HU176333B - Process for preparing new rosamicin derivatives - Google Patents

Description

Eljárás új rozamicinszármazékok előállítására

2

A találmány tárgya eljárás új makrolid vegyületek előállítására, amelyek a rozamicin néven ismert 67-694-es antibiotikumból származtathatók. Az új vegyületeknek baktériumellenes hatásuk van.

A rozamicint - vagy rozaramicint - korábban 5 67-694-es antibiotikum néven ismerték, ezt az antibiotikumot és bizonyos származékait „A 67-694-es antibiotikum, és módszerek annak előállítására” című 1 302 142 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás ismerteti. A rozamicint a Micromonospora 1θ rosaria termeli, amelyet szintén az előbb említett nagy-britanniai szabadalmi leírás ismertet. A rozamicin a II szerkezeti képlettel ábrázolható vegyület. Amint a II képletből látható, a rozamicin dihidroxi-vegyület, amelyben a makrolid-gyűrű 15

3-helyzetében található az egyik hidroxil-csoport, és a másik a glikozidos kötésű cukor-maradék 2’-helyzetében, Mindkét hidroxil-csoport észterezhető. Azonban a 2'-helyzetben levő csoport az, amelyik elsőként lép reakcióba. így ha egy 3-hely- 20 zetű monoésztert akarunk ’lítani, először mindkét hidroxilcsoportot észteresíteni kell, és szelektív hidrolízist kell alkalmazni a 2'-helyzetű észtercsoport eltávolítására. Ilyen hidrolízist a „Rozaramicin új monoészterei’ című, 73/8630 számú dél-afrikai 25 szabadalmi leírásban ismertetnek. (Az új hidrolízis-eljárás egyaránt alkalmazható a jelen találmány szerinti vegyületek 3^’-diésztereíhez is.)

A találmány tárgya a síkbeli I általános képleted ábrázolható rozarrricin-származékok és ezek 30 gyógyszerészetileg elfogadható, nem-toxikus sóinak előállítása. Az I általános képletben a szaggatott vonalak adott esetben jelenlevő kettős kötéseket OR’ jelentenek, Q jelentése oxigénatom vagy<^ általános képletű csoport, Z jelentése oxigénatom vagy

általános képletű csoport vagy =NOH csoport, R és R’ jelentése hidrogénatom vagy 2 18 szénatomos alkil-karbonil- vagy benzoilcsoport, R” jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, B a 12- és 13-helyzetü szénatomok kozott egyes vagy kettős kötést jelent, vagy ha Q vagy Z jelentése oxigénatomtól eltérő vagy a makrolid-gyűrű a 10- és 11-helyzet között telített vagy a 2- és

3-helyzet között telítetlen, akkor B oxirán-gyűrűt is jelenthet, W jelentése OR’ csoport vagy hidrogénatom, ahol R’ jelentése az előbbivel azonos, azzal a fenntartással, hogy ha a 2- és 3-helyzet között kettős kötés van, akkor W jelentése hidrogénatom, a két D szubsztituens jelentése hidrogénatom, azzal a további fenntartással, hogy ha egy vegyületben B kettős kötést jelent, a 10- és

11-helyzetű szénatomok kettős kötéssel kapcsolódnak, a 2- és 3-helyzetű szénatomok egyes kötéssel kapcsolódnak, mindkét D jelentése hidrogénatom, Q jelentése oxigénatom, W jelentése OR’, R és R’

OR’ az előbbi jelentésűek, akkor Z jelentése nem^

Ή.

Azok a vegyületek jelentősek, ahol a szaggatott vonalak, Q, Z, R, R’, R” és W az előbbi jelentésűek, B a 12- és 13-helyzetű szénatomok között egyes kötést vagy kettős kötést jelent, vagy ha Q vagy Z jelentése más, mint oxigénatom, és a makrolid-gyűrű a 10- és 11-helyzet között telített és a 2- és 3-helyzet között telítetlen, akkor B oxirán-gyűrűt is jelenthet, és mindkét D szubsztituens jelentése hidrogénatom, különösen azok a vegyületek, ahol Z jelentése oxigénatom vagy

x illetve =N0H csoport. Ezekben a vegyületekXOR” ¹⁵ ben R és R’ jelentése gyakran hidrogénatom, acetil- vagy propionil-csoport, és R” jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport.

A találmány előnyös oldalát képezik azok a rozamicin-vegyületek, amelyek nem tartalmaznak 20 oxirán gyűrűt. Ezeket a vegyületeket előnyösen az Γ általános képlettel (amely az I általános képletből származtatható) ábrázolhatjuk. Ebben a szubsztituensek és a szaggatott vonalak jelentése az I általános képletnél megadottakkal azonos. 25

A találmány tárgyát képező vegyületek közül azok az Γ általános képletű vegyületek előnyösek - ahol a szaggatott vonalak egyes kötéseket jelentenek,

Q, Z, R, R’ és R” jelentése az előbbivel azonos, W jelentése -OR’-csoport, ahol R’ az előbbi jelentésű, és mindkét D hidrogénatomot jelent — és különösen azok a vegyületek _ZOR X)R

- ahol Z jelentése oxigénatom vagy

J „-csoport, ahol R” metilcsoportot jelent,

R és R’ előnyösen hidrogénatomot jelent, és R” jelentése metil-csoport.

Ennek a vegyületcsoportnak a 12,13-dezepoxi•10,11-dihidro-rozamicin (repromicin) egy fontos képviselője.

A találmány szerinti vegyületek egyik előnyös csoportját jelentik azok az I (illetve I’) általános ⁴ képletű vegyületek, ahol B a 12- és 13-helyzetű szénatomok között kettős kötést jelent, különösen azok, ahol mindkét D szubsztituens hidrogénatomot jelent, és a 10- és 11-helyzetű szénatomok között kettős kötés van. ⁵

A vegyöleteknek azt a csoportját, ahol W jelentése hidrogénatom, és a 2- és 3-helyzet között kettős kötés van, főleg ahol Q és Z oxigénatomot jelent, a 2,3, 12,13-bis-dehidro-3-dezoxi-12,13-dezepoxi-rozamicin képviseli.

A vegyületek egy további csoportját, ahol B az I általános képletben a 12- és 13-helyzetű szénatomok között kettős kötést jelent, azok a vegyületek képezik, ahol W jelentése -OR’ csoport, és R’ jelentése az előbbiekkel azonos, és a 2- és 3-helyzetű szénatomok között egyes kötés van. Ebből a vegyületcsoportból azok jelentősek, ahol Q jelentéOR’ se csoport, és R’ jelentése az előbbiekkel azonos. A 9,9-dihidro-12,13-dezepoxi-12,13-dehidro•rozamicin ennek a csoportnak előnyös képviselője.

Ebből a vegyületcsoportból azok is fontosak, ahol Q jelentése oxigénatom. Különösen azok a vegyületek említésreméltók, ahol Z jelentése _zOCH₃ ⁷ vagy =N0H csoport, például a 12,13-dez3 epoxi-12,13 -dehidro-rozami dn-20-oxim.

Az I’ általános képletű vegyületek előnyös csoportját képviselik azok a vegyületek, ahol a 12- és 13-helyzetű, valamint a 10- és 11-helyzetű szénatomokat kettős kötés kapcsolja össze, a 2- és 3-helyzetű szénatomok között egyes kötés van, Q és Z jelentése oxigénatom, és W jelentése —OR” csoport. A csoportot a 12,13-dezepoxi-12,13-dehidro-rozamidn képviseli. Ennek a vegyületnek a transz-alakja előnyös.

A találmány tárgyát képezik azok az 1 általános képletű vegyületek is, ahol B a 12- és 13-helyzetű szénatomokkal képzett oxirán gyűrűt jelent. Ezeknek a vegyületeknek az egyik csoportját azok képezik, ahol W jelentése hidrogénatom, és különösen azok, ahol a 2- és 3-helyzetű valamint a 10- és ti-helyzetű szénatomokat kettős kötés kapcsolja össze, főként ahol Q és Z jelentése oxigénatom (például 10,ll-dihidroxi-10,ll-dihidro-rozamicin). A vegyületek további csoportjai, ahol W jelentése -OR’ csoport, azok, amelyekben D jelentése hidrogénatom (különösen, ahol a 10- és 11-helyzetű szénatomokat egyes kötés köti össze), és azok, ahol OR’

Z jelentése csoport, vagy azok, ahol Z jelen.OR” tése =N0H vagy_x csoport, és a 10- és 11-hely zetű szénatomokat kettős kötés köti össze, és azok, ahol Q jelentése

Ezeknek a vegyületcsoportok nak a képviselőit az alábbi I. táblázatban soroljuk fel. Ebből a csoportból előnyös vegyület a 9,9-dihidro-rozamicin.

A találmány tárgyát képező vegyületek közül előnyös szerkezetű a 12,13-dezepoxi-l 2,13-dehidro-rozamidn, a 9-dihidro-rozamicin és a 9-dihidro-12,l 3-dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicin, beleértve valamennyi említett vegyület gyógyszerészetileg elfogadott, nem mérgező észterét és gyógyszerészetileg elfogadott savaddiciós sóját.

A nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadott savaddiciós sók itt a gyógyszerészeti gyakorlatban általánosságban használatos értelemben szerepelnek. Ezzel a kifejezéssel olyan szervetlen savakkal képzett sókat jelölünk, mint például a kénsavval, foszforsavval és halogénhidrogénsavakkal (például sósavval) képzett sók, és olyan 2-18 szénatomos karbonsavakkal képzett sókat, mint az alifás, dkloalifás, aromás és heterodklusos karbonsavakkal — beleértve dikarbonsavakat is — képzett sók. Az ilyen savakra példák az ecetsav, propionsav, vajsav, pivalinsav, valeriánsav, hexánsav, oktánsav, dekánsav, sztearinsav, borostyánkősav, glutársav, malonsav, borkősav, dtromsav, maleinsav, ciklopropán-karbonsav, ciklopentán-karbonsav, adamantán-karbonsav, furán-karbonsav, nikotinsav, tiofén-karbonsav, pikolinsav, benzoe2 sav, ftálsav, fenil-ecetsav, mono-kálium-foszfát és hasonlók. A nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadott savaddiciós sók előnyös csoportját képezik az olyan alkil-szulfát sók, ahol az alkil-csoport 10-18 szénatomos. ⁵

A találmány szerinti gyógyszerészetileg elfogadott nem mérgező észterek a gyógyszerészeti gyakorlatban általánosan használt savak észterei és a 2-18 szénatomos alkán-karbonsavak észterei. Az előnyösen alkalmazható savak a 2-10 szénatomos, főként ¹⁰ a 2—5 szénatomos savak. Az előnyösen használható cikloalkán-karbonsavak a 4—11 szénatomos savak. Az aril- és aril-alkán-karbonsavakban az aril-csoport előnyösen fenil-csoport, és az alkil-csoport az aril-alkán-karbonsavakban rövidszénláncú alkil-csoport. ¹⁵ Hyen savakra példákat a gyógyszerészetileg elfogadott savaddiciós sók képzésére alkalmas savak között soroltunk fel az előbbiekben, beleértve az alkil-szulfát sók képzésére alkalmasakat is.

Olyan esetekben, amikor a találmány szerinti va- ²⁰ lamely vegyület 2’- és 3-helyzetű észteresített hidroxil-csoportokkal rendelkezik, a találmány vegyes észtereket is felölel. Például a 12,13-dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicin a 2’-helyzetben egyik szénhidrogén-karbonsavból, és a 3-helyzetben egy másik ²⁵ szénhidrogén-karbonsavból származó acilezőszerrel lehet észterezve.

Az észterek közül előnyösek azok a vegyületek, ahol R és/vagy R’ jelentése acetil-, propionil-, pivalil-, sztearil- vagy benzoil-csoport.

Gyakran előnyös sók a sztearát, lauril-szulfát és kálium-dihidrogén-foszfát sók.

A következő I. táblázatban soroljuk fel a találmány szerinti jellemző vegyületeket.

A táblázat az I általános képletű vegyületekre vonatkozik, s egyes kötést (például a 2- és 3-helyzetű szénatomok között) és d kettős kötést jelent.

Az I általános képlet nem ad felvilágosítást sztereokémiái vonatkozásban. Ismeretes azonban, hogy néhány I általános képletű vegyület cisz- valamint transz-téralkatban is létezik, és néhány csoport mind α-, mind β-helyzetű lehet, például a 23-helyzetű metil-csoport, a 9-, 10-, 11- és 20-helyzetű -OR’ csoportok és a 20-helyzetű -OR” csoport.

A következő I. táblázatban nem teszünk utalást a vegyületek sztereokémiái szerkezetére. Megjegyzendő azonban, hogy a 2. vegyület a 12,13-dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicin transz-izomere, míg a 15. vegyület a cisz-izomere.

Amint az I. táblázatból látható, B meghatározása (például az 1. igénypontban az I általános képlet esetén) az összes oxirán-gyűrűt tartalmazó vegyületre értendő, ahol a megadott feltételek közül legalább egy fennáll.

