HU179915B - Process for preparing detoxified cytostatic compositions - Google Patents

Description

Alkilántién-citosztatikumok, így a Melphalan, Cyclophosphamid, Trofosfamid, Ifosfamid, Sufosfamid, Chlorambucil, Busulfan, trisz(l-aziridinil)-foszfin-szulfid vagy Triaziquon, különösen a 2-oxo-l,3,2-oxazafoszforintípusú Cyclophosphamid, Trofosfamid, Ifosfamid és Sufosfamid esetében nem kívánt mellékhatásként a vese, húgyutak és/vagy a húgyhólyag súlyos irritációja lép fel a pácienseknél. Ismeretes, hogy az első károsodás után ezek a nem kívánt mellékhatások különösen könnyen lépnek fel újra. Ez a nem kívánt mellékhatás olyan erős is lehet, hogy a rákban megbetegedett páciens kezelését időlegesen meg kell szakítani, vagy a kezelés teljesen lehetetlenné válik. Ilyen citosztatikumok jelentős eredményessége a rákdaganat ellenállóképességének gyors kifejlődése miatt az úgynevezett lökésterápián is múlik, amelynek során a citosztatikumokat első alkalmazásukkor toxicitásukhoz képest nagy egyszeri adagban adják be, hogy a citosztatikum lehetőleg nagy kezdeti koncentrációját érjék el a daganatszövetben. Ezután a citosztatikumokat gyakori kis adagokban adják hosszú időn át. Ismeretes, hogy az említett nem kívánt mellékhatást a citosztatikumoknak a paciens szervezetében keletkező metabolitok okozzák, A mellékhatás a már régebben ismert alkilántiéneknél, így az Endoxan® vagy Cyclophosphamid néven ismertté vált 2-[N,N-bisz(2-klór-etil)-amino]-2-oxo-l,3,2-oxazafoszforin és az Ixoten® vagy Trofosfamid néven ismertté vált 2-[N,N-bisz(2-klór-etil)-amino]-3-(2-klór-etil)-2-oxo-l,3,2-oxazafoszforin alkalmazásakor gyakran jelentkezik. Még nagyobb jelentősége van ennek a mellékhatásnak, ha erős citosztatikus hatású és egyidejűleg kevésbé toxikus alkilántién-citosztatikumokat, így Ifosfamidot használ nak. A kis toxicitás alapján adódó gyógyászati alkalmazási lehetőségeket ez a mellékhatás döntően korlátozza. 5 Sőt, azt is észlelték, hogy a hólyag ilyenféle irritációja miatt hólyagrák keletkezett.

Számos kísérletet végeztek arra vonatkozóan, hogy az alkilántién-citosztatikumok ilyen káros és nemkívánt mellékhatását kiküszöböljék vagy legalábbis csökkent10 sék, mivel az alkilántiének alkalmazásáról a rákbetegségek kezelésénél már nem lehet lemondani, és a terápia időelőtti megszakítása a kezelt páciens betegségének súlyosbodásához vagy korai halálához vezet. így a megnövelt folyadékfelvétellel, adott esetben a vizeletképző15 dést fokozó szerekkel kombinálva, a citosztatikumok metabolitjait tartalmazó vizeletnek a vesén, húgyutakon és hólyagon való lehetőleg gyors átfolyását kívánják elérni és a metabolitok túl nagy koncentrációjának létrejöttét, különösen a hólyagban, kívánják elkerülni. 20 Ezt az úgynevezett hidratációt általában a vizelet, például a kereskedelmi forgalomban Uralyt®-U néven forgalmazott hexakálium-hexanátrium-pentacitrát-hidrát komplexszel történő lúgosításával és különösen merkaptocsoportokat tartalmazó vegyületek oldatának 25 katéterrel a hólyagba történő bevezetésével kapcsolják össze. Az ilyen merkaptocsoportokat tartalmazó vegyületekről feltételezték, hogy a merkaptocsoport az alkilező csoportokkal reagál, és így inaktivál. Ilyen vegyületként különösen N-acetil-ciszteint és ciszteint használtak. 30 Az eredmények azonban csak korlátozottak, különösen a citosztatikumok nagyon nagy adagokban történő alkalmazása esetén. Ezenkívül a hólyagöblítések a pácienseknek kényelmetlenek, és a citosztatikumok hoszszabb időn át történő alkalmazása esetén gyakorlatilag alig kivitelezhetők. Végül, így a húgyutak magasabban fekvő területei egyáltalán nem érhetők el.

