HU180096B

HU180096B - Process for producing new 17-alpha-chloro-17-beta-sulfinyl- or-sulfonyl-1,4-adrostadien-3-ones

Info

Publication number: HU180096B
Application number: HU79SCHE674A
Authority: HU
Inventors: Michael J Green; Robert Tiberi
Original assignee: Scherico Ltd
Priority date: 1978-02-27
Filing date: 1979-02-26
Publication date: 1983-01-28
Also published as: US4183924A; NO790620L; ZA79756B; FI790609A; AU4450379A; GR73569B; DK77179A; DE2960503D1; IL56728A0; PT69270A; JPS54122265A; ATA138979A; EP0003863B1; IL56728A; EP0003863A1; AU524089B2

Description

Eljárás új 17<x-klór-17p -szidfinilvagy -szulfonil-l,4.androsztadién-3-onok előállítására

A találmány tárgya eljárás farmakológiailag értékes, új 17a-klór-17p-szulfmil-, illetve -szulfonil-l,4-androsztadién-3-onok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

A 17-helyzetben alkilszulfonil-, illetve alkilszulfinil-csoporttal helyettesített 4-androsztén-3-on-származékokat ismertet a 2 806 041. és 2 999 101. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; ezek a vegyületek hormonális hatásúak, és 17a-klóratomot nem tartalmaznak.

A találmány szerinti szteroidok szerkezetét az (I) általános képlet fejezi ki. Ebben a képletben M benzil-, fenetil-, metil-benzil-, dimetil-benzil-, klór-benzil- vagy diklór-benzil-csoportot, vagy 1—6 szénatomos alkilcsoportot;

X α-helyzetű hidrogén- vagy fluoratomot;

Y oxigénatomot jelent, vagy ha X a-hidrogénatomot képvisel, akkor Y két hidrogénatomot is jelenthet, és n értéke 1 vagy 2.

Ezek a vegyületek a dermatológiai rendellenességek, különösen az akne vulgáris (faggyúmirigygyulladás) kezelésére használhatók.

Ha az (I) általános képletben M metil-benzil-, dimetil-benzil-, klór-benzil- vagy diklór-benzilcsoportot jelent, akkora mctil-, dimctil-, klór- vagy diklór-szubsztituensek a benzolgyűrű bármely helyén lehetnek. Az M szimbólum definíciójaként említett alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú, például 1—5 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil- és pentilcsoport,.

Azok közül a találmány szerinti vegyületek közül, amelyekben n értéke 1, különösen előnyösek a (II) általános képletű vegyületek — ebben a kép10 lctben X az (I) általános képlet számára megadott jelentésű, és Z hidrogénatomot vagy egy vagy két metilcsoportot vagy egy vagy két klóratomot jelent.

Különösen előnyös (II) általános képletű vegyii15 letek a következők:

17a-klór-17[3-[R]-benzilszulfinil-l,4-androsztadién-3,11-dion,

17a-klór-17[3-(4-klór-benzil-szulfinil)-l,4-androsztadién-3,ll-dion,

17a-klór-17p-(2,4-diklór-benzil-szulfinil)-l,4-androsztadién-3,11-dion,

17a-klór-17p-(3,4-diklór-benzil-szulfinil)-l,4-androsztadién-3,ll-dion, 17a-klór-17p-(2-metil-benzil-szulfinil)-l,4-andro25 sztadién-3,ll-dion és 9a-fluor-17a-klór-17p-[R]-benzilszulfinil-l,4-androsztadién-3,ll-dion.

Azok közül a találmány szerinti vegyületek közül, amelyekben n értéke 2, különösen előnyösek a (III) 30 általános képletű vegyületek — ebben a képletben

-1180 096

X és Z a (II) általános képlet számára megadott jelentésűek. Különösen előnyös (III) általános képletű vegyület a 17a-klór-17p-benzilszulfonil-l,4-androsztadién-3,11-dion.

Ha az (I) általános képletű vegy öletekben n ér- 5 téke 1. akkor a kénatomnál egy aszimmetrikus szénatom van. Ezért ezek a vegyületek R-alakban, S-alakban vágj’ ezek keverékeiként fordulhatnak elő. Ha röntgen-krisztallográfiás vizsgálattal a specifikus sztereoizoméria jelenlétéről megbizonj’o- 1 sodhattunk, akkor ezt a vegj’ületek felsorolásakor feltüntetjük.

A találmánj’ szerinti vegyületek általában fehér vagy piszkosfehér kristályos anyagok. Vízben oldhatatlanok, de a legtöbb szerves oldószerben, külö- 1 nősen acetonban, dioxánban, dimetilformamidban és dimetilszulfoxidban oldhatók, nem-poláris oldószerekben, például dialkiléterekben e's alkánszénhidrogénekben azonban csak korlátozottan oldhatók. 2

Az (I), (II) és (III) általános képletű vegyületek a faggyúmirigyekre hatnak, ezért különösen helyi alkalmazás vagy perorális beadás útján faggyúmirigy-gyulladás ellen hatékonj’ak.

Az (I) áltálé nos képletű vegyületeket szokásos el- 2 járásokkal állíthatjuk elő. Egyik különösen eló'nyös eljárás az az eljárárás, mely szerint egy (IV) általános képletű 17a-(M-tio)-l,4-androsztadién-3-ont — ebben a képletben Μ, X és Y a fenti jelentésű — klórt szolgáltató vegyülettel reagáltatunk, 3 hogy egy 17a-klóratomot vezessünk be (az eredeti 17-szubsztituens konfigurációjának megfordításával), és hogy a kénatomot szulfinilcsoporttá oxidáljuk.

A találmány szerinti a) eljárásban tehát olyan 3 17a-klór-17p-(M-szulfinil)-l,4-androsztadién-3-ont állítunk elő, amelyben C-17-nél az [a] általános képletű részcsoport van — ebben a részképletben M a fenti jelentésű —, és az eljárás lényege, hogy egy olyan 17a-(M-tio)-l,4-androsztadién-3-ont, amely- 4 ben C—17-nél a [b] általános képletű részcsoport van — ebben a részképletben M a fenti jelentésű — vizet és vízoldható bázist tartalmazó oldószerekben —78 és +25 °C közötti hőmérsékleten klórt leadó vegyülettel reagáltatunk. 4

A klórt szolgáltató vegyület előnyösen klórgáz vagy egy „pozitív” klórforrás, például N-klór-szukcinimid, 1-klór-benzotriazol és különösen jód-benzol-diklorid lehet. A 17a-(M-tio)-l,4-androsztadién-3-on tökéletes reagáltatására legalább 2 egyen- 5 érték klórt szolgáltató vegyületre van szükség; kényelmesen 2—5 egyenértékű mennyiséget lehet használni, de előnyösen mintegj⁷ 3 egyenértékű mennyiséget alkalmazhatunk, mivel ez a mennyiség szolgáltatja általában legjobb kitermeléssel a 5 kívánt 17a-klór-17(3-(M-szulfinil)-l,4-androsztadién-3-ont. 5 egyenértéknél több klórt azért nem előnyös használni, mert a kiindulási anyagként használt sztsroid más helyeken is klórozódna.