I. táblázat

Vegyület	B	D	C1 0	c2	Állandó
Cu	Q	R	w	c3	z
1.		H	s	=0	H	-OH	s	=0	op. 94-95 °C
2.	d	H	d	=0	H	-OH	s	=0	op. 109-111 °C [X]D = -33° (etanol), transz
3.		H	s	=0	-COCH3	-OH	s	=0	op. 86-87°C
4.	s	H	s	=0	H	-OH	s	=0	op. 78-79 °C
5.	d	H	d	=0	-COCH3	-OH	s	=0	op. 120-121 °C
6.	<3	H	d	—0	-COCH3	-OCOCHj	s	^OCOCHj	op. 93-96 °C
7.		H	d	=0	H	-OH	s	<H ^OH	λ^χ ΟΗ239 nm
8.	<1	-OH	s	=0	H	-OH	s	=0	tömegspektruma M* - 615
9.	d	H	d	=0	H	-OCOCHj	s	=0	op. 95-98 °C
10.	d	H	d	=0	H	-OH	s	=N0H	op. 165-167 °C
11.		H	d	=0	H	-OH	s	=N0H	op. 158-161 °C
12.	d	H	d	=0	-íö	► -OH	s	=0	op. 108-116 °C

1/OOJJ

I. táblázat folytatása <L>

& <υ >	B	Ci o	R	W	c2 c3	z	Állandó
D	C	Q 1 1
13.	d	H	d	—0	-COC2HS	-OH	s	=0	op. 90—94 °C
14.	d	H	d	=0	—C0C1 7H3 5	-OH	s	=0	[X]D = -9° (etanol)
15.	d	H	d	=0	H	-OH	s	=0	[X]D = +34° (etanol) cisz-forma
16.		H	d	=0	H	H	d	=0	op. 104-110 °C
17.	d	H	d	=0	H	H	d	=0	op. 98-103 °C
18.	d	H	d	=0	—COC(CH3)3	-OH	s	=0	tömegspektrum M+ = 649
19.	<4	H	d	=0	H	-OH	s	^OH ^OH	XMeOH = 2393 nm (e = 12700)
20.		H	d	=0	H	-OH	s	^och3 \OCHj	[a]2,6 = 17,5
21.	d	H	d	=0	H	-OH	s	/0CIi3 ^0CH3	kin6 = 1.3
22.	d	H	d		H	OH	s	zOCH3 X)CH3	[a]2,6 = +2,0
23.	d	H	d		H	-OH	s	=0	[«Jd6 = 3,2 (etanol)
24.	d	H	d	=0	-COC2H5	-OCOC2H5	s	=0	[a]2 3 6 = -12,5 (etanol)
25.	d	H	d	=0	H	-OCOC2Hs	s	=0	[αβ6 = -8,4 (etanol)
26.	d	H	d	<h	-COC2H5	-OH	s	=0	Xmax = 238 nm
27.	d	H	d		H	-OCOC2H5	s	=0	tömegspektrum M+ = 623
28.	d	H	d	=0	-COCH3	-ococh3	s	=0	op. 105-107 °C

A találmány szerinti vegyületek általában az alább leírt eljárások szerint állíthatók elő.

a) A III általános képletű vegyületek

- ahol a szaggatott vonal esetleges kettős kötést jelent,

Q jelentése oxigénatom va

csoport,

Z jelentése oxigénatom vagy

illetve =NOH csoport, 60

R és R’ jelentése hidrogénatom,

R” jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

W jelentése -OR’ csoport vagy hidrogénatom, ahol

R* az előbbi jelentésű, azzal a fenntartással, hogy ha a 2- és 3-helyzet között kettős kötés van, 65 akkor W jelentése hidrogénatom, azzal a további fenntartással, hogy ha egy vegyületben a 2- és 3-helyzetű szénatomok egyes kötéssel kapcsolódnak, Q jelentése oxigénatom, W jelentése -OR’ csoport, R és R’ az előbbi jelentésnek, akkor Z jelentése más, mint csoport egy megfelelően szubsztituált IV általános képletű vegyület

- ahol a szaggatott vonal esetleges kettős kötést jelent, /OR’

Q jelentése oxigénatom vagy/ csoport,

H >OR’ OR”

Z jelentése oxigénatom vagy^j » illetve =N0H csoport,

R és R’ jelentése hidrogénatom vagy 2-18 szénatomos alkil-karbonil-cső port vagy benzoil csoport,

Wjelentése -OR’ csoport vagy hidrogénatom, ahol R’ jelentése az előbbivel azonos, azzal a fenntartással, hogy ha a 2- és 3-helyzetű szénatom kettős kötéssel kapcsolódik, akkor R’ jelentése hidrogénatom, továbbá azzal a fenntartással, hogy ha valamely vegyületben a 2- és 3-helyzetű szénatomok egyes kötéssel kapcsolódnak, Q jelentése oxigénatom, W jelentése —OR’ csoport, R és R’ ¹ az előbb megadott jelentésűek, akkor Z jelentése OR’ más, mint ( csoport vagy ezen vegyület gyógyszerészetileg elfogadott ₁ nem mérgező savaddiciós sójának redukciójával állíthatók elő. Az eljárás során a 12- és 13-helyzet között levő oxirán gyűrű kettős kötéssel helyettesítődik, és a kiindulási anyagban levő észtercsoportok legalább részben szolvolizálódnak. ₂

A fenti eljárás alkáli-bromidokkal vagy előnyösen alkáli-jodidokkal végezhető valamilyen szerves savban szobahőmérsékleten. A karbonsavak előnyösen 1-4 szénatomosak. A reakció végezhető még tömény hidrogén-jodidot tartalmazó aromás szénhid- 2, rogénekben is, például benzolban, toluolban vagy xilolban. Másik lehetőség a IV általános képletű kiindulási anyag foszfor-trialkoxidokkal, trialkil-foszfmokkal, trifenil-foszfinnal vagy hexalkil-foszfo-imidátokkal történő reagáltatása. 3i

A reakció kivitelezéséhez előnyös közeg a forró ecetsavas kálium-jodid oldat. A reakciótermék alkalmasan úgy izolálható, hogy a reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk, a terméket valamilyen -vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk, az extrák- 3: tumot mossuk, és elkülönítjük belőle a terméket.

A fenti eljárás kivitelezése során a reakcióelegyet általában a visszafolyatási hőmérsékletig kell melegíteni savas közegben, kockáztatva ennek során a kiindulási anyag és/vagy a termék bomlását. Ennélfogva 41 ez az eljárás az elméleti hozam körülbelül 30—50%-át eredményezi csak, és a termék mind a cisz, mind a transz izomereket tartalmazza.

Az előbbi III általános képletű vegyületeket az alább leírt új eljárás szerint — különösen, ha rozami- 4: cinnek 12,13-dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicinné való átalakítására használjuk — körülbelül 85-95%-os hozammal nyerjük, és az illető vegyületek körülbelül 90%-os tisztaságúak. Továbbá az új eljárás olyan terméket eredményez, amely a transz 5( izomerben gazdag, és ezért nem szükséges az izomerek kromatográfiás elválasztása.

Az új eljárás valamilyen IV általános képletű vegyületnek előnyösen króm(II)-ionokat tartalmazó híg ásványi sav oldatban oxigénmentes atmoszférában 5; végzett redukciójából áll. A redukálószert, azaz a króm-II-ionokat alkalmasan olyan króm(II)-só oldat formájában alkalmazzuk, ahol az anion egy ásványi savból származik, például króm(II)-klorid, króm(II)-szulfát, króm(II)-jodid vagy hasonlók oldataként. 6( Az előnyös redukálószer króm(II)-klorid, amelyet alkalmasan az Inorganic Synthesis III. kötetében, a 148-150. oldalon (kiadó McGraw-Hill, 1950) leírt eljárás szerint állítunk elő. Ajánlatos a króm(II)-klorid oldatot frissen, közvetlenül felhasználás előtt 6:

készíteni, hogy meggátoljuk a króm(III)-ion képződést.

Továbbá a kívánt tennék optimális hozama érdekében a króm(II)-ionok kiindulási anyaghoz viszonyított arányának 2,0-2,2 mól/mól tartományon belül kell lennie. Ha a króm(ll)-ionoknak a kiindulási anyaghoz viszonyított aránya 2,0 alatt van, a kiindulási anyag egyrésze redukálatlan marad. Ha viszont a króm(ll)-ionoknak a kiindulási anyaghoz viszonyított aránya 2,2 felett van, akkor a kívánt termék is redukálódik.

Az eljárás kivitelezéséhez használható ásványi savak például halogén-hidrogénsavak (pl. sósav), foszforsav, salétromsav és előnyösen kénsav. Továbbá előnyös, ha a sav koncentrációja 0,5 n-tól 3,0 n-ig teijed, előnyösen körülbelül 1,0 n. A kiindulási anyag koncentrációja a reakdóelegyben tág határon belül változhat, feltéve, hogy a reakcióelegy pH-ja nem megy 2,0 fölé, és a pH-t 0,8 és 2 közötti tartományban tartjuk, előnyösen körülbelül 1,0 marad. A rozamicin bázis lévén, mólonként egy ekvivalens savval reagál, ennélfogva a reakcióelegy pH-ja emelkedik. A rozamicin előnyös koncentrációja a reakdóelegyben körülbelül 125-175 mg/ml.

A reakció körülbelül 10°C-tól körülbelül 40 °C-ig terjedő hőmérsékleten megy végbe, körülbelül 25 °C előnyös. A reakció körülbelül 8-tól körülbelül 24 óráig terjedő idő alatt megy végbe, körülbelül 15—20 óra előnyös.

Miután a kiindulási anyag tökéletesen átalakult, a terméket szokásos módszerekkel izoláljuk, előnyösen egy vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel való extrakdóval, a reakdóelegy meglúgosításával, és egy vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel történő reextrakcióval. A terméket végül az oldószer eldesztillálásával izoláljuk.

Ha ezt az eljárást alkalmazzuk a rozamicin

12,13-dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicinné való átalakítására, a rozamicint előnyösen 25 °C-on 1 n kénsavban redukáljuk argon-atmoszférában króm(II)-kloridból származó króm(II)-ionokkal, ahol a króm(II)-kloridnak a rozamicinhez viszonyított mólaránya 2,2-1,0, és ahol a redukdó körülbelül 18 óra állás közben zajlik le.

Az előbb leírt a) eljárás használható például az

I. táblázat 2. és 15. (transz és cisz forma), 10., 21., 22., 23. vegyületének előállítására rozamicint vagy ennek megfelelően szubsztituált származékát használva kiindulási anyagként.

b) Az I általános képletű vegyületek

- ahol a szaggatott vonalak esetleges kettős kötéseket jelentenek, _ZOR’

Q jelentése oxigénatom vagy< csoport,

H

Z jelentése =N0H csoport,

Rés R’ jelentése hidrogénatom vagy 2 18 szénatomos alkil-karbonil-csoport vagy benzoilcsoport,

Ba 12- és 13-helyzetű szénatomok között egyes vagy kettős kötést jelent vagy a 12- és 13-helyzetű szénatomokkal alkot oxirán-gyűrűt,

W jelentése -OR’ csoport vagy hidrogénatom, ahol R’ jelentése az előbbivel azonos, azzal a fenntartással, hogy ha a 2- és 3-helyzet között kettős kötés van, akkor W jelentése hidrogénatom, és D jelentése hidrogénatom, egy I általános képletű vegyületnek vagy egy savaddíciós sójának

- ahol a szaggatott vonalak, Q, B, W, R, R’ és D jelentése az előbbiekkel azonos, és Z jelentése oxigénatom hidroxil-aminnal vagy ennek megfelelő származékával reagáltatva állíthatók elő.

Ilyen reagensek például hidroxil-amin, metoxi-amin és acetoxi-amin. ¹⁵

Az eljárás kivitelezhető szerves oldószerekben, például 1—5 szénatomos alkoholokban, benzolban, toluolban, tercier aminokban vagy piridinben, éterekben, észterekben vagy vizes közegben. Ha vizes közeget használunk, akkor a kiindulási anyagban le- 70 vő észter-csoportok hajlamosak a hidrolízisre a reakció alatt.

Előnyösen hidroxilamint vagy halogén-hidrogén-sóját, például hidrokloridját használjuk az eljárásban. Ha a hidrokloridot (-halogenidet) használjuk, a 25 reakcióközegnek bázis-felesleget (például nátiium-hidrogén-karbonátot, trietil-amint, piridint) kell tartalmaznia.

Az eljárást általában magasabb hőmérsékleten (3O°C-tóí a reakcióközeg visszaforralási hőmérsékle- 30 téig terjedő hőmérsékleten), előnyösen 60 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

Például az I, táblázat 10. és 11. vegyülete ezzel az eljárással állítható elő az I. táblázat 2. vegyületet, illetve rozamicint használva kiindulási anyagként. 35

c) Azok az I általános képletű vegyületek

- ahol a szaggatott vonalak esetleges kettős kötéseket jelentenek,

Z jelentése csoport,

Q jelentése oxigénatom vagy

csoport,

R jelentése hidrogénatom,

Ba 12- és 13-helyzetű szénatomok között egyes ⁴⁵ kötést vagy kettős kötést jelent, vagy a 12- és 13-helyzetű szénatomokkal oxirán-gyűrűt alkot,

W jelentése -OR’ csoport vagy hidrogénatom, azzal a fenntartással, hogy ha a 2- és 3-helyzet között kettős kötés van, akkor W jelentése hidrogénatom, ⁵⁰ és D jelentése hidrogénatom, kivéve azokat a vegyületeket, ahol B kettős kötést jelent, a 10- és 11-helyzetű szénatomok kettős kötéssel kapcsolódnak, a 2- és 3-helyzetű szénatomok egyes kötéssel kapcsolódnak, akkor mindkét D szubszti- ⁵⁵ tuens jelentése hidrogénatom, Q jelentése oxigénatom, W jelentése -OR’ csoport, és R és R’ jelentése az előbb megadott — egy olyan I általános képletű vegyület redukálásával állíthatók elő ⁶⁰

- ahol a szaggatott vonalak, Q, B, W és D az előbbi jelentésűek,

R és R’jelentése hidrogénatom vagy 2—18 szénatomos alkil-karbonil-csoport, vagy benzoilcsoport, és Z jelentése oxigénatom. ⁶⁵

A redukciót enyhe körülmények között végezzük, úgy hogy csak a 20-helyzetben megy végbe redukció.

Alkalmas redukálószer például tetrabutfl-ammónium-ciano-bórhidrid savas közegben és lítium-alumínium-tri-terc-butil-bór-hidrid, az utóbbi előnyös. A redukciót előnyösen valamilyen szerves oldószerben, például valamilyen éterben (dietü-éter, etüén-glikol-dietil-éter), dioxánban és különösen tetrahidro-furánban végezzük. A reakciót általában szobahőmérséklet körül végezzük.

Ez az eljárás alkalmazható például rozamicinnek vagy 12,13-dezepoxi-l2,13-dehidro- illetve 10,11-dihidro-származékának a megfelelő 20,20-dihidro-analóggá történő redukciójához. Különösen az I. táblázat 7. vegyülete nyerhető ezzel az eljárással kiindulási anyagként rozamicint használva.

d) A VII általános képletű vegyületek — ahol a szaggatott vonal esetleges kettős kötést jelent,

Q jelentése oxigénatom vagy

R’ csoport,

Z jelentése oxigénatom vagy

vagy =NOH csoport,

RésR’ jelentése hidrogénatom vagy 2-18 szénatomos alkil-karbonil-csoport vagy benzoilcsoport,

R” jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport,

Ba 12- és 13-helyzetű szénatomok között egyes kötést vagy kettős kötést jelent, vagy a 12- és 13-helyzetű szénatomokkal együtt oxirán-gyűrűt alkot, és D jelentése hidrogénatom — egy VIII általános képletű vegyületből

- ahol a szaggatott vonal, B, D, Q, Z, R, R’ és R” jelentése az előbbiekkel azonos — az eliminálható T csoport és egy 2-helyzetű hidrogén eliminálásával állíthatók elő. A T csoport alkil-szulfonil-oxi-, aralkü-szulfonil-oxi- és alkil-szulfonil-csoport (például C₆H₅SO₃-, CH₃C₄H₄SO₃-, CH₃SO₃-, CF₃SO₂-, CF₃CH₂SO₂ ).