Az első olyan munkák egyike, amely merkaptovegyületeknek az alkilántién-terápia során általános detoxifikálásra való felhasználásával foglalkozik. T. A. Connors közleménye [Europ. J. Cancer 2, 293—395 (1966)]. Ezeknek a kísérleteknek a sikere elmaradt, mivel az alkalmazott merkapto-vegyületek egyidejűleg az alkilántiének daganatellenes hatását is csökkentették. (Lásd előbbi irodalmi hivatkozás 300—303. old., utolsó előtti bekezdés.)

Mivel az oxazafoszforinok bevezetése az urotoxikus mellékhatások (vérzéssel társult hólyag- és vesemedencegyulladás) miatt nem volt eredményes, megkísérelték, hogy a merkapto-vegyületeket helyileg, azaz a hatás helyére vigyék be a húgyhólyagba. Acetil-cisztein ilyen becsepegtetése hozzátartozik az urotoxikus mellékhatások elleni általános megelőzéshez Cyclophosphamid és Ifosfamid nagy adagban történő alkalmazása esetén. [Lásd például: Hoefer—Janker, Scheef, Günther, Hüls, Med. Welt 26, 972 (1975); Drings, Fritsch, Verh. Dtsch. Ges. inn. Med. 78, 166 (1972); Cohen, Creaven, Tejada, Hansen, Muggia, Mittelmann, Selawry, Cancer Chemoter. Rep. Part 1, 59, 751 (1975); Creaven, Allén, Cohen, Nelson, Cancer Treatm. Rep. 60,445 (1976); és Primack, J. Nat. Cancer Inst. 47,223 (1971)].

A merkapto-vegyületeknek a húgyhólyagba történő becsepegtetése azonban az általános detoxifikálás problémáját nem tudta megoldani. Az alkalmazott merkapto-vegyületek hatása a húgyhólyagra korlátozódott. Ennek a módszernek a gyakorlatban való alkalmazhatósága (katéterrel történő alkalmazás) kevéssé pozitívan ítélendő meg. Ennek a körülményes megelőzési módszernek a klinikai hatásossága semmiképpen sem kielégítő. [Lásd Falkson, Suid-Afrikaanse Kankerbulletin 15, 97 (1971).]

Meglepően azt találtuk, hogy az alkilezően ható citosztatikumoknak a kezelt emberek húgyutaira és hólyagára gyakorolt, fentebb vázolt és régóta leküzdeni kívánt károsító urotoxikus mellékhatása nagyon egyszerű módon és gyakorlatilag tökéletesen elkerülhető, és ilyen citosztatikus hatású alkilántién-készítmények — különösen a 2-oxo-l,3,2-oxazafoszformokat tartalmazók — detoxifikálhatók, ha ezekhez a készítményekhez egy HS—alk—SO₃H általános képletű — ahol alk jelentése 2—6, előnyösen 2—4 szénatomos egyenesláncú vagy elágazó láncú alkiléncsoport — merkapto-alkánszulfonsav valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható sóját keverjük hozzá olyan mennyiségben, amely a citosztatikus hatású alkilán súlya legalább 20%-ának és legfeljebb a merkapto-alkánszulfonsav sója elviselhető legmagasabb dózisának felel meg.

