NO141718B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av antibiotisk aktiv trans-12,13-desepoxy-12,13-dehydrorosaramicin og estere og salter derav - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av antibiotisk aktiv trans-12,13-desepoxy-12,13-dehydrorosaramicin og estere og salter derav Download PDF

Info

Publication number
NO141718B
NO141718B NO760606A NO760606A NO141718B NO 141718 B NO141718 B NO 141718B NO 760606 A NO760606 A NO 760606A NO 760606 A NO760606 A NO 760606A NO 141718 B NO141718 B NO 141718B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
desepoxy
dehydrorosaramicin
esters
approx
Prior art date
Application number
NO760606A
Other languages
English (en)
Other versions
NO141718C (no
NO760606L (no
Inventor
Hans Reimann
Robert Solomon Jaret
Mohammad Mehdi Nafissi-Varchei
Ashit Kumar Ganguly
Olga Sarre
Original Assignee
Scherico Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/554,266 external-priority patent/US3975372A/en
Application filed by Scherico Ltd filed Critical Scherico Ltd
Publication of NO760606L publication Critical patent/NO760606L/no
Publication of NO141718B publication Critical patent/NO141718B/no
Publication of NO141718C publication Critical patent/NO141718C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye makrolide forbindelser som kan avledes fra antibioticum 67-694 som også er kjent som rosaramicin.
Rosaramicin, tidligere kjent som Antibioticum 67-694t hvilket antibioticum og visse derivater derav er beskrevet i britisk patent nr. 1 302 142 med tittelen Antibioticum 67-694 og fremgangsmåter ved fremstilling derav. Rosaramicin bygges opp av Micromonospora rosaria som også er beskrevet i ovennevnte brit-iske patent. Rosaramicin har følgende strukturformel:
Som det vil sees av formel i, er rosaramicin en dihydroxy-forbindelse med en hydroxylgruppe i 3-stillingen av makrolid-ringen og en annen i 2'-stillingen av den glycosidalt bundne sukkergruppe. Begge hydroxylgrupper er mottagelige for forest-riny„ Det er imidlertid gruppen i 2 *-stillingen som først rea-gerer. For således å danne en 3-monoester er det nødvendig å
forestre begge hydroxylgrupper og anvende en selektiv hydrolyse for å fjerne 2 *-estergruppen. En slik hydrolyse er beskrevet i
sydafrikansk patent 73/8630 med tittelen: Nye monoestere av rosamicin. (Den nye hydrolysemetode er like anvendbar på 3, 2'-dLestere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen).
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av antibiotisk aktivt trans-12,13-desepoxy-12,13-dehydrorosaramicin (repromicin) med den generelle formel:
dets estere, avledet av hydrocarbon-carboxylsyrer med 2-18 car-bonatoraer, og ikke-toksiske farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav.
Som anvendt her, betegner ikke-giftige farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter dem som generelt anvendes i farmasien. Omfattet av dette uttrykk er saltene dannet ved uorganiske syrer som svovelsyre, fosforsyre og hydrogenhalogenider (f.eks. saltsyre) og de som er dannet med carboxylsyrer med 2-18 carbonatomer som alifatiske, cycloalifatiske, aromatiske og heterocycliske carboxylsyrer innbefattende dicarboxylsyrer. Eksempler på slike syrer er eddiksyre, propionsyre, smørsyre, pivalinsyre, valieran-syre, hexansyre, octansyre, decansyre, stearinsyre, ravsyre, glutarsyre, malonsyre, vinsyre, sitronsyre, maleinsyre, cyclo-propylcarboxylsyre, cyclopentylcarboxylsyre, adamantansyre, pyroslimsyre, nicotinsyre, theofencarboxylsyre, picolinsyre, benzoesyre, fthalsyre, fenyleddiksyre, monokaliumfosforsyre og lignende. En foret rukken gruppe av ikke-giftige farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter er alkylsulfatsalter hvor alkylgruppen inneholder 10 - 18 carbonatomer.
Omfattet av uttrykket "estere" er de som er avledet av hydrocarbon-carboxylsyrer med 2-18 carbonatomer, fortrinnsvis 2-10 carbonatomer, og helst 2-5 carbonatomer. Cycloalkan-carboxylsyrene som bekvemt kan anvendes, er de som inneholder 4-11 carbonatomer. I aryl- og arylalkancarboxylsyrene kan arylgruppen bekvemt være fenyl og alkylgruppen i arylalkancarboxylsyrene kan bekvemt være lavere alkyl.