Az oldószerrendszer előnyösen vízből és vízold- 3 ható bázisból áll. Ha azonban oldékonysági nehézségek merülnek fel, akkor vízzel elegj’edő szerves oldószereket, például tetrahidrofuránt és dioxánt adhatunk a rendszerhez. Előnyös vízoldható bázisok a nitrogéntartalmú bázisok, például piridin, tri- ‘3 alkilaminok (különösen a trietilamin) és kollidin; de szervetlen vízoldható bázisokat, például nátríumliidroxidot, nátriummetoxidot és kalcium-hidroxidot szintén használhatunk. Hogy a kívánt terméket jó kitermeléssel kapjuk,legalább 3 egyenérték menynyiségben kell a bázist alkalmazni; a bázis feleslege a reakciót nem károsítja.

A reakciót 12—60 óra alatt hajthatjuk végre, de általában 18—36 óra alatt a reakció teljessé válik. 0 A reakció hőmérséklethatárai —40° és 0 °C között lehetnek, rendszerint —40 °C körüli hőmérsékleten reagáltatunk. A hosszabb reakcióidők és magasabb hőmérsékletek alkalmazása a szteroidmolekula fölös klórozását okozhatja.

A találmánj’ szerinti eljárás előnyös megvalósításában a (IV) általános képletű vegyületet — ebben a képletben M a fenti jelentésű, X α-helyzetű hidrogén- vágj’ fluoratomot és Y oxigénatomot jelent, vagy, ha X α-hidrogénatomot jelent, akkor Y egy 0 (Η, H) csoportot is képviselhet — például 17a-benziltio-I,4-androsztadién-3,ll-diont víz és piridin elegyében (például 20%-os vizes piridin-oldatban) feloldunk, —40 °C-on hűtjük, és 3 egj’enértékű mennyiségű jód-benzol-dikloriddal reagáltatjuk. A 5 reakció után előnyösen vékonyréteg-kromatográfiásin győződünk meg a reakció teljessé válásáról, azaz a kiindulási vegyület eltűnéséről. Ezután a 17a-klór-17p-szulfinil-l,4-androsztadién-3-ont, különösen az ΪΒ általános képletű vegyületet — ebben 0 a képletben Μ, X és Y a (IV) általános képletnél megadott jelentésű —, például a 17oc-klór-17p-[R]-benzilszulfinil-l,4-androsztadién-3,ll-diont szokásos eljárásokkal elkülönítjük.

A fent leírt eljárásban kiindulási anyagként hasz5 nált 17a-(M-tio)-l,4-androsztadién-3-onok nincsenek ugyan az irodalomban leírva, de ismert módszerekkel állíthatók elő. Ismeretesek az irodalomban a szulfidok nukleofil szubsztituciós reakciói a C₃-, C₄- és C_e-helyzetben levő lehasadó csoportokon, 0 és analóg eljárást alkalmazva szulfiddal a C_K-helj⁷en lehet helyettesítési reakciót végrehajtani. Az egyik ilyen eljárásban alkálifémet,például nátriumot vagy káliumot kevés szénatomos alkanolban oldunk, és az oldathoz hozzáadunk egy MSH általános képletű 5 merkaptán vegyületet [itt M az (I) általános képletnél megadott jelentésű], például benzilmerkaptánt és égj’ olyan 1,4 androsztadién-3-ont (vagy 3,11-diont), amelynek 17[i-helj’zetében reakcióképes észtercsoport, például I7[3-szénhidrogén-szulfoniloxi0 csoport, például 17[+metánszulfoniloxi-csoport van.

A merkaptánnak a szteroidhoz viszonyítva legalább egy mól fölöslegben kell jelen lennie; mi általában tízszeres felesleget részesítünk előnyben. Megfelelő reagáltatási idő, például 3 napig tartó visszafolya5 tás közben való forralás után a keletkezett 17α-(M-tio)-l,4-androsztadién-3-ont szokásos eljárásokkal különítjük el. Ebben a reakcióban a kevés szénatomos alkanol metanol, etanol vagy terc-butanol lehet, és kívánt esetben ezt poláris oldószerrel, pél0 dául dimetilszulfoxiddal, dimetilfomamiddal vágj’ hexametilfoszforsav-triamiddal vagy egy éterrel, például tetrahidrofurannal vágj’ dioxánnal lehet elegyíteni. A hőmérséklet 25 °C és a reakcióelegj’ visszafolyatási hőmérséklete között lehet, de általa 5 bán visszafolj’atási hőmérsékletet alkalmazunk. A

-2180 096 reagáltatást addig folytatjuk, amíg a reakcióelegy vékonyréteg-kromatogramja a kiindulási anyag eltűnését nem mutatja (ez rendszerint 2-1·—120 óra múlva következik be).

A találmány szerinti b) eljárás értelmében az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 2, Μ, X és Y a bevezetőben megadott, úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő olyan vegyületet, amelynek képletében n értéke 1, oxidálunk.

Az oxidálást célszerűen persavval, például mklór-perbenzoesavval vagy perccctsavval, vagy hidrogénperoxiddal iners szerves oldószerben, például szénhidrogénben, különösen aromás szénhidrogénben, halogénezett szénhidrogénben vagy kevés szénatomos alkánsavban, célszerűen m-klórperbenzoesavval benzolban, szobahőmérsékleten végezzük.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X fluoratomot, Y oxigénatomot jelent, n értéke 1 vagy 2, M a fenti jelentésű, a c) eljárás értelmében úgy is előállíthatjuk, hogy egy, az (I) általános képletnek megfelelő olyan vegyületet, amelynek képletében n értéke 1 vagy 2, X fluoratom, Y egy hidrogénatom és egy β-hidroxilcsoport, M a fenti jelentésű, a 11-helyzetben oxidálunk.

A Ιΐβ-hidroxilcsoport oxidálását például piridinben krómtrioxiddal végezhetjük, de előnyösen iners szerves oldószerben, például metilén-kloridban, célszerűen gyenge bázis, például nátrium-acetát jelenlétében piridinium-klórkromáttal oxidálunk.

Ennek az eljárásnak a kiindulási vegyületét, ha n értéke 1, azaz olyan megfelelő vegyületet, amelyben X fluoratom, Y egy hidrogénatom és egy βhidroxilcsoport, M a fenti, a következő reakciók alkalmazásával állíthatjuk elő olyan vegyületből, amelynek képletében X hidrogénatom, Y oxigénatom és n értéke 1, M a fenti jelentésű:

a) a Il-ketocsoportot Ιΐβ-hidroxilcsoporttá redukáljuk.

b) A 9(ll)-kettős kötés kialakítására dehidratálunk.

c) A b) szakaszban kapott 1,4,9 (ll)-androsztatriént vizes-szerves oldószerben brómforrással és erős savval reagáltatjuk, így a megfelelő 9x-bróm-1 Ιβ-hidroxi-l ,4 -androsztadién keletkezik.

d) Ezt a terméket 9,11-dehidrohalogénezzük, mire 9β,11β-εροχίά keletkezik.

e) Ezt az epoxidot hidrogén-fluoriddal reagáltatva, a megfelelő 9a-fluor-l^-hidroxi-l,4-androsztadién keletkezik.