A találmány tárgya tehát eljárás citosztatikus hatású 2-oxo-l,3,2-oxazafoszforinok detoxifikált gyógyszerkészítményeinek előállítására, amit az jellemez, hogy 2-[N,N-bisz(2-klór-etil)-amino]-3-(2-klór-etil)-2-oxo-l,3,2-oxazafoszforint (Trofosfamid), 2-[N-(2-klór-etil)-amino]-3-(2-klór-etil)-2-oxo-l ,3,2-oxazafoszforint (Ifosfamid), 2-[N,N-bisz(2-klór-etil)-amino]-2-oxo-l ,3,2-oxazafoszforint (Cyclophosphamid) vagy 2-[(2-meziloxi-etil)-amino]-3-(2-klór-etiI)-2-oxo-l,3,2-oxazafoszforint (Su2 fosfamid) és egy HS—alk—SO₃H általános képletű — ahol alk jelentése 2—6 szénatomos, egyenesláncú, vagy elágazó láncú alkiléncsoport — merkapto-alkánszulfonsav valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható sóját 1: 0,20—1: 1 súlyarányban és a szokásos adalékanyagokat bensőségesen összekeverjük, majd gyógyszerekké elkészítjük.

A merkapto-alkánszulfonsavak sói közül különösen jó eredményeket szolgáltattak a 2-merkapto-etánszulfonsav sói, így ezek különösen előnyösek. Különösen alkalmasak az alkálisók, főként a 2-merkapto-etánszulfonsav-nátriumsó.

A citosztatikumokkal kezelt pácienseknek a vesére, húgyutakra és húgyhólyagra gyakorolt mellékhatásokkal szembeni hatásos védelme céljából elegendő már csekély mennyiség hozzákeverése is, így a citosztatikum adagjának 20%-a. Ez főként a citosztatikum kisebb adagjai esetében érvényes. A citosztatikum nagyobb adagjai esetében a káros mellékhatás a citosztatikum mennyiségének 30%-ával gátolható meg. Mivel a mellékhatás különösen a citosztatikumok nagy adagokban történő beadásakor jelentős, előnyösen alsó határként a citosztatikum mennyiségének 30%-ától kezdődő mennyiséget alkalmazunk. Tekintettel a merkapto-alkánszulfonsavak gyógyszerészetileg elfogadható sóinak ismert, nagyon enyhe toxicitására, a merkapto-alkánszulfonsav sója esetében a felső mennyiségi határ alárendelt jelentőségű. Meglepő és fontos, hogy a 2-oxo-1,3,2-oxazafoszforinok citosztatikus hatásossága nem csökken. Állatkísérletben ezt magánál az Ifosfamidnál állapítottuk meg a citosztatikum adagjánál 100-szor nagyobb adagban adott 2-merkapto-etánszulfonsav-nátriumsó esetében. Mivel általában a mellékhatás elkerülése a gyakorlatban nagy citosztatikum-adagok esetében is elérhető a merkapto-alkánszulfonsav sói azonos mennyiségével, előnyös a merkapto-etánszulfonsav sóját a citosztatikum mennyisége 30—100%-ának megfelelő mennyiségben alkalmazni.

Mivel a merkapto-alkánszulfonsavak sói együtt alkalmazhatók minden alkilántiénnel, és így az említett káros és különösen nem kívánt mellékhatást gátolják, különös jelentőségük van a legkülönbözőbb rákbetegségek leküzdésére széles körben alkalmazott 2-oxo-l,3,2-oxazafoszforinokkal, így a Cyclophosphamiddal, Ifosfamiddal, Trofosfamiddal és Sufosfamiddal kapcsolatban.

A találmány szerint alkalmazott, gyógyszerészetileg elfogadható merkapto-alkánszulfonsav-sók ismert vegyületek (lásd 2 694 723 sz. amerikai szabadalmi leírást). Ebből a nyomtatványból, valamint az 1 620 629 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratból is ismert, hogy ezek a vegyületek egyedüli alkalmazás esetén nyálkaoldó hatást fejtenek ki, citosztatikus hatásuk nincs. Az alkilántién-citosztatikumok urotoxikus mellékhatásainak kiküszöbölésére ezeket vagy hasonló vegyületeket eddig még nem használtak. Eddig az volt a vélemény, hogy a káros mellékhatást okozó alkilántiéneket illetve alkilántién-metabolitokat helyileg, a károsítás helyén kell lekötni, és ezért ott kell adni (például a kezelt páciens hólyagjába történő becsepegtetéssel) merkaptocsoportokat tartalmazó vegyületeket, hogy kifejthessék hatásukat. Ehhez járul még az, hogy az eddig alkalmazott, merkaptocsoportokat tartalmazó vegyületek az említett mellékhatással szemben szájon át alkalmazva hatástalanoknak bizonyultak.

