの冷却した
生成物に加えた。このエーテル層を単離し、飽和重炭酸
ナトリウム溶液１００ｍ１ずつで２回、１規定塩酸１０
０ｍ１１水１００ｍ１ずつで２回洗つた。この工ーテル
溶液を次いで硫酸マグネシウムで乾燥し活性炭で処理［
７、淵過し、濃縮して油状物（１０９）とした。この油
状物をシリカゲルに吸着し、これをヘキサン２００ｍ１
ずつで３回、トルエン２００ｍ１ずつで３回、クロロホ
ルム２００ｍ１ずつで３回および酢酸エチル２００ｍ１
ずつで３回洗つた。この酢酸エチルを濃縮して純粋なシ
アノ化合物を油状物として得た。赤外線スペクトル（ニ
ート（Ｎｅａｔ））２２２０ＣＴｒＬ−１例１４−アミ
ノメチル−１−〔２，３−（ジ一ｎ−デシルオキシ）−
ｎ−プロピル〕−４−フエニルピペリジン参考例１で生
成したニトリル（１．２９、０．００２２モル）をエタ
ノール５０ＴｆＬ１に溶解し、次いで溶液をアンモニア
ガスで飽和した。
生成物に加えた。このエーテル層を単離し、飽和重炭酸
ナトリウム溶液１００ｍ１ずつで２回、１規定塩酸１０
０ｍ１１水１００ｍ１ずつで２回洗つた。この工ーテル
溶液を次いで硫酸マグネシウムで乾燥し活性炭で処理［
７、淵過し、濃縮して油状物（１０９）とした。この油
状物をシリカゲルに吸着し、これをヘキサン２００ｍ１
ずつで３回、トルエン２００ｍ１ずつで３回、クロロホ
ルム２００ｍ１ずつで３回および酢酸エチル２００ｍ１
ずつで３回洗つた。この酢酸エチルを濃縮して純粋なシ
アノ化合物を油状物として得た。赤外線スペクトル（ニ
ート（Ｎｅａｔ））２２２０ＣＴｒＬ−１例１４−アミ
ノメチル−１−〔２，３−（ジ一ｎ−デシルオキシ）−
ｎ−プロピル〕−４−フエニルピペリジン参考例１で生
成したニトリル（１．２９、０．００２２モル）をエタ
ノール５０ＴｆＬ１に溶解し、次いで溶液をアンモニア
ガスで飽和した。
これを５０ｐ．ｓ．ｉの圧力下３時間０．７９のラネー
ニツケルを触媒として水添した。この還元完了時、この
混合物を洲過し、淵液を減圧下に濃縮して油状物（１．
１９）とした。これをシリカゲル上でクロマトグラフイ
一にかけ、ベンゼンとエタノールの混合物で溶出し、塩
酸塩に転化し、酢酸エチルから再結晶して純粋な塩酸塩
０．３２９（収率２４％）を得た。融点１３８〜１４０
０Ｃ０元素分析値：Ｃ３５Ｈ６４Ｎ２Ｏ２・２ＨＣ１・
３／４Ｈ２０として計算値：Ｃ，６６．５９：Ｈ，ｌＯ
．７８；Ｎ，４．４４実測値：Ｃ，６６．４６：Ｈ，ｌ
Ｏ．５６；Ｎ，４．４３参考例 ２４−シアノ−１−〔
２，３−（ジ一ｎ−ヘキサデシルオキシ）−ｎ−プロピ
ル〕−４−フエニルピペリジン１，２−ジ一０−（ｎ−
ヘキサデシル）グリセリンをｐ−トルエンスルホニルク
ロリドと反応させることによつて１，２−ジ一０−（ｎ
−ヘキサデシル）−３−０−（ｐ−トシノ（ハ）−グリ
セリンを製造した。
ニツケルを触媒として水添した。この還元完了時、この
混合物を洲過し、淵液を減圧下に濃縮して油状物（１．
１９）とした。これをシリカゲル上でクロマトグラフイ
一にかけ、ベンゼンとエタノールの混合物で溶出し、塩
酸塩に転化し、酢酸エチルから再結晶して純粋な塩酸塩
０．３２９（収率２４％）を得た。融点１３８〜１４０
０Ｃ０元素分析値：Ｃ３５Ｈ６４Ｎ２Ｏ２・２ＨＣ１・
３／４Ｈ２０として計算値：Ｃ，６６．５９：Ｈ，ｌＯ
．７８；Ｎ，４．４４実測値：Ｃ，６６．４６：Ｈ，ｌ
Ｏ．５６；Ｎ，４．４３参考例 ２４−シアノ−１−〔
２，３−（ジ一ｎ−ヘキサデシルオキシ）−ｎ−プロピ
ル〕−４−フエニルピペリジン１，２−ジ一０−（ｎ−
ヘキサデシル）グリセリンをｐ−トルエンスルホニルク
ロリドと反応させることによつて１，２−ジ一０−（ｎ
−ヘキサデシル）−３−０−（ｐ−トシノ（ハ）−グリ
セリンを製造した。
酢酸エチルからの再結晶により精製を行なつた。融点５
３〜５５℃、Ｉｒ（赤外線吸収スベクトル）（ＣＨＣｌ
３）１３６０および１１８００１１Ｌ′１。１，２−ジ
一０−（ｎ−ヘキサデシル）−３−０（ｐ−トシル）グ
リセリン（６．９２９、１０ミリモル）、４−シアノ−
４−フエニルピペリジン塩酸塩（２，２３９、１０ミリ
モル）、トリエチルアミン（２ｍ１）およびＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（４０ｍ１）の混合物を１６時間９
５〜１００℃で撹拌した。
３〜５５℃、Ｉｒ（赤外線吸収スベクトル）（ＣＨＣｌ
