HU177901B - Process for preparing 8- and/or 9-substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1h-2-benzazepine derivatives - Google Patents

Process for preparing 8- and/or 9-substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1h-2-benzazepine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU177901B
HU177901B HU78SI1666A HUSI001666A HU177901B HU 177901 B HU177901 B HU 177901B HU 78SI1666 A HU78SI1666 A HU 78SI1666A HU SI001666 A HUSI001666 A HU SI001666A HU 177901 B HU177901 B HU 177901B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
benzazepine
tetrahydro
formula
compound
dichloro
Prior art date
Application number
HU78SI1666A
Other languages
English (en)
Inventor
William E Bondinell
Robert G Fendleton
Original Assignee
Smithkline Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Corp filed Critical Smithkline Corp
Publication of HU177901B publication Critical patent/HU177901B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/58—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az új, (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóik előállítására — ahol az (I) képletben Rj és R2 jelentése azonos vagy különböző, és mindkettő jelenthet hidrogénatomot, halogénatomot, nitrovagy szulfamilcsoportot, azzal a kikötéssel, hogy mindkettő egyidejűleg nem jelenthet hidrogénatomot.
A találmány szerint úgy járunk el, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — ahol a (II) képletben Rj és K2 jelentése a megadott — önmagában ismert módon debenzilezünk, és az igy kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik a gyógyászatban alkalmazhatók, mert gátolják a feniletanolamin-N-metiltranszferáz enzim működését.
A epinefrin hormon a mellékvese medullájában szintetizálódik, stresszhatásra kerül a véráramba, és olyan fiziológiai változásokat hoz létre, amelyek elősegítik, hogy az állat felülkerekedjen a stresszhelyzeten. Az epinefrin hatására nyugtalanság, vérnyomásemeljredés, a szivverés gyorsulása és a szívműködés fokozódása következik be. Ezek a fiziológiai változások károsak bizonyos betegségekben, például angina pectorísban, myocardialis infarctusban és anxialis neurózisban szenvedő emberek esetében.
Az epinefrin biosantézis utolsó lépését, azaz a metilcsoport átvitelét az S-adenozil-metioninról a norepinef- 30 rinre a feniletanolamin-N-metiltranszferáz enzim katalizálja.
A találmány szerinti új vegyületek gátolják a feniletanolamin-N-metiltranszferáz működését és így csök5 kentik az epinefrin képződést. Ennek folytán eredményesen alkalmazhatók olyan esetekben, amikor az epinefrin termelés vagy túltermelés káros a szervezetre.
A találmány szerinti vegyületek közül legelőnyösebb azok alkalmazása, amelyekben Rj és R2 jelentése klór10 atom vagy szulfamil-csoport. Ezen a vegyületcsoporton belül is a 8,9-diklór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin a leghatékonyabb.
A találmány szerinti vegyületek előállítását az A reakcióvázlat szemlélteti, ahol a képletekben Rj és R2 jelen15 tése a korábbiakban megadott. Eszerint az eljárás szerint a 2-benzazepin származékokat úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű szubsztituált anilint klorál-hidráttal, hidroxilamin-hidrokloriddal, nátrium-szulfáttal és sósavoldattal, majd koncentrált kénsavval reagáltat20 juk; 4-, 5- vagy 4,5-szubsztituált izatint nyerünk. A kapott (V) általános képletű izatint m-klór-perbenzoesavval majd nátrium-metoxiddal reagáltatjuk, így (IV) általános képletű 5-, 6- vagy 5,6-szubsztituált metil-antranilátot kapunk, amelyet a megfelelő metil-3-[(2-karbo25 metoxi)-fenil]-propionáttá alakítunk úgy, hogy nátrium-nitrittel, metil-akriláttal és réz(l)-kloriddal reagáltatjuk, majd az így kapott terméket redukáljuk.