Mindezeket a lépéseket a szokásosan alkalmazott körülmények között hajtjuk végre:

a) A 11-ketocsoport redukcióját nátrium-, kálium- vagy lítium-brómhidriddel, tetra-n-butil-ammónium-brómhidriddel vagy lítium-tri-(terc-butoxi)-alimínúqjihidriddel szerves oldószerben, előnyösen nátriumbrómhidriddel szerves oldószerben, például metanolban vagy dimetil-formamidban hajtjuk végre.

b) A dehidratálást metánszulfonilkloriddal és tercier aminnal, például kollidinnel, dialkilamidban, például dimetil-formamidban, kén-dioxid jelenlétében végezzük.

c) A brómforrás előnyösen N-brómamid, például

X-brómszukcinimid, és az erős sav előnyösen ásványi sav, különösen perklórsav lehet. Vizes szerves oldószerként előnyösen víztartalmú dioxánt vagy víztartalmú tetrahidrofuránt alkalmazunk.

il) A dehidrohalogénezést előnyösen iners, szerves oldószerben gyenge bázissal, például kálium-acetát*al metanolban hajtjuk végre.

e) A fluorbevitelt előnyösen tömény (például 70%-os) vizes hidrogénfluoriddal hajtjuk végre.

Ezek a lépések nem befolyásolják a kénatom szterokémiai sértetlenségét.

Az olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében X a-fluoratomot jelent, és n értéke 2, a szulfinilcsoport oxidációját a fentiek szerint, előnyösen a 9a-fluoratom bevezetésére vég:'ehajtott a)—e) és oxidációs lépések után hajtjuk végre.

Azok az (IC) általános képletű vegyületek, ame’yek képletében M az (I) általános képletre megadott jelentésű, X α-hidrogén-, α-fluor- vagy abrómatomot és Y egy (Η, β-ΟΗ . képletű csoportot jelent, vagy X és Y együtt egy további 9,11-kötést vagy egy θβ,ΙΙβ-βροχΐοβοροΓΐοί alkot, értékes közbenső vegyületek.

Előnyös (IC) általános képletű közbenső vegyületek a következők: l7a-klór-17p-[R]-benzilszuIfinil-in:J-hidroxi-l,4indrosztadién-3-on, I7a-klór-^-[R]-benzilszulfinil-l^-hidroxi-l,4,9 Jl) -androsztatrién-3-on, )a-bróm-17a-kIór-^:!i-[R]-benzilsziilfini]-llS-hidr3XÍ-1,4-androsztadién-3-on, 9β,11β-βροχί-17α-Η0Γ-17β-[Ε]^θηζί18ζιι1ίίηϊ1-1,4androsztadién-3-on és )a-fhior-17a-kIór-17p-[R]-benzilszulfinil-llb-hidrsxi-l,4-androsztadién-3-on.

A következő előállítási módszerek azt mutatják, íogy a (IV) általános képletű kiindulási vegyületek hogyan állíthatók elő; az 1. és 2. példák pedig a taálmány szerinti eljárást szemléltetik, de hatályát semmiképpen sem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. A kitermelési adatok tájékoztató jellegűek és nem optimalizáltak. Előállítási módok: Szuljid-helyettesítés a C—17-en

A. 17a-benziltio-l ,4-androsztadién-3,l 1 -dión

13,8 g fémnátrium 1040 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 47 ml benzilmerkaptánt, majd 21 g np-metánszuifoniloxi-l.d-androsztadién-ICll-diont. A reakciókeveréket 72 óra hosszat viszszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűredéket vákuumban 150 ml-re bepároljuk, és a maradékot 150 ml 5%-os vizes nátriumhipoklorit-oldatot tartalmazó 1500 ml vízbe öntjük. A keveréket 500—500 ml kloroformmal háromszor extraháljuk, és a kloroformos kivonatot vízzel kétszer mossuk. A kloroformos réteget vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot lehetőleg kevés 1:1 arányú kloroform etilacetátel-egyben oldjuk, és 300 g kovasavgélen kromatografáljuk. 1:10:10 arányú etilacetátkloroform-hexán-eleggyel eluálva 1 literes frakciókat szedünk. Vékonyréteg-kromatográfiásan határozzuk meg a megfelelő frakciókat, és ezeket egye3

-3180 096 sítve bepároljuk. A maradékként kapott terméket etilacetát-hexán-elegyből átkristályosítva, a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 134— ¹³⁶°-^Xmax^{H 237 ηη1} <^ε = ¹⁷-¹⁰⁰); 1« 1» =+152,5° (di metil-f ormam idban).

B. 17oc-jenetiltio-l_!4-a'ndrosztadién-3,ll-dwn

2,25 g fémnátrium 180 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 8 ml fenetil-merkaptánt, majd g 173-metánszulfoniloxi-l,4-androsztadién-3,ll-diont. A reakciókeveréket 48 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A további feldolgozás során az A. szakaszban leírt módon kapott maradékot 300 g kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, és 2:1 arányú kloroform—etilacetátelegygyel eluálunk. A vékonyréteg-kromatográfiásan meghatározott, kívánt frakciókat egyesítve, bepárolva és a maradékot dietiléter—hexánelegyből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 112—115°.

C. 17a-(l-pentiltio)-l,4-androsztadién-3,ll-díon

3,75 g fémnátrium 300 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 15 ml n-pentil-merkaptánt, majd 5 g 17p-metánszulfoniloxi-l,4-androsztadién-3,ll-diont. A reakciókeveréket 72 óra hosszat visszafolyatás közben forralj uk. A következőkben az A. szakasz szerint járunk el, és az így kapott maradékot 500 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, és 9:1 arányú kloroform—etilacetáteleggyel eluálunk. A terméket az eluátumból az A. szakasz szerint elkülönítve és dietiléter—hexán elegyből átkristályosítva, a cím szerinti vegyületet kapjuk.

D. 17n-metiltio-l,4-a'ndrosztadién-3,ll-dion

6,9 g fémnátrium 225 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 30 ml metilmerkaptánt, majd 10 g 17 β -met ánszulfoniloxi-1,4-androsztadién-3,11 -diont. A reakciókeveréket 18 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd 0°-on hűtjük. A szilárd anyagot szűréssel elválasztva és kloroform-hexánelegyből átkristályosítva, a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 180—183°. [aJŐ' = + 101,6° (dimetil-f ormamidból).

E. 17a(p-klór-benzil-tio)-l,4-androsztadién-3,Ildim

1,38 g fémnátrium 120 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 6 ml p-klór-benzil-merkaptánt, majd 2,26 g 17a-metánszulfoniloxi-l,4-androsztadién-3,ll-diont. A reakciókeveréket 96 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd az A. szakasz szerint dolgozva, a kapott maradékot nagyon kevés kloroformban oldjuk. Az oldatot 200 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, és kloroformmal eluáljuk. A frakciókat vékonyréteg-kromatográfiásan ellenőrizve, az azonos frakciókat egyesítve, bepárolva és a maradékot etilacetát—hexánelegyből átkristályosítva, a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 176—180°.

F. 17a-( 2,4-diklór-benzil-tio) -1,4-androsztadién3,11-dion

1,04 g fémnátrium 80 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 5,55 ml 2,4-diklór-benzil-merkaptánt, majd 1,5 g 17j+metánszulfoniloxi-l,4-androsztadién-3,ll-diont. A reakciókeveréket nitrogénatmoszférában 76 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A cím szerinti vegyületet az E. szakaszban leírt eljáráshoz hasonló módon különítjük el.

G. 17a-(3.4-diklór-benzil-tio)-l ,4-androsztadién3,11-dion

Az A. szakasz szerint eljárva, 3,4-diklór-benzil-merkaptán 17p-metánszulfoniloxi-l,4-androsztadién-3,ll-dionnal reagáltatva, a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 131—133°. [<z]^2o= + 150° (kloroformban). 228 nm (ε = 26,000).

