SE429966B - Di-0-n-alkylglycerolderivat med immunitetsstimulerande verkan och farmaceutiska beredningar innehallande detta - Google Patents
Di-0-n-alkylglycerolderivat med immunitetsstimulerande verkan och farmaceutiska beredningar innehallande dettaInfo
- Publication number
- SE429966B SE429966B SE7904216A SE7904216A SE429966B SE 429966 B SE429966 B SE 429966B SE 7904216 A SE7904216 A SE 7904216A SE 7904216 A SE7904216 A SE 7904216A SE 429966 B SE429966 B SE 429966B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- alkyl
- general formula
- compounds
- carbon atoms
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
157 20 25 30 35 40 I där R 1 7901121641 _ 2 _ nas effekter. I Herberman, Adv. Cancer Res., 19, 207 (1971), Jor- dan och Merígan, Ann. Rev. Pharmacol., 15, 157 (1975), Levy och Wheelock, Adv. Cancer Res., 20, 131 (1972) och Sinkovics, Post _ Graduate Medicine, 59, 110 (1976) diskuteras stimulering av cell- iförmedlad immunitet och antitumöraktivitet.
I den amerikanska patentskriften 2 738 351 beskrives före- ningar med den allmänna formeln R1-X-çH2 cH-z-ALK-B- RZ-Y-ÖHZ där var och en av R1 och R2 kan representera alkyl, osubstituerad eller substituerad aryl eller aralkyl, var och en av X, Y och Z kan representera syre, svavel eller sulfonyl, ALK representerar rak eller förgrenad alkylen med 1-6 kolatomer och B kan represente- ra di(lågre)-alkyl)amino, piperidino, morfolino, pyrrolidino, (lägre alkyl)-pyrrolidino, N'-alkyl-piperazino eller pipekolino.
Dessa föreningar kan användas som lokalanestetíka. Av nämnda pa- tentskrift framgår dessutom vid diskussionen av alternativa syn- *tesförfaranden ett antal mellanprodukter med den ovan angivna for- meln; där B är amino eller lägre alkylamino. Ingen av de i nämnda patentskrift specifikt uppräknade föreningarna innehåller (re- » presenterad av R1 eller R2) en alkyl större än.n-pentyl. Icke hel- .ler ingår det i nämnda patentskrift någon uppgift om föreningar fallande under nämnda formel, där både R1 och R2 är alkyl och bå- de X och Y syre. .
I den japanska patentskriften J7-6042-177 beskrives insekti- cida och miticida föreningar som faller under formeln 7 R -CH 1 , 2 CH- CH -A ,(2)q R2-CHZ 1 och R2 båda kan vara bl a lägre alkyltio; q är 0-5 och A kan vara bl a 1-piperidino eller di(lägre alkyl)amino.
I svenska_patentansökningen 7808701-2 beskrives bl.a före- ningar, som faller under följande formler: 10 15 20 25 30 35 40 790421641 _ 3 _ RIO-CH2 OH 1 CHZNHR CH-0-CH I 2 RZO-CH R1-0-CHZ on R2-o-ca CH2HNR cH2-0-CHZ eller R -0-çH CH NH R;-o-caz 2 2 CH2 N Ph där R är väte eller alkyl med 1-6 kolatomer och R1 och R2 vardera representerar n-alkyl med 12-20 kolatomer. Dessa föreningar angi- ves vara användbara som antivirusmedel.
Förevarande uppfinning hänför sig till nya föreningar, som faller under de allmänna formlerna CH -X Och R O-CH , 2 1 , 2 R1O-CH CH-X I I R20-CH2 RZO-CH2 I II där var och en av R1 och Rz är n-alkyl med 8-11 kolatomer och X är eller OH Ph -N -f-l-~cH2NHR Û CH2NH2 varvid i den sistnämnda formeln R är väte eller alkyl med 1-6 kol- atomer och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav.
En grupp av intressanta föreningar bildar de, i vilka X är 4-aminometyl-4~fenyl-piperidino. Bland dessa föredrages de i vilka R1 och R2 har samma antal kolatomer, i synnerhet när var och en av R1 och R2 är n-decyl. Mest föredragna av föreningarna i denna grupp 10 15 20 25 son 35 _40 1904216-n É _4 är föreningarna med formeln I.
Av intresse är också de föreningar i vilka X är (1-hydroxi- Z-alkylaminoetyl)-bensyloxi. Speciellt föredragna är de föreningar i vilka R1 och Rz har samma antal kolatomer, i synnerhet de i vil- ka R1 med 1-3 kolatomer, i synnerhet etyl. Föreningar med formeln I är och RZ är n-decyl. Gruppen R är företrädesvis lägre n-alkyl de mest föredragna.
Förevarande uppfinning innefattar också farmaceutiska bered- ningar innehållande en immunstimulerande mängd av en förening I eller II tillsammans med en farmaceutiskt godtagbar bärare.
En annan utföríngsform av förevarande uppfinning är ett för- farande för stimulering av ospecífik, cellförmedlad immunitet hos -varmblodiga djur genom administration av en för immunstimulering effektiv mängd av en förening med formeln: e IGH -X eller R o-CH , z 3 , 2 Rso-CH CH-X I I R40-CHZ s R4o-GHZ III IV där var och en av R3 och R4 är n-alkyl med 8-20 kolatomer och X är Ph eller CH CH NHR -o-cnz varvid R i den sistnämnda formeln är väte eller alkyl med 1-6 kol- atomer, och farmaceutiskt godtagbara syraaddítionssalter därav.
Speciellt föredrages administration av den förening, i vilken X är 4-aminometyl-4-fenyl-piperidino, helst de föreningar, i vilka de av R1 och R2 representerade grupperna innehåller inbördes lika många fkolatomer och i synnerhet vardera representerar n-decyl, och de mest föredragna är de vid vilka man administrerar föreningar, som fal- ler under formeln III. 7 7 I De nya föreningarna enligt uppfinningen är derivat av 1,2- (di-0-n4alkyl)glyceroler eller 1,3-(di-0-n-alkyl)glyceroler och kan på sätt som är välkänt för fackmannen på området lätt framställas ur sådana föreningar. Utgângsmaterialen 1,2-fidi-O-n-alky1)glycerol 15 20 25 30 35 40 79042164» kan framställas på sätt som angives av Kates och medarbetare, Bio- chemistry, Z, 394 (1963). Utgångsmaterialen 1,3-(di-O-n-alkyl)g1y- cerol kan framställas på sätt som angives av Damico och medarbetare J. Lipid Res., 8, 63 (1967).