A kapott (III) általános képletű propionátot lítium-[tetrahidro-alurninát(in)]-mal vagy diboránnal a megfelelő diollá redukáljuk, majd ezt a dióit N, N-dimetil177901 anilinnal és tionil-kloriddal reagáltatva ciklizáljuk, majd benzilaminnal kezeljük és így a (II) általános képletű
8-, 9- vagy 8,9-szubsztituált 2-benzil-2,3,4,5-tetrahidro-ΙΗ-2-benzazepint kapjuk, amelyet bróm-cianiddal és savval reagáltatva a kívánt 8-, 9- vagy 8,9-szubsztituált 2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepint nyerjük. A 2-benzil-csoportot katalitikus hidrogénezéssel is eltávolíthatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatban alkalmazható szervetlen vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sóit ismert módszerekkel állítjuk elő. A bázist a szervetlen vagy szerves savval valamely vízzel elegyedő oldószerben, például acetonban vagy etanolban reagáltatjuk, és a kapott sót az elegy betöményítésével és hűtésével nyerjük ki, vagy egy vízzel nem elegyedő oldószerrel, például etiléterrel vagy kloroformmal kicsapjuk. Ilyen savaddíciós sók például a maleinátok, a fumarátok, a benzoátok, az aszkorbátok, a 4,4'-metilén-di(3-hidroxi-2-naftolsav)-val képzett sók, a szukcinátok, a bisz(metilén)szalicilátok, a metánszulfonátok, az etándiszulfonátok, a benzolszulfonátok, az acetátok, a propionátok, a tartarátok, a szalicilátok, a cifrátok, a glukonátok, a laktátok, a malonátok, a fenilglikolátok, a cinnamátok, a citrakonátok, az aszpartátok, a sztearátok, a palmitátok, az itakonátok, a glikolátok, a p-aminobenzoátok, a glutamátok, a teofillin-acetátok, a hidrokloridok, a hidrobromidok, a szulfátok, a ciklohexilszulfamátok, a foszfátok és a nitrátok.
A 7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin ismert vegyület [J. Chem. Soc. Perkin I, 782—783 (1973)].
A találmány szerinti vegyületek in vitro hatékonysága a feniletanolamin-N-metiltranszferáz működésének gátlásában különböző koncentrációk alkalmazása mellett Pendleton és Snow módszerével határozható meg [Molecular Pharmacology, 9, 718—725, (1973)]. A találmány szerinti 2-benzazepin vegyületek vizsgálata során kapott eredményeket az ismert 7-klór-vegyületek hatásával összehasonlítva az 1. táblázatban foglaltuk össze.
1. táblázat
Feniletanolamin-N-metiltranszferáz működésének in vitro gátlása (%)
Vegyület In vitro gátlás %-os értéke
10~4 Μ 10-6 M koncentrációban
7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2- -benzazepin (ismert vegyület) 96 21
8-klór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2- -benzazepin 99 76
8,9-diklór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2- -benzazepin 99 96
A találmányunk szerinti vegyületek in vivő hatását is meghatároztuk egereken, hét egymást követő napon 50 mg/testsúlykilogramm napi dózis alkalmazása mellett. A nőstény egereknek orálisan adagoltuk a tiszta hatóanyagot vagy az azt tartalmazó gyógyszerkészítményt hét napon keresztül naponta kétszer. Nyolcadik nap reggel megkapták az utolsó adagot, majd két órával később az egereket megöltük, mellékveséjüket kivettük és fluorometriás módszerrel meghatároztuk epinefrin és norepinefrin tartalmát. Az alkalmazott hatóanyagot hatásos feniletanolamin-N-metiltranszferáz-inhibitomak tekintettük, ha jelentősen csökkentette (0,05 alá) a mellékvesében az epinefrin/norepinefrin arányt [Pendleton, R. G. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 190, 551—562 (1974)]. A találmány szerinti vegyületek leghatékonyabbika, a 8,9-diklór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin 25 mg/testsúlykilogramm napi dózisban alkalmazva 0,001 alá csökkentette az epinefrin/norepinefrin arányt.