H. 17a -( 2-metü-benzil-tio)-l ,4-androsztadién-3,11-dion

Az A. szakasz szerint eljárva, 2-metil-benzil-merkaptánt 17p-metánszulfoniloxi-l,4-androsztadién-3,11-dionnal reagáltatva, a cím szerinti vegyületet kapjuk.

I. 17ametiltio-ll^ri-bidr<jxi-l ,4-andr<jsztadién-3-on

4.25 g fémnátriumot 90 ml izopropanol és 180 ml toluol elegyében feloldunk, és az oldatot metilmerkaptán-gázzal telítjük. Hozzáadjuk 18 g 17íJ-metánszulfoniloxi-lip-hidroxi-l,4-androsztadién-3-on 270 ml dimetilszulfoxiddal készült oldatát, és a reakciókeveréket 18 óra hosszat 110°-on melegítjük, majd vízbe öntjük, és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrjük. A szűredéket bepárolva és a maradékot acetonból átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk, [a]²® ~ +48,3° (dimetil-formamidban); 243 nm (ε — 15 000).

J. 17a-benziltio-l,4-androsztadién-3-on

2.25 g fémnátrium 185 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 8,2 ml benzilmerkaptánt, majd 3 g 17p-metánszulfoniloxi-l,4-androsztadién-3-ont. A reakciókeveréket 48 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd 5%-os nátriumhidroxidoldatba öntjük, és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékként kapott terméket 300 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografálva és 2:1 arányú kloroform—etilacetát eleggyel eluálva, a cím szerinti vegyületet kapjuk.

1. p éld a

Klór ozás a 17-szénatomon és a kén oxidálása

A. 17a-klór-17$-{R]-benzílszulfiníl-l,4-androsztadién-3,ll-dion

1. 8 g 17a-benziltio-l,4-androsztadién-3,ll-diont 240 ml 20%-os vizes piridin-oldatban oldunk. Az oldatot —4Ó°-ra hűtjük, hozzáadunk 16,5 g jódbenzol-dikloridot, és 18 óra hosszat ·—40°-on állni hagyjuk. Ezután a reakciókeveréket azonos mennyiségű kloroformmal hígítjuk, és vízzel kétszer mossuk. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, megszűrjük, és a szűredéket vákkumban bepároljuk. A maradékot acetonból átkristályosítva a cím szerinti vegyületet (2 g; 22%) kapjuk, [cc]^ = +111,6° (klorofomban); ^H 224 nm (ε = 21 200); C. l).[0]^^)H +2800, [0E%^OH —33 000, [θ]^₅ ^0Η +149 000.

2. 1 g 17a-benziltio-l,4-androsztadién-3,ll-diont 40 ml tetrahidrofurán és 7,35 ml, 1 mólos nátriumkarbonát-oldat elegyében oldunk, és az oldatot —40°-ra hűtjük. Hozzáadunk 2,03 g jódbenzol-di ·

1Ö0 096 ίο kloridot, és a reakciókeveréket —40°-on 24 óra hosszat hűtjük, majd vízbe öntjük. A kivált csapadékot szűréssel elválasztva, vízzel mosva, levegőn szárítva és acetonból átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk.

3. Hasonló módon eljárva, de az 1 mólos nátriumkarbonát-oldatot 10 ml vízzel és 0,413 g nátriummetoxiddal helyettesítve, szintén a cím szerinti vegyületet kapjuk. Kitermelés ~50%.

B. 17a,-klór-17t)>-{jenelü-szuljiml)-l,4-(indrosztadién-3,11-dion

0,42 g 17a-fenetiltio-l,4-androsztadién-3,ll-diont 6,4 ml piridin és 1,6 ml víz elegyében feloldunk, és az oldatot —40°-ra hűtjük. Hozzáadunk 0,822 g jódbenzol-dikloridot, és a keverést —40°-on további 18 óra hosszat folytatjuk. A 18 óra eltelte után a reakciókeveréket az 1. példa A. szakasza szerint feldolgozva, a terméket kloroform és hexán elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet (0,11 g;23%) kapjuk. Olvadáspontja 230°. Magmágneses rezonanciaspektrum (DMSO-d,-ban): S: 1,19 (C₁₃-CH₃, s), 1,45 (C_io-CH₃, s), 6,10 (C.-H, d), 6,20 (C.-H, dd),7,66 (C.-H, d), 7,27(0).

C. 17a.-klór-17$-( l-pentil-szulfinil)-l,4-androsztadién-3,Il-díon

Az 1. példa A. szakasza szerint eljárva, 0,81 g 17α-(1-ρβηΐί1ίίο)-1,4-αηάΓθ8ζΐ&άίέη-3,11-ΰίοηΐ 1,7 g jódbenzol-dikloriddal 12,8 ml piridin és 3,2 ml víz elegyében reagáltatunk. A bepárlás után kapott maradékot 100 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, és 4:1 arányú kloroform—etilacetát-eleggyel eluáljuk. A terméket aceton és hexán elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet (0,35 g; 38%) kapjuk. Magmágneses rezonanciaspektrum (DMSO-d,) δ 1,10 (C,₃-CH₃, s), 1,38 (C_J0-CH₃, s), 6,05 (C₄-H, d), 6,15 (C.-H, dd), 7,65 (C.-H, d).

D. 17A-klór-17^>-metilszuljinil-l ,4-androsztadién-3,11-dion

Az 1. példa A. szakasza szerint eljárva, 2,4 g 17(x-metiltio-l,4-androsztadién-3,ll-diont 5,76 g jódbenzol-kloriddal 55,6 ml piridin és 14,4 ml víz elegyében reagáltatunk. A bepárolt maradékot 250 g kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, és ebből kloroformmal, majd etilacetáttal eluálunk. Az etilacetátos eluátumokat bepárolva, és a kapott maradékot aceton és hexán elegyéből átkristályosítva, a cím szerinti vegyületet (0,38 g; 15%) kapjuk. Magmágneses rezonanciaspektrum : (CDC1₃) δ: 1,21 (C₁₃-CH₃, s), 1,45 (C₁₀-CH₃, s), 2,55 (-S-CH_a, s), 6,10 (C₄-H, d), 6,20 (C.-H, dd), 7,68 (C.-H, d).

E. 17x-klór-17$-(4-klór-benzil-szulfíníl)-l,4-androsztadién-3,ll-dwn

Az 1. példa A. szakasza szerint eljárva, 0.4 g 17a-(4-klór-benzil-tio)-l,4-androsztadién-3,ll-diont 0,85 g jódbenzol-dikloriddal 8 ml piridin és 2 ml víz Hegyében reagáltatunk. A terméket az 1. példa I). szakasza szerint 50 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon különítjük el, és kloroform—etilacetát—hexánelegyből átkristályósítjuk, mire a cím szerinti vegyületet (45 mg; 10%) kapjuk. Magmágneses rezonanciaspektrum (DMSO-d_e) δ: 0,83 (C₁₃.CH₃, s), 1,38 (C..-CH,, s), 4,02 (-CH.- 0, dd), 6,08 (C.-H, d), 6,15 (C.-H, dd), 7,65 (C.-H, d), 7,43 ( 0, q).