Föreningarna enligt förevarande uppfinning i vilka gruppen X är 4-aminometyl-4-fenyl-piperidino kan framställas ur sådana 1,2- och 1,3-(di-O-n-alkyl)glyceroler, exempelvis genom att man först framställer tosylderivatet av utgångsmaterialet genom omsättning med p-toluensulfonylklorid och pyridin i närvaro av ett inert lös- ningsmedel, exempelvis metylenklorid, vid en temperatur mellan ung. -l0°C och 40°C, företrädesvis vid 10-25°C. Tosylderivatet omsättes därefter med 4-cyano-4-fenyl-piperidin genom upphettning av reak- tionskomponenterna tillsammans vid ung. 75-250°C. Detta genomföres lämpligen utan tillsats av något lösningsmedel, men om man så önskar, kan man använda ett gentemot reaktionen inert lösningsmedel, exem- pelvis dimetylformamid. Den så bildade nitrilen reduceras därefter till den önskade aminen, exempelvis med användning av Raney-nickel och-väte.
Föreningarna enligt förevarande uppfinning i vilka gruppen X är (1-hydroxi-2-alkylaminoetyl)-bensyloxi kan framställas genom om- sättning av utgångsmaterialet 1,2- eller 1,3-(di-0-n-alkyllglycerol till ett cyanobensylderivat. Detta kan åstadkommas genom omsättning med en lämplig cyanobensylhalogenid, såsom cyanobensylbromid, i närvaro av en alkalimetallhydrid, exempelvis natriumhydrid, i ett gentemot reaktionen inert lösningsmedel, i allmänhet i eter, såsom tetrahydrofuran, under kväveatmosfär och vid en temperatur mellan ung. 20 och 65°C. Cyanobensylderivatet reduceras till det motsva- rande formylbensylderivatet med en alkyl-aluminiumhydrid, såsom diisobutylaluminiumhydrid, i bensen under kväve vid ung. 15-3500.
Det bildade formylbensylderivatet omvandlas därefter till 1,Z-ep0- xietylbensylderivatet genom omsättning med en alkalimetallhydrid suspenderad i dimetylsulfoxid i närvaro av trimetylsulfoniumjodid vid en temperatur av mellan ca -5 och +10°C. När gruppen är alkyl, bildas den önskade produkten genom omsättning av 1,Z-epoxietyl- bensylderivatet med en amin RNH2 vid en temperatur av ung. 75-135°C.
När R är väte, öppnas epoxiden genom omsättning med natriumazid i dioxan vid återflödestemperaturen, varpå man genomför reduktion till den önskade aminen genom kontakt med ett reduktionsmedel, exempel- vis litiumaluminiumhydrid eller natriumaluminiumhydrid i eter vid en temperatur mellan ca 20 och 35°C. d 79042161' 14 6 e iFarmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter av de på ovan an- givet sätt framställda aminerna kan framställas på konventionellt sätt, exempelvis genom blandning av lämplig amin och syra i ett inert lösningsmedel och utvinning av saltet genom indunstning av lösningsmedlet eller genom fällning av saltet. Hydrokloriderna kan A lätt framställas genom att man leder gasformig HCl genom en lösning av aminen i ett inert lösningsmedel. Hydroklorid-dihydrokloridsal- _terna som erhålles på detta sätt har tendens att innehålla en liten 10 mängd kristallvatten eller ockluderat vatten. Detta är icke skad- ligt för uppfinningen och sådana föreningar kan beredas och admi- nistreras utan ytterligare dehydratisering. I förevarande samman- '-hang (beskrivning och krav) inneslutes både de hydratiserade och 15 20 25 30 ss ickehydratiserade föreningarna. Bland lämpliga, farmaceutiskt god- tagbara syraadditionssalter kan nämnas sådana vattenlösliga och i vatten olösliga salter som hydrokloriden, hydrobromiden, fosfatet, nitratet, sulfatet, acetatet, hexafluorfosfatet, citratet, gluko- natet, bensoatet, propionatet, butyratet, sulfosalicylatet, malea- tet, lauratet, malatet, fumeratet, succinatet, oxalatet, tartratet, amsonatet (4,4'-diamino-stilben-2,2'-disulfonatet), pamoatet(1,1'- ,metylen-bis-2-hydroxi-3-naftalensyrasaltet), stearatet, 3-hydroxi- 2-naftalensyrasaltet, p-toluensulfonatet, metansulfonatet, laktatet och suraminsaltet. 7 'Föreningarna III och IV, dvs. de nya föreningarna I och II enligt förevarande uppfinning och de högre alkyleterhomologerna, som beskrives i den amerikanska patentansökningen 825 535 (inläm- nad den l8 augusti 1977) har visat sig vara användbara som medel för ospecifik stimulering av cellförmedlad immunitet hos varmblodi- ga djur och i synnerhet är de användbara som stimulantia för det retikulo-endoteliala systemet. De ovan beskrivna föreningarna kan administreras på varmblodiga djur på olika sätt, i synnerhet intra- venöst eller intraperitonealt och doser av mellan ca 0,5 och S mg/kg kroppsvikt har visat sig vara lämpliga vid administration på detta sätt. Läkaren bestämmer emeiieftia den iämpiiga dosen 1 ae speciella fallen och dosen beror på den behandlade patienten och *den använda föreningen. I allmänhet administreras först små doser och dessa kan gradvis ökas för bestämning av optimal dos i ett spe- ciellt fall. Immunogen förmåga (immune competence) hos individen övervakas i allmänhet efter administrationen, varvid man tillämpar konventionell teknik på här ifrågavarande område, exempelvis de »här nedan beskrivna monocytaktiverings- och makrofagaktiveringsbe- " 40 pstämningarna. I typiska fall uppträder maximal aktivering ung. 24- 10 15 20 25 35 40 '7904216-4 48 timmar efter den första administrationen och, om ytterligare doser icke administreras, sjunker aktiveringen till den ursprung- liga nivån under den följande perioden om 24-48 timmar. Administra- tion av en andra dos ung. 24-72 timmar efter den första administra- tionen upprätterhåller följaktligen den immunogena förmågan på önskad nivå.
I allmänhet administreras 2-4 doser på detta sätt, varpå pa- tientens respons på behandlingen bestämmes. Ytterligare doser kan då, om så erfordras, administreras på ovan angivet sätt.
Föreningarna kan användas i farmaceutiska beredningar inne- hållande föreningen eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav i kombination med en farmaceutiskt godtagbar substans som bärare eller utspädningsmedel. En speciellt föredragen typ av farmaceutiska bärare för detta ändmål är en vehikel bestående av en steril fett- eller lipidemulsion. Den sistnämnda vehikeln har visat sig vara speciellt effektiv vid parenteral och intravenös administration och ökar den terapeutiska indexen till ett värde av mellan ca 15 och 25. Däre ot har man vid preliminära prov på råttor och möss med "Tween"(ål80/glycerol-vattenberedningar _ av de lägre alkyletrarna enligt uppfinningen, exempelvis 4-aminometyl-1¶[É,3-di-n-oktyloxi)- n-propyl]-4-fenylpiperidin, observerat terapeutiska indices av ca 3. Sådana fördelar har rapporterats beträffande andra föreningar, när dessa användes tillsammans med fettemulsionkonvehikel, se exem- pelvis Fortner och medarbetare, American Journal of Hospital Phar- macy, 32, 502 (1975) och Jeppsson och medarbetare, First Interna- tional Conference on Pharmaceutical technology, Faculty of Pharma- cy, Paris-Sud, juni 19 7. Ett exempel på en speciellt lämplig ve- híkel är "Intralipid" (Cutter Laboratories, Berkely, California), som är en 10% fettemulsion, baserad på soyabönolja. Andra liknande vehikler kan emellertid vara lämpliga och kan lätt framställas av fackmannen.