A találmány szerinti, feniletanolamin-N-metiltranszferáz működését gátló gyógyszerkészítmény egy (I) általános képletű hatóanyagból és valamely gyógyászatilag elfogadható hordozóból áll. A hatóanyagnak a kívánt hatás kifejtéséhez megfelelő mennyiségben kell jelen lennie a készítményben; a készítmény hatóanyagtartalma előnyösen 50—1000 mg/egység, ezen belül is általában 100—500 mg/egység mennyiségben alkalmazzuk.
A gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag lehet szilárd vagy folyékony halmazállapotú. Szilárd hordozóként alkalmazhatunk például laktózt, magnéziumsztearátot, terra albát, szukrózt, talkumot, sztearinsavat, zselatint, agart, pektint vagy akáciagumit. A szilárd hordozóanyag mennyisége tág határok közt változhat, de előnyösen 25 mg és 1 g közt van. Folyékony hordozóként alkalmazhatunk például szirupot, földimogyoróolajat, olívaolajat, szezámolajat, propilénglikolt, 200— 400 mólsúlyú polietilénglikolt és vizet. A hordozó vagy hígítóanyag tartalmazhat valamilyen ismert felszívódást lassító anyagot is, például gliceril-monosztearátot vagy gliceril-disztearátot önmagában vagy valamilyen viaszszal keverve.
A gyógyszerkészítmény lehet például tabletta, kapszula, por, szirup, emulzió, steril, injekcióként beadható folyadék, folyékony szuszpenzió vagy oldat.
A gyógyszerkészítményeket ismert módszerekkel — például granulálással és préseléssel vagy a hatóanyag megfelelő feloldásával — állíthatjuk elő.
Állatgyógyászati célokra a hatóanyagot általában 100—2000 mg, előnyösen 200—1000 mg napi dózisban alkalmaztuk testsúlykilogrammra számítva. A legelőnyösebb adagolás naponta kétszer vagy háromszor azonos adag beadása. Az állatgyógyászati készítmények a hatóanyag megfelelő mennyiségén kívül valamilyen gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaznak.
A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó készítményeket belsőleg kell alkalmazni, parenterálisan vagy még előnyösebben orálisan adagolva.
A találmány szerinti megoldást a következő példákkal kívánjuk szemléltetni anélkül, hogy az oltami kört a példákra kívánnánk korlátozni.
A találmány szerinti eljárás 75—90% kitermeléssel hajtható végre.
A kísérleti eredményekből látható, hogy mind a 8-klór- mind pedig a 8,9-diklór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin (utóbbi a találmányunk szerinti új vegyületek közül a leghatékonyabb) hatásosabb inhibitora a feniletanolamín-N-metiltranszferáznak, mint az ismert
7-klór vegyület.
1. példa g (0,5 mól) 3,4-diklór-anilint feloldunk 43 ml tömény sósavoldat és 300 ml víz elegyében, a kapott oldathoz hozzáadjuk 90 g (0,54 mól) klorál-hidrát 1200 ml vízzel készített oldatát, 571 g nátrium-szulfát 725 ml vízzel készített oldatát és 110 g (1,5 mól) hidroxilamin-hidroklorid 500 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük és szűrjük; 162—164 °C-on olvadó 3,4-diklór-izonitrozo-acetanilidot kapunk.
Az izonitrozo-acetanilid 360 g-ját (1,55 mól) keverés közben részletekben hozzáadjuk 1500 ml, 90 °C hőmérsékletű koncentrált kénsavhoz. Az elegyet még 30 percig keverjük, lehűtjük, apróra tört jégre öntjük és szűrjük. A szűrőlepényt feloldjuk 2 N nátrium-hidroxid oldatban, az oldatot szűrjük, megsavanyítjuk, ecetsavoldattal és szűréssel elválasztjuk a 246—248 °C olvadáspontú 4,5-diklór-izatint.
