HU177873B - Further developped process for preparing an aequous solution containing a complex of n-/3-chloro-4-/4-chloro-phenoxy/-phenyl/-2-hydroxy-3,5-diiodo-benzamide with polyvinyl-pyrrolidone - Google Patents

Description

A találmány tárgya javított eljárás az (I) képletű N-[3-klór-4-(4-klór-fenoxi)-fenil]-2-hidroxi-3,5-dijód-benzamid (a továbbiakban: Rafoxanid) oldhatóvá tételére, azaz a polivinilpirrolidonnal képezett komplexét tartalmazó 24 980—2037 vizes oldat előállítására.

Ismeretes, hogy a Rafoxanid polivinilpirrolidonnal vízben oldható komplexet képez. Ez a komplex azonban a jelenleg ismert módszerekkel csak igen nehézkesen állítható elő, ami arra vezethető vissza, hogy a Rafoxanid vízben és a legtöbb szerves oldószerben igen rosszul oldódik. A komplexeket általában úgy állítják elő, hogy a komplex egyedi komponenseit megfelelő oldószerben vagy oldószer-elegyben oldják, az oldatban kialakítják a komplexet, majd az oldószert vagy oldószer-elegyet lepárolják, és a maradékként kapott komplexet vízben oldják. Tekintettel arra, hogy a Rafoxanidot és a polivinilpirrolidont egyaránt oldó, vízzel elegyedő oldószer nem ismeretes, a Rafoxanid polivinilpirrolidonnal képezett komplexét a hagyományos eljárásmód szerint úgy állítják elő, hogy a két komponenst etilacetátban oldják, az etilacetátos oldatban kialakítják a komplexet, majd az oldatot porlasztva szárítják, végül a kapott szilárd anyagot vízben oldják. Ez az eljárás azonban lassú és körülményes, és költséges szárítóberendezést igényel. A találmány értelmében az ismert eljárás hátrányait kívánjuk kiküszöbölni, és egyszerű, gyors és gazdaságos módszert kívánunk biztosítani a Rafoxanid polivinilpirrolidonnal képezett komplexét tartalmazó, injekciós célokra alkalmas vizes oldatok előállítására. A talál mány szerinti eljárással a Rafoxanid polivinilpirrolidonnal képezett komplexét, illetve e komplex vizes oldatát könnyen hozzáférhető anyagok felhasználásával, csekély számú műveleti lépésben állítjuk elő.

A találmány szerinti eljárás első lépésében a vízben oldhatatlan hatóanyagot részlegesen feloldjuk egy szerves oldószerben. Szerves oldószerként olyan anyagokat használhatunk fel, amelyek vízzel elegyednek, és megfelelő illékonyságuk következtében a komplex10 képzés után könnyen eltávolíthatók, vagy gyógyászati célokra, így enterális vagy parenterális adagolásra alkalmasak. A Rafoxanid polivinilpirrolidonnal képezett komplexének előállításához oldószerként igen előnyösen alkalmazhatunk acetont, amely megfelelő 15 illékonysága révén a komplexképzés után könnyen eltávolítható az elegyből, továbbá glicerin-formáit, amely nem rendelkezik káros élettani hatásokkal, így a komplex vizes oldatában maradva nem rontja az oldat gyógyászati alkalmazhatóságát. A találmány 20 szerinti eljárásban egyéb oldószereket általában nem alkalmazhatunk; ezek ugyanis a Rafoxanidot csak olyan csekély mértékben oldják, ami igen lassú komplexképzési reakcióhoz vezet, vagy a képződött oldat viszkozitása nem megfelelő.

A találmány szerinti eljárás következő műveleti lépésében a polivinilpirrolidont vízben oldjuk. A „polivinilpirrolidon” megjelölésen vinilpirrolidinből kialakított, 3000 és 1 000 000 közötti molekulasúlyú polimereket értünk. E polimereket, amelyek gyakorlatilag nem toxikusak, a gyógyszergyártásban és a kozmetikai iparban széles körben alkalmazzák kikészítési segédanyagokként. A találmány szerinti eljárásban előnyösen legföljebb 50000-es molekulasúlyú polivinilpirrolidont használunk fel, nagyobb molekulasúlyú polimerek alkalmazása esetén ugyanis túl nagy viszkozitású oldatok képződhetnek. Amennyiben a találmány szerinti eljárással előállított oldatot injekciós vagy infúziós célokra kívánjuk felhasználni, komplexképző anyagként csak biológiailag tiszta, pirogén anyagokat és egyéb toxikus szennyezéseket nem tartalmazó polivinilpirrolidont használhatunk fel. E kompozíciók előállításához általában körülbelül 3000 és 50 000 közötti molekulasúlyú, biológiailag tiszta polivinilpirrolidont használunk fel.