Τ'. 17K-klór-17$-(2,4-diklór-benzil-szulfinil.)-l,4-a ndrosztadién -3,11-dion

Az 1. példa A. szakasza szerint eljárva, 0,476 g 17a-(2’,4’-diklór-benzil-tio)-l,4-androsztadién-3,ll-ciorit 0,822 g jódbenzol-dikloriddal 16 ml piridin és 4 ml víz elegyében reagáltatunk. Vákuumban vált bepárlás után a kapott maradékot dietiléterrel eldörzsöljük. A kapott szilárd terméket metilénk’orid és dietiléter elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet (88 mg; 18%) kapjuk. Magír ágneses rezonanciaspektrum (DMS0-d₃) δ: 1,09 (C..-CH,, s), 1,39 (C_M-CH₃, s), 4,20 (-CH. 0, s), 6,04 (0,-H, s), 6,09 (C.-H, dd), 7,3 (H., s), 7,50 (H₃, H., s), 7,60 (C.-H, d); tömegspektrogram: [M-^! ] 524, 526, 528.

G. 17a.-klór-T7$-( 3,4-diklór-benzil-szuljinil)-1,4androsztadién-3,ll-dion

Az 1. példa A. szakasza szerint eljárva, 0,238 g 17a-(3,4-diklór-benzil-t io)-1,4-androsztadién-3,l 1-diont 0,411 g jódbenzol-dikloriddal 8 ml piridin és 2 ml víz elegyében reagáltatunk. A maradékot kovasavgél-vékonyréteg-kromatográfia segítségével tisztítjuk, a kifejlesztésre 1:4 arányú etilacetátkloroform-elegyet és az eluálásra etilacetátot használva. A kroniatogramon kapott fő sávot dietiéterből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet (65 mg; 27%) kapjuk. Olvadáspontja 249—251°. 11. 17a-klór-17ft-( 2-metil-benzil-szidfinil) -1,4-androsztadién-3,11-dion

Az 1. példa A. szakasza szerint eljárva, 0,946 g 17a-(2-metil-benzil-tio)-l,4-androsztadién-3,ll-dient 1,6 g jódbenzol-dikloriddal 32 ml piridin és 8 1 il víz elegyében reagáltatunk. A kapott maradékot etilacetát—dietiléter-eleggyel kezelve és szűréssel e választva a cím szerinti vegyületet (0,18 g; 19%) kipjuk. [a]²^ = -|-135° (kloroformban); λ^θ^Η 228 nm (ε = 22 000).

I ^oc-klőr-^^-metilszuljinil-ll^-hidroxi-l ,4-androsztadién-3-on

Az 1. példa A. szakasza szerint eljárva, 0,475 g 17a-metiltio-l^-hidroxi-l,4-androsztadién-3-ont

I, 17 g jódbenzol-dikloriddal 12 ml piridin és 3 ml víz elegyében reagáltatunk. A maradékot kovasav g :l-vékonyréteg-kromatográfia segítségével tisztítjuk, 6:47:47 arányú aceton—etilacetát—kloroforme'eggyel kifejlesztve a kromatogramot, és etilacetáttal eluálva. A terméket aceton és hexán elegyéb 51 átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 230—233° (bomlik). Magmágneses rezonanciaspektrum: (DMSO-d_e) δ: 1,40 (C₁₀és C₁₃-CH₃, s), 2,47 (-SCH,, s), 4,28 (lla-H, múlt.), 5,94 (C.-H, d), 6,16 (C.-H, dd), 7,29 (C.-H, d).

J. 17ot.-klór-17^-benzilszuljiml-l,4-androsztadién-3-on

Az 1. példa A. szakasza szerint eljárva, 0,47 g 17a-benziltio-l,4-androsztadién-3-ont 0,988 g jódbenzol-dikloriddal 19,2 ml piridin és 4,8 ml víz elegyél en reagáltatunk. A reakciókeveréket 72 óra hoszs’.at —40°-ra híítjiik. A maradékot kovasavgélvékonyréteg-kromatográfia segítségével tisztítjuk. 2:1 arányú kloroform—etilacetát eleggyel kifejlesztve a kromatogramot és etilacetáttal eluálva, mire a c m szerinti vegyületet (0,203 g; 40%) kapjuk. A’agmágneses rezonanciaspektruma (CDC1₃) δ: 1,23

-5ii

180 096 (C₁₀ésC_ia-CH₃,s),4,03((-CH₂ 0, dd), 6,08 (C₄-H, cl), 6,23 (C_a-H, dd), 7,05 (Q.H, d), 7,35 ( 0, s).

. példa

Egyéb 17a-klór-17 fy-kénvegy illetek

A. ^a-klór-n^Ry-ienzilszulfinil-ll^-hidroxi-l,4-a ndrosztadié η-3-οη

1,4 g 17a-klór-17p-[R]-benzilszulfinil-l,4-androsztadién-3,ll-dion 100 ml metanollal készült oldatát 0,4 g nátrium-bórhidriddel 15 percig 25°-on keverjük, majd a reakciókeveréket n sósavval megsavanyítjuk, és vízbe öntjük. A kivált szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. A terméket kloroform és hexán elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet (0,6 g; 43%) kapjuk. Magmágneses rezonanciaspektruma: (DMSO-d.) δ: 1,40 (C_X,-CH„ s), 1,42 (C₁₀-CH₃, s), 4,02 (-CH₂ 0, dd), 4,30 (lla-H, múlt.), 5,98 (C„-H,

d), 6,21 (C„-H, dd), 7,35 (C„ H, d), 7,40 ( 0, s).

B. 17a-klór-17^-[R\-benzilszulfinil-l,4,9( 11) -androsztadién-3-on

0,6 g 17a-klór-17p-[R]-benzilszulfinil-lip-hidroxi-l,4-androsztadién-3-ont 6 ml dini etil-forma mid és 1,8 ml kollidin elegyében feloldunk. Az oldathoz hozzáadjuk kén-dioxid metán-szulfinil-kloriddal készült, 3,5 súly/térfogatszázalékos, 0,6 ml oldatát, és a reakciókeveréket 25°-on 10 percig keverjük, majd vízbe öntjük. A kivált szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. A terméket acetonból átkristályosítva a cím szerinti vegyületet (0,592 g; 89%) kapjuk. Mágneses rezonanciaspektrum (DMSO-d.) δ: 1,11 (C1₃-CH₃, s), 1,40 (C₁₀-CH„ s), 4,07 (-CH₂0, dd), 5,61 (C_n-H, múlt.), 6,09 (C₄-H, d), 6,21 (C,-H, dd), 7,45 (,-H, d).

C. 9<x.-bróm-17oí-klór-17l/>-[R\-benzilsz'uljinil-ll^í-

-hidroxi-l,4-androsztadién-3-on

0,36 g 77a-klór-17p-[R]-benzilszulfinil-l,4,9(ll)-androsztatrién-3-ont 12 ml tetrahidrofurán, 1,32 ml víz és 0,078 ml 70%-os perklórsav-oldat elegyében feloldunk, hozzáadunk 0,156 g N-brómszukcinimidet, és sötétben, 25°-on 2 óra hosszat keverjük. A reakciókeverékhez ezután hozzáadunk 1 ml 10%-os vizes nátrium-metahidrogénszulfit-oldatot, és az egészet vízbe öntjük. A szilárd anyagot szűréssel elválasztva, vízzel mosva, levegőn szárítva és víz és dimetil-formamid elegyből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet (0,39 g; 89%) kapjuk. Magmágneses rezonanciaspektrum (DMSO-d_e) δ: 1,38 (C_ia-CH_a, s), 1,65 (C₁₀-CH_a, s), 3,98 (-CH, 0, s), 4,65 (lla-H, múlt.), 5,91 (C₄-H, d), 6,05 (C₂-H, dd), 7,31 (C,-H, d), 7,51 ( 0).