Föreningarna III och IV är också användbara som vaccinadju- vanter och kan användas för ändamålen och administreras på samma sätt som för närvarande kända adjuvanter, se exempelvis "Immunolo- gical Adjuvants", World Health Organization Technical Report Series, No. 595. Sålunda är föreningarna enligt förevarande uppfinning an- vändbara tillsammans med vacciner, exempelvis (men icke enbart) vacciner mot influensa, fot- och munsjukdomar och difteri. Före- ningen kan inblandas i vaccindosen i en mängd av ca 1-20 mg per vaccindos, företrädesvis i en farmaceutiskt godtagbar bärare, exem- 10 15 20 25 30 35 40 so - 7' (4216 4 _ 8 _ pelvis en fett- eller lipidemulsion eller glycerol. Vaccin-adju- vantdosen administreras därefter på för ifrågavarande vaccin kon- ventionellt sätt, i allmänhet i form av en enda dos subkutant el- ler intramuskulärt. Alternativt kan adjuvanten administreras obe- iroende av vaccinet antingen samtidigt eller, företrädesvis, ca 8-24 timmar före vaccinadmínistrationen.
Den immunstimulerande aktiviteten och antitumöraktiviteten hos föreningarna enligt förevarande uppfinning kan bestämmas ge- nom farmakologiska prov. Bland lämpliga prov kan nämnas de för utvärdering av peritoneal makrofagaktíviering, utvärdering av tu- gmörrejektion (sarcoma 180J mode1),utvärdering av fördröjd hudhyper- I sensitivitet och utvärdering av perifer monocytaktívering. Härnedan beskrives fullständigt och exemplifieras sådana prov och angives de därmed uppnådda resultaten. Dessutom beskrives lämpliga test för utvärdering av vaccinadjuvantaktivitet. g Uppfinningen belyses med följande exempel, men den är givet- vis icke begränsad till de i dessa angivna specifika detaljerna.
Exempel 1: 4-cyano-1-[2,3-(di-n-decyloxi)-n-propy1]-4-fenyl-pi- peridín: 1,2-(di-O-n-decyl)-3-0-(p-tosyl)-glycerol (20 g, 0,0189 mol) framställd av 1,2-di-0-(n-decyl)-glycerolklorid och 4-cyano- 4-fenylpíperídin (4,5 g, 0,024_mol) sammanblandades och upphetta- des vid 180°C i 20 minuter. Vatten (50 ml) och eter (100 ml) sat- tes till den kylda produkten. Eterfasen isolerades och tvättades med_mättad natriumbikarbonatlösning (2 X 100 ml), 1N-HCl (100 ml), vatten (Z X 100 ml), mättad natriumbikarbonatlösning (100 ml) och vatten (100 ml). Eterlösningen torkades därefter över magnesium- sulfat, behandlades med träkol, filtrerades och indunstades till en olja (10 g). Oljan absorberades på kiseldioxidgel, som därefter tvättades med hexan (3 X 200 ml), toluen (3 X 200 ml), kloroform '(3 X 200 ml) och etylacetat (3 x 200 ml). Etylacetatet koncentre- rades och man erhöll den rena cyanoföreningen: olja, IR (ren) 2220 cm-1.
-Exempel 2: 4-aminometyl-1-Zï,3-(di-n-decyloxi)-n-propyl]-4-fenyl- piperidín: Den på sätt som angives i Exempel 1 framställda nitri- len (1,2 g, 0,0022 mol) löstes i etanol (50 ml) och lösningen mät- tades med ammoniakgas. En hydreríng av denna genomfördes därefter vid ett tryck av 345 kPa i 3 timmar med användning av Raney-nickel (som katalysator (0,7 g). När reduktionen slutförts, filtrerades 10 15 20 25 30 35 40 7904216~4 blandningen och filtratet indunstades under reducerat tryck till en olja (1,1 g). Denna kromatograferades på kiseldioxidgel (elue- ring genomfördes med bensen/etanol), omvandlades till hydroklori- den och omkristalliserades i etylacetat, varigenom man erhöll den rena hydrokloriden (0,32 g, 24% utbyte), smältpunkt 138-140oC.
Analys - %C %H %N beräknat för C35H64N2O2.2HCl.3/4 H20 66,59 10,78 4,44 funnet ' 66,46 10,56 4,43 Exempel 3: 4-cyano-1-[É,3-(di-n-hexadecloxi)-n-propyl7-4-fenyl- Eigeridinz 1,Z-Di-O-(n-hexadecyl)-3-0-(p-tosyl)-glycerol framställ- des genom omsättning av 1,2-di-O-(n-hexadecyl)~glycerol med p- toluensulfonylklorid. Reningen åstadkoms genom omkristallisation i etyiacecar csmäirpunkt ss-ss°c, IR (CHC13) 1360 och 1180 cm'1.
En blandning av 1,2-di-O-(n-hexadecyl)-3-0-(p-tosyl)-glycerol (6,96 g, 10 mmol), 4-cyano-4-fenylpiperidin-hydroklorid (2,23 g, 10 mmol), trietylamin (Z ml) och en N.N-dimetylformamid (40 ml) omrördes i 16 timmar vid 95-100°C. Reaktionsblandningen kyldes där- efter, utspäddes med vatten (200 ml) och extraherades med etylace- tat (3 x 150 ml). Det kombinerade etylacetatextraktet torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades i vakuum till en olja (6 g), vilken renades genom kolonnkromatografering (eluering med bensen/etylacetat). Olja, IR (CHC13) 2220 cm_1.