A Rafoxanid sem acetonban, sem glicerin-formáiban nem oldódik eléggé ahhoz, hogy a találmány szerinti eljárásban gazdaságosan használhatnánk fel a Rafoxanid megfelelő oldatait. A Rafoxanid teljes mértékű feloldásához túl nagy mennyiségű szerves oldószerre lenne szükség. Tapasztalataink szerint azonban a találmány szerinti eljárásban igen jó eredménnyel alkalmazhatjuk a Rafoxanid acetonnal, illetve glicerinformállal képezett szuszpenzióit.

A komplex kialakítása során a Rafoxanid acetonnal vagy glicerin-formállal képezett szuszpenzióját a polivinilpirrolidon vizes oldatával elegyítjük. A Rafoxanid a felhasznált szerves oldószerben elég jól oldódik ahhoz, hogy a vizes polivinilpirrolidon-oldat beadagolásakor azonnal meginduljon a komplexképződés. A reakcióban képződő komplex azonnal feloldódik a vizes fázisban, így a komplex formájában eltávozó Rafoxanid pótlására további szilárd Rafoxanid oldódik fel a szerves fázisban, a feloldódott szilárd Rafoxanidból ismét vízben oldódó komplex képződik, és ez a folyamat a szilárd anyag teljes mértékű feloldódásáig és a komplexképzés teljessé válásáig folytatódik. A reakció végén a komplex vízzel és kevés szerves oldószerrel képezett oldatát kapjuk.

Amennyiben a fenti eljárásban szerves oldószerként acetont használtunk fel, az acetont lepároljuk az oldatból, míg glicerin-formái alkalmazása esetén a szerves oldószer eltávolítására nincs szükség.

A találmány szerinti eljárás gyakorlati megvalósítása során általában nincs szükség arra, hogy a Rafoxanid szerves oldószeres oldatát és a vizes polivinilpirrolidon-oldatot különálló lépésekben alakítsuk ki. A komplexképzéshez felhasznált reagenseket és oldószereket a gyakorlatban tetszés szerinti sorrendben elegyíthetjük egymással. Általában úgy járunk el, hogy először a szerves oldószert elegyítjük vízzel, majd az így kapott oldószer-elegyhez adjuk a Rafoxanidot és a polivinilpirrolidont; eljárhatunk azonban úgy is. hogy először a polivinilpirrolidon vizes oldatát állítjuk elő, majd ehhez az oldathoz adjuk a Rafoxanidot és a szerves oldószert. A komponensek elegyítés! sorrendje a találmány szerinti eljárás szempontjából nem döntő jelentőségű tényező.

A találmány szerinti eljárásban felhasznált komplexképző oldatban a szerves oldószer (aceton, illetve glicerin-formái) és a víz részaránya széles határok között változhat. A komplexképző oldat előnyösen 10—80 térfogat %, célszerűen 20—70 térfogat % szerves oldószert tartalmazhat. A közölt százalékos értékek a komplexképző oldat össztérfogatára vonatkoznak.

A komplexképző oldat általában a szerves oldószerre vonatkoztatva körülbelül 10—75 vegyes%, előnyösen körülbelül 15—50 vegyes/„ Rafoxanidot tartalmazhat.

A komplexképző oldatban a polivinilpirrolidon és a víz aránya általában körülbelül 25—150 vegyes%, előnyösen körülbelül 30—100 vegyes °/₀ lehet.

A szerves oldószer lepárlásakor kapott vizes oldatot vízzel a megfelelő koncentrációra hígíthatjuk, és közvetlenül felhasználhatjuk gyógyászati célokra. A találmány szerint előállított vizes oldatokat orálisan, injekció formájában vagy infúziós oldatként egyaránt beadhatjuk a betegeknek.

A komplex vizes oldatát tartalmazó injekciós készítmények pH-ja előnyösen 8-nál nagyobb érték lehet; az injekciós készítmények optimális pH-értéke

8,4. Az injekciós célokra felhasználandó vizes oldatokhoz a megfelelő pH-érték biztosításához szükséges mennyiségű bázist, például alkálifém-hidroxidokat (előnyösen nátrium- vagy káliumhidroxidot) adhatunk.

Kívánt esetben a találmány szerint előállított vizes oldatokhoz egyéb segédanyagokat, például stabilizálószereket, derítőanyagokat vagy habzásgátló anyagokat is adhatunk.

Az injekciós célokra felhasználható vizes oldatok általában 5—15 súly'%, előnyösen körülbelül 7,5—12 súly% Rafoxanidnak megfelelő mennyiségű Rafoxanidpolivinilpirrolidon komplexet tartalmazhatnak. Ha a találmány szerinti eljárásban szerves oldószerként acetont használunk fel, előnyösen körülbelül 7,5 súly% Rafoxanidnak megfelelő mennyiségű komplexet tartalmazó vizes oldatot állítunk elő, míg glicerin-formál alkalmazása esetén célszerűen 10 súly% Rafoxanidnak megfelelő mennyiségű komplexet tartalmazó oldatot alakítunk ki.