Az eljárás kivitelezését a kiindulási anyag valamilyen tercier-amin, például piridin, kollidin vagy pikoíin jelenlétében történő melegítésével végezzük. A reakcióközeg az amin - például piridin - mellett egy szerves oldószert, például benzolt, toluolt vagy xilolt is tartalmazhat.

Az I. táblázat 16., 17. vegyülete például ezzel az eljárással állítható elő a megfelelő VIII általános képletű vegyületből.

•Az eljárás szerinti kiindulási anyagban R előnyösen szénhidrogén-karbonil-csoportot jelent, amelyet adott esetben az eljárás termékéről - lehetőleg a termék reakció utáni elkülönítésekor - eltávolítanak.

Az eljáráshoz szükséges kiindulási anyag például rozami cinből vagy ennek megfelelő származékából állítható elő - ahol a 2- és 3-helyzet között egyes kötés van, és a 3-helyzetű szénatomhoz egy hidroxil- csoport csatlakozik. Például rozamicin (vagy

12,13-dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicin, 12,13-dez6 epoxi-10,11-dihidro-rozamicin, 20,20-dihidro-rozamicin, illetve 10,11-dihidro-rozamicin) 2’-monoészterét reagáltatjuk egy alkil-, aril- vagy aralkil-szulfonil-halogeniddel, előnyösen metán-szulfonil-kloriddal egy tercier amin, előnyösen piridin jelenlétében. Az így 5 nyert termék a reakcióközegből való elkülönítés nélkül felhasználható az előbbi eljárásnál.

Az olyan I általános képletű vegyületek — ahol a szaggatott vonalak esetleges kettős kötéseket jelentenek,

Q jelentése oxigénatom

csoport,

Z jelentése csoport,

e) A IX általános képletű vegyületek — ahol

Q jelentése oxigénatom vagy

csoport,

Z jelentése oxigénatom vagy

illetve =N0H csoport,

Rés R’ jelentése hidrogénatom vagy 2-18 szénatomos alkil-karbonil-csoport vagy benzoilcsoport,

R” jelentése hidrogénatom, vagy metil-csoport,

B a 12- és 13-helyzetű szénatomok között egyes 20 kötést jelent, vagy a 12- és 13-helyzetű szénatomokkal együtt oxirán-gyűrűt képez,

Wjelentése —OR’ csoport vagy hidrogénatom, ahol

R’ jelentése az előbbivel azonos, és D jelentése hidrogénatom — 25 olyan megfelelően szubsztituált 1 általános képletű vegyület katalitikus hidrogénezésével állíthatók elő

- ahol Q, Z, R, R’, R” és D az előbbi jelentésűek, a szaggatott vonalak esetleges kettős kötéseket jelentenek, 30

Ba 12- és 13-helyzetű szénatomok között egyes kötést vagy kettős kötést jelent, vagy a 12- és 13-helyzetű szénatomokkal együtt oxirán-gyűrűt képez,

W jelentése —OR’ csoport vagy hidrogénatom, ahol 35 R’ az előbbi jelentésű, azzal a fenntartással, hogy ha a 2- és 3-helyzet között kettős kötés van, akkor W jelentése hidrogénatom.

Az eljárás során olyan nemesfém-katalizátorok használhatók, mint például csontszénre lecsapott ⁴⁰ palládium, valamint olyan katalizátorok, mint például a Raney-nikkel és a ródium-klorid-trifenil-foszfin komplex. Általában a csontszénre lecsapott palládium az előnyös.

A hidrogénezést valamilyen semleges oldószerben, 45 például 1-4 szénatomos alkoholban, előnyösen metanolban vagy etanolban és vízben, vagy szénhidrogén-karbonsavakban végezzük. Meg kell jegyezni, hogy vizes közegben az észter-csoportok legalább részben hidrolizálnak. ⁵⁰

Rés R’ jelentése hidrogénatom vagy 2-18 szénatomos alkil-karbonil-csoport vagy benzoilcsoport,

R”jelentése metilcsoport,

Ba 12- és 13-helyzetű szénatomok között egyes kötést vagy kettős kötést jelent, vagy a 12- és 13-helyzetű szénatomokkal együtt oxirán-gyűrűt képez,

W jelentése -OR’ csoport vagy hidrogénatom, ahol R’ jelentése az előbbivel azonos, azzal a fenntartással, hogy ha a 2- és 3-helyzetű szénatomok kettős kötéssel kapcsolódnak, akkor W jelentése hidrogénatom, és D jelentése hidrogénatom, egy 20-helyzetben aldehid-csoporttal rendelkező megfelelő vegyület (azaz egy I általános képletű vegyület)

- ahol a szaggatott vonalak, B, D, Q, R, R’ és W jelentése az előbbiekkel azonos és Z jelentése oxigénatom — proton-donor jellegű katalizátor jelenlétében metilalkohollal végzett reakciójával állíthatók elő.

A reakciót általában szobahőmérsékleten végezzük, de magasabb - körülbelül 50 °C-ig terjedő hőmérséklet is alkalmazható.

Ezzel az eljárással a gyűrűrendszerben levő valamennyi kettős kötés telítődik. Előnyös ezt az eljárást használni a 12/13-helyzetben és/vagy 10/11-helyzetben kettős kötést tartalmazó vegyületek hidrogénezésére. A kiindulási anyagban előnyösen Q jelentése oxigénatom, W jelentése —OR’ csoport és Z

Alkalmas katalizátorok jól ismertek a szakterületen, például szervetlen savak (sósav, kénsav), szerves savak (difluor-ecetsav, p-toluol-szulfonsav) és sók (ón-IV-klorid). Difluor-ecetsav előnyös katalizátor az eljáráshoz.

Bár a reakció oldószer hozzáadása nélkül is végezhető, néha előnyös hozzáadni valamilyen vízmentes oldószert, például benzolt, toluolt vagy xilolt, ha ón-IV-kloridot használunk katalizátorként.

Előnyösen metanolt, etanolt vagy propánok, főleg metanolt használunk ebben az eljárásban.

Az eljárás kivitelezhető magasabb hőmérsékleten is, de előnyösebb szobahőmérsékleten végezni.

A kiindulási vegyületben levő észtercsoportok az eljárásnál legalább részben szolvolizálódnak.

Az eljárás az I. táblázat 20. és 21. vegyületének rozamicinből, illetve 12,13-dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicinből történő előállításával szemléltethető, azonban még más I általános képletű vegyületek, például az I. táblázat 22. vegyülete is eszerint állítható elő.

g) Az olyan I általános képletű vegyületek — ahol a szaggatott vonalak esetleges kettős kötéseket jelentenek, jelentése oxigénatom,

csoport.

Az I. táblázatban több olyan vegyületet sorolunk fel, amelyeket ezzel az eljárással állítottunk elő (az 1., 3., 4., 8. vegyület).

/OR’ Q jelentése G, csoport,

Z jelentése

R és R’ jelentése hidrogénatom, R”jelentése metilcsoport,

Ba 12- és 13-helyzetű szénatomok között egyes kötést vagy kettős kötést jelent, vagy a 12- és 13 helyzetű szénatomokkal együtt oxirán-gyűrűt alkot,

W jelentése -OR’ csoport vagy hidrogénatom, azzal a fenntartással, hogy ha a 2- és 3-helyzetű szénatomok kettős kötéssel kapcsolódnak, akkor W jelentése hidrogénatom, és D jelentése hidrogénatom, egy olyan I általános képletű vegyület redukciójával állíthatók elő — ahol a szaggatott vonalak, B, D, R” és W jelentése az előbbivel azonos, és Q jelentése oxigénatom,

Z jelentése oxigénatom vagy

csoport,

RésR’ jelentése hidrogénatom vagy 2-18 szénatomos alkil-karbonil-csoport vagy benzoilcsoport a 9-helyzetben, azzal a fenntartással, hogy ha Z 20 jelentése oxigénatom, akkor a 20-helyzetben is.

Alkalmas redukáló szerekként említhetők a nátrium-borohidrid, nátrium-ciano-borohidrid, tetrabutil-ammónium-borohidrid és lítium-tri-terc-butil-oxi- ₂s -alumínium-borohidrid, gyakran nátrium-borohidrid az előnyös.

A reakciót oldószerben végezzük. Alkalmas oldószerek az olyan szerves oldószerek mint a tetrahidro-furán, dioxán, alkoholok (általában az 1—4 ₃₀ szénatomosak), glikol-éterek, például etilén-glikol-dietil-éter.

A rozamicín vagy a 12,13-dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicin 20-helyzetű di-rövidszénláncú-alkil-acetálja, előnyösen dimetil-acetálja például 9-helyzet- ₃₅ ben a megfelelő 9,9-dihidro-analóggá redukálható alkoholos közegben, előnyösen nátrium-borohidriddel.

A reakció körülményei között a kiindulási anyagban levő észtercsoportok hidrolizálnak. ₄₀

Az I. táblázat 22. vegyülete állítható elő ezzel az eljárással, ami az illető vegyület 9a és 9β formáinak keverékét jelenti.

h) Az olyan I általános képletű vegyületek

- ahol a szaggatott vonalak esetleges kettős kötéseket jelentenek,

Q jelentése oxigénatom vagy

csoport,

Z jelentése oxigénatom,

R jelentése hidrogénatom,

R’jelentése hidrogénatom vagy 2-18 szénatomos alkil-karbonil-csoport vagy benzoilcsoport,

B a 12- és 13-helyzetű szénatomok között egyes 55 kötést vagy kettős kötést jelent, vagy ha Q jelentése más mint oxigénatom, vagy ha a makrolid-gyűrű a 10- és 11-helyzet között telítve van vagy a 2- és 3-helyzet között telítetlen, akkor B oxirán-gyűrű is lehet, 60

W jelentése -OR’ csoport vagy hidrogénatom, ahol R’ az előbb megadott jelentésű, azzal a fenntartással, hogy ha a 2- és 3-helyzet között kettős kötés van, akkor W jelentése hidrogénatom, és D jelentése hidrogénatom, 65 egy olyan I általános képletű vegyület hidrolízisével állíthatók elő

- ahol a szaggatott vonalak, B, Q, R’, W és D jelentése az előbb megadottakkal azonos,

R jelentése R’-vel azonos,

Z jelentése /OR” csoport, ahol R” jelentése metilcsoport.

A hidrolízist vizes közegben végezzük olyan savkatalizátor jelenlétében, mint például a híg ásványi savak, szerves savak (például 1-5 szénatomos savak, előnyösen trifluor-ecetsav) vagy erősen savas ioncserélő gyantákkal. Az oldószer vízen kívül olyan szerves oldószer is lehet, mint például aceto-nitril.

A reakciókörülmények között legalább egy 2’-helyzetű lehetséges észtercsoport hidrolizál. Gyakran a terméknek a reakcióközegből történő elkülönítése alatt más lehetséges észtercsoportok is hidrolizálnak.

Az I. táblázat 1.-5., 8., 9., 12.-18., 23.-28. vegyületei ezzel az eljárással állíthatók elő a megfelelő 20-acetálból, szükség esetén ezt követő észterezéssel.

i) A X általános képletű vegyületek

- ahol a szaggatott vonal esetleges kettős kötést jelent,

Q jelentése oxigénatom vagy

csoport,

Z jelentése oxigénatom vagy illetve =N0H csoport,

R’jelentése hidrogénatom vagy 2—18 szénatomos alkil-karbonil-csoport vagy benzoilcsoport,

R” jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

Wjelentése —OR’ csoport vagy hidrogénatom, ahol R’ jelentése az előbbivel azonos, azzal a fenntartással, hogy ha a 2- és 3-helyzet között kettős kötés van, akkor W jelentése hidrogénatom egy XI általános képletű vegyület hidrolizálásával állíthatók elő

- ahol a szaggatott vonal, Q, W, Z, R’ és R” jelentése az előbbiekkel azonos, és R jelentése R’ jelentésével azonos.

Ezt az eljárást olyan vegyületekhez előnyös alkalmazni, ahol a 2- és 3-helyzetű szénatomok egyes kötéssel kapcsolódnak.

A reakció végezhető például ozmium-tetroxiddal vagy kálium-ozmiáttal vizes piridinben szobahőmérsékleten.

A kiindulási anyag 2’-helyzetű esetleges észtercsoportja hidrolizál a reakció körülményei között.

Az I. táblázat 8. vegyülete például ezzel a módszerrel állítható elő a megfelelő IX általános képletű vegyületből.

A j)-m) eljárások most következő tárgyalása során azokra az I általános képletű vegyületekre utalunk

- ahol a szaggatott vonalak esetleges kettős kötéseket jelentenek.