Exempel 4: 4-aminometyl-1-[É,3-(di-n-hexadecyloxi)-n-propyl7-4- fenylpíperidin-dihydroklorid. En lösning av 4-cyano-1-(2,3-(di-n- hexadecyloxi)-n-propyl/-4-fenylpiperidin (2,5 g, 3,6 mmol) i eter (100 ml) behandlades med litiumaluminiumhydrid (0,4 g, 10,5 mmol) och den så erhållna blandningen omrördes i 4 timmar vid rumstem- peraturen. Reaktionsblandningen behandlades försiktigt med vatten (100 ml) och extraherades med eter (3 X 100 ml). De kombinerade eterextrakten torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och in- dunstades i vakuum till en olja, som renades genom kromatografering på kiseldioxidgel (eluering med bensen/etanol) och löstes därefter i kloroform. Lösningen behandlades med gasformig HCl och indunsta- des i vakuum, varigenom man erhöll en fast substans, som omkrístal- liserades i etylacetat (1,1 g). En fast substans innehållande ca 3/4 mol H20/mol av den angivna produkten, 40% utbyte, smältpunkt 132-1s4°c. 10 15 'zon 25 30 .ss 4 40 190472162-4 _ 10 _ Analys - ac 77 4H 4N beräknat 70,60 11,53 3,50 'funnet 70,74 11,34 3,40 Exengel 5: De 6 Exempel 1-4 beskrivna förfarandena upprepades för framställning av följande föreningar: du NH cnz-ca-cuz-N , 2 2 I 1 _ Ph OR, OR3, RS, R4 Smältpunkt Formel 7 Analys, % beräknat funnet 2 O _ _ 4 C16H33 40-42 C C47H88O2N2.HC1. C - 73,53 C - 73,77 ' H2 H = 11,94_ H = 11,77 9 _ 7 2 N = 3,64 N = 3,85 _ _ O , _ _ C18H37 115-117 C C51H9602N2.2HCl C - 71,95 C - 71,67 5 H = 11,60 H = 11,19 N = 3,29 N = 3,38 0 _ _ C14H29 140-142 C C43H80O2N2.2HCl C - 69,46 C - 69,45 7 H = 11,25 H = 11,00 _ N = 5,75 N = 3,44 C8H172 176-178°C (d) C31H5602N2.2HCl _C = 65,24 C = 65,27 5 .4H2o 2 H = 10,42 H = _9,9o N = 4,90 N = 4,95 R30-CH2 6 I cH NH cfiz-N 2 2 I 7 \ Ph R40-CH2 RSR4 Smältpunkt" Formel Analys, “ beräknat funnet o _ :C C10H21 190-192 C C35H64N2O2.2HCL C - 66,58 C 66,70 5 .3/4HZO H = 10,78 H = 10,20 N - 4,43 N = 4,27 10 15 20 25 30 35 40 7904216~# _ 11 _ g På samma sätt kan ytterligare föreningar enligt uppfinningen framställas ur lämplig 1,2- eller 1,3-(di-n-O-alkyl)glycerol, via tosylderivatet.
Exempel 6: 1,2-di-O-(n-hexadecyl)-3-O-(3-cyanobensyl)-glycerol.
Natriumhydrid (50% mineraloljedispersion; 1,056 g, 0,022 mol) sattes till en lösning av 1,2-di-O-n-hexadecylglycerol i tetrahydrofuran (150 ml) och det hela omrördes i 20 minuter under kväve. m-cyano- bensylbromid (4,0 g, 0,020 mol) sattes till blandningen och det hela fick reagera vid rumstemperaturen över natten. Vatten (200 ml) tillsattes därefter försiktigt och vattenblandningen extraherades med etylacetat (3 X 150 ml). Extrakten torkades över magnesiumsul- fat, filtrerades och koncentrerades under reducerat tryck, varige- nom man erhöll en olja (12 g), vilken kromatograferades på kisel- dioxidgel (eluering med bensen/hexan, 8:2), varigenom man erhöll ren 1,Z-di-O-(n-hexadecyl)-3-0-(3-cyanobensyl)-glycerol (8,0 g): olja; IR (cnciš) zzso cm”.
Exempel 7: 1,2-di-0-(n-hexadecyl)-3-O-(3-formylbensyl)-glycerol. 1,2-di-0-(n-hexadecyl)-5-O-(3-cyanobensyl)-glycerol (5,0 g, 7,6 mmol) omsattes med diisobutylaluminiumhydrid (1,17 g, 8,2 mmol) i bensen (25 ml) under kväveatmosfär i 16 timmar vid rumstempera- turen. Reaktionsblandningen behandlades med metanol (4,22 ml) och vatten (2,5 ml) och omrördes i 30 minuter, till dess att oomsatt hydrid sönderdelats. Blandningen filtrerades, extraherades med ben- sen (3 X 25 ml) och de kombinerade bensenextrakten torkades över natriumsulfat, filtrerades och indunstades under reducerat tryck.
Den resulterande oljan renades genom kromatografering på kisel- dioxidgel (eluering med bensen) och man erhöll ren 1,2-di-O-(n- hexadecyl-3-O-(3-formylbensyl)-glycerol i 40% utbyte). Olja; IR (CHCl3) 1700 cm-1; NMR (CDCl3) d10,1 (S, 1, ArCHO).
Exempel 8: 1,2-di-O-(n-hexadecyl)-3-0-[5-(1,2-epoxietyl)-bensyl] -glxcerol. Natriumhydrid (3,23 g av en 57% dispersion i mineral- olja, 0,067 mol) suspenderades i dimetylsulfoxid (117 ml) och upp- hettades vid 70-75°C under en kväveatmosfär i ung. 45 minuter, till dess att väteutvecklingen avklingade. Tetrahydrofuran (88 ml) tillsattes och blandningen kyldes till 0-SOC. Trimetylsulfonium- jodíd (13,67 g, 0,067 mol) tillsattes i portioner, varpå 1,2-di- 0-(n-hexadecyl)-3-O-(3-formylbensyl)-glycerol (7,0 g, 0,0106 mol) 10 15 20 25 30 35 40 7904216-ut _12- i tetrahydrofuran (58 ml) snabbt tillsattes. Blandningen omrördes därefter vid rumstemperaturen i 16 timmar, hälldes i vatten (200 ml) och extraherades med eter (3 X 180 ml). De kombinerade eter- extrakten tvättades med vatten (Z x 100 ml) och med en mättad nat- 'riumkloridlösning (100 ml), torkades över magnesiumsulfat, filtre- rades och índunstades under reducerat tryck till en blekgul olja (7,0 g, 98% utbyte), vilken genom tunnskiktskromatografering vi- sade sig vara tillräckligt ren för den vidare reaktionen på sätt som angives í Exempel 9. 5 Exempel Q: 1,2-di-O-(n-hexadecyl)-3-0-[É-(1-hydroXi~2-t-butX_- 7aminoetyl)-bensyl7-glycerol-hydroklorid, t-butylamin (S0 ml) och l,Z-di-0-(n-hexadecyl)-3-0-[É-(1,2-epoxietyl)-bensyl]-glycerol (2,0 g, 2,97 mmol) satsades i en stålbomb och upphettades vid 100°C i 9 timmar. Sedan reaktionsblandningen kallnat, avlägsnades t-bu- tylaminen under reducerat tryck och den resulterande oljan renades genom kromatografering på kiseldioxidgel (elueríng med bensen/eta- nol). De önskade fraktionerna mättades med gasformig HCl, índunsta- deš under reducerat tryck och indunstníngsåterstoden omkristallise- rades i etylacetat, varigenom man erhöll ren 1,2-di-O-(n-hexade- cyl)-3-O-15-(1-hydroxi-2-t-butylaminoetyl)-bensyl7-glycerol (630 mg, 27%). smältpunkt 49-s1°c; NMR (cnclz) 1,47 ß, 9, -cccnšyšl Exempel 10: 1,3-di-O-(n-decyl)-2-O-[š-(1-hydroxí-Z-etylaminoetyl)- bensylfglycerol-hydroklorid. Etylamin (30 ml) och 1,3-di-0-(n-de- cyl)-2-O-[E-(1,2-epoxietyl)-bensvlfglycerol (2,018 g; 4,13 mmol) satsades i en stålbomb och upphettades vid 80-90°C í 16 timmar un- der ett tryck av 965 kPa. Sedan reaktionsblandningen kallnat, ur- tvättades den ur bomben med eter och produkten isolerades genom att lösningsmedlet och etylaminöverskott avlägsnades under reduce- rat tryck. I 7 5 'Den så erhållna oljan (2,4 g) löstes därefter i eter, lös- ningen tvättades med en 2% vattenlösning av ammoníumhydroxid, med vatten och med en mättad vattenlösning av natriumklorid, torkades och indunstades till en gul olja (1,8 g). Produkten renades genom kromatografering på kiseldioxidgel (elueríng med toluen/etanol 1Z:1) och omvandlades till hydrokloríden (0,794 g, 33%). Smältpunkt 55-5700; NMR (CDCI3) 0,87 (S, 6H, -CH3), 1,3 (S, SZH, alifatiska protoner), 1,45 (t, J é 7Hz, 3H, -NHCH3), 3,15 (q, J = 7 Hz, ZH, -NHCHZCHS), 3,45-3,58 lm, 11H, (-CH20CH2)2CHOR, CH0HCH2NH;], 4,65 10 15 20 25 30 35 40 7904216-4 _13- (S, ZH, Ar-CH2O~), 5,17-5,50 (m, 1H, Ar-CHOH-) Och 7,33 (S, 4H, Ar-H).