-2179915

Végül az volt a vélemény, hogy éppen a számításba vett metabolitok fejtik ki az alkilántiének citosztatikus hatását, és a merkaptocsoportokat tartalmazó vegyületeket ennek megfelelően csak olyan későn szabad alkalmazni, amikor azok a citosztatikus hatást már nem befolyásolhatják negatívan. Az eddig alkalmazott, merkaptocsoportokat tartalmazó vegyületek használatakor elért hatás általában korlátozott. A vázolt mellékhatások közelítőleg sem gátolhatok.

1. példa súlyrész Ifosfamidot {2-[N-(2-klór-etil)-amino]-3-(2-klór-etií)-2-oxo-l,3,2-oxazafoszforinán} és 0,63 súlyrész 2-merkapto-etánszulfonsav-nátriumsót, mindenkor tiszta, steril formában, egy steril keverőben aszeptikus körülmények között homogenizálunk, és injekciós üvegekbe töltjük úgy, hogy 10 ml injekciófolyadék 500 mg Ifosfamidot és 315 mg 2-merkapto-etánszulfonsav-nátriumsót tartalmazzon.

2. példa

Megfelelő mennyiségű Ifosfamid és 2-merkapto-etánszulfonsav-nátriumsó felhasználásával injekciós oldatokat készítünk, amelyek 1 sűlyrész Ifosfamidra számítva 0,20, 0,50 és 1,00 súlyrész 2-merkapto-etánszulfonsav-nátriumsót tartalmaznak.

3. példa 30

Ugyanilyen módon injekciós oldatokat készítünk, amelyek 1 súlyrész Ifosfamidra számítva 1,3 súlyrész 3-merkapto-l-propánszulfonsav-, 3-merkapto-2-metil-l-propánszulfonsav-, illetve 6-merkapto-l-hexánszulfon- 35 sav-nátriumsót tartalmaznak.

4. példa

Megfelelő módon injekciós oldatokat készítünk, amelyek 1 súlyrész Cyclophosphamidra {2-[N,N-bisz(2-klór5 -etil)-amino]-2-oxo-l,3,2-oxazafoszforinán} számítva 0,63 súlyrész 2-merkapto-etánszulfonsav-nátriumsót tartalmaznak.

Claims (4)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás citosztatikus hatású 2-oxo-l,3,2-oxazafoszforinok detoxifikált gyógyszerkészítményeinek előállí-

   15 tására, azzal jellemezve, hogy 2-[N,N-bisz(2-klőr-etil)-amino]-3-(2-klór-etil)-2-oxo-l,3,2-oxazafoszforint (Trofosfamid), 2-[N-(2-klór-etil)-amino]-3-(2-klór-etil)-2-oxo-l,3,2-oxazafoszforint (Ifosfamid), 2-[N,N-bisz(2-klór-etil)-amino]-2-oxo-l ,3,2-oxazafoszforint (Cyclo'0 phosphamid) vagy 2-[(2-meziloxi-etil)-amino]-3-(2-klór-etil)-2-oxo-l,3,2-oxazafoszforint (Sufosfamid) és egy HS—alk—SO₃H általános képletű — ahol alk jelentése 2—6 szénatomos egyenesláncú vagy elágazó láncú alkiléncsoport — merkapto-alkánszulfonsav valamilyen 25 gyógyszerészetileg elfogadható sóját 1: 0,20—1: 1 súlyarányban és a szokásos adalékanyagokat bensőségesen összekeverjük, majd gyógyszerekké elkészítjük.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a 2-merkapto-etánszulfonsav valamilyen sóját használjuk.
3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 2-merkapto-etánszulfonsav valamilyen alkálifémsóját használjuk.
4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 2-merkapto-etánszulfonsav nátriumsóját használjuk.