I de tilfeller hvor en forbindelse ifølge oppfinnelsen
har 2<*-> og 3-bydroxylgruppen forestret, omfatter oppfinnel-
sen også blandede estere. Eksempelvis kan trans-12,13-desepoxy-12,13-dehydrorosaramicin forestres i 2 *-stillingen med et acyleringsmiddel avledet fra en hydrocarbon-carboxylsyre, og derpå forestres i 3-stillingen med et acyleringsmiddel avledet av en annen hydrocarbon-carboxylsyre.
Foretrukne forbindelser blant esterne er de forbindelser hvor hydrocarbon-carbonylgruppen eller -gruppene er acetyl, propionyl, pivaloyl, stearoyl eller benzoyl.
De foretrukne salter er ofte stearat-, laurylsulfat-og kaliumdihydrogenfosfat-saltet.
I den følgende tabell er spesifikke forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, angitt med sine fysikalske konstanter.
Tabellen refererer seg til formelen:
trans-12,13-de3epoxy-12,13-dehydrorosaramicin (repromicin) med formel I (transisomer), dets estere, avledet av hydrocarbon-carboxylsyrer med 2 til 18 carbonatomer, og ikke-toksiske farma-søytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, fremstilles ved at rosaramicin eller en ester eller syreaddisjonssalt derav, reduseres; og at transisomeren, uu nødvendig, isoleres,
og eventuelt forestres en slik erholdt forbindelse som inneholder minst én fri OH-gruppe, eller eventuelt solvolyseres en slik erholdt forbindelse som inneholder minst én estergruppe; og/eller overføres en slik erholdt forbindelse til dens syreaddisjonssalt.
Denne fremgangsmåte kan utføres med alkalimetall-bromider eller fortrinnsvis med alkalimetalljodider i en organisk syre ved over værelsetemperatur. De foretrukne carboxylsyrer
inneholder 1-4 carbonatomer. Denne reaksjon kan også utføres i aromatiske hydrocarboner som f.eks. benzen, toluen eller xylen, inneholdende konsentrert hydrogenjodidsyre. En annen mulighet er å behandle utgangsmaterialet med fosfortrialk-oxyder, trialkylfosfiner, trifenylfosfiner eller hexalkyl-fosfoimidater.
Et foretrukket medium for å utføre denne reaksjon er kaliumjodid i eddiksyre under tilbakeløpskoking. Reaksjonspro-duktet kan med fordel isoleres ved å fortynne reaksjonsblandingen med isvann, ekstrahere produktet med et med vann ublandbart organisk oppløsningsmiddel, vaske ekstraktet og isolere produktet derfra.
Ved utførelse av ovenstående fremgangsmåte er det van-ligvis nødvendig å oppvarme reaksjonsblandingen til tilbakeløps-tempeaturen i et surt medium hvorved man risikerer spaltning av utgangsmaterialet og/eller spaltningen av produktet. Denne fremgangsmåte gir derfor utbytter på fra ca. 30 % til ca. 50 % av det teoretiske og dens produkt består av betraktelige mengder av både cis- og trans-isomerene.
I henhold til den foretrukne variant av fremgangsmåten beskrevet nedenfor fåes produktet av reduksjonen i utbytter på ca. 83 - 93% med ca. 90% renhet. Dessuten gir denne variant av fremgangsmåten et produkt som er rikt på transisomeren, og krever derfor ikke kromatografisk adsk.illelse av isomerene.
Denne foretrukne variant av fremgangsmåten omfatter reduksjon av rosaramicin i en fortrinnsvis fortynnet mineralsyreoppløsning inneholdende kromoioner i en oxygenfri atmosfære. Reduksjonsmidlet, dvs. kromoionene tilføres fortrinnsvis i form av en oppløsning inneholdende et kromosalt hvori anionet er avledet av en , mineralsyre, f.eks. kromoklorid, kromosulfat, kromojodid eller lignende. Det foretrukne reduk-sjonsmiddel er kromoklorid som med fordel kan fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i Inorganic Synthesis, Bind III, sider 148 - 150, utgitt av McGraw-Hill (1950). Det foretrekkes at kromokloridoppløsningen fremstilles friskt like før anvendelse for å motvirke dannelsen av kromioion.