D. 9^,ll^>-epoxi-17a.-klór-17^-[R]-benzilsztdfinil-l,4-androsztadién-3-on

0,3 g 9íz-bróm-17a-klór-17p-[R]-benziszulfinil-lip-hidroxi-l,4-androsztadién-3-on, 30 ml metanol és 0,3 g kálium-acetát keverékét 18 óra hosszat viszszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket vízbe öntjük, a szilárd anyagokat szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk, mire a cím szerinti vegyületet (0,25 g; 99%) kapjuk. Magmágneses rezonanciaspektrum: (CDC1_S) δ: 1,38 (C₁₃-CH₃, s), 1,40 (C_i0-CH₃, s), 3,21 (lla-H, múlt.), 3,96 (CH₂ 0, dd), 6,13 (C₄-H), 6,15 (C.-H, dd), 6,58 (0,-H, d), 7,33( 0).

E. 9'j.-jluor-17y.-klór-17^rj_i-\ll¹\-benz'ilszulfinil-llJj-hidroxi.-l ,4-androsztadién-3-on

0,206g9p,lip-epoxi-17a-klór-17p-[R]-benzilszulfinil-l,4-androsztadién-3-ont 3,5 ml 70%-os hidrogénfluorid-oldatban oldunk, és az oldatot 0°-on 3 óra hosszat keverjük. Ezután a reakciókeveréket telített nátriumkarbonát-oldatba öntjük, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítva a cím szerinti vegyületet (63 mg; 30%) kapjuk. Olvadáspontja 270° (bomlik). Magmágneses rezonanciaspektruma (DMSO-d,) δ: 1,42 (C₁₃-CH₃, s), 1,54 (C₁₀-CH₃, s), 4,03 (-CH.0, dd), 4,20 (lla-H, múlt.), 6,10 (C₄-H, cl), 6,29 (C,-H, dd), 7,33 (Q-H, d), 7,44 ( 0).

F. 9a-fluor-17a-klór-17^-[R]-benzilszulfinil-l,4-androsztadién-3,ll-dion (c, eljárás) mg 9a-fIuor-17a-klór-17p-[R]-benzilszulfinil-llp-hidroxi-l,4-androsztadién-3-on 5 ml metilénkloriddal készült oldatához hozzáadunk 21 mg nátrium-acetátot és 27,5 mg piridinium-klórkromátot, és 2 óra hosszat 25°-on keverjük. Ezután kevés ko25 vasavgélen átszűrjük, és a szüredéket bepároljuk.

A maradékot kloroform és hexán elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet (25 mg, 50%) kapjuk. Olvadáspontja 260° (bomlik). Magmágneses rezonanciaspektrum: (CDC1₃) δ: 1,20 (C_I3-CH₃, s), _3C 1,54 (C„-CH₃, s), 4,08 (-CH, 0, dd), 6,12 (C₄-H, d), 6,33 (C_s-H, dd), 7,40 ( 0), 7,43 (Q-H, d).

G. 17a-kl6r-17^-benzilszulfonil-l,4-androsztadién-3,11-dion. (b, eljárás) mg 17a-klór-173-[R]-benzilszulfinil-l,4-and35 rosztadién-3,ll-dion 5 ml benzollal készült oldatához hozzáadunk 45 mg metaklór-perbenzoesavat, és a reakciókeveréket 25°-on 1 óra hosszat keverjük, majd etilacetáttal hígítjuk, és 10%-os nátriummetahidrogénszulfit-oldattal, majd vízzel mossuk. 4C A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfáton szárítva, bepárolva, és a maradékot etilacetát és hexán elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet (31 mg; 70%) kapjuk. Tömegspektrum (M+) 472, 474; [M-PhCHJSO/J 317, 319. Olvadáspontja 45 269 °C (bomlik). [a]„ = +15,1° (kloroformban).

A faggyúm irigy-gyulladás közönséges gyulladásos betegség a bőrnek olyan helyein, ahol a faggyúmirigyek a legnagyobbak, legszámosabbak és a legerősebben működnek. Jellemzője a bőrakne (mí5C teszer), gennyes pattanások, kiütések, gyulladt csomók és szélsőséges esetekben fertőzéses hólyagok.

A faggyúmirigy-gyulladásban szenvedő beteg faggyúkiválasztása fokozott. Ezért feltételezik, 55 hogy a faggyúmirigyek által kiválasztott faggyú okozza a gyulladást. Valóban, ha a faggyúmirigygyulladásban szenvedő betegek faggyúkiválasztása csökken, akkor a gyulladásos betegség javul. A fagygyúmirigy-gyulladás gyógyítására használt egyes 60 hormonok csökkentik ugyan a faggyúmirigyek működését, de általában hormon-mellékhatásokat mutatnak.

A serdülőkorú fiatalokban jelentősen fokozódik a hormonkiválasztás, és nagy a valószínűsége a 65 faggyúmirigy-gyulladásnak, mivel a serdülőkorban

-613

180 öí'6 termelt androgén hormon a faggyúmirigyek kiválasztását erősen serkenti.

A faggyúmirigygyulladás-ellenes szernek ideálisan nem-izgató hatásúnak és helyileg vagy intradermálisan alkalmazhatónak kell lennie, hogy el lehessen kerülni az A-vitamin-sav (retinsav) általi kezelés bőrizgató hatását. A faggyúmirigygyulladás-ellenes szernek perorálisan is beadhatónak kell lenni, ha nincsenek hosszú idő alatt kialakuló szervi hatásai, mint a tetraciklinnek vagy a hormonoknak.

A találmány szerinti vegyületek hasznos faggyúmirigygyulladás-ellenes szerek; faggyúrairigy-kiválasztást gátló hatásuk jó, szervi mellékhatásaik, például hormonális mellékhatásaik csekélyek vagy elhanyagolhatók, és alig van, vagy egyáltalán nincs izgató hatásuk.

Modell állatkísérletként a hörcsög lágyékmirigyében a zsírtermelés csökkenésének mértékét használhatjuk a faggyúrairigyek faggyútermeléscsökkenésének meghatározására [Lutsky és munkatársai, Journal of Investigative Dermatology 64, 412—417 (1975)]. A találmány szerinti (I), (II) és (III) általános képletű vegyületek, különösen a (II) általános képletnek, főleg a 17a-kIór-17{3-[R]-benzilszulfinil-l,4-androsztadién-3,ll-dion, csökkenti a hörcsög lágyékmirigyében a’ zsírtermelést, és ezért faggyúmirigy-működést gátló hatása van.

A fokozott faggyútermelés ezen kívül az egyébként „zsíros” bőr néven ismert sehorrheás bőrgyulladás okozója lehet. Ennek a betegségnek a leküzdésére az (I) általános képletű vegyületek hasznosaknak bizonyultak.