３）１３６０および１１８００１１Ｌ′１。１，２−ジ
一０−（ｎ−ヘキサデシル）−３−０（ｐ−トシル）グ
リセリン（６．９２９、１０ミリモル）、４−シアノ−
４−フエニルピペリジン塩酸塩（２，２３９、１０ミリ
モル）、トリエチルアミン（２ｍ１）およびＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（４０ｍ１）の混合物を１６時間９
５〜１００℃で撹拌した。
次いでこの反応混合物を冷却し、水２００ｍ１で希釈し
、酢酸エチル１５０ｍ１ずつで３回抽出した。これらの
酢酸エチ．ル抽出物をいつしよにして硫酸マグネシウム
で乾燥し、淵過し、真空蒸発させて油状物（６９）とし
、これをカラムクロマトグラフイ一し、ベンゼンと酢酸
エチルとの混合物で溶出した。油状物とした。Ｉｒ（Ｃ
ＨＣｌ３）２２２０？−１０例２ ４−アミノメチル−１−〔２，３−（ジ一ｎ−ヘキサデ
シルオキシ）−ｎ−プロピル〕−４−フエニルピペリジ
ンニ塩酸塩工ーテル１００ｍ１中４−シアノ−１−〔２
，３−（ジ一ｎ−ヘキサデシルオキシ）−ｎ−プロビル
〕−４−フエニルピペリジン（２．５９、３６ミリモル
）の溶液を水素化リチウムアルミニウム（０．４９、１
０．５ミリモル）で処理し、得られた混合物を水で注意
深く処理し、エーテル１００ｍ１ずつで３回抽出した。
、酢酸エチル１５０ｍ１ずつで３回抽出した。これらの
酢酸エチ．ル抽出物をいつしよにして硫酸マグネシウム
で乾燥し、淵過し、真空蒸発させて油状物（６９）とし
、これをカラムクロマトグラフイ一し、ベンゼンと酢酸
エチルとの混合物で溶出した。油状物とした。Ｉｒ（Ｃ
ＨＣｌ３）２２２０？−１０例２ ４−アミノメチル−１−〔２，３−（ジ一ｎ−ヘキサデ
シルオキシ）−ｎ−プロピル〕−４−フエニルピペリジ
ンニ塩酸塩工ーテル１００ｍ１中４−シアノ−１−〔２
，３−（ジ一ｎ−ヘキサデシルオキシ）−ｎ−プロビル
〕−４−フエニルピペリジン（２．５９、３６ミリモル
）の溶液を水素化リチウムアルミニウム（０．４９、１
０．５ミリモル）で処理し、得られた混合物を水で注意
深く処理し、エーテル１００ｍ１ずつで３回抽出した。
エーテル抽出物をいつしよにし、硫酸マグネシウムで乾
燥し、淵過し、真空蒸発させて油状物とし、これをシリ
カゲルクロマトグラフイ一で精製し、ベンゼンとエタノ
ールの混合物で溶出し、クロロホルムに溶解した。この
溶液を塩化水素ガスで処理し、次いで真空蒸発させて固
体を得、これを酢酸エチルから再結晶した。１．１９０
この固体はモル当り３／４モルの水を含んでいた。
燥し、淵過し、真空蒸発させて油状物とし、これをシリ
カゲルクロマトグラフイ一で精製し、ベンゼンとエタノ
ールの混合物で溶出し、クロロホルムに溶解した。この
溶液を塩化水素ガスで処理し、次いで真空蒸発させて固
体を得、これを酢酸エチルから再結晶した。１．１９０
この固体はモル当り３／４モルの水を含んでいた。
収率４０７０１融点１３２〜１３４℃。元素分析値：計
算値：Ｃ，７Ｏ．６Ｏ％；Ｈ，ｌｌ５３７Ｏ；Ｎ，３．
５Ｏ７Ｏ実測値：Ｃ，７Ｏ．７４７Ｏ；Ｈ，ｌｌ３４％
：Ｎ，３．４Ｏ％例３ 例１ないし２の方法によつて下記化合物を製造した：同
様にして、適当な１，２−または１，３−（ジ一ｎ−０
−アルキル）グリセリンからトシル誘導体を経てさらに
他の本発明の化合物を製造した。
算値：Ｃ，７Ｏ．６Ｏ％；Ｈ，ｌｌ５３７Ｏ；Ｎ，３．
５Ｏ７Ｏ実測値：Ｃ，７Ｏ．７４７Ｏ；Ｈ，ｌｌ３４％
：Ｎ，３．４Ｏ％例３ 例１ないし２の方法によつて下記化合物を製造した：同
様にして、適当な１，２−または１，３−（ジ一ｎ−０
−アルキル）グリセリンからトシル誘導体を経てさらに
他の本発明の化合物を製造した。
例４腫瘍排除の評価のための肉腫１８０Ｊモデル１群６
匹の雌のＣＤ−１マウス（２０−２５９）に腹腔内投与
５〜８日目の肉腫１８０Ｊ細胞１０６個を与えた。
匹の雌のＣＤ−１マウス（２０−２５９）に腹腔内投与
５〜８日目の肉腫１８０Ｊ細胞１０６個を与えた。
腫瘍接種の次の田こマウスに脂肪乳剤媒体イントラリビ
ツド（Ｎｔｒａｌｉｐｉｄ）（カツタ一・ラボラトリー
ズ（ＣｕｔｔｅｒＬａｂＯｒａｔＯｒｉｅｓ）に配合し
た所望の投与量の試験化合物液０．１Ｔｎ１を投与し死
亡するまでかあるいは４０日目まで死亡の有無を観察し
た。結果は延命（ＬＳ）７０として表わし、次のように
定義される：上記試験方法で得られた結果は下記の（５