For å få optimale utbytter av det ønskede produkt må
videre forholdet av kromoioner til utgangsmaterialet være i om-rådet fra 0,2 til 2,2 mol pr. mol. Når forholdet av kromoioner til utgangsmaterialet er under 2,0, forblir noe av utgangsmaterialet uredusert. På den annen side inntrer, når forholdet av kromoion til utgangsmaterialet er over 2,2, reduksjon av det ønskede produkt.
Mineralsyrene som er nyttige for å utføre denne fremgangsmåte, er f.eks. hydrohalogenidsyre (f.eks. saltsyre), fosforsyre, salpetersyre, og fortrinnsvis svovelsyre. Videre foretrekkes det at styrken av syren er fra ca. 0,5N til ca.
3,ON, fortrinnsvis ca. 1,0N. Konsentrasjonen av utgangsmaterialet i reaksjonsblandingen kan variere over et betraktelig område forutsatt at reaksjonsblandingens pH ikke overskrider 2,0 og om-rådet holdes fortrinnsvis mellom pH 0,8 og 2, f.eks. fortrinnsvis på en pH på 1,0. Rosaramicin vil, da den er basisk, reagere med en ekvivalent syre pr. mol og derved heve reaksjonsblandingens pH. Den foretrukne konsentrasjon av rosaramicin i reaksjonsblandingen er ca. 125 - 175 mg/:nl.
Reaksjonen forløper ved temperaturer fra ca. 10°C til ca. 40°C, idet ca. 25°C foretrekkes. Reaksjonen kan tillates å fortsette i fra ca. 8 til ca. 24 timer idet ca. 15 - 20 timer foret rekkes.
Etter at overføringen av utgangsmaterialet er fullsten-dig, isoleres produktet på konvensjonelt vis, fortrinnsvis ved ekst raksjon med et med vann ublandbart organisk oppløsningsmiddel hvorpå reaksjonsblandingen gjøres alkalisk og ekstraheres igjen med et med vann ublandbart organisk oppløsningsraiddel. Produktet isoleres så til slutt ved å fordampe oppløsningsmidlet.
Rosaramicin reduseres fortrinnsvis ved 25°C i IN svovelsyre under argon med kromcdoner erholdt fra kr rid hvori raol-forholdet av kromoklorid til rosaramicin er 2,2:1 og hvori reduksjonen tillates å forløpe i ca, 18 timer.
Acyleringen kan f.eks. utføres ved vel kjente metoder ved hjelp av syreanhydridet eller syrehalogenidet, fortrinnsvis kloridet. Reaksjonen kan utføres i et organisk oppløsningsraiddel, f.eks. et keton (fortrinnsvis aceton) eller et tertiært amin (f.eks. pyridin, dimethylaminopyridin). Som kjent må en syre-akseptor være tilstede i reaksjonsmediet når halogenidet anvendes.
Det foretrekkes ved denne fremgangsmåte å anvende det passende derivat av en alifatisk hydrocarbon-carboxylsyre med 2 - 18, fortrinnsvis 2-5 carbonatomer som f.eks. eddiksyre, propionsyre, stearinsyre, pivalinsyre, og aromatisk carboxylsyre som f.eks. benzoesyre.
Ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte fremstilles fortrinnsvis 2'-monoestere og 3,2'-diestere. Estergruppen i 2<*->stillingen fåes først under de vanlige reaksjonsbetingelser. Også blandede estere kan fremstilles.
Estere inneholdende en fri hydroxygruppe i 2'-stillingen, (3-monoestere), kan fremstilles ved selektiv hydrolyse av 2'-estergruppen som beskrevet i sydafrikansk patent nr. 73/8630. 3-estergruppen kan eventuelt fjernes ved vel kjente fremgangsmåter .
Det foretrekkes å anvende den relevante ester i fri form (ikke i form av dens syre iddisjonssa lt) for solvolysen, særlig i tilfelle av solvolyse av 2'-estergruppen.
De enkle derivater, nemlig syreaddisjonssaltene av den fri base og dens estere med den generelle formel I, omfattes av produktene ifølge foreliggende oppfinnelse. i den ovenfor beskrevne fremgangsmåte kan også syreaddisjonssalter av utgangsmaterialet anvendes. Ved å anvende passende isolasjons-metoder er det mulig å erholde syreaddisjonssaltet av det relevante produkt. De frie forbindelser {frie base eller estere med den generelle formel i) kan overføres til deres syreaddisjonssalter ved velkjente metoder som ved å behandle forbindelsene i et organisk oppløsningsmiddel (f.eks. ethanol, aceton) som eventuelt også inneholder vann, med den ønskede syre eller dets salt, eventuelt i nærvær av en liten mengde syre som gjør reaksjonsblandingen svakt sur.