Q jelentése oxigénatom vagy csoport,

Z jelentése oxigénatom vagy illetve =NOH csoport,

RésR’ jelentése hidrogénatom vagy 2-18 szénatomos alkil-karbonil-csoport vagy benzoilcsoport, R” jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, Ba 12- és 13-helyzetű szénatomok között egyes kötést vagy kettős kötést jelent, vagy ha Q vagy Z jelentése más, mint oxigénatom, vagy ha a makróiid-gyűrű a 10- és 11-helyzet között telített vagy a 2- és 3-helyzet között telítetlen, akkor B a 12- és 13-helyzetű szénatomokkal alkotott oxirán-gyűrűt is jelenthet,

W jelentése OR’ csoport vagy hidrogénatom, ahol R’ jelentése az előbb megadott, azzal a fenntartással, hogy ha a 2- és 3-helyzetű szénatomok kettős kötéssel kapcsolódnak, akkor W jelentése hidrogénatom, és D jelentése hidrogénatom, azzal a további fenntartással, hogy ha valamely vegyületben B kettős kötést jelent, a 10- és 11-helyzetű szénatomok kettős kötéssel kapcsolódnak, a 2- és 3-helyzetű szénatomok egyes kötéssel kapcsolódnak, mindkét D szubsztituens hidrogénatomot jelent, Q jelentése oxigénatom, W jelentése -OR’ csoport, ahol R és R’ az előbbi jelentésűek, akkor Z jelentése más, mint csoport.

j) Az olyan I általános képletű vegyületek - amelyek az előbbi meghatározástól abban térnek el, hogy Q jelentése csak oxo-csoport - az említett I általános képletnek megfelelő vegyületből állíthatók elő

csoport a 9-helyzetű csoportnak például mangán-dioxiddal történő oxidációjával. Ezzel az eljárással állítható elő például az I. táblázat 2. vegyülete az l. táblázat

23. vegyületéből.

k) Az olyan I általános képletű vegyületek

- amelyek abban térnek el a korábbi meghatározástól, hogy Z jelentése oxo-csoport,

W jelentése -OR’ csoport, és R és R’ jelentése más, mint hidrogénatom az említett I általános képletű megfelelő vegyületekből aj — ahol Z jelentésecsoport - állíthatók elő a 20-helyzetű csoport oxidációjával, reagensként ecetsav-anhidridet és dimetil-szulfoxidot vagy piridines kén-trioxidot és dimetil-szulfoxidot használva. Ezzel az eljárással például az I. táblázat

2. vegyülete állítható elő.

egy olyan megfelelő vegyületnek például cinkkel végzett reagál tatásával is előállíthatok — ahol a 10- és 11-helyzetű szénatomok egyes kötéssel kapcsolódnak, és a 10- és 11-helyzetben mezil-oxi-csoport van.

Az említett kiindulási vegyület például egy megfelelő I általános képletű vegyület — ahol a D szubsztituensek jelentése OH-cso10 port - metán-szulfonil-kloriddal történő reagáltatásával állítható elő.

m) Az előbb megadott I általános képletű ve15 gyületek — ahol Z,jelentése =NOH csoport — dezoxaminálásnak vethetők alá (pl. savas hidrolízissel), amikor a megfelelő olyan vegyületet nyeljük — ahol Z jelentése oxo-csoport.

Ezzel az eljárással például az I. táblázat 2. vegyülete az I. táblázat 10. vegyületéből nyerhető.

n) Az előbb leírt eljárások legtöbbje során a kiindulási anyagban levő esetleges észtercsoportok (különösen a 2’-helyzetű észtercsoport) legalább részben szolvolizálódnak már a reakció alatt vagy az izolálást folyamat során. Gyakran a szolvolízis mértéke a reakció tényleges körülményeitől függ, amelyek bizonyos mértékig változtathatók. Sok 30 esetben előnyös a szabad bázist használni kiindulási anyagként valamilyen észtere helyett, amely olyan terméket eredményez, amely nem tartalmaz nagyszámú nemkívánt mellékterméket (különféle észtereket).

Ha az előbb leírt l általános képletű vegyületek észterei szükségesek, a megfelelő szabad bázisokat jól ismert eljárásokkal észterezni kell.

Az acilezés például a savanhidriddel vagy savha40 logeniddel, előnyösen a kloriddal végezhető. A reakció valamilyen szerves oldószerben, például valamilyen ketonban (előnyösen acetonban) vagy valamilyen tercier aminban (például piridinben, dimetil-amino-piridinben) végezhető. Amint ismeretes, a 45 reakcióközegben valamilyen savmegkötőnek kell lennie, ha a halogenidet alkalmazzuk.

Az eljáráshoz előnyös valamilyen 2-18 szénatomos, előnyösen 2—5 szénatomos alifás karbonsav, például ecetsav, propionsav, sztearinsav, pivalinsav 50 vagy valamilyen aromás karbonsav, például benzoesav megfelelő származékát használni.

Az előbb leírt eljárással főként 2’-mono-észterekét, 3,2’-diésztereket, 3,20,2’-triésztereket, 3,9,2’-triésztereket (ahol Z jelentése előnyösen ch₃ csoport vagy oxigénatom) és 3,9,20.2’-tetraCH₃ észtereket állítanak elő. A 2’-helyzetű észter keletkezik először a szokásos reakciókörülmények 60 között. Vegyes észterek is előállíthatok.

1) Az előbb megadott I általános képletű vegyületek

- ahol a 10- és 11-helyzetű szénatomok kettős kötéssel kapcsolódnak - 65

o) A 2’-helyzetben szabad hidroxil-csoportot tartalmazó észterek, különösen a 3-monoészterek, a 2’-észtercsoportnak a 73/8630. sz. dél-afrikai szabadalmi leírásban leírt szelektív hidrolízisével állít9 '76333 hatók elő. A többi észtercsoport szükség esetén jól ismert eljárásokkal távolítható el.

Az illető észtert előnyös szabad formában használni a szolvolízishez (nem savaddíciós sója formájában), különösen a 2’-észtercsoport szolvolízise esetében.

p) Az egyes származékok, nevezetesen az I általános képletű szabad bázisok és észtereik savaddíciós sói átkerülnek a termékbe tekintettel a találmányra. Az előbb leírt eljárások közül sokban a kiindulási anyag savaddíciós sói is használhatók. Megfelelő izolálási eljárások alkalmazásával lehetséges az illető termék savaddíciós sóját kapni. A szabad vegyületek (az I általános képletű szabad bázis vagy észterek) jól ismert eljárásokkal alakíthatók savaddíciós sóikká a vegyületeknek - esetleg vizet is tartalmazó - szerves oldószerben (például etanolban, acetonban) a kívánt savval vagy sójával történő reagáltacásával, esetleg a reakciókeveréket enyhén savassá tevő kismennyiségű sav jelenlétében.

A következő példákat közöljük a találmány szerinti eljárás legjobbnak vélt kiviteli alakjainak szemléltetése céljából. Ezek azonban nem úgy értelmezendők, hogy a találmány oltalmi köre csak ezekre korlátozódik.

1. Példa

12,13 -dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicin g kálium-jodid 30 ml ecetsavval készült oldatát forrásig melegítjük. Cseppenként hozzáadjuk 6 g rozamicin 18 ml ecetsavval készült oldatát, és az elegyet 55 percen át visszaforraljuk. Az oldatot lehűtjük, és körülbelül 180 g jégre öntjük, majd a pH-t körülbelül 9-re állítjuk 10%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal. Etilacetáttal extraháljuk, és a szerves extraktumokat lúgos nátrium-tioszulfát oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist bepároljuk, a címvegyületet tartalmazó maradékot kapjuk.

A) A maradékot szilikagélen kromatografáljuk 3% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján egy vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és kloroform-hexán elegyből kristályosítjuk, így a címvegyületet kapjuk. Súlyállandóságig szárítjuk. Olvadáspont: 109—111 °C, [a]o =-33° (etanol), 283 nm (e 21,700). Magmágneses rezonancia vizsgálatok és nukleáris Overhauser effektus vizsgálatok alapján a vegyület 12,13-transz sztereoizomer.

b) A kromatográfiás oszlop elúcióját tovább folytatjuk ugyanezzel az oldószereleggyel, így az előbb leírt vegyületnek egy polárosabb vegyülettel alkotott keverékét kapjuk. Ezeket a frakciókat egyesítjük, és újra kromatografáljuk szilikagélen ugyanezt az oldószerelegyet használva. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján egyesítjük a frakciókat, így további mennyiséget nyerünk az előbb leírt vegyületből. Az elúciót folytatva kevés polárosabb komponenst tartalmazó frakciókat nyer ink. Ezeket a frakciókat egyesítjük, és bepároljuk.

A maradék a polárosabb vegyület. [a]_D = +34° (etanol), ₂88 nm (e 14,300). Magmágneses rezonancia vizsgálatok, és nukleáris Overhauser effektus vizsgálatok alapján ez a vegyület a

12.13- cisz sztereoizomer.

2. példa

12.13- dezepoxi-12,l 3-dehidro-rozamicin-sztearát só

100 mg 12,13-dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicint (transz izomer) feloldunk 5 ml etar.olban. Keverés közben hozzáadjuk 50 mg sztearinsav 5 ml etanollal készült oldatát. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, majd nagyvákuumban megszárítjuk, így a címvegyületet kapjuk.

[a]_D =-18° (etanol), λ“|θΗ 283 nm (e 22,00).

3. példa

12,13 -de zepoxi-12,13 -dehidro-rozami cin-kál ium-dihidrogén-foszfát só

100 mg 12,13-dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicint (transz izomer) adunk 24 mg kálium-dihidrogén-foszfát 25 ml vízzel készült oldatához. Az elegyet 30 percig kevertetjük, majd utána megszűrjük és liofilizáljuk, így a kívánt sóhoz jutunk. Olvadáspont: 107-112 °C, [a]_D=—17° (víz), X^eOH 283 nm (e 21,000).

4. példa

12.13- dezepoxi-l 2,13-dehidro-rozamicin-2 ’-propionát

100 mg 12,13-dezepoxi-l 2,13-dehidro-rozamicint (transz izomer) feloldunk 25 ml acetonban, és összesen 0,175 ml propionsav-anhidridet adunk hozzá több adagban három nap leforgása alatt. Az oldatot további egy napon át szobahőmérsékleten tartjuk, majd eldesztilláljuk az oldószert, és a maradékot hideg híg ammónium-hidroxid oldattal eldörzsöljük. A terméket szűrjük, és kloroformban való feloldás után rövid szilikagél oszlopon való átszűréssel tisztítjuk. Az eluátumot bepároljuk, és maradékként a címvegyületet kapjuk, olvadáspont: 90-94 °C, 283 nm (e 20,800), tömegspektrum: M⁺ 621.

5. példa

12,13-dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicin-2’-acetát

1,13 g 12,13-dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicint (tranz izomer) feloldunk 15 ml acetonban, és 240 mg ecetsav-anhidridet adunk hozzá. Szobahőmérsékleten 15 órát kevertetjük, utána az oldószert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk, és a maradékot híg ammónium-hidroxid oldattal eldörzsöljük. Etilacetáttal extraháljuk, az extraktumokat vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk, így a címvegyületet kapjuk kristályos termékként. 01- 5 vadáspont: 120—121 °C, [a]_D = —5° (etanol).

Hasonló módon, a fenti eljárásban ecetsav-anhidrid helyett más savak, például vajsav, valeriánsav, hexánsav, oktánsav és hasonlók ekvivalens mennyiségű anhidridjeit alkalmazva, a megfelelő 10 észtereket kapjuk.

6. példa

12,13-dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicin-2 ’-benzoát

100 mg 12,13-dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicint (transz izomer) feloldunk 0,4 ml acetonban, és 20 45 mg nátrium-hidro-karbonátot és 0,025 ml benzoil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük három napig, majd eldesztilláljuk az oldószert, és a maradékot 1%-os vizes ammónium-hidroxid oldattal eldörzsöljük. A tér- 25 méket kiszűrjük, és megszárítjuk. Olvadáspont: 108-111 °C, [a]_D=-2,5° (etanol), χΜ^ΟΗ

228 nm (e 16,300), 283 nm (e 20,500), tömegspektrum M⁺ 669.

7. példa

12,13-dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicin -2 ’-szte arát mg sztearil-klorid 0,5 ml acetonnal készült oldatához 102 mg 12,13-dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicint és 50 mg nátrium-hidro-karbonátot adunk.. Az elegyet szobahőmérsékleten két napig kevertetjük, majd a szilárd anyagokat kiszűrjük, és a 40 szűrletet bepároljuk. A maradékot híg ammónium-hidroxid oldattal eldörzsöljük, majd a vizes fázist leöntjük a kapott gumiszerű maradékról. Ezt feloldjuk acetonban, és vákuumban bepároljuk. A maradék a kívánt vegyület. [a]_D = -9° (etanol), 45 λ}£βθ^Η 283 nm (e 20,400), tömegspektrum NT 832.

8. példa

12,13-dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicin-3,2’-diacetát

744 mg 12,13-dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicint feloldunk 10 ml piridinben, és 400 mg ecetsav-an- 55 hidrádét adunk hozzá. Szobahőmérsékleten 20 órát kevertetjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk, és a maradékot híg ammónium•hidroxid oldattal eldörzsöljük. A szilárd anyagot feloldjuk etilacetátban, vizes nátrium-hidro-karbonát 60 oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot bepároljuk, a maradék a kívánt vegyület. Olvadáspont: 105-107 °C.

Hasonló módon, a fenti eljárás során az ecetsav-anhidridet más acilezőszerrel, például propionsav- 65

-anhidriddel, benzoil-kloriddal és hasonlókkal helyettesítve a megfelelő diésztereket, például a 3,2’-di-propionátot, a 3,2’-dibenzoátot és hasonlókat kapjuk.

9. példa

12.13- deze poxi-12,13 -dehidro-rozamicin-3-acetát

A 8. példa szerinti 3,2’-diacetát 720 mg-jának 10 ml metanol és 4 ml víz elegyével készült oldatát 5 órát kevertetjük szobahőmérsékleten. Az oldószert cseréljük fel etilacetátra, és az oldatot mossuk vízzel, szárítsuk, és pároljuk be. A maradék a kívánt vegyület. Olvadáspont 95-98 °C, [a]_n = —4° (etanol).

10. példa

12.13- dezepoxi-12.13-dehidro-rozamicin-20-oxim

100 mg 12,13-dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicin és 15 mg hidroxil-amin-hidroklorid 10 ml etanollal készült oldatát, amely egy csepp piridint tartalmaz, egy órán át forraljuk. Az oldószert cseréljük fel tetrahidrofurán-hexán elegyre, és szűrjük meg az elegyet. A szűrletet hígítsuk hexánnal, és a kapott csapadékot szűrjük ki, így a címvegyületet kapjuk. Olvadáspont: 165-167 °C, [a]_D = -38° (etanol).

11. példa

10,11-dihidro-rozamicin

1,2 g rozamicin 45 ml metanollal készült oldatát, amely 200 mg 5%-os csontszénre lecsapott palládium katalizátort tartalmaz, addig hidrogénezzük, amíg a 240 nm körüli ultraibolya abszorpció megszűnik. Szűrjük meg az elegyet, és a szűrletet pároljuk be. A maradék a címvegyület. Olvadáspont: 94-95 °C, [a]_D =-l° (etanol).