A 4,5-diklór-izatin 220 g-ját (1 mól) szuszpendáljuk 1000 ml etilacetátban és hozzáadunk 172 g (1 mól) m-klór-perbenzoesavat, keverjük, szűrjük és mossuk; diklór-izatinsavanhidridet kapunk, melynek olvadáspontja 268—271 °C.
A kapott anhidrid 150 g-ját (0,65 mól) 750 g száraz metanolban szuszpendáljuk és nátrium-metiláttal kezeljük. Az elegyet 30 percig forraljuk visszafolyatás közben, ezalatt a szén-dioxid fejlődés befejeződik. Az elegyet lehűtjük, szűrjük, ecetsavoldattal megsavanyítjuk és bepároljuk. 5,6-diklór-antranilsav-metilésztert kapunk. A nyers antranilátot hidrokloriddá alakítjuk, amelynek olvadáspontja zárt kapillárisban 180—183 °C.
108 g (0,425 mól) 5,6-diklór-antranilsav-metilészter-hidrokloridot feloldunk 200 ml aceton és 120 ml tömény sósavoldat elegyében, amelyhez 120 g jeget adtunk, az elegyet keverjük, lehűtjük, és cseppenként hozzáadjuk 31 g (0,45 mól) nátrium-nitrit 70 ml vízzel készített oldatát. Az elegyhez 40 g (0,47 mól) metil-akrilátot és 8 g (0,08 mól) réz(I)kloridot adunk, és 10 °C hőmérsékleten keverjük a nitrogénfejlődés megszűnéséig. Ezután az elegyet 25 ’C hőmérsékleten keverjük 1 óra hosszat, benzollal extraháljuk, az extraktumokat konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk: 2-klór-32[(2-karbometoxi-3,4-diklór)-fenil]-propionsav-metilésztert kapunk.
A kapott propionát 117 g-ját (0,36 mól) feloldjuk 500 ml ecetsav-oldatban, 90 °C hőmérsékleten keverjük és igen finomra őrölt cinkport adunk hozzá részletekben a reakció teljes lejátszódásáig. Az elegyet lehűtjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk, majd megosztjuk kloroform és víz között. A kloroformos extraktumot 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk és bepároljuk : 3-[(2-karbometoxi-3,4-diklór)-fenil]-propionsav-metilésztert kapunk, amelynek forráspontja 170— 190 °C/3 Hgmm.
g (0,127 mól) propionátot feloldunk 150 ml tetrahidrofuránban, majd redukáljuk 8,8 g (0,23 mól) lítium-[tetrahidro-aluminát(III)]-tal először 0 °C hőmérsékleten 6 óra hosszat, majd 25 °C hőmérsékleten 40 óra hosszat. Ezt követően az elegyet 0 °C-ra hűtjük, etil-acetátot, majd vizet adunk hozzá, és sósavoldattal kezeljük, a kapott elegyet kloroformmal extraháljuk, így 3-[(3,4-diklór-2-hidroxi-metil)-fenil]-propanolt kapunk.
A kapott propanol 27 g-ját (0,115 mól) feloldjuk
360 ml kloroform és 58,5 g (0,48 mól) Ν,Ν-dímetil-anilin elegyében, amelynek hőmérsékletét keverés közben 0 °C-on tartjuk. Egy óra múlva 62 g (0,53 mól) tionilkloridot adunk az elegyhez, 3 °C-on keverjük 1 óra hosszat, majd visszafolyatás közben forraljuk további 4 órát. Az elegyet ezután lehűtjük, apróra tört jégre öntjük, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot bepárolva 3-[(2-klórmetil-3,4-diklór)-fenil]-propil-kloridot kapunk.