De følgende eksempler er gitt for å illustrere de beste måte for å utføre fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen.
De må imidlertid ikke forståes som begrensende for omfanget av oppfinnelsen.
Eksempel 1
12, 13- desepoxy- 12, 13- dehydrorosaramicin
Oppvarm en oppløsning av 15 g kaliumjodid i 30 ml eddiksyre til tilbakeløpstemperatur. Tilsett dråpevis en opp-løsning av 6 g rosaramicin i 18 ml eddiksyre og fortsett oppvar-mingen av blandingen under tilbakeløp i 55 minutter. Avkjøl oppløsningen og held i ca. 180 g is, innstill derpå til ca. pH 9 med 10 %-ig vandig natriumhydroxyd. Ekstraher med ethylacetat og vask de organiske ekstrakter med alkalisk natriumthiosulfat-oppløsning og med vann. Inndamp den organiske oppløsning til et residuum inneholdende tittelforbindelsen.
A. Kromatografer residuet på silicagel under eluering med 3 % methanol i kloroform. Foren fraksjonene som inneholder en enkelt forbindelse på basis av tynnskiktskromatografi, inndamp og krystalliser fra kloroform-hexan for å få forbindelsen ifølge dette eksempel. Tørk til konstant vekt, sm.p. 109 - 111° C, [a]D-33° (ethanol), X <Me0H> 283 nm (e 21 700). På basis av
maks
kjernemagnetisk resonans og kjerne-Overhauser-effektforsøk tilskrives denne forbindelse 12,13-trans-stereokjemi.
B. Fortsett eluering av den kromatografiske kolonne med det samme oppløsningsmiddelsystem for å få fraksjoner inneholdende forbindelsen beskrevet ovenfor i blanding med en mere polar bestanddel. Foren disse fraksjoner og kromatografer igjen på silicagel under anvendelse av det samme oppløsningsmiddel-system. Eluer og forén fraksjonene på basis av tynnskiktskromatografi for å få en ytterligere mengde av den ovenfor beskrevne forbindelse. Fortsett elueringen for å få fraksjoner inneholdende den mindre, mere polare bestanddel. Foren disse fraksjoner og inndamp til et residuum av forbindelsen, [a]D + 34°
(ethanol), X Me0H 288 nm (e 14 300). På basis av kjernemagne-maJcs
tisk resonans og kjerne-Overhauser-effektforsøk tilskrives denne forbindelse 12,13-cis-stereokjemi.
Eksempel 2
12, 13- desepoxy- 12, 13- dehydrorosaramicin- stearatsalt
Oppløs 100 mg 12,13-desepoxy-12,13-dehydrorosaramicin (trans-isomer) i 5 ml ethanol. Tilsett en oppløsning av 50 mg stearinsyre i 5 ml ethanol under lomrøring. Inndamp oppløsnin-gen til et residuum under nedsatt.trykk og tørk under høyvakuum for å få forbindelsen ifølge dette eksempel, [a]D~18<0> (ethanol), X Me0H 283 nm (e 22 000).
maks
Eksempel 3
12,13-desepoxy-12,13-dehydrorosaramicin-kalium-dihydrogenfosfat - salt
Tilsett 100 mg 12,13-desepoxy-12,13-dehydrorosaramicin (trans-isomer) til en oppløsning av 24 mg kaliumdihydrogenfosfat i 25 ml vann. Omrør blandingen i 30 minutter, filtrer og lyofiliser for å få det ønskede salt, sm.p. 107 - 112° C, [a]D-17°
(vann), X JJ^Jj 283 nm (e 21000).
Eksempel 4
12, 13- desepoxy- 12, 13- dehydrorosaramicin- 2'- propionat
Oppløs 100 mg 12,13-desepoxy-12,13-dehydrorosaramicin (trans-isomer) i 25 ml aceton og tilsett tilsammen 0,175 ml propionsyreanhydrid i flere porsjoner i løpet av 3 dager. Hold oppløsningen ved værelsetemperatur i ytterligere 1 dag og fordamp derpå oppløsningsmidlet og triturer residuet med kold fortynnet ammoniumhydroxyd. Isoler produktet ved filtrering og rens det ved oppløsning i kloroform og filtrer oppløsningen gjennom en kort kolonne av silicagel. Inndamp eluatet til et residuum og erhold derved forbindelsen ifølge eksemplet, sm.p. 90 - 94° C, X 283 (e 20800), massespektrum M<+>621.