12. példa

10,1 l-dihidro-rozamicin-2’-acetát

A 11. példa szerinti vegyület 580 mg-ját 15 ml acetonban 145 mg ecetsav-anhidriddel reagáltatjuk az 5. példában leírt eljárás szerint. A reakcióelegyet az 5. példában leírt módon feldolgozzuk. így a címvegyülethez jutunk. Olvadáspont: 86-87 °C.

13. példa

12,13 -dezepoxi-10,11 -dihidro-rozamicin

Az 1. példa A) pontja szerinti vegyület 150 mg-jának 10 ml etanollal készült oldatát, amely 35 mg 5%-os csontszénre lecsapott palládium kát akii zátort tartalmaz, addig hidrogénezzük, míg a 283 nm körüli ultraibolya abszorpció megszűnik. Az oldatot megszűrjük, és bepároljuk. A maradék a címvegyület. Olvadáspontja: 78-79 °C.

14. példa

20.20- dihidro-rozami cin

290 mg rozamicin egy ml tetrahidro-furánnal készült oldatát adjuk 150 mg lítium-alumínium-tri-terc-butoxi-hidrid és egy ml tetrahidro-furán elegyéhez, és kevertetjük. További 50 mg redukálószert adunk hozzá, és 18 órát kevertetjük. Vízzel hígítjuk, és kloroformmal extraháljuk, majd elválasztjuk a szerves fázist, vízzel mossuk, és bepároljuk. A maradék a kívánt vegyület. λ^*°^H 239 nm (e 12,700), tömegspektrum M⁺ 583.

15. példa

20.20- dihidro-rozamicin-3,20,2’-triacetát mg 14. példa szerinti vegyületet feloldunk 1,0 ml piridinben, és 0,1 ml ecetsav-anhidridet adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten 5 napig állni hagyjuk. Csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 2%-os vizes ammónium-hidroxid oldattal eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük, és megszárítjuk. így a címvegyülethez jutunk. Olvadáspont: 93-96 °C, λ“«θ^Η 238 nm (e 12,700).

16. példa

12,13 -deze poxi-12,13-dehidro-rozamicin-3,2’-dipropionát g 12,13-dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicint reagáltatunk 10 ml propionsav-anhidriddel és 50 mg dimetil-amino-piridinnel 30 ml piridinben négy napig szobahőmérsékleten (25 °C). A terméket 300 ml 2,5%-os nátrium-karbonát oldatba öntve kicsapjuk. A szuszpenziót 15 percig kevertetjük, szűrjük, a csapadékot vízzel mossuk, és 50 °C-on vákuumban szárítjuk.

Kihozatal: 10,1 g.

g terméket oldunk kloroformban, és az oldatot 50 g szilikagélen engedjük át, 60 ml-es frakciókat szedve. A 8,—16. frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. A maradék a címvegyület tisztított mintája.

Kihozatal: 1,5 g [αβ⁶ = -12,5° (c = 0,3, etanol). [Μ + 1 ] = 676 λ^θ^Η 283 nm (e = 22,300)

17. példa

2,3-dehidro-3-dezoxi-rozamicin

A) 2,75 g rozamicin-2’-propionátot oldunk 40 ni piridinben, és 1 ml metán-szulfonil-kloridot adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten hagy juk állni 3 napig. Az oldatot bepároljuk, és a maradékot eldörzsöljük 1%-os ammónium-hidroxid oldattal, és utána hexánnal. A szilárd terméket kloroformban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót 42 g szilikagélen engedjük át. A kloroformos oldatot bepároljuk, és így 1 g rozamicin-2’-propionát-3-metán-szulfonátot nyerünk maradékként.

B) Az A) pontban nyert termék 400 mg-ját 120 ml piridinben oldjuk, és 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban eldesztilláljuk. A maradékot felszuszpendáljuk híg (1%-os) ammónium-hidroxid oldatban, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot bepároljuk, a maradékot 10 ml 80%-os vizes metanolban oldjuk, és 1 órán át visszaforraljuk. Az oldószert eldesztilláljuk, a maradékot kloroformmal eldörzsöljük, és a kloroformos szuszpenziót átengedjük 4 g szilikagélen. A kloroformos oldatot bepároljuk, és 131 mg terméket kapunk, amely a címvegyületnek megfelelő, és a következő fizikai állandókkal rendelkezik: Olvadáspont: 104-110 ° C.

[α]θ⁶ =-39,1° (c = 0,3, etanol).

18. példa

2,3, 12,13-bisz-dehidro-3-dezoxi-12,13-dezepoxi-rozamicin

A) 475 mg 12,13-dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicin-2’-propionátot oldunk 5 ml piridinben, 0,25 ml metán-szulfonil-kloridot adunk hozzá, és az oldatot 6 napig hagyjuk szobahőmérsékleten állni. Az oldatot bepároljuk, és a maradékot 1%-os ammónium-hidroxid oldattal eldörzsöljük. Az így kapott szilárd anyagot kiszűrjük, és vákuumban szárítjuk. 490 mg 12,13-dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicin-2’-propionát-3-metán-szulfonátot kapunk.

B) Az A) pontban kapott termék 480 mg-ját 100 ml piridinben oldjuk, és 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert eldesztilláljuk, és a kapott maradékot híg (1%-os) ammónium-hidroxid oldatban szuszpendáljuk. A szuszpenziót kloroformmal extraháljuk, és az extraktumot bepároljuk. A maradékot 20 ml 80%-os vizes metanolban oldjuk, és az oldatot 1 órán át visszafolyatással forraljuk. Az oldatot bepároljuk, és a maradékot 46 g szilikagélen kromatografájuk 3 térfogat metanolból és 97 térfogat kloroformból álló oldószerelegyet alkalmazva eluálószerként, így nyerjük a címvegyületet. Kihozatal 131 mg, olvadáspont: 98-103°C.

[α]θ⁶ =-21,9° (c = 0,3, etanol).

19. példa

Rozamicin-20-oxim

300 mg rozamicin és 40 mg NH₂OH*HC1 20 ml etanollal készült oldatát, mely egy csepp piridint tartalmaz, 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk, a maradékot 5 ml tetrahidro-furánban oldjuk, szűrjük, és hexánt adunk hozzá. A címvegyület kicsapódik, és kiszűijük.

Olvadáspont: 158—161 °C, [a]^⁶ -- -26,2° (c = 0,3, etanol).

20. példa

Rozamicin-20-dimetil-acetál

1,0 g rozamícint 10 ml metanolban oldunk, 1,0 ml difluor-ecetsavat adunk hozzá, szárítócsővel lezáijuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten (25 °C-on) hagyjuk állni 72 órán át. A reakcióelegyet körülbelül eredeti térfogatának felére bepároljuk, és 50 ml 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kicsapjuk. A szuszpenziót megszűrjük, és a csapadékot vákuumban 40 °C-on szárítjuk. Kihozatal: 0,8 g. [a]p⁶ = 17,5° (c = 0,3, etanol). λ^®θ^Η 240 nm (e = 13,650).

21. példa

9,9-dihidro-rozamicin-20-dimetil-acetál

8,9 g rozamicin-20-dimetil-acetált (amelyet az előző példában leírtak szerint állítottunk elő) feloldunk 90 ml metanolban, és öt perc alatt 2,5 g nátrium-bórhidridet adunk hozzá kis adagokban. A reakcióelegyet további 20 percig kevertetjük, mialatt exoterm reakció megy végbe. A reakcióelegyet 500 ml kloroformmal hígítjuk, és 200 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal rázzuk. Az oldószeres réteget elválasztjuk, és a kloroformot eldesztilláljpk. A maradékot 700 g szilikagélen kromatografáljuk, eluáló szerként toluol, kloroform, metanol és tömény ammónium-hidroxid oldat 3:1: 0,5 : 0,025 térfogatarányú elegyét használva, így a címvegyületet nyerjük.

22. példa

10,1 l-dihidroxi-10,11-dihidro-rozamicin

A) 2,92 g rozamicint és 1,3 g ozmium-tetroxidot oldunk 15 ml piridinben, és az elegyet szobahőmérsékleten (20-25 °C) öt órát kevertetjük. Utána hozzáadjuk 2,5 g nátrium-hidrogén-szulfit 25 ml piridinnel és 40 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet félórán át kevertetjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk, majd a kloroformot etilacetátra cseréljük. Az etilacetátos oldatot híg ammónium-hidroxid oldattal készült ammónium-szulfid oldattal mossuk, utána vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradék 610 mg.

B) 60 g szilikagéllel kromatográfiás oszlopot készítünk 3 térfogatszázalék metanolt tartalmazó kloroform oldószereleggyel. Az A) pontban kapott maradékot abszorbeáltjuk az oszlopon, és az előbbi oldószerelegy 4 literével eluáljuk, majd ezt követően 4 liter 5% metanolt tartalmazó kloro formmal, mialatt 25 ml-es frakciókat szedünk. A 49.-72. frakciókat, amelyek egy komponenst tartalmaznak, egyesítjük, és bepároljuk. A maradék a címvegyület.

Tömegspektrum: M* = 615. Ultraibolya abszorpció nincs 220nm-nél.

23. példa

12.13- dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicin-lauril-szulfát só mg 12,13-dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicint feloldunk 0,5 ml acetonban, és 25,5 mg nátrium-lauril-szülfát' 5,0 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá. Az oldathoz 0,01 ml ecetsavat adunk, és nitrogénatmoszférában körülbelül 45 percig kevertetjük, engedve, hogy az aceton elpárologjon. Az olajos maradékot éjszakán át hűtjük, majd leöntjük róla a vizet. Az olajos maradékot hexánnal eldörzsöljük, és 2 órán át hűtjük. A hexánt leöntjük, és etanollal eldörzsöljük a maradékot, majd leöntjük az oldószert. A kapott terméket körülbelül 40 °C-on vákuumban szárítjuk, a címvegyületet kapjuk. Kihozatal 60 mg.

Olvadáspont: 129-132 °C, [<*]£* = 15,4° (c = 0,3, etanol). λ^θ» 283 nm (e = 21,000).

Analóg módon, a nátrium-lauril-szulfátot ekvivalens mennyiségű más nátrium-alkil-szulfáttal, például nátrium-tetradecü-szulfáttal, nátrium-hexadecil-szulfáttal, nátrium-oktadecil-szulfáttal helyettesítve, és a 23. példa szerinti eljárást követve a következő vegyületeket állíthatjuk elő:

12.13- dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicin-

-tetradecil-szulfát só,

12,13-dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicin-hexadecil-szulfát só és

12,13-dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicin-oktadecil-szulfát só.

24. példa

12,13-dezepoxi-12,l 3-dehidro-rozamicin-20-dimetil-acetál

a) 10 g 12,13-dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicint

100 ml metanolban oldunk, és 6 ml difluor-ecetsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten (25 °C) 72 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet 50 ml-re bepároljuk, és 500 ml 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kicsapjuk. A szuszpenziót megszűrjük, és a csapadékot 50 °C-on vákuumban szárítjuk, így a címvegyületet kapjuk. Kihozatal: 10,5 g. 283 nm (e = 21,265).

b) Az A) pontban kapott termék l,Og-ját kloroformban oldjuk, és 100 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 5% metanolt tartalmazó kloroformot alkalmazva. A 28.-60. frakciókat egyesítjük.

Kihozatal: 0,65 g. [α]θ⁶ = 1,3° (c = 0,3, etanol). λ“|θ^Η 283 nm (e = 22,480).

25. példa

9.9- dihidro-l 2,13-dezepoxi-l 2,13-dehidro-rozamicin-20-dimetil-acetál

Feloldunk 6,0 g 12,13-dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicin-20-dimetil-acetált 60 ml metanolban. Hozzáadunk 3.5 g nátrium-borohidridet, és 30 percig kevertetjük. Felhígítjuk 10 térfogatnyi kloroformmal, és a kapott oldatot 10%-os nátrium-karbonát oldattal rázzuk, majd a kloroformos réteget vízzel mossuk, és bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, és a terméket 100 g szilikagélen abszorbeáltatjuk. A szilikagéloszlopot 1,0 liter kloroformmal, majd 1 liter 5% metanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk. A 63.-105. frakciókat egyesítjük, és bepároljuk, így a címvegyületet kapjuk. Kihozatal: 3,7 g [α]θ⁶ =+2,0° (c = 0,3, etanol). ^Xm!°^H 238 nm (e = 24,431). M⁺ = 613.

26. példa

9.9- dihidro-12,13-dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicin

Az előbbi példában kapott termék 3,3 g-ját feloldjuk 30 ml acetonitril és 30 ml víz elegyében, hozzáadunk 1,0 ml trifluor-ecetsavat, és szobahőmérsékleten 5 órát hagyjuk állni. Felhígítjuk 150 ml kloroformmal, majd kirázzuk 10%-os nátrium-karbonát oldattal. A vizes réteget friss kloroformmal extraháljuk. A kloroformos rétegeket egyesítjük, vízzel mossuk, és bepároljuk. A maradékot toluol, kloroform, metanol és tömény ammónium-hidroxid oldat 3 : 1 :0,5 :0,25 térfogatarányú elegyében oldjuk, és 240 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként ugyanezt az oldószerelegyet használva. Egyesítjük a 49.-73. frakciókat, így a címvegyülethez jutunk.

Kihozatal: 2,15 g [a]p⁶ =-3,2° (c = 0,3, etanol). [M * 1]⁺ = 567 238 nm (e = 20,180).

Hasonló módon, a 21. példa terméke, azaz a

9.9- dihidro-rozamicin-20-dimetil-acetál is átalakítható a 26. példa eljárása szerint 9,9-dihidro-rozami cinné.

27. példa

12,13-dezepoxi-l 2,13-dehidro-rozamicin-3-propionát

7,4 g 12,13-dezepoxi-12,13-dehidro-rozamidn-3,2’-dipropionátot (amelyet a 16. példában leírtak szerint állítottunk elő) feloldunk 150 ml 80%-os metanol-víz elegyben. A reakcióelegyet három napig szobahőmérsékleten (25 °C) hagyjuk állni. A reakcióelegyet körülbelül 40 ml-re bepároljuk, és 400 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal kicsapjuk. A szuszpenziót megszüljük, kevés vízzel mossuk, és a csapadékot 50 °C-on vákuumban megszárítjuk. A terméket kloroformban feloldjuk, és 600 g szilikagélen kromatografáljuk, kloroformmal eluálva. Az első 3,0 liter kloroformot egyesítjük, azután 4% metanolt tartalmazó kloroformra váltunk át. A 168.-320. frakciókat egyesítjük, és bepároljuk, a kapott maradék a címvegyület. Kihozatal: 3,0 g [α]£)⁶=-8,4° (c = 0,3, etanol).