A kapott propil-klorid 30 g-ját (0,11 mól) és 35,5 g (0,33 mól) benzilamint feloldunk 150 ml benzolban, visszafolyatás közben forraljuk 2 napon át, az oldószert bepárlással eltávolítjuk és 95 °C hőmérsékleten tartjuk az anyagot 6 óra hosszat. Az elegyet vízzel hígítjuk majd toluollal extraháljuk, így kinyerjük a 2-benzil-8,9-diklór-2,3,4,5-tetrahidro-l Η-2-benzazepint, amelyet hidrokloridja formájában tisztítunk; olvadáspontja 198—199 °C.
A 2-benzazepin származék 3,06 g-ját (0,01 mól) benzolban oldjuk, keverjük, bróm-ciánt adunk hozzá, viszszafolyatás közben forraljuk majd bepároljuk, így 2-ciano-8,9-diklór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepint kapunk, amelynek olvadáspontja 132,5—134 °C.
A 2-ciano-8,9-diklór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin 2,1 g-ját (0,009 mól) 50 ml ecetsav és 5 ml koncentrált sósav elegyében forraljuk visszafolyatás közben 24 órán keresztül, majd bepároljuk, a maradékot metanolból átkrístályosítjuk, így 8,9-diklór-2,3,4,5-tetrahídro-lH-2-benzazepint kapunk, amelynek olvadáspontja 266—268 °C.
2. példa
206 g (0,93 mól) 3-[(2-karbometoxi)-fenil]-propionsav-metilésztert feloldunk 2000 ml koncentrált kénsavban, —10 °C-ra hűtjük és keverjük, és hozzáadunk 84 g (1,0 mól) nátrium-nitrátot. Az elegyet 3 óra hosszat keverjük, ezalatt 25 °C-ra melegszik fel, majd apróra tört jégre öntjük és éterrel extraháljuk. Az extraktumot mosva, szárítva és bepárolva nyers 3-[(2-karbometoxí-4-nitro)-fenil]-propionsav-metilésztert kapunk.
A kapott 3-[(2-karbometoxi-4-nitro)-fenil]-propionsav-metilészter 26,7 g-ját (0,1 mól) feloldjuk 100 ml tetrahidrofuránban, az oldatot keverjük és hozzáadunk 250 ml tetrahidrofurános diborán oldatot, amely 0,25 M-os. Az elegyet visszafolyatás közben forraljuk 16 órán át, lehűtjük, metanolt adunk hozzá és bepároljuk. A maradékot 10%-os sósavoldattal melegítjük 15 percig, lehűtjük, éterrel extraháljuk, és az éteres oldatot bepárolva 3-[(2-hidroximetil-4-nitro)-fenil]-propanolt kapunk.
A kapott propanol 100 g-ját (0,475 mól) feloldjuk 11 piridinben, 0 °C-ra hűtjük és keverés közben hozzáadunk 120 g (1,05 mól) metánszulfonil-kloridot. Az elegyet 15 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten tartva keverjük 4 órán keresztül, majd vízre öntjük, sósavoldattal megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk; a propanol dimezilészterét kapjuk.
A kapott dimezilát 70 g-ját (0,19 mól) feloldjuk 600 ml dimetilformamidban, hozzáadunk 120 g (1,12 mól) benzil-amint, 16 órán keresztül keverjük, vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk; nyers 2-benzil-8-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-bezazepint kapunk, amelyet kromatográfiásan tisztítunk.
A 2-benzazepin 24,4 g-ját (0,086 mól) feloldjuk 200 ml ecetsavoldatban, amely 3 g, aktív szén hordozóra felvitt palládium katalizátort tartalmaz (palládiumtartalma 10 o), és addig hidrogénezzük, ameddig az elméletileg számított mennyiségű hidrogént felveszi. Az elegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk; 8-amino-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepint kapunk (op.: 190—191 °C), amelyet fumarátja formájában tisztítunk.
A kapott benzazepin 14,4 g-ját (0,089 mól) 150 ml,
14,4 g (0,144 mól izopropenil-acetátot tartalmazó etilacetátban forraljuk visszafolyatás közben 16 órán át, majd bepároljuk; 2-acetil-8-amino-2,3,4,5-tetrahidro-ΙΗ-2-benzazepint nyerünk.