おりである；（上記表１において（１）内の数字は４０
日間生残り数である。
ツド（Ｎｔｒａｌｉｐｉｄ）（カツタ一・ラボラトリー
ズ（ＣｕｔｔｅｒＬａｂＯｒａｔＯｒｉｅｓ）に配合し
た所望の投与量の試験化合物液０．１Ｔｎ１を投与し死
亡するまでかあるいは４０日目まで死亡の有無を観察し
た。結果は延命（ＬＳ）７０として表わし、次のように
定義される：上記試験方法で得られた結果は下記の（５
おりである；（上記表１において（１）内の数字は４０
日間生残り数である。
）例５
腹膜大食細胞活性化の評価
マウスに生理塩水または試験化合物を腹腔内注射した。
３ｍ１の８％牛脂児血清（５９２％ＲＰＭＩｌ６４Ｏ培
地（グランド・アイランド・バイオロジカル社（Ｇｒａ
ｎｄＩｓｌａｎｄＢｉＯｌＯｇｉｃａｌＣＯ・）ニユー
ヨーク）（１６４０，２ＦＣＳ８）の混合物プラス５単
位／ｍｌのヘパリンを腹腔内注射７２時間後に大食細胞
を採取した。
地（グランド・アイランド・バイオロジカル社（Ｇｒａ
ｎｄＩｓｌａｎｄＢｉＯｌＯｇｉｃａｌＣＯ・）ニユー
ヨーク）（１６４０，２ＦＣＳ８）の混合物プラス５単
位／ｍｌのヘパリンを腹腔内注射７２時間後に大食細胞
を採取した。
すべての培地の温度は３７℃に保持した。マウスを１〜
２分洗浄し、開腹し、すべての腹腔内液を滅菌シリコン
処理ビペツトで氷中に保持した５０ｍ１プラスチツクチ
ユーブに排出せしめた。この大食細胞を血球計で計数し
、１６４０，２ＦＣＳ８で１，５Ｘ１０６／Ｆｎｌの濃
度に調節した。これらの細胞を次いでくぼみの沢山ある
プレートにくぼみ１つ当り細胞１．５Ｘ１０６個となる
ように入れ、１〜２時間３７．Ｃで５％二酸化炭素雰囲
気下にインキユベートした。上清を捨て、細胞、ずなわ
ちくぱみの底にくつついた大食細胞を培地で１回洗つた
。１６４０９２ＦＣＳ８中Ｌｌ２ｌＯ細胞（接種約５日
後にＤＢＡマウスの腹水より採取した）１Ｘ１０５個Δ
ｄを１ｄ各くぼみに加え、３７℃で２４−３０時間５％
二酸化炭素雰囲気下にインキユベートした。
２分洗浄し、開腹し、すべての腹腔内液を滅菌シリコン
処理ビペツトで氷中に保持した５０ｍ１プラスチツクチ
ユーブに排出せしめた。この大食細胞を血球計で計数し
、１６４０，２ＦＣＳ８で１，５Ｘ１０６／Ｆｎｌの濃
度に調節した。これらの細胞を次いでくぼみの沢山ある
プレートにくぼみ１つ当り細胞１．５Ｘ１０６個となる
ように入れ、１〜２時間３７．Ｃで５％二酸化炭素雰囲
気下にインキユベートした。上清を捨て、細胞、ずなわ
ちくぱみの底にくつついた大食細胞を培地で１回洗つた
。１６４０９２ＦＣＳ８中Ｌｌ２ｌＯ細胞（接種約５日
後にＤＢＡマウスの腹水より採取した）１Ｘ１０５個Δ
ｄを１ｄ各くぼみに加え、３７℃で２４−３０時間５％
二酸化炭素雰囲気下にインキユベートした。
これらの細胞を次いで３Ｈ−Ｔｄｒ（１．０ＣｉＡ１：
アメルシヤム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）／シーレス（Ｓｅ
ａｒｌｅｓ））で３７℃で６時間標識し、上清を細胞採
取器；リーブーエンジエル（Ｒｅｅｖｅ−Ａｎｇｅｌ）
フイルタ一を使用して排出せしめ、生理塩水で５回洗浄
した。このフイルターデイスクを乾燥させ、ＬＳＣシン
チレーシヨン液（５．０９ＰＰ０および０．２９Ｐ０Ｐ
０Ｐ／トルエン１１：ヨークタウン・リサーチ（ＹＯｒ
ｋｔａｗｎＲｅｓｅａｒｃｈ））とともにシンチレーシ
ヨンバイァル中に置いた。ビークマン（Ｂｅｅｋｍａｎ
） ＬＳ一２５０カウンタ―を使用して計数を２分間行
なつた。この方法で得られた結果は次のとおりである：
末梢血球単球活性化の評価ラツトに試験化合物を、ある
いは対照動物には生理塩水を静脈内注射した。
アメルシヤム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）／シーレス（Ｓｅ
ａｒｌｅｓ））で３７℃で６時間標識し、上清を細胞採
取器；リーブーエンジエル（Ｒｅｅｖｅ−Ａｎｇｅｌ）
フイルタ一を使用して排出せしめ、生理塩水で５回洗浄
した。このフイルターデイスクを乾燥させ、ＬＳＣシン
チレーシヨン液（５．０９ＰＰ０および０．２９Ｐ０Ｐ
０Ｐ／トルエン１１：ヨークタウン・リサーチ（ＹＯｒ
ｋｔａｗｎＲｅｓｅａｒｃｈ））とともにシンチレーシ
ヨンバイァル中に置いた。ビークマン（Ｂｅｅｋｍａｎ
） ＬＳ一２５０カウンタ―を使用して計数を２分間行