[M * 1]⁺ = 622.

28. példa

20,20-dihidro-rozamicin

A) 0,9 g rozamicint feloldunk 3 ml tetrahidro-furánban, és 660 mg lítium-tri-terc-butoxi-alumínium-hidridet adunk hozzá 3 mi tetrahidro-furánban.

A reakcióelegyet 20 percig kevertetjük szobahőmérsékleten (25 °C). További 1,5 g redukálószert adunk hozzá apránként, és a reakciót éjszakán át (16 óra) hagyjuk továbbmenni. A reakcióelegyet 100 ml kloroformmal meghígítjuk, és 50 ml vizes 0 nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kirázzuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, bepároljuk, és etil-alkohollal oldjuk. Az alkoholos oldatot víz hozzáadása után bepároljuk, és liofilizáljuk, így a címvegyületet kapjuk.

Kihozatal: 0,5 g.

B) Az így kapott 20,20-dihidro-rozamicint feloldjuk kloroformban, és 50 g szilikagélen kromatografáljuk 4% metanolt tartalmazó kloroformot alkalmazva eluálószerként. A megfelelő frakciókat egyesítjük, így tisztított termékhez jutunk.

(Az adatok a 14. példánál láthatók.)

29. példa

12,13-dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicin g rozamicint feloldunk 300 ml 1 n kénsavban argongáz alatt. Hozzáadjuk 51,5 g króm(III)0 -klorid-hexahidrát 80 ml vízzel és 20 ml kénsavval készített oldatát, amelyet lOOg amalgámozott cinkkel töltött oszlopon csurgattunk át, s ennek során ekvivalens mennyiségű króm(II)-ion képződött (lásd Inorganic Synthesis, 3. kötet, 5 148,—150. oldal). Az oldat pH-jának 0,8-1,2 körülinek kell lennie. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten (25 °C) éjszakán át (18 óra) argongáz alatt hagyjuk állni. A reakcióelegyet 500 ml dietil-éterrel extraháljuk. A reakcióelegy pH-hát 8 n 3 nátrium-hidroxid oldattal 8-ra állítjuk. A reakcióelegyet 2,0 liter dietil-éterrel extraháljuk, és az extraktumot szüljük. Az extraktumot vízzel mossuk, és az extraktumot bepároljuk. A párlási maradékot etanol : víz (1 : 2) elegyben oldjuk, és liofili5 záljuk.

Kihozatal: 44,7 g, (89,4%).

[α]θ⁶ =-29,3° (c = 3, kloroform). λΜ|°^Η 283 nm (e = 20,420).

A találmány szerinti vegyületek antibakteriális ) szerek. A rozamicintől többé-kevésbé különböznek hatásosságukban, hatásspektrumukban és a legmegfelelőbb adagolási módban (szájon át, helyileg vagy parenterálisan történő adagolás).

Általában a találmány szerinti vegyületek hatái sosabbak Gram-pozitív szervezetekkel szemben.

Azonban Gram-negatív fajokkal szemben is mutatnak hatást. A találmány szerinti vegyületek például az alábbi törzsek fajtái ellen alkalmazhatók: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Proteus vulgáris, 5 Pseudomonas aeruginosa, Diplococcus pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus morganii és hasonlók.

Az alábbiakban példákat sorolunk fel néhány adagolási formára, ahol a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók, beleértve gyógyszerészetileg el- 10 fogadott nem mérgező savaddíciós sóikat, gyógyszerészetileg elfogadott nem mérgező észtereiket és az említett észterek gyógyszerészetileg elfogadott nem mérgező savaddíciós sóit. A készítmények — kivéve a helyileg alkalmazottakat - úgy vannak összeál- 15 lítva, hogy naponta testsúlykilogrammonként körülbelül 5—50 mg antibiotikum (szabad bázisra számítva) adagolását biztosítsák. A helyileg alkalmazott készítményeket általában naponta 2—4-szer kell használni a fertőzött területre. Megjegyzendő 20 azonban, hogy az adott dózis mennyisége és gyakorisága nagymértékben függ a fertőzés típusától, súlyosságától és a kezelt állatfajok egyéni jellegzetességeitől. A találmány szerinti vegyületek különösen jól alkalmazhatók melegvérű állatok ke- 25 zelésére, de in vitro is felhasználhatók fertőtlenítőszerekként laboratóriumi üvegáruk, fogászati és orvosi felszerelések részére.

1. készítmény:

Kapszula

12,13-dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicin.

Lak tóz

Magnézi um-sztearát

250,00 mg

248,75 mg

1,25 mg

500,00 mg 40

Eljárás:

1. Az antibakteriális szert és a laktózt elegyítjük.

2. Hozzáadjuk a magnézium-sztearátot, és összeke- 45 verjük.

3. Megtöltjük a kapszulát.

2. készítmény:

Orális szuszpenzió (125 mg/5 ml dózist ad)

12,13-dezepoxi-12,13-dehidro-

-rozamicin-2 ’-benzoát	25,0 g
Magnézium-alumínium-szilikát Karboxi-tnetil-cellulóz-nátrium,	9,5 g	55
U. S. P.	2,5 g
Nátrium-citrát, U. S. P.	25,0 g
Ízesítő anyag	tetszés szerint
Színező anyag	tetszés szerint	60
Metilparaben, U. S. P.	0,9 g
Propilparaben, U. S. P.	0,2 g
Polysorbate 80, U. S. P.	1,0 g
Szorbit oldat, U. S. P.	500,0 g
Víz feltölteni	1000,0 ml-re	65

Eljárás:

1. Forrásig melegítünk 200 ml vizet, és feloldjuk benne a parabenek felét. Lehűtjük körülbelül 70 °C-ra, majd belekeverjük a Polysorbate 80-at. Beleszórjuk a szilikátot, és addig keverjük, amíg egyenletes szuszpenziót kapunk.

2. Forrásig melegítünk további 200 ml vizet, és feloldjuk benne a parabenek maradékát. Ebben eldiszpergáljuk a CMC-t, amíg egyenletes gélt kapunk. Belekeverjük a szorbit oldatot. Azután feloldjuk a n átrium-citrátot.

3. A 2. oldatot lassan állandó keverés közben hozzáadjuk az 1. oldathoz. Az elegyet lehűtjük 25 °C-ra. Hozzáadjuk az antibakteriális szert, a borkősav ízesítőt és a színezőanyagot, és alaposan összekeverjük. Vízzel feltöltjük 1000 ml össztérfogatra.

3. készítmény:

Helyileg alkalmazható kenőcs

12,13-dezepoxi-12,13-dehidro-

-rozamicin-2’-propionát	10 g
Sztearinsav	200 g
Szorbit-monosztearát	104 g
Szorbit-monooleát	20 g
Poli-oxietilén-szorbit-monolaurát	56 g
Víz feltölteni	1000 ml-re.

Eljárás:

1. A sztearinsavat, szorbit-monosztearátot, szorbit -monooleátot és poli-oxietilén-szorbit-monolaurátot 65 °C-ra melegítjük.

2. A víz körülbelül 90%-át 70°C-ra melegítjük.

3. A vizet az 1. pontban készített elegyhez adjuk, és keveréssel kenőcsalapot készítünk belőle.

4. Az antibakteriális szert felszuszpendáljuk s víz körülbelül 10%-ával, átengedjük egy kolloidmalmon.

5. A kolloid szuszpenziót hozzáadjuk az olvadt kenőcsalaphoz, és elkeveijük. Utána hagyjuk lehűlni.

4. készítmény

Helyileg alkalmazható kenőcs

12,13-dezepoxi-12,l 3-dehidro-rozamicin-

-2’-sztearát 10 g

Petrolátum 990 g

1000 g

1/6333

Eljárás:

1. A petrolátumot megolvasztjuk.

2. Az antibakteriális szert elszuszpendáljuk a pet- 5 rolátum körülbelül 10%-ával, és átengedjük egy kolloidmalmon.

3. A kolloid szuszpenziót összekeverjük a maradék petrolátummal. Hagyjuk lehűlni. 10

Claims (24)

1. Eljárás az I általános képletű új rozamicinszármazékok és gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus savaddíciós sóik előállítására - ebben a képletben a szaggatott vonalak adott esetben jelenlevő kettős kötéseket jelentenek, /OR’

Q oxigénatomot vagy < általános képletű cso'H portot, /OR’

Z oxigénatomot vagy <

képletű csoportot vagy =N0H csoportot, Rés R’ hidrogénatomot vagy 2—18 szénatomos alkil-karbonil- vagy benzoilcsoportot, R” hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, B a 12- és 13-helyzetű szénatomok között egyes vagy kettős kötést jelent, vagy ha Q vagy Z oxigénatomtól eltérő jelentésű, vagy a makrolid-gyűrű a 10- és 11-helyzet között telített, vagy a 2· és 3-helyzet között telítetlen, akkor B oxirán-gyűrűt is jelenthet,

W -OR’ általános képletű csoportot vagy hidrogénatomot jelent, ahol R’ a fenti jelentésű, azzal a fenntartással, hogy ha a 2- és 3-helyzetű szénatomok kettős kötéssel kapcsolódnak, akkor W jelentése hidrogénatom,

D jelentése hidrogénatom, azzal a további fenntartással, hogy ha B kettős kötést jelent, a 10- és 11-helyzetű szénatomok kettős kötéssel, a 2- és 3-helyzetű szénatomok egyes kötéssel kapcsolódnak, Q jelentése oxigénatom, W -OR’ általános képletű csoport, R és R’ a fenti jelentésűek, akkor /OR’

Z\^ általános képletű csoporttól eltérő jelentésű azzal jellemezve, hogy

a) az I általános képlet keretébe tartozó III általános képletű vegyületek előállítására - ebben a képletben a szaggatott vonal esetleges kettős kötést jelent, /OR’

Q oxigénatomot vagy / általános képletű csoportot,

OR’ /OR”

Z oxigénatomot, vagy\qr” ^³^³¹¹⁰⁸ képletű csoportot vagy =NOH csoportot,

R és R’ hidrogénatomot,

R” hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent,

W hidrogénatomot vagy -OR’ általános képletű csoportot, ahol R’ jelentése az előbb megadott, azzal a fenntartással, hogy ha a 2- és 3-helyzetű szénatomok kettős kötéssel kapcsolódnak, akkor W jelentése hidrogénatom, és azzal a további fenntartással, hogy ha a 2- és 3-helyzetű szénatomok egyes kötéssel kapcsolódnak, Q. jelentése oxigénatom, W jelentése -OR’ általános képletű csoport, R és R’ a fent megadott jelentésű, /OR’ akkor Z<^ általános képletű csoporttól eltérő H jelentésű egy megfelelően szubsztituált IV általános képletű vegyületet, vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját - ebben a képletben a szaggatott vonal esetleges kettős kötést jelent, /OR’

Qoxigénatomot vágyó általános képletű csoportot,

Z oxigénatomot, általános képletű csoportot vagy =NOH csoportot jelent,

Rés R’ hidrogénatomot vagy 2—18 szénatomos alkil-karbonil vagy benzoilcsoportot,

R” hidrogénatomot vagy metilcsoportot,

W hidrogénatomot vagy —OR’ általános képletű csoportot jelent, ahol R’ a fenti jelentésű, azzal a fenntartással, hogy ha a 2- és 3-helyzetű szénatomok kettős kötéssel kapcsolódnak, akkor W jelentése hidrogénatom, és azzal a további fenntartással, hogy ha a 2- és 3-helyzetű szénatomok egyes kötéssel kapcsolódnak, Q jelentése oxigénatom, W jelentése —OR’ általános képletű csoport, R és R’ az előbb megadott jelentésűek, /OR’ akkor Ζ<^ általános képletű csoporttól eltérő jelentésű redukálunk, előnyösen halogeniddel, vagy króm(II)•sóval vagy

b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében a szaggatott vonalak esetleges kettős kötést jelentenek, Q jelentése oxigénatom vagy általános képletű csoport, Z jelentése =N0H csoport, R és R’ hidrogénatomot vagy 2—18 szénatomos alkil-karbonil- vagy benzoilcsoportot jelent, B a 12- és 13-helyzetű szénatomok közötti egyes vagy kettős kötést jelent vagy a 12- és 13-helyzetű szénatomokkal együtt oxirán-gyűrűt alkot, W hidrogénatomot vagy —OR’ általános képletű csoportot jelent, ahol R’ a fenti jelentésű, azzal a fenntartással, hogy ha a 2és 3-helyzetű szénatomok kettős kötéssel kapcsolódnak, akkor W jelentése hidrogénatom, D jelentése hidrogénatom, egy olyan I általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját, amelynek képletében Z oxigénatomot jelent, Q, B, W, R, R’ és D az előzőkben megadott jelentésűek, hidroxil-aininnal vagy reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy

c) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében a szaggatott vonalak eset16 leges kettős kötést jelentenek, Q jelentése oxigénzOR’ atom vagy/ általános képletű csoport, Z jelen,OR’ tése/ általános képletű csoport, R hidrogénatomot jelent, B a 12- és 13-helyzetű szénatomok között egyes vagy kettős kötést jelent, vagy a 12és 13-helyzetű szénatomokkal együtt oxirán-gyűrűt alkot, W hidrogénatomot vagy —OR’ általános képletű csoportot jelent, ahol R’ a fenti jelentésű, azzal a fenntartással, hogy ha a 2- és 3-helyzetű szénatomok kettős kötéssel kapcsolódnak, akkor W jelentése hidrogénatom, D hidrogénatomot jelent, olyan vegyületek kivételével, amelyek képletében B kettős kötést jelent, a 10- és 11-helyzetű szénatomok kettős kötéssel kapcsolódnak, a 2- és 3-helyzetű szénatomok egyes kötéssel kapcsolódnak, D hidrogénatomot jelent, Q oxigénatomot, W —OR’ általános képletű csoportot jelent, R és R’ az előbb megadott jelentésűek, egy olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R és R’ hidrogénatomot vagy 2—18 szénatomos alkil-karbonil- vagy benzoilcsoportot, Z oxigénatomot jelent, és a szaggatott vonalak, Q, B, W és D a fenti jelentésűek, redukálunk, előnyösen fémhidriddel, vagy