Exempel 11: På sätt som angíves i Exemplen 6-10 framställdes föl- jande föreningar: OH °1sH33°' ffiz O CH CH2NHR °1a“33°' èfiz R Ställningen Smältpunkt Formel och analys, % for -OC16H33 cH(cH3)2 2,3 53-ss°c c47H89o4N.Hc1'3/4H2o beräknat: C=72,17; H=11,79; N=1,79 funnet: C=72,11; H=11,55; N=1,92 c(cH3)c 1,5 43-4s°c c48H91o4N'cH1'H2o beräknat: C=71,99; H=11,82; N=1,75 funnet: C=72,06; H=11,43; N=1,71 OH C H -O- H 12 25 §HgO °12H2s'°“ H2 cnzunn R Smältpunkt Formel och analys CH(CH3)Z olja C39H7304N HC1 åH2O beräknat; c=7o,39; H=1o,21; N=z,1o funnet: C=70,36; H=10,77; N=2,2Z O .
CHZCH3 64-65 C Q38H71O4N HCl beräknat: C=71,04; H=11,14; N=Z,18 funnet: C=71,04; H=10,99; N=2,08 På samma sätt kan ytterligare föreningar enligt förevarande upp- finning framställas ur lämpliga epoxider och aminer. *10 15 20 25.0 30 35 40 _14.. 79011216-14 7 Exempel 12: Sarcoma 180J Model för utvärdering av tumörrejection.
På grupper om vardera sex honmöss CD-1 (20-25 g) adminístrerades intraperitonealt 106 S-180J-celler, som var 5-8 dagar gamla. På 7 dagen efter tumörínympningen administrerades på mössen 0,1 mg av testföreningen i fettemulsion som vehikel (Intralipid från Cutter ,Laboratoríes) med den önskade dosen och mössen observerades där- efter till dess att de dog eller, i annat fall, i 40 dagar. Resul- taten angives som procentuell förlängning av livslängden (%ILS) enligt följande definition: genomsnittlig överlevnad för medicinhehandlade mössd %ILS = X 100 - genomsnittlig överlevnad för obehandlade kontrollmöss De vid ovanstående prov erhållna resultaten var följande: Tabell 1 R3“0“çH2 I CH NH R4-o-ca / 2 2 ëHZ-N _ Ph g3¿_34 s %1Ls/dos (mg/kg) °»åå I l Å lá n-CSH17 113 109 154(1l 19Z(4) n-C10H21 127 139(1) _ 110 e 108 n-C14H29 g. 1Z9(1) 116 133 109 n-C16H33 110 105 104 127 n-C18H37g 119 158(2) 98 109 Resultaten med (1-hydroxi-2-alkylaminïefyl)-bensy1oXianal0- ger enligt förevarande uppfinning i "Tween" 80-glycerol-vatten framgår av Tabell 2.
Tabell 2 'c16n3 o- çn 0 3 çflz _ 0163330- CH2 0" NHR 10 15 20 25 30 35 40 7904216~4 _ _ 3 Ställningen för % ILS '°C16Hss Dos (mg/kg) å .1_5 _52 CH(CH3)2 2,3 174(l) 135 147(1) c(cH3)3 2,3 1e6(z) 1s1(4) 1sz(4) C[CH3)3 1,3 159(1) 17l(3] 157(2) (Siffrorna inom parentes i Tabellerna 1 och 2 är antalet överlevande försöksdjur efter 40 dagar).
Exempel 13: Utvärdering av peritoneal makrofagaktivering. På möss injícierades intraperitonealt saltlösning ellerfe$tfÖT6níflgeH~ Mak- rofager skördades 72 timmar senare genom intraperítoneal injicie- ring av 3 ml 8% kalvfosterserum - 92% RPMI 1640 medium (Grand Is- land Biological Co., N.Y.) (164292 FCS8) plus 5 enheter/ml heparin, varvid temperaturen hos alla medierna hölls vid 37OC, urtvättning 1-2 minuter, öppning och avtappning av hela mängden peritoneal-, vätska med hjälp av en steril, silikonbehandlad pipett in i ett 50 ml plaströr, som hölls i is. Makrofagerna räknades med använd- ning av en hemocytometer och injusterades på en koncentration av 1,5 X 106/m1 med 164o9zFcs8. makrotiterplatta besatta med flera urgröpningar, varvid man place- rade 1,5 X 106 celler per urgröpning och det hela inkuberades i 1-2 timmar vid 3700 i en atmosfär innehållande 5% koldioxid. Det övre vätskeskiktet kasserades och cellerna tvättades en gång med mediet, varvid makrofagerna häftade vid fördjupningarnas bottnar.