なつた。この方法で得られた結果は次のとおりである：
末梢血球単球活性化の評価ラツトに試験化合物を、ある
いは対照動物には生理塩水を静脈内注射した。
７２時間後に２ｍ１の血液をＥＤＴＡ管に排出させるこ
とによつて採取し、２ｍ１の生理塩水で希釈した。
とによつて採取し、２ｍ１の生理塩水で希釈した。
次いで注意深く３ｍｊのＬＳＭ（リンパ球分離培地（Ｌ
ｙｍｐｈＯｃｙｔｅＳｅｐａｒａｔｉＯｎＭｅｄｉｕｍ
）−バイオネテイクス（ＢｉＯ−Ｎｅｔｉｃｓ）？積層
し、室温で４０分間８００ｒ．ｐ．ｍ．で遠心分離した
。ピペツトを使つて単球およびリンパ球を含む中央のく
もつた層を集めた。これらの細胞をパンクズ・バランス
ト・ソルト・ソリユーシヨン（ＨａｎｋｓＢａｌａｎｃ
ｅｄＳａｌｔＳＯｌｕｔｉＯｎ）で２回洗い、１６４０
，２ＦＣＳ８に再懸濁し、くぼみの沢山ある皿に置き、
３７℃で５％二酸化炭素中１．５時間インキユベートし
た。次いでこれらの細胞を培地で激しく洗い非接着細胞
を除去した。残りの単球に再び培地を供給し、Ｌｌ２ｌ
Ｏ細胞エフエクタ一（ＥｆｆｅｃｔＯｒ）：ターゲツト
（Ｔａｒ？ｔ）比１５：１で加えた。例５に述べた方法
に従つて、細胞を３Ｈ−Ｔｄｒで標識し、シンチレーシ
ヨンカウンタ一でカウントした。この方法を使用して１
．２５Ｔｆ９／Ｋｇの４−アミノメチル−１−〔２，３
−ジ一ｎ−デシルオキシ）一ｎ−プロピル〕−４−フエ
ニルビペリジンによりＤＮＡ合成が８０％阻害されるこ
とがわかつた。
ｙｍｐｈＯｃｙｔｅＳｅｐａｒａｔｉＯｎＭｅｄｉｕｍ
）−バイオネテイクス（ＢｉＯ−Ｎｅｔｉｃｓ）？積層
し、室温で４０分間８００ｒ．ｐ．ｍ．で遠心分離した
。ピペツトを使つて単球およびリンパ球を含む中央のく
もつた層を集めた。これらの細胞をパンクズ・バランス
ト・ソルト・ソリユーシヨン（ＨａｎｋｓＢａｌａｎｃ
ｅｄＳａｌｔＳＯｌｕｔｉＯｎ）で２回洗い、１６４０
，２ＦＣＳ８に再懸濁し、くぼみの沢山ある皿に置き、
３７℃で５％二酸化炭素中１．５時間インキユベートし
た。次いでこれらの細胞を培地で激しく洗い非接着細胞
を除去した。残りの単球に再び培地を供給し、Ｌｌ２ｌ
Ｏ細胞エフエクタ一（ＥｆｆｅｃｔＯｒ）：ターゲツト
（Ｔａｒ？ｔ）比１５：１で加えた。例５に述べた方法
に従つて、細胞を３Ｈ−Ｔｄｒで標識し、シンチレーシ
ヨンカウンタ一でカウントした。この方法を使用して１
．２５Ｔｆ９／Ｋｇの４−アミノメチル−１−〔２，３
−ジ一ｎ−デシルオキシ）一ｎ−プロピル〕−４−フエ
ニルビペリジンによりＤＮＡ合成が８０％阻害されるこ
とがわかつた。
例７ワクチン補助性血球凝集阻害試験
インフルエンザビールスは赤血球と相互作用を有し、凝
集を生起せしめる。
集を生起せしめる。
もし抗ビールス抗体が血清試料中に存在すれば、凝集を
生起するビールスと赤血球の相互作用は防止される。こ
のように、赤血球凝集の不存在は抗ビールス抗体の存在
を示し、血球凝集力価の測定は後述の如く抗体レベルの
測定となる。所望の投与レベルでの試験化合物は、０．
３ｍ１エタノール中に溶解し、続いて０．１ｍ１のツウ
イーン（Ｔｗｅｅｎ）８０を添加し、得られた混合物を
４，６ｍ１のイントラリピツド（Ｎｔｒａｌｉｐｉｄ）
（カツタ一・ラボラトリーズ（ＣｕｔｔｅｒＬａｂＯｒ
ａｔＯｒｉｅｓ）に加えることによつて調製される。
生起するビールスと赤血球の相互作用は防止される。こ
のように、赤血球凝集の不存在は抗ビールス抗体の存在
を示し、血球凝集力価の測定は後述の如く抗体レベルの
測定となる。所望の投与レベルでの試験化合物は、０．
３ｍ１エタノール中に溶解し、続いて０．１ｍ１のツウ
イーン（Ｔｗｅｅｎ）８０を添加し、得られた混合物を
４，６ｍ１のイントラリピツド（Ｎｔｒａｌｉｐｉｄ）
（カツタ一・ラボラトリーズ（ＣｕｔｔｅｒＬａｂＯｒ
ａｔＯｒｉｅｓ）に加えることによつて調製される。
試験化合物を含まない相当する媒体も調製した。フルオ
ゲン・インフルエンザ●ビールス（ＦｌｕＯｇｅｎＩｎ
ｆｌｕｅ厄ＡＶｉｒｕｓ）（パーク・デービス社（Ｐａ
ｒｋｅ−ＤａｖｉｓａｎｄＣＯ．））を各媒体と混合し
て０．５ｄの注射液容量当り２５０ＣＣＡの抗原を含む
ようにした。ハートレイ（Ｈａｒｔｌｅｉ雌モルモツト
（カム・ラボラトリーズ（ＣａｍｍＬａｂＯ声ＴＯｒｉ
ｅｓ））のーー群にフルロゲン・インフルエンザビール
スと試験化合物を含有する媒体０．５ｍ１を筋肉注射し
た。対照群のモルモツトにはフルオゲン・インフルエン