Eksempel 5
12i13- desepoxy- 12, 13- dehydrorosaramicin- 2'- acetat
Oppløs 1/13 g 12,13-desepoxy-12,13-dehydrorosaramicin (trans-isomer) i 15 ml aceton og tilsett 240 mg eddiksyreanhydrid. Omrør ved værelsetemperatur i 15 timer, inndamp derpå opp-løsningen under nedsatt trykk og triturer residuet med fortynnet ammoniumhydroxydoppløsning. Ekstraher med ethylacetat, vask ekstraktene med vann og tørk over natriumsulfat. Fordamp oppløs-ningsmidlet under nedsatt trykk for å få det krystallinske produkt ifølge dette eksempel, smeltepunkt 120 - 121° C, [o]D-5°
(ethanol).
Eksempel 6
12, 13- desepoxy- 12, 13- dehydrorosaramicin- 2t- benzoat
Oppløs 100 mg 12,13-desepoxy-12,13-dehydrorosaramicin (trans-isomer) i 0,4 ml aceton og tilsett 45 mg natriumbicarbonat og 0,025 ml benzoylklorid. Omrør blandingen ved værelsetemperatur i 3 dager, fordamp derpå oppløsningsmidlet og triturer residuet med 1 %-ig vandig ammoniumhydroxyd. Isoler produktet ved filtrering og tørk det, sm.p. 108 - 111° C, [a] -2,5° (ethanol),
X ^|°" 228 nm (e 16 300), 283 (e 20 500), massespektrum M 669.
Eksempel 7
12, 13- desepoxy- 12, 13- dehydrorosaramicin- 2'- stearat
Til en oppløsning av 63 mg stearoylklorid i 0,5 ml aceton tilsettes 102 mg 12,13-desepoxy-12,13-dehydrorosaramicin og 50 mg natriumbicarbonat. Omrør blandingen ved værelsetemperatur i 2 dager, fjern derpå de faste stoffer ved filtrering og inndamp filtratet til et residuum. Triturer residuet med fortynnet ammoniumhydroxyd og dekanter vannfasen fra den dannede gummi.
Ta sistnevnte opp i aceton og inndamp i vakuum til et residuum
av den ønskede forbindelse, [et] -9° (ethanol, XMe°H 283 nm
^_ U ITlcDCS
(e 20 400), massespektrum M 832.
Eksempel 8
12, 13- desepoxy- 12, 13- dehydrorosaramicin- 3, 2' - diacet at
Oppløs 744 mg 12,13-desepoxy-12,13-dehydrorosaramicin i 10 ml pyridin og tilsett 400 mg eddiksyreanhydrid. Omrør ved værelsetemperatur i 20 timer, fordamp så oppløsningsmidlet under nedsatt trykk og triturer residuet med ammoniumhydroxyd. Ta det fste stoff opp i ethylacetat, vask med vandig natriumbicarbonat og tørr over natriumsulfat. Inndamp oppløsningen til et residuum av den ønskede forbindelse, sm.p. 105 - 107° C.
Eksempel 9
12, 13- desepoxy- 12, 13- dehydrorosaramicin- 3- acetat
Omrør en oppløsning av 720 mg 3,2<1->diacetatet fra eksempel 8 i en blanding av 10 ml methanol og 4 ml vann ved værelsetemperatur i 5 timer. Erstatt oppløsningsmidlet med ethylaceitat, vask med vann, tørr og inndamp til et residuum av den ønskede forbindelse, sm.p. 95 - 98° C, [a]D-4° (ethanol).
Eksempel lp
12, 13- desepoxy- 12, 13- dehydrorosaramicin- 3>2'- dipropionat
Fremstill forbindelsen ifølge dette eksempel ved å underkaste 10 g 12,13-desepoxy-12,13-dehydrorosaramicin innvirk-ningen av 10 ml propionsyreanhydrid og 50 mg dimethylaminopyridin i 30 ml pyridin i 4 dager ved værelsetemperatur (25° C). Fell produktet i 300 ml 2,5 %-ig natriumcarbonat. Omrør suspensjonen i 15 minutter, filtrer, vask hunnfallet med vann og tørk ved 50°C i vakuum. Utbytte: 10,1 g.