L 1210-celler (skördade från ascites från DBA-möss ungefär 5 dagar efter Énympningen) i 164092 FCS8 tillsattes därefter, 1 ml med 1 x 10 celler/ml i varje urgröpning och det hela inkuberades vid 37°C i 24-30 timmar i en atmosfär innehållande 5% koldioxid. Cel- lerna pulserades därefter i 6 timmar vid 3700 med 3H-Tdr (1,0 Ci/ml; Amersham/Searles), varvid det övre vätskeskiktet avdrogs med an- Cellerna anbringades därefter på en vändning av en cellskördningsanordning: Reeve-Angel-filter, och tvättades 5 gånger med saltlösning. Filterskivorna fick torka och placerades i scintillationsflaskor med LSC-scintillationsvätska (5,0 g PPO och 0,2 g POPOP/l toluen; Yorktown Research). Räkning genomfördes i 2 minuter med användning av en Beekman-räknare LS- 250. De härvid erhållna resultaten var följande: 10 15 20 25 'so 35 40 7904216-1 _ 6 ._ Tabell 3 R3"°"?H2 °H2NH2 R4-o-ca l ' ëfiz N " Ph ß3§4 Dos, mg/kg _ % inhibition av DNA-syntes n-C10H21 1,25 76- n-C10Hz1 0,625 _ 94 g n-c10H21 0,313 56 n-C H 25 e 90 ,14 29 Exempel 14: Utvärdering av monocytaktivering i perifert blod. Pâ råttor injicierades intravenöst antingen testföreningen eller (för kontrolldjur) saltlösning. Monocyterna skördades 72 timmar senare genom avtappning av Z ml blod i ett EDTA-rör och blodet utspäddes med 2 ml saltlösning. Det utspädda blodet överskiktades försiktigt med 3 ml LSM (Lymphocyte Separation Medium - Bíonetics) och cent- rifugerades med 800 varv/minut i 40 minuter vid rumstemperaturen.
En pipett användes för uppsamling av det grumliga mittskiktet in- nehâllande monoqfiærna och lymfocyterna. Dessa celler tvättades två gånger med Hanks Balanced Salt Solution, återuppslammades i 164092 FCSš, överfördes till en titerplatta (en platta med ett flertal urgröpningar) och inkuberades vid 37°C i 5% koldioxid 1 '1,5 timmar. Cellerna tvättades därefter kraftigt med mediet för av- lägsnande av icke-vidhäftande celler. De återstående monocyterna blandades på nytt med mediet och L1210-celler tillsattes i ett Ef- fektor:Target-förhållande av 1511. På sätt som angives i Exempel 13 pulsades cellerna med SH-Tdr och räknades med en scintillationsräk- nare. I 1 Med tillämpning av detta förfarande gav 1,25 mg/kg 4-amino- metyl-1q[2,3-di-n-decyloxi)-n~propyl]-4-fenylpiperidin en 80% in- hibition av DNA-syntes.
I Exempel 15: Vaccin-adjuvanticitet-hemagglutinations-inhibitionsprov.
Influensavirus reagerar med röda blodkroppar och orsakar agglutina- 10 15 20 25 30 40 790421641 _ 17 _ tion. Om antivirusantikroppar är närvarande i ett serumprov, för- hindras de reaktioner mellan virus och röda blodkroppar, som leder till agglutination. Följaktligen indikerar frånvaron av agglutina- tion av röda blodkroppar närvaron av antivirusantikroppar och be- stämning av hemagglutinationstiterpå sätt som här nedan beskrives ger ett mått på koncentrationen av antikroppar.
Onskad doseringskoncentration av testföreningarna åstadkoms genom utspídying i 0,3 ml etanol och efterföljande tillsats av 0,1 ml "Tween" 0 och den så erhållna blandningen sattes till 4,6 ml "Intralipid" (Cutter Laboratories). Samma vehikler utan testfö- reningen framställdes också. Fluogen Influenza Virus (Parke-Davis and Co.) blandades med var och en av vehiklarna till 250 CCA an- tigen per 0,5 ml injektionsvolym. På en grupp av marsvinshonor (Hartley Camm Laboratories) injicierades intramuskulärt 0,5 ml av vehikeln innehållande Fluogen och testföreningen. På en kontroll- grupp av marsvin injicierades vehikeln innehållande Fluogen men ingen testförening. 30 dagar efter den första sensitiseringen ad- ministrerades på försöksdjuren en ytterligare intramuskulär in- jektion av homologantigenet, varmed de först immunicerats. Genom intrakardial punktering avtappades blod från försöksdjuren vid flera tidpunkter efter den första sensítiseringen. Serum avskildes med användning av en CORVAC Integrated Serum Separator Tube (Cor- ning Glass Works) och förvarades vid -ZOOC till dess att titern bestämdes genom hemagglutinationsprov på följande sätt: Testserum behandlades med 0,011 M kaliumjodat för avlägsnan- de av ospecifika serumfaktorer, som inhiberar agglutination. Där- efter fördelades serum i dubbla serieutspädningar i 0,025 ml vo- lymer på mikrotiterplattor (Linbro Scientific Company, New Haven, Conn., type IS-MRC-96) innehållande 0,025 ml 0,01 M fosfatbuffrad fysiologisk koksaltlösning (PBS) med pH 7,2. Testvirussuspensionen innehållande HA-4 enheter per 0,025 ml PBS sattes till varje ur- gröpning: kontrollprov av celler (PBS enbart) och antigen (PBS och virusantigen) inkluderades. Efter inkubering av plattorna vid rums- temperaturen i 30 minuter sattes till varje urgröpning kyckling- erytrocyter (Flow Laboratories, Rockville, Md.), som tvättats med 0,05 ml 0,5% saltlösning. Inkubationen fortsattes till dess att cellkontrollprovet visade normal avsättning. Perjodatbehandlat se- rum från normala piggsvin inkluderades för bestämning av nivån av den icke specifika agglutinationsinhiberingen, som kvarstod i det med kaliumjodat behandlade testserumet. Titern för hemagglutinations- 410 15 20 25' V30 35 01904216~4 _18- ~ínhíbering bestämdes som den största utspädning av beträffande o- specifik inhíbition-korrígerat serum, som fullständigt inhiberar hemagglutination.
Resultat erhållna vid prov av 4-aminometyl-1-[É,3-(di-n- decyloxi)-n-propyL]-4-fenylpíperidin är sammanställda i Tabell 4.
Den högre hemagglutínatíonstitern som observerades efter förnyad injicíering på de djur, på vilka testföreningen adminístrerats vi- sar adjuvantaktiviteten för föreningen.
Tabell 4 Administrerat antigen Hemagglutínationstíter gDag 15* 30** 44 65 0 0 40 40 0 0 160 1 00 4 0 0 400 10 Fluogen 10 0' so 10 ' ' 10 0 00 00 10 0 160 160 10 10 so 1280 10 10 640 2560 10 40 640 1280 Fluogen och 4-amíno-metyl- 0 10 640 1280 1-¿â,3-(ai;n-decy16xi)-n- 0 20 640 160 propylï-4-fenylpíperidín 10 10 10 20 cs mg) 1 0 10 40 10 0 10 10 10 10 10 0 10 10 0 0 - - * Efter den förste sensítiseríngen.6 ** Förnyad ínjícíeríng 30 dagar efter den första sensitíseringen.