ザ・ビールスを含むが試験化合物は含まない媒体を注射
した。最初の感作後３０日して各動物に当初に免疫を与
えてあるものと同一の抗原を筋肉内注射した。最初の感
作後これらの動物から心臓内穿刺により数回採血した。
コルバツク（ＣＯＲＶＡＣ）インテグレーテツドシーラ
ム・セパレーター・チユーブ（Ｎｔｅ一ＧｒａｔｅｄＳ
ｅｒｕｍＳｅｐａｒａｔＯｒＴｕｂｅ） （コ一ｏング
２グラス・ワーク社（ＣＯｒｎｉｎｇＧｌａｓｓＷＯｒ
ｋｓ）製）を使用して血清を分離し、血球凝集試験によ
り下記のように滴定が行なわれるまで、−２０℃貯蔵し
た。凝集を阻止する非特異的血清因子を除去するため０
．０１１Ｍヨウ素酸カリウムで処理された試験血清を連
続的二倍希釈法によりＰＨ７．２の０．０１Ｍ燐酸塩緩
衝液生理塩水（以下ＰＢＳと称する）０．０２５ｍ１を
含むミクロタイタ一くぼみ（リンプロ・サイエンテイフ
イツク・カンパニー（Ｌｉｎｂ一ＲＯＳｃｉｅｎｔｉｆ
ｉｃＣＯｍｐａｎｙ）コネチカツト州ニユーヘブンタイ
プＳ−ＭＲＣ−９６）に０．０２５ｄずつ分散させた。
ゲン・インフルエンザ●ビールス（ＦｌｕＯｇｅｎＩｎ
ｆｌｕｅ厄ＡＶｉｒｕｓ）（パーク・デービス社（Ｐａ
ｒｋｅ−ＤａｖｉｓａｎｄＣＯ．））を各媒体と混合し
て０．５ｄの注射液容量当り２５０ＣＣＡの抗原を含む
ようにした。ハートレイ（Ｈａｒｔｌｅｉ雌モルモツト
（カム・ラボラトリーズ（ＣａｍｍＬａｂＯ声ＴＯｒｉ
ｅｓ））のーー群にフルロゲン・インフルエンザビール
スと試験化合物を含有する媒体０．５ｍ１を筋肉注射し
た。対照群のモルモツトにはフルオゲン・インフルエン
ザ・ビールスを含むが試験化合物は含まない媒体を注射
した。最初の感作後３０日して各動物に当初に免疫を与
えてあるものと同一の抗原を筋肉内注射した。最初の感
作後これらの動物から心臓内穿刺により数回採血した。
コルバツク（ＣＯＲＶＡＣ）インテグレーテツドシーラ
ム・セパレーター・チユーブ（Ｎｔｅ一ＧｒａｔｅｄＳ
ｅｒｕｍＳｅｐａｒａｔＯｒＴｕｂｅ） （コ一ｏング
２グラス・ワーク社（ＣＯｒｎｉｎｇＧｌａｓｓＷＯｒ
ｋｓ）製）を使用して血清を分離し、血球凝集試験によ
り下記のように滴定が行なわれるまで、−２０℃貯蔵し
た。凝集を阻止する非特異的血清因子を除去するため０
．０１１Ｍヨウ素酸カリウムで処理された試験血清を連
続的二倍希釈法によりＰＨ７．２の０．０１Ｍ燐酸塩緩
衝液生理塩水（以下ＰＢＳと称する）０．０２５ｍ１を
含むミクロタイタ一くぼみ（リンプロ・サイエンテイフ
イツク・カンパニー（Ｌｉｎｂ一ＲＯＳｃｉｅｎｔｉｆ
ｉｃＣＯｍｐａｎｙ）コネチカツト州ニユーヘブンタイ
プＳ−ＭＲＣ−９６）に０．０２５ｄずつ分散させた。
ＰＢＳＯ．Ｏ２５ｍｌ当りＨＡ一４単位含有する試験ビ
ールス懸濁液を各くぼみに加えた。細胞対照（ＰＢＳの
み）および抗原対照（ＰＢＳおよびビールス抗原）も含
まれている。プレートを室温で３０分インキユベート後
、０．５？生理塩水で洗つたニワトリ赤血球０．０５ａ
（ミス一り州ロツクビルのフロー・ラボラトリーズ（Ｆ
ｌＯｗＬａｂＯｒａｔＯｒｅｓ）製）を各くぼみに加え
た。細胞対照が正常な沈降を示すまでインキユベートを
続けた。過ヨウ素酸塩処理した正常モルモツトからの血
清を試験してヨウ素酸カリウム処理試験血清に残つてい
る非特異的凝集阻害のレベルを評価した。血球凝集阻害
力価はゞ完全に血球凝集を阻害した血清の最高希釈率を
非特異的阻害で補正したもの７と定義された。４−アミ
ノメチル−１−〔２，３−（ジ一ｎ−デシルオキシ）−
ｎ−プロピル〕−４−フエニルピペリジンの試験で得ら
れた結果は表４に示されている。
ールス懸濁液を各くぼみに加えた。細胞対照（ＰＢＳの
み）および抗原対照（ＰＢＳおよびビールス抗原）も含
まれている。プレートを室温で３０分インキユベート後
、０．５？生理塩水で洗つたニワトリ赤血球０．０５ａ
（ミス一り州ロツクビルのフロー・ラボラトリーズ（Ｆ
ｌＯｗＬａｂＯｒａｔＯｒｅｓ）製）を各くぼみに加え
た。細胞対照が正常な沈降を示すまでインキユベートを
続けた。過ヨウ素酸塩処理した正常モルモツトからの血
清を試験してヨウ素酸カリウム処理試験血清に残つてい
る非特異的凝集阻害のレベルを評価した。血球凝集阻害
力価はゞ完全に血球凝集を阻害した血清の最高希釈率を
非特異的阻害で補正したもの７と定義された。４−アミ
ノメチル−１−〔２，３−（ジ一ｎ−デシルオキシ）−