B a 12- és 13-helyzetű szénatomok közötti egyes vagy kettős kötést jelent vagy a 12- és 13-helyzetű szénatomokkal együtt oxirán-gyűrűt alkot,

W hidrogénatomot vagy -OR’ általános képletű 5 csoportot jelent, ahol R’ a fenti jelentésű, és

D hidrogénatomot jelent — egy megfelelően szubsztituált I általános képletű vegyületet - ebben a képletben Q, Z, R, R’, R” és D az előzőkben megadott jelentésűek, a szagga10 tott vonal esetleges kettős kötést jelent, B a 12- és 13-helyzetű szénatomok közötti egyes vagy kettős kötést jelent vagy a 12- vagy 13-helyzetű szénatomokkal együtt oxirán-gyűrűt alkot, W hidrogénatomot vagy -OR’ általános képletű csoportot jelent, 15 ahol R’ a fenti jelentésű, azzal a feltétellel, hogy ha a 1- és 3-helyzetű szénatomok kettős kötéssel kapcsolódnak, akkor W hidrogénatomot jelent katalitikusán hidrogénezünk, vagy

d) az I általános képlet keretébe tartozó VII általános képletű vegyületek előállítására - ebben a képletben a szaggatott vonal esetleges kettős kötést jelent,

Q jelentése oxigénatom vagy általános képletű csoport,

Z jelentése oxigénatom vagy általános képletű csoport vagy -NOH csoport, RésR’ hidrogénatomot vagy 2-18 szénatomos alkil-karbonil- vagy benzoilcsoportot, R” hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, Ba 12- és 13-helyzetű szénatomok közötti egyes vagy kettős kötés vagy a 12- és 13-helyzetű szénatomokkal együtt oxirán-gyűrűt alkot, D hidrogénatomot jelent egy VIII általános képletű vegyületről - ebben a képletben B, D, Q, Z, R, R’, R” és a szaggatott vonal a fenti jelentésű - a T jelű lehasítható csoportot, előnyösen valamely szulfonsavmaradékot, és a 2-helyzetű hidrogénatomot elimináljuk, vagy

20 f) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében a szaggatott vonalak esetleges kettős kötést jelentenek, Q oxigénatomot /OR’ /OR” vagy γ általános képletű csoportot, Z \

- általános képletű csoportot, R és R’ hidrogénatomot vagy 2—18 szénatomos alkil-karbonil- vagy benzoilcsoportot, R” metilcsoportot jelent, B a 12és 13-helyzetű szénatomok között egyes vagy kettős kötés vagy a 12- és 13-helyzetű szénatomokkal ³⁰ együtt oxirán-gyűrűt alkot, W hidrogénatomot vagy -ŐR’ általános képletű csoportot jelent, ahol R’ a fenti jelentésű, azzal a fenntartással, hogy ha a 2és 3-helyzetű szénatomok között kettős kötés van, akkor W hidrogénatomot jelent, és D hidrogén³⁵ atom, egy olyan I általános képletű 20-aldehid-vegyületet, amelynek képletében Z oxigénatomot jelent, a szaggatott vonal, B, D, Q, R, R’ és W ebben az eljárásváltozatban megadott jelentésűek, proton-donor katalizátor jelenlétében metanollal reagáltatunk, vagy

g) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében a szaggatott vonalak esetR’ általános leges kettős kötést jelentenek, Q képletű /OR’ /OR” csoportot, Z vagy általános képletű csoportot, R és R’ hidrogénatomot, R” metilcsoportot jelent, B a 12- és 13-helyzetű szénatomok közötti egyes vagy kettős kötés vagy a 12és 13-helyzetű szénatomokkal együtt oxirán-gyűrűt

e) az I általános képlet keretébe tartozó IX általános képletű vegyületek előállítására — ebben a képletben portot,

Z oxigénatomot

Q oxigénatomot általános képletű csoOR’ / vagy vagy

OR” általános OR” alkot, W hidrogénatomot vagy -OR’ általános képletű csoportot jelent, ahol R’ a fenti jelentésű, azzal a fenntartással, hogy ha a 2- és 3-helyzetű szénatomok között kettős kötés van, akkor W hidrogénatomot jelent, és D hidrogénatomot jelent, egy olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében a szaggatott vonalak, B, D, R” és W ebben az eljárásváltozatban megadott jelentésűek, /OR”

Q oxigénatomot, Z oxigénatomot vagy/ általános képletű csoportot, R és R' hidrogénatomot vagy 2-18 szénatomos alkil-karbonil- vagy benzoil65 csoportot jelent a 9-helyzetben. és ha Z oxigénképletű csoportot vagy =N0H csoportot jelent,

RésR’ hidrogénatomot vagy 2-18 szénatomos alkil-karbonil- vagy benzoilcsoportot,

R”hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, atom, akkor a 20-helyzetben, redukálunk, előnyösen fémhidriddel vagy

h) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében a szaggatott vonalak esetleges kettős kötést jelentenek, Q oxigénatomot /OR’ vagy általános képletű csoportot, Z oxigénatomot, R hidrogén atomot, R’ hidrogénatomot vagy 2-18 szénatomos alkil-karbonil- vagy benzoilcsoportot jelent, B a 12- és 13-helyzetű szénatomok közötti egyes vagy kettős kötés, vagy ha Q oxigénatomtól eltérő, vagy a makrolid-gyűrű a 10és 11-helyzetek között telített vagy a 2- és 3-helyzetek között telítetlen, akkor B a 12- és 13-helyzetű szénatomokkal együtt oxirán-gyűrűt is alkothat, W hidrogénatomot vagy —OR’ általános képletű csoportot jelent, ahol R’ a fenti jelentésű, azzal a fenntartással, hogy ha a 2- és 3-helyzetű szénatomok kettős kötéssel kapcsolódnak, akkor W hidrogénatom, és D hidrogénatomot jelent, egy olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R jelentése azonos R’ fenti jelentésével, a szaggatott vonal, B, Q, R’, W és D az előző /OR” jelentésűek, Z \θ^„ általános képletű csoportot jelent és R” metilcsoport, hidrolizálunk, vagy

i) az I általános képlet keretébe tartozó X általános képletű vegyületek előállítására — ebben a képletben a szaggatott vonalak esetleges kettős /OR’ kötést jelentenek, Q oxigénatomot vágyó álta'H lános képletű csoportot, Z oxigénatomot vagy /OR’ /OR”

V, , \ „ ^vagy =NOH csoportot jelent, R’ hidΉ OR ’ kettős kötés van, akkor W hidrogénatom, D hidrogénatomot jelent, azzal a további fenntartással, hogy ha B kettős kötés, a 10- és 11-helyzetű szénatomok között kettős kötés, a 2- és 3-helyzetű szénatomok között egyes kötés van, Q oxigénatomot, W —OR’ általános képletű csoportot jelent, R /· /OR’ és R’ a fenti jelentésűek, akkor Z általános képletű csoporttól eltérő jelentésű, egy olyan I általános képletű vegyületben, amelynek képletében általános képletű csoportot jelent, a szaggatott vonal, Β, Z, R, R’, R”, W és D a fenti jelentésűek, a 9-helyzetű csoportot oxidáljuk, előnyösen mangán-dioxiddal, vagy

k) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében a 10- és 11-helyzetek közötti szaggatott vonal esetleges kettős kötést jelent, a 2- és 3-helyzetek közötti szaggatott vonal kettős kötést jelent, Q oxigénatomot vagy általános képletű csoportot, Z oxigénatomot, R és R’ 2—18 szénatomos alkil-karbonil- vagy benzoilcsoportot jelent, B a 12- és 13-helyzetek között egyes vagy kettős kötést jelent, vagy ha Q oxigénatomtól eltérő, vagy a makrolid-gyűrű a 10- és 11-helyzetek között telített, vagy a 2- és 3-helyzetek között telítetlen, akkor B a 12- és 13-helyzetű szénatomokkal együtt oxirán-gyűrűt is alkothat, W -OR’ általános képletű csoportot jelent, ahol R’ a fenti jelentésű, és D hidrogénatomot jelent, egy olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében Z általános képletű csoportot jerogénatomot vagy 2-18 szénatomos alkil-karbonilvagy benzoilcsoportot, R” hidrogénatomot vagy metil csoportot, W hidrogén atomot vagy -OR’ általános képletű csoportot jelent, ahol R’ a fenti jelentésű, azzal a fenntartással, hogy ha a 2- és 3-helyzetek között kettős kötés van, akkor W hidrogénatomot jelent - egy XI általános képletű vegyületet - ebben a képletben Q, W, Z, R’, R” és a szaggatott vonal a fenti jelentésűek, és R jelentése azonos R’ jelentésével - hidroxilezünk, vagy

j) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében a szaggatott vonalak esetleges kettős kötést jelentenek, Q oxigénatomot, Z lent, B, a szaggatott vonal, Q, R, R’, R”, W és D a fenti jelentésűek, a 20-helyzetben oxidálunk, előnyösen dimetil-szulfoxiddal, vagy

1) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében a 10- és 11-helyzetű szénatomok között kettős kötés van, a 2- és 3-helyzetű szénatomok között egyes vagy kettős kötés van, Q oxigénatomot vagy /OR, általános /OR’ képletű csoportot, Z oxigénatomot vágyó vagy /OR” 'H / általános képletű csoportot vagy —NOH cso50 oxigénatomot általános képletű csoportot vagy -NOH csoportot, R és R’ hidrogénatomot, 2-18 szénatomos alkil-karbonilvagy benzoilcsoportot, R” hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, B a 12- és 13-helyzetű szénatomok közötti egyes vagy kettős kötés vagy ha Z oxigénatomtól eltérő, vagy a makrolid-gyűrű a 10és 11-helyzetek között telített vagy a 2- és 3-helyzetek között telítetlen, akkor B a 12- és 13-helyzetű szénatomokkal együtt oxirán-gyűrűt is jelenthet, W hidrogénatomot vagy —OR’ általános képletű csoportot jelent, ahol R’ a fenti jelentésű, azzal a fenntartással, hogy ha a 2- és 3-helyzetek között portot, R és R’ hidrogénatomot, 2-18 szénatomos alkil-karbonil- vagy benzoilcsoportot, R” hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, B a 12- és 13-helyzetű szénatomok közötti egyes vagy kettős kötés vagy a 12- és 13-helyzetű szénatomokkal -oxirán-gyűrűt alkot, W hidrogénatomot vagy —OR’ általános képletű csoportot jelent, ahol R’ a fenti jelentésű, azzal a fenntartással, hogy ha a 2- és 3-helyzetek között kettős kötés van, akkor W hidrogénatom, D hidrogénatomot jelent, azzal a további fenntartással, hogy ha B kettős kötés, a 2és 3-helyzetű szénatomok egyes kötéssel kapcsolódnak, Q oxigénatom, W -OR’ általános képletű csoport, R és R’ a fenti jelentésűek, akkor Z

IR’ általános képletű csoporttól eltérő jelentésű, egy olyan I általános képletű vegyületről, amelynek képletében a 10- és 11-helyzetek között egyes kötés van és a 10- és 11-helyzetben meziloxicsoport van, Q, Z, R, R’, R”, W és B a fenti jelentésűek, a meziloxicsoportot lehasítjuk, vagy

m) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében a szaggatott vonalak esetleges kettős kötést jelentenek, Q oxigénatomot /OR’ vagy < általános képletű csoportot, Z oxigén'H atomot, R és R’ hidrogénatomot, 2-18 szénatomos alkfl-karbonil- vagy benzoflcsoportot jelent, B a 12- és 13-helyzetű szénatomok közötti egyes vagy kettős kötést jelent, vagy ha Q oxigénatomtól eltérő jelentésű, vagy ha a makrolid-gyűrű a 10- és 11-helyzetek között telített vagy a 2- és 3-helyzetek között telítetlen, akkor B a 12- és 13-helyzetű szénatomokkal együtt oxirán-gyűrűt is alkothat, W hidrogénatomot vagy -OR’ általános képletű csoportot jelent, R’ a fenti jelentésű, azzal a fenntartással, hogy ha a 2- és 3-helyzetek között kettős kötés van, akkor W jelentése hidrogénatom, D hidrogénatomot jelent, egy olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében Z -NOH képletű csoport, a szaggatott vonal, B, Q, R, R’, W és D a fenti jelentésűek, dezoxaminálunk, előnyösen savas hidrolízissel, vagy

n) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R és/vagy R’ 2-18 szénatomos alkil-karbonil- vagy benzoilcsoportot jelent, a szaggatott vonal, Q, Z, R”, B, W, D a tárgyi körben megadott jelentésűek, égy olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében Q, Z, R”, B, W, D és a szaggatott vonal a tárgyi körben 'megadott jelentésűek, R és R’ hidrogénatomot, 2—18 szénatomos alkil-karbonil- vagy benzoilcsoportot jelent, azzal a megszorítással, hogy R és R’ legalább egyike hidrogénatom, észterezünk, vagy

o) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R és/vagy R’ hidrogénatomot jelent, a szaggatott vonal, Q, Z, R”, B, W és D a tárgyi körben megadott jelentésűek, egy olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében Q, Z, R”, W, B, D és a szaggatott vonal a tárgyi körben megadott jelentésűek, R és R’ hidrogénatomot, 2-18 szénatomos alkil-karbonil- vagy benzoilcsoportot jelent, azzal a megszorítással, hogy R és R’ közül legalább egyike szénhidrogén-karbonil-csoportot jelent, szolvolizálunk, és kívánt esetben valamely I általános képletű vegyületet — ebben a képletben a szaggatott vonal, Q, Z, R, R’, R”, B, W és D a tárgyi körben megadott jelentésűek - gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus savaddiciós sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1976. II. 26.)

2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárásváltozat foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a redukciót alkálifém-bromiddal vagy alkáúfém-jodiddal szerves savban vagy tömény hidrogénjodidot tartalmazó aromás szénhidrogénben végezzük. (Elsőbbsége: 1976. II. 26.)

3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a redukciót káliumjodiddal ecetsavban visszafolyatás közben végezzük. (Elsőbbsége: 1976. II. 26.)

4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárásváltozat foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a redukciót króm-ionnal előnyösen híg ásványi savban iners atmoszféra alatt végezzük. (Elsőbbsége: 1976. II. 26.)