Oppløs 4 g av produktet ifølge dette eksempel i kloroform og før oppløsningen gjennom 50 g silicagel under oppsamling av 60 ml fraksjoner. Foren fraksjonene 8 - 16 og inndamp til et residuum for å få en renset prøve av produktet fra dette eksempel.
Utbytte: 1,5 g t01^ = "12,5 (c = 0,3 %, ethanol)
[ M + 1 ] = 676 X 283 nm (e 22 300)
Eksempel 11
12, 13- desepoxy- 12, 13- dehydrorosaramicin- laurylsulfatsalt
Oppløs 50 mg 12,13-desepoxy-12,13-dehydrorosaramicin i 0,5 ml aceton og oppløs 25,5 mg natriumlaurylsulfat i 5,0 ml vann. Tilsett til oppløsningen 0,01 ml eddiksyre og omrør under en nitrogenatmosfære i ca. 45 minutter for å tillate acetonet å fordampe. Kjøl det oljeaktige residuum i kjøleskap over natten og fradekanter derpå vannet. Triturer det oljeaktige residuum med hexan og avkjøl i kjøleskap i 2 timer. Dekanter fra hexanet og triturer med ethanol fulgt av dekantering av oppløsningsmidlet. Tørr det erholdte produkt ved ca. 40° C i vakuum for å få forbindelsen ifølge dette eksempel.
Utbytte: 60 mg, sm.p. 129 - 132° C, [a]^6° = 15,4°, (c = 0,4 %, ethanol), X ™£jn nm (e = 21 000).
Eksempel 12
12, 13- desepoxy- 12, 13- dehydrorosaramicin- 3- propionat
Oppløs 7,4 g 12,13-desepoxy-12,13-dehydrorosaramicin-3,2'-dipropionat (fremstilt som beskrevet i eksempel lo) i 150
ml 80 % methanol-vann. Hensett reaksjonsblandingen ved værelsetemperatur (25° C) i 3 dager. Inndamp reaksjonsblandingen til ca. 40 ml og fell i-400 ml 5 %-ig natriumbicarbonat. Filtrer suspensjonen, vask sparsomt med vann og tørr bunnfallet ved 50° C i vakuum. Oppløs produktet i kloroform og kromatografer på 600 g silicagel under eluering med kloroform idet de første 3,0 liter kloroform oppsamles, og gå derpå over til 4 % methanol i kloform. Foren fraksjonene 168 - 320 og inndamp til et residuum for derved å få forbindelsen ifølge eksemplet.
Utbytte: 3,Og, U]^ 26° =-8,4(c=0,3%, ethanol),
(M + 1)<+> = 622
Eksempel 13
12, 13- desepoxy- 12, 13- dehydrorosaramicin
Oppløs 50 g losaraindcin i 300 ml IN svovelsyre under argon. Tilsett 51,5 g kromiklorid-hexahydrat i 80 ml vann og 20 ml svovelsyre som har vært dryppet gjennom en kolonne av 100 g amalgamert zink for derved å danne en ekvivalent mengde kromoioner (se Inorganic Synthesis, bind 3, side 148 - 150).
På dette punkt bør oppløsningens pH være ca. 0,8 til 1,2. Hensett reaksjonsblandingen ved værelsetemperatur (25° C) over natten (18 timer) under argon. Ekstraher reaksjonsblandingen med 500 ml ethylether. Innstill reaksjonsblandingen på pH 8 med 8N natriumhydroxyd. Ekstraher reaksjonsblandingen med 2,0 liter ethylether og filtrer ekstraktet. Vask ekstraktet med vann og inndamp ekstraktet til et residuum. Oppløs residuet i ethanol: vann (1:2) og lyofiliser.
Utbytte: 44,7 g (89,4 %), [ a}* 6' 5° = -29,3 (c = 3 %,. CHCI3)
x CH.OH = 2g3 nm (£. = 20 420)
maks
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er antibakterielle midler. De skiller seg fra rosaramicin mer eller mindre med hensyn til styrke, aktivitetsspektrum og administrasjonsnette med hensyn tLI hvilken de er best egnet (særlig for oral, lokal eller parenteral administrasjon).
Generelt er freragangsmåteforbindelsene mere
virksomme mot grampositive organismer. De er imidlertid også aktive mot gramnegative arter. Eksempler på organismene mot hvilke forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes, er stam-mer av slike arter som Staphylococcus aureus, S.treptococcus pyogenes, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Diplococcus pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus morganii og lignende.