ｎ−プロピル〕−４−フエニルピペリジンの試験で得ら
れた結果は表４に示されている。
試験化合物を投与されたこれらの動物に再度ウイルス侵
襲させて観察される高い血球凝集力価は試験化合物の補
助薬としての活性を示す。上記結果は各群の各動物につ
いて観察されたものである。本発明の化合物の毒性試験
の結果は次の，！．おりである。
襲させて観察される高い血球凝集力価は試験化合物の補
助薬としての活性を示す。上記結果は各群の各動物につ
いて観察されたものである。本発明の化合物の毒性試験
の結果は次の，！．おりである。
（Ａ−１）例１の化合物４−アミノメチル−１−〔２，
３−（ジ一０−ｎ−デシルオキシ）−ｎ−プロピル〕−
４−フエニルピペリジンを静脈内投与後４日間観察によ
るＬＤ５Ｏは約７０η／Ｋｇであつた。
３−（ジ一０−ｎ−デシルオキシ）−ｎ−プロピル〕−
４−フエニルピペリジンを静脈内投与後４日間観察によ
るＬＤ５Ｏは約７０η／Ｋｇであつた。
（Ａ−２）上記４−アミノメチル−１−〔２，３−（ジ
一０−ｎ−デシルオキシ）−ｎ−プロピル〕一４−フエ
ニルピペリジンの効果を対照群に対する生き残り率（％
１ＬＳ）によつてしらべた（媒体：イントラリピツド）
。
一０−ｎ−デシルオキシ）−ｎ−プロピル〕一４−フエ
ニルピペリジンの効果を対照群に対する生き残り率（％
１ＬＳ）によつてしらべた（媒体：イントラリピツド）
。
（＊カツコ内は４０日間生き残つたものの数）ここで投
与量６４η／Ｋｇにおける？ＬＳ値ゼロは対称群よりも
前に動物が死亡してしまつたことを示す。
与量６４η／Ｋｇにおける？ＬＳ値ゼロは対称群よりも
前に動物が死亡してしまつたことを示す。
このことは７０１ＬＳがゼロの場合の投与量と（Ａ−１
）における如き通常のＬＤ５Ｏ試験で得られたＬＤ５Ｏ
，！．が近似していることを示している。
）における如き通常のＬＤ５Ｏ試験で得られたＬＤ５Ｏ
，！．が近似していることを示している。
よつて以下の化合物について？ＬＳ値をしらべ、毒性の
指標とした。
指標とした。
（Ｂ）例３の１番目の化合物４−アミノメチル−１−〔
２，３−（ジ一０−ｎ−オクチルオキシ）−ｎ−プロピ
ル〕−４−フエニルピペリジン（媒体：イントラリピツ
ド）についての？ＬＳ値は次のとおりであつたこのデー
タによれば、最小有効量が４〜／Ｋｇ未満であり、致死
量が１６〜／Ｋｇと６４η／Ｋ９との間にある。
２，３−（ジ一０−ｎ−オクチルオキシ）−ｎ−プロピ
ル〕−４−フエニルピペリジン（媒体：イントラリピツ
ド）についての？ＬＳ値は次のとおりであつたこのデー
タによれば、最小有効量が４〜／Ｋｇ未満であり、致死
量が１６〜／Ｋｇと６４η／Ｋ９との間にある。
Ｃ）例３の２番目の化合物４−アミノメチル−１一〔１
，３−（ジ一０−ｎ−デシルオキシ）−ｎ−プロピル〕
−４−フエニルピペリジンの？ＩＬＳは次のとおりであ
つた（媒体：ツイーングリセロール）：このデータによ
れば、最小有効量は３即／Ｉ＜９未満であり、致死量は
１５η／Ｉ＜ｇと７５η／Ｋｇとの間にある。
，３−（ジ一０−ｎ−デシルオキシ）−ｎ−プロピル〕
−４−フエニルピペリジンの？ＩＬＳは次のとおりであ
つた（媒体：ツイーングリセロール）：このデータによ
れば、最小有効量は３即／Ｉ＜９未満であり、致死量は
１５η／Ｉ＜ｇと７５η／Ｋｇとの間にある。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式からなる群より選択された化合物およびその
医薬として適当な酸付加塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ I および▲数式、
化学式、表等があります▼II〔式中Ｒ＿１およびＲ＿２
は各々炭素数８〜１１のｎ−アルキルであり、Ｘは▲数
式、化学式、表等があります▼である〕２ Ｒ＿１およ
びＲ＿２が各々同数の炭素原子を有する特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ３ Ｒ＿１およびＲ＿２が各々ｎ−デシルである特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 式 I で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ５ 式 I で表わされる特許請求の範囲第３項記載の化