A benzazepin 3,0 g-ját (0,0147 mól) feloldjuk 30 ml koncentrált sósavoldatban, és 0 °C hőmérsékleten keverjük. Hozzáadjuk 1,3 g (0,019 mól) nátrium-nitrit 5 ml vízzel készült oldatát, és az igy kapott diazóniumsóoldatot hozzáöntjük egy —10 °C hőmérsékletű, 45 ml koncentrált sósavoldatból, 5 ml vízből és 4,5 g (0,045 mól) réz(I)kloridból álló szuszpenzióhoz, amelyet keverünk. Az elegyet 25 °C hőmérsékleten keverjük egy óra hosszat, majd apróra tört jégre öntjük és etilacetáttal extraháljuk; 2-acetil-8-klór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepint kapunk.
A kapott benzazepin 2,5 g-ját (0,012 mól) 10%-os sósavoldattal forraljuk visszafolyatás közben 16 órán át, lehűtjük, az oldószert lepároljuk és így 8-klór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepint kapunk, melynek olvadáspontja 305—308 °C.
3. példa
2,0 g (0,007 mól) a 2. példában leírttal analóg módon előállított 2-benzil-8-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepint feloldunk 20 ml toluolban, 5 °C hőmérsékleten keverjük és hozzáadunk 2,0 g (0,018 mól) bróm-ciánt, majd további egy órán át keverjük. Az elegyet hexánnal hígítjuk, szűrjük és bepároljuk; 2-ciano-8-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepint kapunk.
A ciano vegyület 1,4 g-ját (0,0065 mól) 10 ml ecetsav és 15 ml koncentrált sósavoldat elegyében forraljuk visszafolyatás közben 24 órán keresztül, ezután lehűtjük, bepároljuk és bitartarátja formájában tisztítjuk a 8-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepint. Olvadáspont 213,5—214,5 °C.
4. példa
A 2. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy a diazotálást kénsav helyett sósavval hajtjuk végre és a kapott diazóniumsóoldatot vizes kálium-jodidhoz adjuk. Hidrolizálva a kapott elegyet 8-jód~2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepint kapunk, amelynek olvadáspontja 320—324 °C.
5. példa
100 ml, —40 °C hőmérsékletű klórszulfonsavhoz 10 g (0,05 mól) 2-acetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepint adunk, 25 °C hőmérsékleten 48 óráig keverjük, apróra tört jégre öntjük, etilacetáttal extraháljuk, így 2-acetil-8-klórszulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepint kapunk.
A kapott vegyület 2,0 g-ját (0,007 mól) feloldjuk 10 ml tetrahidrofuránban, majd 20 ml, ammóniával telített tetrahidrofuránba öntjük. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, szűrjük, és a kapott anyagot átkristályositjuk, így 2-acetil-8-szulfamoil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepint kapunk, amelynek olvadáspontja 223—224 °C.
A kapott szulfamil származék 1,5 g-ját (0,006 mól) 10%-os sósavoldatban forraljuk visszafolyatás közben 8 órán keresztül, a maradékot izopropanol-etilacetát elegyből kristályosítjuk, így 8-szulfamoil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 244—245 °C.
6. példa
A következő anyagokat összekeverjük és kemény zselatin kapszulába töltjük: 8-szulfamil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepín 150 mg/kapszula, laktóz 150 mg/kapszula.
Az adagolás napi háromszori egy kapszula.
7. példa
A következő összetételű tablettát készítjük el: 8,9-diklór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin 50 mg/tabletta kalcium-szuifát-dihidrát 150 mg/tabletta szaccharóz 25 mg/tabletta keményítő 15 mg/tabletta talkum 5 mg/tabletta sztearínsav 3 mg/tabletta
A szaccharózt, a kalcium-szulfátot és a 2-benzazepin származékot alaposan összekeverjük és forró 10%-os zselatinoldattal granuláljuk. A megnedvesített masszát egy 6 mesh-es szitán keresztül egyenesen szárítótányérokra visszük. A granulátumot 120 °C-on szárítjuk és keresztülengedjük egy 20 mesh-es szitán, ezután összekeverjük a keményítővel, a talkummal és a sztearinsavval és tablettákká préseljük. Az adagolás naponta háromszor két tabletta.