Ovanstående resultat gäller för de som observerats hos vart _ och ett av försöksdjuren i respektive grupper.
Claims (9)
1. Förening med immunitetsstímulerande verkan, k ä n n e - t e c k n a d av formeln CH -X eller R O-CH , 2 1 , 2 R1O-CH CH-X I I R20-CH2 RZO-CH2 I II och farmaceutískt godtagbara syraadditionssalter därav, i vilka formler var och en av R1 och R2 är n-alkyl med 8-11 kolatomer och X är Ph OH eller -n/f____q\\<: CHZNHR \ / ca NH -ofcn
2. 2 2 där R är väte eller alkyl med 1-6 kolatomer och Ph är fenyl_ Z. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att X'i den allmänna formeln är // Ph -N Q CHZNHZ
3. Förening enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d av att var och en av R1 och R2 i den allmänna formeln är n-decyl.
4. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att X i den allmänna formeln är 7994216-a _20 ca -o-cn ' 23HR I
5. Förening enligt krav 4, k ä n n e tge c k n a d av att var och en av R1 och R2 i den allmänna formeln är n-decyl.
6. Förening enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a d av att I R i den allmänna formeln är etyl.
7. ; Farmaceutisk beredning användbar för stimulering av ospe- cifik cellförmedlad immunitet hos varmblodiga djur, k ä n n e - t e c k n a d av en för ímmunstimulation effektiv mängd av den i 'krav 1 definierade föreningen i kombination med en farmaceutiskt godtagbar bärare. 7
8. Beredning enligt krav 7, k ä n n e t e c k n a d av att X_i den allmänna formeln är Ph CH NH
9. Beredning enligt krav 8, k ä n n e t e c k n a d av att var och en av R1 och Rá i den allmänna formeln är n-decyl. 10 79ou216¥4 SAMMANDRAG Nya 1,2- och 1,5-(di-O-n-alkyl)glycerolderivat och farma- ceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav är användbara som ospecifika stimulantia för cellförmedlad immunitet, vilka före- ningar kännetecknas av formeln QH2-Xr eller Rl0-çH2 RlO-QH QH-X REO-CH2 R2O-CH2 I _ II och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, i vilka formler var och en av Rl och R2 är n~alkyl med 8-ll kolatomer och X är Ph eller OH CHBNH2 där R är väte eller alkyl med l-6 kolatomer. _o_CH2 CHQNHR
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/906,260 US4173641A (en) | 1978-05-15 | 1978-05-15 | Di-O-n-alkyl glycerol derivatives as immune stimulants |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE7904216L SE7904216L (sv) | 1979-11-16 |
SE429966B true SE429966B (sv) | 1983-10-10 |
Family
ID=25422164
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7904216A SE429966B (sv) | 1978-05-15 | 1979-05-14 | Di-0-n-alkylglycerolderivat med immunitetsstimulerande verkan och farmaceutiska beredningar innehallande detta |
Country Status (38)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4173641A (sv) |
JP (2) | JPS5924974B2 (sv) |
AR (1) | AR221724A1 (sv) |
AT (1) | AT372678B (sv) |
AU (1) | AU513771B2 (sv) |
BE (1) | BE876229A (sv) |
CA (1) | CA1105935A (sv) |
CH (1) | CH639939A5 (sv) |
DD (1) | DD144540A5 (sv) |
DE (1) | DE2919514C2 (sv) |
DK (1) | DK149946C (sv) |
EG (1) | EG15252A (sv) |
ES (1) | ES480565A1 (sv) |
FI (1) | FI69450C (sv) |
FR (1) | FR2426039A1 (sv) |
GB (1) | GB2021580B (sv) |
GR (1) | GR72419B (sv) |
GT (1) | GT197957869A (sv) |
HK (1) | HK13584A (sv) |
HU (1) | HU180283B (sv) |
IE (1) | IE48229B1 (sv) |
IL (1) | IL57268A (sv) |
IN (1) | IN150574B (sv) |
IT (1) | IT1115217B (sv) |
KE (1) | KE3354A (sv) |
LU (1) | LU81253A1 (sv) |
MY (1) | MY8500096A (sv) |
NL (1) | NL175524C (sv) |
NO (1) | NO151285C (sv) |
NZ (1) | NZ190444A (sv) |
PH (1) | PH15256A (sv) |
PL (1) | PL123910B1 (sv) |
PT (1) | PT69607A (sv) |
SE (1) | SE429966B (sv) |
SG (1) | SG65483G (sv) |
SU (1) | SU1122220A3 (sv) |
YU (1) | YU41156B (sv) |
ZA (1) | ZA792306B (sv) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4312877A (en) * | 1979-07-09 | 1982-01-26 | Pfizer Inc. | 1-(2-Hydroxy-3-n-alkoxypropyl)-4-substituted piperidines, pharmaceutical compositions, thereof and use thereof |
US4255426A (en) * | 1979-07-09 | 1981-03-10 | Pfizer Inc. | 1-(2-Hydroxy-3-n-alkoxypropyl)-4-substituted-piperazines and piperidines |
US4395394A (en) * | 1979-10-26 | 1983-07-26 | Pfizer Inc. | Use of lipid amines formulated with fat or lipid emulsions as vaccine adjuvants |
US4310550A (en) * | 1979-10-26 | 1982-01-12 | Pfizer Inc. | Lipid amines formulated with fat or lipid emulsions as vaccine adjuvants |
JPS60105650A (ja) * | 1983-11-14 | 1985-06-11 | Ono Pharmaceut Co Ltd | グリセリン誘導体、その製造方法及びその誘導体を含有する薬剤 |
US4880626A (en) * | 1985-01-18 | 1989-11-14 | Mcmichael John | Immunotherapeutic methods and compositions for the treatment of diseases of viral origin, including acquired immune deficiency syndrome |
JPS62156230A (ja) * | 1985-12-27 | 1987-07-11 | Nippon Steel Corp | 帯状物の蛇行修正方法 |
US4842862A (en) * | 1986-07-03 | 1989-06-27 | International Minerals & Chemical Corp. | Immunostimulating agents |
ZA899436B (en) * | 1988-12-12 | 1990-08-29 | Ciba Geigy | Piperidine derivatives |
WO2005077963A1 (fr) * | 2004-01-16 | 2005-08-25 | Institut Superieur Agricole De Beauvais | DErivEs de saccharides et d'itols possEdant un groupement O-alkyle ou un groupement O-alkyle et un groupement O-n-butanoyle. Applications comme mEdicaments dans les pathologies prolifEratives tumorales ou bEnignes. |
CN102905763B (zh) * | 2009-12-23 | 2015-06-17 | 诺华股份有限公司 | 脂质、脂质组合物和使用它们的方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2738351A (en) * | 1952-08-02 | 1956-03-13 | Bristol Lab Inc | Substituted glycerol ethers |