合物。 ６ 免疫刺激有効量の 下記式からなる群より選択された化合物またはその医薬
として適当な酸付加塩▲数式、化学式、表等があります
▼ I および▲数式、化学式、表等があります▼II〔式
中Ｒ＿１およびＲ＿２は各々炭素数８〜１１のｎ−アル
キルであり、Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼で
ある〕および医薬用担体からなる温血動物の非特異的細
胞性免疫の刺激用組成物。 ７ Ｒ＿１およびＲ＿２が各々ｎ−デシルである式 I
で表わされる特許請求の範囲第６項記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US000000906260 | 1978-05-15 | ||
| US05/906,260 US4173641A (en) | 1978-05-15 | 1978-05-15 | Di-O-n-alkyl glycerol derivatives as immune stimulants |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS55378A JPS55378A (en) | 1980-01-05 |
| JPS5924974B2 true JPS5924974B2 (ja) | 1984-06-13 |
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Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP54059019A Expired JPS5924974B2 (ja) | 1978-05-15 | 1979-05-14 | ジ−Ｏ−ｎ−アルキルグリセリン誘導体免疫刺激剤 |
| JP57235061A Granted JPS58131947A (ja) | 1978-05-15 | 1982-12-29 | ジ−Ｏ−ｎ−アルキルグリセリン誘導体免疫刺激剤 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57235061A Granted JPS58131947A (ja) | 1978-05-15 | 1982-12-29 | ジ−Ｏ−ｎ−アルキルグリセリン誘導体免疫刺激剤 |
Country Status (38)
| Country | Link |
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| AT (1) | AT372678B (ja) |
| AU (1) | AU513771B2 (ja) |
| BE (1) | BE876229A (ja) |
| CA (1) | CA1105935A (ja) |
| CH (1) | CH639939A5 (ja) |
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| FR (1) | FR2426039A1 (ja) |
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| GR (1) | GR72419B (ja) |
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| HU (1) | HU180283B (ja) |
| IE (1) | IE48229B1 (ja) |
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| IN (1) | IN150574B (ja) |
| IT (1) | IT1115217B (ja) |
| KE (1) | KE3354A (ja) |
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| NO (1) | NO151285C (ja) |
| NZ (1) | NZ190444A (ja) |
| PH (1) | PH15256A (ja) |
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| PT (1) | PT69607A (ja) |