Claims (5)

1. Eljárás az (I) általános képletű 8- és/vagy 9-szubsztituált
2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin-származékok és gyógyászatban alkalmazható savaddiciós sóik — ahol az (I) képletben
Rj és R2 jelentése azonos vagy különböző, és mindkettő jelenthet hidrogénatomot, halogénatomot, amino-, nitro- vagy szulfamoilcsoportot, azzal a kikötéssel, hogy mindkettő egyidejűleg nem jelenthet hidrogénatomot — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — ahol a képletben Rj és R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy nitrocsoport — előnyösen katalitikus hidrogénezéssel vagy brómciánnal debenzilezünk, majd
a) kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyü177901 letet — ahol a képletben Rj és R2 jelentése aminocsoport — a gyűrű nitrogénatomján acilezzük, az aminocsoportot diazotálással és réz(I)-halogeniddel halogénatomra cseréljük, majd az acetilcsoportot hidrolízissel eltávolítjuk, vagy
b) kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet — ahol a képletben Rí és R2 jelentése hidrogénatom — a gyűrű nitrogénatomján acilezzük, klórszulfonsavval, majd ammóniával reagáltatjuk és az acilcsoportot hidrolízissel eltávolítjuk, és a bármely fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk.
Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet — ahol a képletben R i és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott — bróm-ciánnal szerves oldószerben, szobahőmérsékleten és az alkalmazott odószer forráspontja közé eső hőmérsékleten debenzilezzük.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, 8,9-diklór-2,3,
4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-benzil-8.9-diklór-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-2-benzazepint debenzilezünk.
5 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 2-benzil-8,9-diklór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepint sav jelenlétében bróm-ciánnal reagáltatjuk és adott esetben a kapott terméket sósavval reagáltatva hidroklorid sójává alakítjuk.
5. Eljárás epinefrin bioszintézist gátló gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol a képletben Rj és R2 jelentése az 1. igényli pontban megadott — vagy annak gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóját a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és segédanyagokkal keverünk össze, és a keveréket ismert módon gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU78SI1666A 1977-12-21 1978-12-15 Process for preparing 8- and/or 9-substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1h-2-benzazepine derivatives HU177901B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86289277A 1977-12-21 1977-12-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU177901B true HU177901B (en) 1982-01-28

Family

ID=25339656

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU78SI1666A HU177901B (en) 1977-12-21 1978-12-15 Process for preparing 8- and/or 9-substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1h-2-benzazepine derivatives

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0002624B1 (hu)
JP (1) JPS5488285A (hu)
AR (1) AR220361A1 (hu)
AT (1) AT367410B (hu)
AU (1) AU517619B2 (hu)
CA (1) CA1090798A (hu)
DE (1) DE2861177D1 (hu)
DK (1) DK541078A (hu)
ES (1) ES476108A1 (hu)
FI (1) FI783838A (hu)
HU (1) HU177901B (hu)
IL (1) IL56237A0 (hu)
IT (1) IT1100851B (hu)
NO (1) NO146468C (hu)
PH (1) PH14063A (hu)
PT (1) PT68919A (hu)
YU (1) YU303278A (hu)
ZA (1) ZA786230B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3001579A1 (de) * 1980-01-17 1981-07-23 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von anthranilsaeurealkylestern