A találmány tárgya ezért eljárás a faggyúmirigygyulladás kezelésére különösen jól használható olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek legalább egy, fenti definíció szerinti (I) általános képletű szteroidot farmakológiailag elfogadható vivőanyaggal együtt tartalmaznak. Az ilyen gyógyszerkészítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű szteroidot terápiás beadásra alkalmassá tesszük, például úgy, hogy farmakológiailag elfogadható vivőanyaggal keverjük. A találmány további tárgya eljárás a faggyúmirigy-gyulladás kezelésére úgy, hogy a faggyúmirigy-gyulladásban szenvedő személynek az (I) általános képletű szteroid hatásos mennyiségét beadjuk.

így tehát a hatóanyagként az (I) általános képletű szteroidot előnyösen 1—20%, ntég előnyösebben 2—10% (súlyszázalék) koncentrációban nemtoxikus, farmakológiailag elfogadható vivőanyaggal együtt tartalmazó gyógyszerkészítményt például naponta 2—5-ször felvisszük a faggyúmirigy gyulladás által megtámadott bőrre, rendszerint helyileg — bár súlyosabb esetekben intradermális injekciók is alkalmazhatók — egészen a gyulladásos állapot javulásáig. A gyógyszerkészítményt perorálisan vagy rektálisan is beadhatjuk. Az ilyen gyógyszerkészítmények előnyösen egységadag alakban, például kapszulák, tabletták vagy végbélkúpok alakjában készülhetnek, és az (I) általános képletű hatóanyagot egyszeri adagként például 10—200 mg mennyiségben tartalmazzák.

Az IA általános képletű szteroidot kényelmesen helyileg, folyékony oldószerben oldva, krém, lemo sószer, oldat, gél, szuszpenzió, aeroszol, kenőcs vagy intradermális injekció alakjában alkalmazzuk.

A gyógyszerkészítményeket ismert módszerekkel állíthatjuk elő.

Az összetétel-példákban a hatóanyagot szükség esetén egy másik (I) általános képletű hatóanyag egyenértékű mennyiségével is helyettesíthetjük.

A részletesebb farmakológiai vizsgálatot a 17a-klór-I7'i-|R, S]-benzilszulfinil-l,4-androsztadién-3,11-dionnal (A vegyiilet) végeztük nőstény hörcsögökön, amelyek lágyék mirigyének súlynövekedését tesztoszteron-propionáttal (TP) serkentettük. A faggyútermelést csökkentő vegyület gátolja ezt a növekedést.

Elkülönített 100—110 g-os nőstény hörcsögök tetszés szerint kaptak élelmet és vizet. A TP-t szezámolajban naponta szubkután kapták, az A vegyületet kloroformban oldottuk, és az oldattal a bal oldali lágyékmirigyet helyileg kezeltük, a jobb oldali mirigyet csak kloroformmal kezeltük: a kezelés 14 napig tartott (hétvége kivételével). Az utolsó kezelést követő napon a lágyékmirigyet boncolással eltávolítottuk és megmértük.

A következő táblázatban összefoglalt adatok azt igazolják, hogy a TP a lágyékmirigy közel tízszeres súlynövekedését okozta a kezeletlen kontrolihoz viszonyítva, az A vegyiilet alkalmazása esetén ez a növekedés lényegesen kisebb volt. 0,1 mg A vegyület a bal oldali lágyékmirigy súlynövekedését határozottan csökkentette anélkül, hogy az ellenkező oldali mirigyet befolyásolta volna; 0,5 mg és 1,0 mg A vegyület úgy a kezelt, mint kezeletlen lágyékmirigy növekedését gátolta, ez szisztemikus hatásra utal.

Napi kezelés² Lágyékmirigy súlya (mg) (mg±S.E.) baloldal³ jobboldali³ (kezelt) (kezeletlen)

Kontroll 3,03 ±0,27** 2,86 ±0,24**

TP—0,125 32,55 ±0,50 31,08 ±0,83

TP—0,125± 23,12±1,62** 27,15±2,06

A vegyület—0,1 (32)(14)

TP—0,125 ± 19,88±1,58** 23,40±l,57**

A vegyület—0,5 (43)(27)

TP—0,125 ± 17,12±2,49** 21,05±l,83**

A vegyület—1,0 (52)(35)

1) hat állat/csoport

TP = tesztoszteron-propionát

S.E. = standard hiba

2) A TP-t szezámolajban oldottuk és szubkután adtuk, az A vegyületet kloroformban oldottuk és a bal lágyékmirigyet helyileg 14 napig kezeltük.

3) A zárójelben megadott szám százszázalékos gátlást mutat.

** Szignifikánsan különbözött a csak TP-vel kezelt hörcsögöktől (P<0,01).

Gyógyszerkészítmény-példák

I . példa (5%-os krém) 17a-klór-17(i-[R]-benzilszulfinil-l,4-androsztadién-3,ll-dion 50,0 mg/g fehér vazelin 150,0 mg/g

-715

180 096 ásványolaj cetilsztearilalkohol

Cetamocrogol 1000

4-klór-m -krezol ionmentesített vízzel 1,0 g-ra kiegészítve.

. példa (5%-os kenőcs) 17a-klór-17p-[R]-benzilszulfinil-l,4-androsztadién-3,11-dion ásványolaj propilénglikol vazelinnal kiegészítve . példa (5%-os oldat) 17tz-klór-17p-[R]-benzilszulfinil-l,4-androsztadién-3,ll-dion alkohol propilénglikollal kiegészítve . példa (5%-os lemosószer)

17a-klór-17p-[R]-benzi1szulfinil-l,4-androsztadién-3,11-dion izopropilalkohol

Carbopol 934 nátrium-bidroxid ionmentcsített vízzel kiegészítve

5. példa (5%-os gél)

17a-klór-17(3-[R]-benzilszulfinil-l,4-androsztadién-3,ll-dion alkohol

Carbopol 940 propilénglikol diizopropanolamin (elegendő mennyiségben) ionmentesített vízzel

60,0 mg/g

72,0 mg/g

22,5 mg/g

1>θ mg/g

50,0 mg/g

1,0 g-ra

50,0 mg/ml

1,0 ml-re

50,0 mg/ml

500,0 mg/ml

3,0 mg/ml szükség szerint

1,0 ml-re

50,0 mg/g

150,0 mg/g

30,0 mg/g

150,0 mg/g

feltöltve	l,o g-ra
6 . példa (Intradermális 5%-os :	injekció)
17α-Η0Γ-17β-[Κ]-6εηζί18ζπ1ίίηί1-1,4-
-androsztadién-3,11 -dión (sterilen
lecsapva)	50,0 mg/ml
nátrium-dihidrofoszfát	6,0 mg/ml
vízmentes dinátrium-hidrofoszfát	0,5 mg/ml
poliszorbát 80	0,1 mg/ml
benzilalkohol	9,0 mg/ml
nátrium-klorid	2,5 mg/ml
metil-p-hidroxibenzoát	1,3 mg/ml
propil -p -hidroxibenzoá t	0,2 mg/ml
nátrium-karboximetilcellulóz	3,0 mg/ml
dinátriumedetát	0,1 mg/ml
injekcióra alkalmas vízzel kiegészítve	1,0 ml-re
7 . példa (50 mg-os tabletta)
17ac-kIór-17p-[R]-L>e:nz,ilszulfinil-í,4-
-androsztadién-3,11-dion (mikro-
méretre őröltén)	50 mg/tabl.
tejcukor	298 mg/tabl.
kukoricakeményítő	25 mg/tabl.
10%-os vizes kukoricakeményítő-pép	25 mg/tabl.
magnéziumsztearát	2 mg/tabl.
összesen:	400 mg/tabl.