Fremgangsmåteforbinde.lsene kan anvendes lokalt eller parenteralt i vanlige doseringsformer som f.eks. tabletter, kapsler, orale suspensjoner, kremer eller salver.
Preparatene, unntatt de lokale, er beregnet på å tillate administrasjonen av fra ca. 5 tQ. ca. 50 mg antibioticum (som den frie base) pr. kg legemsvekt pr. dag. For lokal anvendelse er preparatene beregnet på å inneholde fra ca. 0,5 til ca. 2 % antibak-terielt middel. De lokale preparater påføres i alminnelighet på det infiserte område fra ca. 2 til ca. 4 ganger daglig. Det bør imidlertid merkes at størrelsen av den administrerte dose og hyp-pigheten derav avhenger i stor utstrekning av typen av infeksjon, dens alvorlighet og de individuelle egenskaper av dyrearten som behandles. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er særlig velegnet for å behandle varmblodige dyr, men kan også anvendes til slike in vitro formål som desinfiseringsmidler for laboratorieglass-varer, dentalt og medisinalt utstyr.
Fordelen ved de nye forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, fremgår av følgende forsøksresultater.
Akutt toksisitet i mus
LD5o"verdier (rogAg) ved subcutan administrasjon:
In vitro aktivitetsdata ( MIC)
De minimale inhiberende konsentrasjoner (MIC) av forbindelsene angitt nedenfor, er erholdt mot representative bakterier og ble utført ved konvensjonelle rørfortynningsmetoder i Mueller-Hinton-næringsraedium ved pH 7>2. MIC ble bestemt ved
2l\ timers inkubering og angitt som mikrogram pr. milliliter (ug/ml) i vedlagte tabell.
I denne tabell er de undersøkte forbindelser som følger:
A: Rosaramicin
B: Rosaramicin. KH2PO^
C: 2•-propionyl-rosaramicin
D: 12,13-desepoxy-12,13-dehydrorosaramicin (transform)
E-. 12,13-desepoxy-12,13-dehydrorosaramicin (transform). KH2PO^
F: 12,13-desepoxy-12,13-dehydrorosaramicin-2'-propionat

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av antibiotisk aktivt trans-12,13-desepox:y-12,13-dehydrorosaramicin (repromicin) med den generelle formel:
    dets estere, avledet av hydrocarbon-carboxylsyrer med 2-18 carbonatomer, og ikke-toksLske farmasøytisk godtagbare syreaddisjons-sal ter derav, karakterisert ved at rosaramicin eller en ester eller syreaddisjonssalt derav, reduseres; og at transisomeren, om nødvendig, isoleres,
    og eventuelt forestres en slik erholdt forbindelse som inneholder minst én fri OH-gruppe, eller eventuelt solvolyseres en slik erholdt forbindelse som inneholder minst én estergruppe; og/eller overføres en slik erholdt forbindelse til dens syreaddisjonssalt.
NO760606A 1975-02-28 1976-02-24 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av antibiotisk aktiv trans-12,13-desepoxy-12,13-dehydrorosaramicin og estere og salter derav NO141718C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55425075A 1975-02-28 1975-02-28
US05/554,266 US3975372A (en) 1975-02-28 1975-02-28 Preparation of 12,13-desepoxy-12,13-dehydrorosamicin

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO760606L NO760606L (no) 1976-08-31
NO141718B true NO141718B (no) 1980-01-21
NO141718C NO141718C (no) 1980-04-30

Family

ID=27070531

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO760606A NO141718C (no) 1975-02-28 1976-02-24 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av antibiotisk aktiv trans-12,13-desepoxy-12,13-dehydrorosaramicin og estere og salter derav

Country Status (20)

Country Link
JP (1) JPS51110585A (no)
AR (1) AR215851A1 (no)
AT (1) AT344321B (no)
AU (1) AU499566B2 (no)
CA (1) CA1075234A (no)
CH (1) CH630391A5 (no)
DD (1) DD125959A5 (no)
DE (1) DE2607459A1 (no)
DK (1) DK79876A (no)
ES (1) ES445489A1 (no)
FI (1) FI63421C (no)
FR (1) FR2302102A1 (no)
GB (1) GB1544819A (no)
HU (1) HU176333B (no)
IE (1) IE42957B1 (no)
IL (1) IL49104A (no)
LU (1) LU74420A1 (no)
NL (1) NL7601863A (no)
NO (1) NO141718C (no)