US3432602A (en) * | 1967-12-20 | 1969-03-11 | Astra Ab | Oral alkyl glycerol ether improvement in radiation,radiomimetic,or cytostatic tumor therapies |
US3943173A (en) * | 1972-11-22 | 1976-03-09 | Smithkline Corporation | 3-Alkylamino- alpha-aminomethyl-4-hydroxybenzyl alcohols |
US4012528A (en) * | 1974-06-03 | 1977-03-15 | Smithkline Corporation | α-AMINOALKYL-3-(1,2-DIHYDROXYETHYL)-4-HYDROXY-BENZYL ALCOHOLS HAVING β-ADRENERGIC STIMULANT ACTIVITY |
US4069223A (en) * | 1977-05-02 | 1978-01-17 | G. D. Searle & Co. | 4-Aminomethyl-1-(3,3,3-triarylpropyl)-4-arylpiperidine and derivatives thereof |
US4166132A (en) * | 1977-08-18 | 1979-08-28 | Pfizer Inc. | Antiviral amine derivatives of glycerol and propanediols |
-
1978
- 1978-05-15 US US05/906,260 patent/US4173641A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-03-12 DK DK102479A patent/DK149946C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-03-13 IN IN173/DEL/79A patent/IN150574B/en unknown
- 1979-04-18 PH PH22379A patent/PH15256A/en unknown
- 1979-04-26 CH CH395479A patent/CH639939A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-05-10 YU YU1094/79A patent/YU41156B/xx unknown
- 1979-05-11 AU AU47016/79A patent/AU513771B2/en not_active Ceased
- 1979-05-11 CA CA327,431A patent/CA1105935A/en not_active Expired
- 1979-05-14 GB GB7916722A patent/GB2021580B/en not_active Expired
- 1979-05-14 LU LU81253A patent/LU81253A1/xx unknown
- 1979-05-14 SU SU792764751A patent/SU1122220A3/ru active
- 1979-05-14 HU HU79PI677A patent/HU180283B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-05-14 PT PT69607A patent/PT69607A/pt unknown
- 1979-05-14 FR FR7912175A patent/FR2426039A1/fr active Granted
- 1979-05-14 ZA ZA792306A patent/ZA792306B/xx unknown
- 1979-05-14 GR GR59080A patent/GR72419B/el unknown
- 1979-05-14 ES ES79480565A patent/ES480565A1/es not_active Expired
- 1979-05-14 IL IL57268A patent/IL57268A/xx unknown
- 1979-05-14 NO NO791604A patent/NO151285C/no unknown
- 1979-05-14 SE SE7904216A patent/SE429966B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-05-14 NZ NZ190444A patent/NZ190444A/xx unknown
- 1979-05-14 BE BE0/195142A patent/BE876229A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-05-14 AT AT0356179A patent/AT372678B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-14 GT GT197957869A patent/GT197957869A/es unknown
- 1979-05-14 FI FI791531A patent/FI69450C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-05-14 PL PL1979215573A patent/PL123910B1/pl unknown
- 1979-05-14 IT IT22664/79A patent/IT1115217B/it active
- 1979-05-14 NL NLAANVRAGE7903769,A patent/NL175524C/xx active Search and Examination
- 1979-05-14 JP JP54059019A patent/JPS5924974B2/ja not_active Expired
- 1979-05-15 EG EG289/79A patent/EG15252A/xx active
- 1979-05-15 DE DE2919514A patent/DE2919514C2/de not_active Expired
- 1979-05-15 AR AR276517A patent/AR221724A1/es active
- 1979-05-15 DD DD79212895A patent/DD144540A5/de unknown
- 1979-08-08 IE IE938/79A patent/IE48229B1/en not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-12-29 JP JP57235061A patent/JPS58131947A/ja active Granted
-
1983
- 1983-11-02 SG SG654/83A patent/SG65483G/en unknown
- 1983-11-22 KE KE3354A patent/KE3354A/xx unknown
-
1984
- 1984-02-16 HK HK135/84A patent/HK13584A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY96/85A patent/MY8500096A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1102354A (en) | Antiviral amine derivatives of glycerol | |
SE429966B (sv) | Di-0-n-alkylglycerolderivat med immunitetsstimulerande verkan och farmaceutiska beredningar innehallande detta | |
EP0399504B1 (en) | Aryloxyphenylpropylamines their preparation and use | |
JP2687977B2 (ja) | アリールオキシフエニルプロピルアミンおよびその製造方法および用途 | |
US3205136A (en) | Antidepressant phenyloxyalkylamines | |
US3013020A (en) | N,n'-bis-phenyl-alkylene-diamines | |
CA1195328A (en) | Phenoxypropanolamine derivatives | |
PT86919B (pt) | Metodo para a utilizacao de derivados de morfolina em medicina e agricultura e respectivo processo de preparacao | |
FI75802B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom immunostimulerande aemnen anvaendbara bis- och polydisulfider. | |
Curtis | 6-Methoxymellein as a phytoalexin | |
JPS6217589B2 (sv) | ||
US4318925A (en) | 4-Homoisotwistane derivatives | |
US3929766A (en) | Novel 2{8 2-(1,3-diazacycloalk-2-enyl){9 benzophenone derivatives and novel 1,3-diazacycloalkenyl{8 2,1-A{9 isoindole derivatives | |
KR830000771B1 (ko) | 디-0-n-알킬 글리세롤 유도체의 제조방법 | |
JPH0667880B2 (ja) | gem−ジハロ−1,8−ジアミノ−4−アザ−オクタン類 | |
US4215146A (en) | Antiviral amine derivatives of glycerol and propanediols | |
EP0034002A2 (en) | Carboxamidine derivatives | |
US3121724A (en) | Aminoalkyl ethers of 6-halobenzyl-5-indanol and 7-halobenzyl-4-indanol | |
EP0022371B1 (en) | Substituted piperazines and piperidines and pharmaceutical compositions containing them | |
US3028306A (en) | Hypertensive 2-amino-3alpha, 4, 5, 6, 7, 7alpha-hexahydrobenzoxazole method and topical dosage preparation | |
JPS5931492B2 (ja) | 2−(オメガ−アミノアルコキシ)ジフエニルメチルメタン類 | |
JPS6048507B2 (ja) | 2―(ω―アミノアルコキシ)ジフエニルスルフイド類 | |
Lu | POTENTIAL AGENTS FOR CHAGAS'DISEASE. | |
JPS62277371A (ja) | 新規なアルキレンジアミン誘導体およびグルタミン酸遮断剤 | |
PL151086B1 (en) | Process for preparing condensed pyrimidine derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7904216-4 Effective date: 19931210 Format of ref document f/p: F |