Ismeretes, hogy a Rafoxanid a máj métely-fertőzések kezelésére alkalmas, igen nagy aktivitással rendelkező állatgyógyászati hatóanyag. E vegyület előállítását a 3 798 258 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás részletesen ismerteti. A hatóanyag, igen csekély mértékű vízoldhatósága miatt az állatgyógyászati gyakorlatban ezt a vegyületet eddig nem tudták injekciós készítmény formájában felhasználni. A találmány szerinti eljárás egyszerű és gazdaságos módszert biztosít Rafoxanidot tartalmazó vizes injekciós oldatok előállítására; így ez az eljárás jelentős előrelépést jelent a májmétely leküzdésében.

A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük.

1. példa

A következő összetételű, Rafoxanid-polivinilpirro1 időn-komplexet tartalmazó oldatot állítjuk elő:

Rafoxanid75 g polivinilpirrolidon225 g nátriumhidroxid4,7 g benzilalkohol 10,0 g desztillált víz q.s. ad 1 liter

A nátriumhidroxidot 200 ml desztillált vízben oldjuk, és az oldathoz 400 ml acetont adunk. Ezután az oldathoz keverés, közben 225 g. körülbelül 3000-es molekulasúlyú polivinilpirrolidont, majd 75 g Rafoxanidot adunk. Az elegyet a szilárd anyagok teljes mértékű feloldódásáig (körülbelül fél órán át) keverjük. Az elegyhez szükség esetén további mennyiségű (legföljebb 500 ml) desztillált vizet adhatunk. Ezután az elegyből vákuumban, 60 C-on lepároljuk az acetont. A maradékként kapott vizes oldathoz hozzáadjuk a benzilalkoholt, és az oldatot desztillált vízzel 1 literre hígítjuk.

2. példa

A következő összetételű, Rafoxanid-polivinilpirrolidon-komplexet tartalmazó oldatot állítjuk elő:

Rafoxanid100 g polivinilpirrolidon200 g nátriumhidroxid6,4 g glicerin-formái200 g benzilalkohol10 g desztillált víz q.s. ad 1 liter

A nátrium hidroxidot 600 ml vízben oldjuk, és az oldathoz keverés közben 200 g, körülbelül 3000-es molekulasúlyú polivinilpirrolidont adunk. Az elegyhez keverés közben 200 g glicerin-formáit, végül 100 g Rafoxanidot adunk. A kapott elegyet 1 órán át 60 °C-on keverjük; ekkor a szilárd anyag teljes mértékben feloldódik. Az oldathoz hozzáadjuk a benzilalkoholt, szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd desztillált vízzel 1 literre hígítjuk.

Claims (6)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Javított eljárás az (I) képletű N-[3-klór-4-(7-klór-fenoxi)-fenilJ-
2. 2-hidroxi-3,5-dijód-benzamid polivinilpirrolidonnal képezett komplexét tartalmazó vi zes oldat előállítására, azzal jellemezve, hogy az (1) képletű vegyületet víz és a komplexképző össztérfogatára

   5—85 térfogat / aceton vagy 19—75 térfogat „ glicerin-formál elegyében a vízre vonatkoztatva 20—155 tér5 fogat/ polivinilpirrolidonnal hozzuk érintkezésbe.

   az elegyet a szilárd anyag teljes mértékű feloldódásáig keverjük, az acetont — illetve adott esetben a glicerin-formált — eltávolítjuk a kapott oldatból, és kívánt esetben a kapott oldatot vízzel hígítjuk.

   10 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a komplexképző oldat össztérfogatára vonatkoztatva 10—80 térfogat,, acetont vagy glicerin-formáit használunk fel.
3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási

   15 módja, azzal jellemezve, hogy a komplexképző oldat össztérfogatára vonatkoztatva 20—70 térfogat,, acetont vagy glicerin-formáit használunk fel.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű vegyületet

   20j az aceton vagy glicerin-formái térfogatára vonatkoztatva 10—75 vegyes% mennyiségben használjuk fel.
5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű vegyületet az aceton vagy glicerin-formái térfogatára vonatkoz-

   25 tatva 15—50 vegyes/ mennyiségben használjuk fel.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a polivinilpirrolidont a vízre vonatkoztatva 25—150 térfogat % mennyiségben használjuk fel.

   30 7. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a polivinilpirrolidont a vízre vonatkoztatva 30—100 térfogat -/ mennyiségben használjuk fel.