PT (1) PT64836B (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4279896A (en) * 1980-06-23 1981-07-21 Schering Corporation Novel 20-imino macrolide antibacterial agents
JPS58219197A (ja) * 1982-06-15 1983-12-20 Sanraku Inc マクロライド系抗生物質の誘導体
US4436729A (en) * 1982-06-30 1984-03-13 Schering Corporation 23-Demycinosyltylosin compounds, pharmaceutical compositions and method of use
US4454314A (en) * 1982-08-02 1984-06-12 Pfizer Inc. Antibacterial mycaminosyl tylonolide and related macrolide derivatives
YU45033B (en) * 1987-04-14 1991-06-30 Pliva Zagreb Process for preparing 10,11,12,13-tetrahydro derivative
PT87417B (pt) * 1987-05-06 1992-08-31 Adir Processo para a preparacao de novos compostos macrolidos
FR2626576B1 (fr) * 1987-05-06 1991-07-12 Adir Nouveaux derives de la carbomycine b, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5195268A (en) * 1991-11-21 1993-03-23 Ellis Gregory T Weedless hook for lures
US5218778A (en) * 1992-05-28 1993-06-15 Szantor Alfons J Fishing lure

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR205976A1 (es) * 1972-11-15 1976-06-23 Scherico Ltd Procedimiento para la preparacion de derivados de 3-monoesteres de rosamicina que tienen actividad antibacteriana

Also Published As

Publication number Publication date
CH630391A5 (en) 1982-06-15
AU499566B2 (en) 1979-04-26
JPS51110585A (no) 1976-09-30
FR2302102A1 (fr) 1976-09-24
CA1075234A (en) 1980-04-08
PT64836A (en) 1976-03-01
DE2607459A1 (de) 1976-09-09
DK79876A (da) 1976-08-29
AT344321B (de) 1978-07-10
ATA133376A (de) 1977-11-15
HU176333B (en) 1981-01-28
FI760473A (no) 1976-08-29
AR215851A1 (es) 1979-11-15
IL49104A0 (en) 1976-04-30
FI63421B (fi) 1983-02-28
GB1544819A (en) 1979-04-25
IE42957B1 (en) 1980-11-19
NO141718C (no) 1980-04-30
AU1141976A (en) 1977-09-01
FI63421C (fi) 1983-06-10
LU74420A1 (no) 1977-01-07
PT64836B (en) 1977-06-07
FR2302102B1 (no) 1978-12-01
IL49104A (en) 1979-12-30
NL7601863A (nl) 1976-08-31
DD125959A5 (no) 1977-06-08
ES445489A1 (es) 1977-11-16
NO760606L (no) 1976-08-31
IE42957L (en) 1976-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4056616A (en) Rosamicin derivatives and method of using same
US4092473A (en) Tylosin derivatives and their manufacturing process
EP1112280B1 (en) Method of preparing form ii crystals of clarithromycin
CZ54495A3 (en) Process for preparing and/or purification of clavulanic acid
NO315048B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av 5-O-desosaminyl-6-O- metylerytronolid A-derivater
US5859238A (en) Alkylenediammonium diclavulanate derivatives, a process for the preparation thereof as well as the use thereof
NO141718B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av antibiotisk aktiv trans-12,13-desepoxy-12,13-dehydrorosaramicin og estere og salter derav
AU771214B2 (en) Process for the isolation of pseudomonic acid a from pseudomonic acid complex-containing culture broth
US4639534A (en) Isolation of pseudomonic acid
US3975372A (en) Preparation of 12,13-desepoxy-12,13-dehydrorosamicin
US4268665A (en) Derivatives of antibiotic tylosin
NO135318B (no)
JPH0428710B2 (no)
US3127315A (en) Hypocholesterolemic agent m-
DK155739B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af bicyclomycinderivater
US2881163A (en) Process of preparing salts
EP0056290B1 (en) Novel macrolidic antibiotics having antibiotic activity, process and microorganism for their preparation, and related pharmaceutical compositions
US3230240A (en) Fusidic acid and dihydrofusidic acid derivatives
US3988314A (en) Compound U-50,228, derivatives thereof, and processes for preparation
EP0138708B1 (en) Isoefrotomycin
EP0045157B1 (en) Macrolide antibiotics, their preparation and veterinary compositions containing them
JPS6259705B2 (no)
KR810000272B1 (ko) 로자마이신 항균유도체의 제조방법
EP0045205B1 (en) Macrolides
KR820001642B1 (ko) 3＂,4＂-디아실타일로신 유도체류의 제조방법