DE3165365D1 (en) * 1980-05-16 1984-09-13 Hoffmann La Roche 3h-2-benzazepines, intermediates, processes for preparing them and compositions containing them
DE3119874A1 (de) * 1981-05-19 1982-12-09 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
CA2347095A1 (en) * 1998-10-16 2000-04-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Nitrogen-containing condensed heterocyclic derivatives, their production and agent
CN101258136A (zh) * 2005-07-05 2008-09-03 阿斯利康(瑞典)有限公司 新化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和其在治疗5－ht6介导的疾病例如阿尔茨海默病、认知障碍、精神分裂症相关的认知缺损、肥胖和帕金森病中的用途
GEP20125566B (en) 2005-07-15 2012-07-10 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituded tetrahydro-benzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3828096A (en) * 1966-11-22 1974-08-06 Mc Neil Labor Inc 2-alkoxycarbonyl-3-aryl-propylamines

Also Published As

Publication number Publication date
ZA786230B (en) 1979-10-31
IT7830974A0 (it) 1978-12-18
CA1090798A (en) 1980-12-02
IT1100851B (it) 1985-09-28
AU517619B2 (en) 1981-08-13
JPS5488285A (en) 1979-07-13
PT68919A (en) 1979-01-01
IL56237A0 (en) 1979-03-12
AT367410B (de) 1982-07-12
FI783838A (fi) 1979-06-22
AR220361A1 (es) 1980-10-31
DK541078A (da) 1979-06-22
YU303278A (en) 1983-06-30
ATA918878A (de) 1981-11-15
NO146468C (no) 1982-10-06
EP0002624A1 (en) 1979-06-27
NO146468B (no) 1982-06-28
EP0002624B1 (en) 1981-10-14
DE2861177D1 (en) 1981-12-24
AU4265278A (en) 1979-06-28
PH14063A (en) 1981-01-26
NO784235L (no) 1979-06-22
ES476108A1 (es) 1979-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0314811B2 (hu)
US3406168A (en) Novel 5, 6-dihydro-6-oxo-11h-pyrido [2, 3-b] [1, 4]benzodiazepines
US4812573A (en) Pharmaceutically active compounds
EP0129692A2 (en) Dibenzodiazepin derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments
US3988339A (en) Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting phenylethanolamine N-methyltransferase
IE44379B1 (en) Thiazolo (3,4-b)isoquinoline derivatives
HU177901B (en) Process for preparing 8- and/or 9-substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1h-2-benzazepine derivatives
US4390541A (en) Quinolone derivatives and their use in a method of controlling an immediate hypersensitivity disease
JPS6021994B2 (ja) 置換されたチエノベンゼンジアゼピノン、その酸付加塩、その製法及びこれを含有する胃腸薬
US3373168A (en) Certain benzazepinoxyridoindole compounds and their preparation
EP0001002A1 (en) Indanamines, processes for their preparation and compositions containing them
US4044136A (en) Aminoquinazoline therapeutic agents
US4533662A (en) 2-Acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine compounds and analgesic use
JPH0686435B2 (ja) ベンズアゼピン誘導体
US4268513A (en) Pyrrolo [3,4-c]quinoline compounds and pharmaceutical compositions, methods for their use and preparation
US4440768A (en) Hexahydropyrrolo[3,4-c]quinoline compounds and pharmaceutical compositions, and methods for their use
US3467755A (en) Compositions and methods for producing sedation and tranquilization with substituted 4,5,6,7- tetrahydro-4-oxindoles
EP0138490B1 (en) 4-alkyl methylenedioxy-2-1[H]-quinazolinones
US4228170A (en) 7- and/or 8-Sulfur substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds
US3466281A (en) As-triazino(5,6-b)indoles
HU184791B (en) Process for preparing derivatives of tetrahydro-pyrid-4-yl-indole
CA1110249A (en) Indolopyrones having antiallergic activity
US4350814A (en) Pyrrolo [3,4-c]quinoline compounds
HU193711B (en) Process for preparing benzazepine derivatives
KR100382998B1 (ko) 6-메톡시-1h-벤조트리아졸-5-카르복사미드유도체,그제조방법및그것을함유하는의약조성물