. példa (50 mg kapszulában) 17a-klór-17p-[R]-benzilszulfinil-l,4-androsztadién-3,11-dion (mikroméretre őröltén) 50 mg/kap.

tejcukor 298 mg/kap.

kukoricakeményítő 50 mg/kap.

magnéziumsztearát 2 mg/kap.

összesen: 400 mg/kap.

Kétrészes kemény zselatinkapszulákba töltve.

Claims

15 1. Eljárás az (I) általános képletű 17α-1ΰόι·-17βszulfinil-, illetve -szulfonil-l,4-androsztadién-3-onszármazékok előállítására — ebben a képletben M benzil-, fenil-etil, metil-benzil-, dimetil-benzil-, klór-benzil- vagy diklór-benzil-csoportot,

20 vagy 1—θ szénatomos alkilcsoportot;

X α-helyzetű hidrogén- vagy fluoratomot jejent;

Y oxigénatomot jelent, de ha Xa-hidro^énatoni,

Y két hidrogénatomot is képviselhet;

n értéke 1 vagy 2 —

25 azzal jellemezve, hogy

a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében n értéke 1; Μ, X és Y a tárgyi körben megadott, egy (IV) általános képletű 17a-merkapto-l,4-androsztadién-3-ont — eb-

S0 ben a képletben Μ, X és Y a fenti jelentésű — klórozószerrel, vizet és vízoldható bázist tartalmazó oldószerrendszerben —78 °C és +25 °C között reagáltatunk; vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállí-

35 fására, amelyek képletében n értéke 2; Μ, X és Y a tárgyi körben megadott, az (I) általános képletnek megfelelő olyan vegyületet, amelynek képletében n értéke 1, Μ, X és Y a fenti jelentésű, előnyösen egy persavval oxidálunk; vagy

40 c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X α-helyzetű fluoratomot,

Y oxigénatomot jelent, n értéke 1 vagy 2, M a tárgyi körben megadott jelentésű, az (I) általános képletnek megfelelő olyan vegyületet, amelynek képle-

45 tében n értéke 1 vagy 2, X x-helyzetű fluoratomot,

Y egy hidrogénatomot és egy β-hidroxil-csoportot jelent, M a fenti jelentésű, előnyösen króm-trioxiddal vagy piridinium-klórkromáttal oxidálunk.

2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosí-

50 tási módja, azzal jellemezve, hogy klórozószerként klórgázt, N-klór-szukcinimidet vagy 1-klór-benzotriazolt használunk.

3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy klórozó-

55 szerként jódbenzol-dikloridot használunk.

4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vágj- a 2. és 3. igényliontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 2—

5 egyénérték klórozószert használunk..

60 5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 2—4.

igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy vízzel elegyedő szerves oldószert is tartalmazó oldószerrendszert használunk.

65

6. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 2—5.

-817

180 096 igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy bázisként piridint, kollidint vagy trietil-amint használunk.

7. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 2—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy legalább 2 egyenérték bázist alkalmazunk.

8. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 2—7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást —40 °C és 0 °C között végezzük.

9. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja IB általános képletű vegyületek előállítására — ebben a képletben M az 1. igénypont tárgyi körében megadott, X α-helyzetű hidrogén- vagy fluoratomot, Y oxigénatomot jelent, de ha X a-hidrogénatom, Y két hidrogénatomot is jelenthet — azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű vegyületet vizes piridinben —40 °C-on legalább 3 egyenérték jódbenzol-dikloriddal reagáltatjuk.

10. A 9. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan IB általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében X α-helyzetű hidrogénatom, M és Y a 9. igénypontban megadott jelentésű, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) általános képletű vegyületet reagáltatunk, amelynek képletében X α-helyzetű hidrogénatom, M és Y a fenti jelentésű.

11. A 9. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan IB általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében M benzil-, metil-benzil-, klór-benzil- vagy diklór-benzil-csoportot jelent , X és Y a 9. igénypontban megadott jelentésű, azzal jellemezve, hogy olyan IV általános képletű vegyületet reagáltatunk, amelynek képletében M ebben az igénypontban megadott jelentésű, X és Y a fenti jelentésű.

12. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 2—7., vagy 9—11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja 17a-klór-17[i-[R]-benzilszulfinil-l,4-androsztadién-3,11-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy 17a-benziltio-l,4-androsztadién-3,ll-diont klórozószerrel vizet és vízoldható szerves bázisttartalmazó oldószer-rendszerben -—78 °C és ±25 °C között reagáltatunk.

13. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 2—7., vagy 9—11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja 17a-klór-17p-(4-klórbenzil-szulfinil)-l,4-androsztadién-3,ll-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy 17a-(4-klór-benzil-tio)-l,4-androsztadién-3,ll-diont klórozószerrel vizet és vízoldható szerves bázist tartalmazó oldószer-rendszerben —78 °C és +25 °C között reagáltatunk.

14. Az 1. igénypont szerinti a) élj áras vagy a 2—7., vagy 9—11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja 17a-klór-17B-(2,4-di klór-benzil-szulfinil)-1,4-androsztadién-3,11-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy 17a-(2,4-diklór-benzil-tio)-l,4-androsztadién-3,11-diont klórozószerrel vizet és vízoldható szerves bázist tartalmazó oldószer-rendszerben —78 °C és +25 °C között reagáltatunk.

15. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 2—7., vagy 9—11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja 17a-klór-17fJ-(3,4-di- klór-benzil-szulfinil)-l,4-androsztadién-3,ll-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy 17a-(3,4-diklór-benzil-tio) -1,4-androsztadién-3,11 -diont klórozószerrel vizet és vízoldható szerves bázist tartalmazó oldószer-rendszerben —78 °C és +25 °C között reagáltatunk.

16. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 2—7., vagy 9—11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja 17a-klór 17jl-(2-metil-bcnzil-szulfinil)-l,4-androsztadién-3,ll-dion elállítására, azzal jellemezve, hogy 17ac-(2-metil-benzil-tio)-l,4-androsztadién-3,l 1-diont klórozószerrel vizet és vízoldható szerves bázist tartalmazó oldószer-rendszerben —78 °C és +25 °C között reagáltatunk.

17. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy m-klórperbenzoesavval iners szerves oldószerben oxidálunk.

18. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja az (I) általános képlet keretébe tartozó (III) általános képletű szteroidok előállítására — ebben a képletben

X α-helyzetű hidrogén- vagy fluoratom,

Z hidrogénatom vagy metilesoporb, vagy egy vagy két klóratom —, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — ebben a képletben X és Z a fenti jelentésű — oxidálunk.

19. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy piridinium-klórkromáttal metilénkloridban oxidálunk.

20. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás vagy a 19. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 9oc-fluor-17a-klór-17p-[R]-benzilszulfinil-l,4-androsztadién-3,ll-dion előállítására, azzal jellemezv e , hogy 9a-fluor-17a-klór-17p-[R]-benzilszulfinil-l,4-androsztadién-llp-01-3-ont piridinium-klórkromáttal a 11-helyzetben oxidálunk.

21. Eljárás hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű vegyületet — ebben a képletben Μ, X, Y és n az 1. igénypontban megadott jelentésű — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1—21. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésban szokásos hordozó-, hígító- töltő- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt kikészítjük.