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| SG (1) | SG65483G (ja) |
| SU (1) | SU1122220A3 (ja) |
| YU (1) | YU41156B (ja) |
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| US4255426A (en) * | 1979-07-09 | 1981-03-10 | Pfizer Inc. | 1-(2-Hydroxy-3-n-alkoxypropyl)-4-substituted-piperazines and piperidines |
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| US4395394A (en) * | 1979-10-26 | 1983-07-26 | Pfizer Inc. | Use of lipid amines formulated with fat or lipid emulsions as vaccine adjuvants |
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| US4880626A (en) * | 1985-01-18 | 1989-11-14 | Mcmichael John | Immunotherapeutic methods and compositions for the treatment of diseases of viral origin, including acquired immune deficiency syndrome |
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| WO2005077963A1 (fr) * | 2004-01-16 | 2005-08-25 | Institut Superieur Agricole De Beauvais | DErivEs de saccharides et d'itols possEdant un groupement O-alkyle ou un groupement O-alkyle et un groupement O-n-butanoyle. Applications comme mEdicaments dans les pathologies prolifEratives tumorales ou bEnignes. |
| EP3721943A1 (en) | 2009-12-23 | 2020-10-14 | Novartis AG | Lipids, lipid compositions and methods of using them |
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| US3432602A (en) * | 1967-12-20 | 1969-03-11 | Astra Ab | Oral alkyl glycerol ether improvement in radiation,radiomimetic,or cytostatic tumor therapies |
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| US4012528A (en) * | 1974-06-03 | 1977-03-15 | Smithkline Corporation | α-AMINOALKYL-3-(1,2-DIHYDROXYETHYL)-4-HYDROXY-BENZYL ALCOHOLS HAVING β-ADRENERGIC STIMULANT ACTIVITY |
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-
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- 1978-05-15 US US05/906,260 patent/US4173641A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
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