5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a krómionokat a kiindulási vegyületre számítva 2,0-2,2 mól-egyenérték mennyiségben alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1976. II. 26.)

6. A 4. vagy 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakcióelegy pH-értékét 0,8 és 2 között tartjuk. (Elsőbbsége: 1976. II. 26.)

7. Az 1. igénypont szerinti a) eljárásváltozat vagy a 4.-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja 12,13-dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicin előállítására azzal jellemezve, hogy a rozamicint 25 °C-on n kénsavban argonatmoszféra alatt króm(II)-kloridból származó króm(II)-ionokkal redukáljuk, és a króm(II)-kloridot a rozamicinre számítva 2,2 : 1 arányban alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1976. II. 26.)

8. Az 1. igénypont szerinti b) eljárásváltozat foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót hidroxil-aminnal vagy hidrogén-halogenidjével, előnyösen hidrokloridjával végezzük. (Elsőbbsége: 1976. II. 26.)

9. Az 1. igénypont szerinti c) eljárásváltozat foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót lítium-alumínium-tri-terc-butoxi-hidriddel vagy tetrabutil-ammónium-cianobórhidriddel végezzük. (Elsőbbsége: 1976. II. 26.)

10. Az 1. igénypont szerinti e) eljárásváltozat foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót palládiumszén katalizátor jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1976. II. 26.)

11. Az 1. igénypont szerinti f) eljárásváltozat foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót difluor-ecetsav katalizátor jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1976. II. 26.)

12. Az 1. igénypont szerinti g) eljárásváltozat foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót nátrium-bórhidriddel végezzük. (Elsőbbsége: 1976. II. 26.)

13. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárásváltozat továbbfejlesztése hatóanyagként I általános képletű rozamicin-származékot vagy gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus savaddiciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - ebben a képletben Q, Z, R, R’, R”, B, W, D és a szaggatott vonal az 1. igénypont tárgyi körében megadott jelentésű - azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük. (Elsőbbsége: 1976. II. 26.)

14. Eljárás az I általános képletű új rozamicinszármazékok és gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus savaddiciós sóik előállítására - ebben a képletben a szaggatott vonalak adott esetben jelenlevő kettős kötéseket jelentenek, általános képletű csoZ oxigénatomot

OR’ ’\H

Q oxigénatomot portot,

Z oxigénatomot _ZOR’ /OR” vagy < vagy < általános \H \OR” képletű csoportot vagy =N0H csoportot,

R és R’hidrogénatomot vagy 2-18 szénatomos alkil-karbonil- vagy benzoilcsoportot,

R” hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent,

Ba 12- és 13-helyzetű szénatomok közötti egyes vagy kettős kötést jelent, vagy ha Q vagy Z oxigénatomtól eltérő jelentésű, vagy a makrolid-gyűrű a 10- és 11-helyzet között telített, vagy a 2- és 3-helyzet között telítetlen, akkor B oxirán-gyűrűt is jelenthet,

W -OR’ általános képletű csoportot vagy hidrogénatomot jelent, ahol R’ a fenti jelentésű, azzal a fenntartással, hogy ha a 2- és 3-helyzetű szénatomok kettős kötéssel kapcsolódnak, akkor W jelentése hidrogénatom,

D jelentése hidrogénatom, azzal a további fenntartással, hogy ha B kettős kötést jelent, a 10- és 11-helyzetű szénatomok kettős kötéssel, a 2- és 3-helyzetű szénatomok egyes kötéssel kapcsolódnak, Q jelentése oxigénatom, W -OR’ általános képletű csoport, R és

R’ a fenti jelentésűek, akkor Z általános képletű csoporttól eltérő jelentésű - azzal jellemezve, hogy

a) az I általános képlet keretébe tartozó III általános képletű vegyületek előállítására — ebben a képletben a szaggatott vonal esetleges kettős kötést jelent,

Q oxigénatomot vagy általános képletű csoportot, oxigénatomot,

R’ általános képletű csoportot vagy =NOH csoportot,

R és R’ hidrogénatomot,

R” hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent,

W hidrogénatomot vagy -OR’ általános képletű csoportot, ahol R’ jelentése az előbb megadott, azzal a fenntartással, hogy ha a 2- és 3-helyzetű szénatomok kettős kötéssel kapcsolódnak, akkor W jelentése hidrogénatom, és azzal a további fenntartással, hogy ha a 2- és 3-helyzetű szénatomok egyes kötéssel kapcsolódnak, Q jelentése oxigénatom, W jelentése -OR’ általános képletű csoport, R és R’ a fent megadott jelentésű, /OR’ akkor Z< általános képletű csoporttól eltérő jelentésű — egy megfelelően szubsztituált IV általános képletű vegyületet, vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját - ebben a képletben a szaggatott vonal esetleges kettős kötést jelent,

Q oxigénatomot vagy általános képletű csoportot, csoportot vagy -NOH csoportot jelent, ₅ RésR’ hidrogénatomot vagy 2—18 szénatomos alkil-karbonil- vagy benzoilcsoportot,

R”hidrogénatomot.vagy metilcsoportot,

W hidrogénatomot vagy —OR’ általános képletű csoportot jelent, ahol R’ a fenti jelentésű, azzal ₀ a fenntartással, hogy ha a 2- és 3-helyzetű szénatomok kettős kötéssel kapcsolódnak, akkor W jelentése hidrogénatom, és azzal a további fenntartással, hogy ha a 2- és 3-helyzetű szénatomok egyes kötéssel kapcsolódnak, Q jelentése ₅ oxigénatom, W jelentése —OR’ általános képletű csoport, R és R’ az előbb megadott jelentésűek, /OR’ akkor Z < általános képletű csoporttól eltérő jelentésű —

20 redukálunk, előnyösen halogeniddel, vagy króm(II)-sóval, vagy

b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében a szaggatott vonalak esetleges génatom kettős kötést jelentenek, Q jelentése oxi- általános képletű csoport, Z jelentése =N0H csoport, R és R’ hidrogénatomot ₃₀ vagy 2-18 szénatomos alkil-karbonil- vagy benzoilcsoportot jelent, B a 12- és 13-helyzetű szénatomok közötti egyes vagy kettős kötést jelent vagy a

12- és 13-helyzetű szénatomokkal együtt oxirán-gyűrűt alkot, W hidrogénatomot vagy -OR’ álta₃₅ lános képletű csoportot jelent, ahol R’ a fenti jelentésű, azzal a fenntartással, hogy ha a 2- és

3-helyzetű szénatomok kettős kötéssel kapcsolódnak, akkor W jelentése hidrogénatom, D jelentése hidrogénatom, egy olyan I általános képletű vegyü₄₀ letet vagy savaddíciós sóját, amelynek képletében Z oxigénatomot jelent, Q, B, W, R, R’ és D az előzőekben megadott jelentésűek, hídroxil-aminnal vagy reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy

45 c) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében a szaggatott vonalak esetleges kettős kötést jelentenek, Q jelentése oxigénatom vagy jelentése általános képletű csoport, Z általános képletű csoport, R hidroOR’

H génatomot jelent, B a 12- és 13-helyzetű szénatomok között egyes vagy kettős kötést jelent, vagy a 55 12- és 13-helyzetű szénatomokkal együtt oxirángyűrűt alkot, W hidrogénatomot vagy —OR’ általános képletű csoportot jelent, ahol R’ a fenti jelentésű, azzal a fenntartással, hogy ha a 2- és

3-helyzetű szénatomok kettős kötéssel kapcsolód60 nak, akkor W jelentése hidrogénatom, D hidrogénatomot jelent, olyan vegyületek kivételével, amelyek képletében B kettős kötést jelent, a 10- és 11-helyzetű szénatomok kettős kötéssel kapcsolódnak, a 2- és 3-helyzetű szénatomok égyes kötéssel 65 kapcsolódnak, D hidrogénatomot jelent, Q oxigén20 atomot, W —OR’ általános képletű csoportot jelent, R és R’ az előbb megadott jelentésűek, egy olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R és R’ hidrogénatomot vagy 2-18 szénatomos alkil-karbonil- vagy benzoilcsoportot, Z oxigénatomot jelent, és a szaggatott vonalak, Q, B, W és D a fenti jelentésűek, redukálunk, előnyösen fémhidriddel, vagy

d) az I általános képlet keretébe tartozó VII általános képletű vegyületek előállítására - ebben á képletben a szaggatott vonal esetleges kettős kötést jelent,

Q jelentése oxigénatom vagy csoport,

Z jelentése oxigénatom vagy /OR’ általános képletű

OR’ /OR” <H ^a,a' lános képletű csoport vagy —NOH csoport, RésR’ hidrogénatomot vagy 2-18 szénatomos alkil-karbonil- vagy benzoilcsoportot, R” hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, B a 12- és 13-helyzetű szénatomok közötti egyes vagy kettős kötés vagy a 12- és 13-helyzetű szénatomokkal együtt oxirán-gyűrűt alkot, D hidrogénatomot jelent egy VIII általános képletű vegyületről - ebben a képletben B, D, Q, Z, R, R’, R” és a szaggatott vonal a fenti jelentésű - a T jelű lehasítható csoportot, előnyösen valamely szulfonsavmaradékot, és a 2-helyzetű hidrogénatomot elimináljuk, vagy

e) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében a szaggatott vonalak esetleges kettős kötést jelentenek, Q oxigénatomot általános képletű csoportot, R és R’ hidrogénatomot vagy 2-18 szénatomos alkil-karbonil- vagy benzoilcsoportot, R” metilcsoportot jelent, B a 12és 13-helyzetű szénatomok között egyes vagy kettős kötés vagy a 12- és 13-helyzetű szénatomokkal együtt oxirán-gyűrűt alkot, W hidrogénatomot vagy -OR’ általános képletű csoportot jelent, ahol R’ a fenti jelentésű, azzal a fenntartással, hogy ha a 2és 3-helyzetű szénatomok között kettős kötés van, akkor W hidrogénatomot jelent, és D hidrogénatom, egy olyan I általános képletű 20-aldehid-vegyületet, amelynek képletében Z oxigénatomot jelent, a szaggatott vonal, B, D, Q, R, R’ és W ebben az eljárásváltozatban megadott jelentésűek, proton-donor katalizátor jelenlétében metanollal reagáltatunk, vagy

f) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R és/vagy R’ 2—18 szénatomos alkil-karbonil- vagy benzoilcsoportot jelent, a szaggatott vonal, Q, Z, R”, B, W, D a tárgyi körben megadott jelentésűek, egy olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében Q, Z, R”, B, W, D és a szaggatott vonal a tárgyi körben megadott jelentésűek, R és R’ hidrogénatomot, 2-18 szénatomos alkil-karbonil- vagy benzoilcsoportot jelent, azzal a megszorítással, hogy R és R’ legalább egyike hidrogénatom, észterezünk, vagy

g) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R és/vagy R’ hidrogén atomot jelent, a szaggatott vonal, Q, Z, R”, B, W, D a tárgyi körben megadott jelentésűek, egy olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében Q, Z, R”, W, B, D és a szaggatott vonal a tárgyi 5 körben megadott jelentésűek, és R és R’ hidrogénatomot, 2-18 szénatomos alkil-karbonil- vagy benzoilcsoportot jelent, azzal a megszorítással, hogy R és R’ közül legalább egyike szénhidrogén-karbonil-csoportot jelent, szolvolizálunk,

10 és kívánt esetben valamely I általános képletű vegyületet - ebben a képletben a szaggatott vonal, Q, Z, R, R’, R”, B, W és D a tárgyi körben megadott jelentésűek — gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus savaddiciós sójává átalakítjuk. (Elsőbb15 sége: 1975. II. 28.)

15. A 14. igénypont szerinti a) eljárásváltozat foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a redukciót alkálifém-bromiddal vagy alkálifém-jodiddal

20 szerves savban vagy tömény hidrogénjodidot tartalmazó aromás szénhidrogénben végezzük. (Elsőbbsége: 1975. II. 28.)

16. A 15. igénypont szerinti eljárás foganato25 sítási módja azzal jellemezve, hogy a redukciót káliumjodiddal ecetsavban visszafolyatás közben végezzük. (Elsőbbsége: 1975. II. 28.)

17. A 14. igénypont szerinti a) eljárásváltozat 30 foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a redukciót krómionnal előnyösen híg ásványi savban iners atmoszféra alatt végezzük. (Elsőbbsége: 1975.

II. 28.)

18. A 17. igénypont szerinti eljárás foganato-

35 sítási módja azzal jellemezve, hogy a krómionokat a kiindulási vegyületre számítva 2,0-2,2 mól-egyenérték mennyiségben alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1975. II. 28.)

19. A 17. vagy 18. igénypont szerinti eljárás

40 foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakcióelegy pH-értékét 0,8 és 2 között tartjuk. (Elsőbbsége: 1975. II. 28.)

20. A 14. igénypont szerinti a) eljárásváltozat vagy a 17.-19. igénypontok bármelyike szerinti

45 eljárás foganatosítási módja 12,13-dezepoxi-l 2,13-dehidro-rozamicin előállítására azzal jellemezve, hogy a rozamicint 25 °C-on n kénsavban argonatmoszféra alatt króm(II)-kloridból származó króm(II)-ionokkal redukáljuk, és a króm(II)-klori50 dót a rozamicinre számítva 2,2 : 1 arányban alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1975. II. 28.)

21. A 14. igénypont szerinti b) eljárásváltozat foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót hidroxil-aminnal vagy hidrogén-halogenidjével,

55 előnyösen hidrokloridjával végezzük. (Elsőbbsége: 1975. II. 28.)

22. A 14. igénypont szerinti c) eljárásváltozat foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót lítium-alumínium-tri-terc-butoxi-hidriddel vagy

60 tetrabutil-ammónium-cianobórhidriddel végezzük. (Elsőbbsége: 1975. II. 28.)

23. A 14. igénypont szerinti e) eljárásváltozat foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót difluorecetsav katalizátor jelenlétében végez-

65 zük. (Elsőbbsége: 1975. II. 28.)

24. A 14. igénypont szerinti bármely eljárásváltozat továbbfejlesztése hatóanyagként I általános képletű rozamicin-származékot vagy gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - ebben 5 a képletben Q, Z, R, R’, R”, B, W, D és a szaggatott vonal a 14. igénypont tárgyi körében megadott jelentésű — azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük. (Elsőbbsége: 1975. II. 28.)