HU176254B - Process for preparing substituted phenyl-guanidine derivatives - Google Patents

Process for preparing substituted phenyl-guanidine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU176254B
HU176254B HU77HO1962A HUHO001962A HU176254B HU 176254 B HU176254 B HU 176254B HU 77HO1962 A HU77HO1962 A HU 77HO1962A HU HO001962 A HUHO001962 A HU HO001962A HU 176254 B HU176254 B HU 176254B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
cooch
amino
bis
formula
phenoxysulfonyl
Prior art date
Application number
HU77HO1962A
Other languages
English (en)
Inventor
Heinz Loewe
Josef Urbanietz
Dieter Duewel
Reinhard Kirsch
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HU176254B publication Critical patent/HU176254B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/76—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új helyettesített fenil-guanidin-származékoknak, valamint az e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeknek, főként anthelmintikus készítményeknek az előállítására.
Anthelmintikus hatású fenil-guanidin-származékok már ismeretessé váltak a 2 177 293, 2 304 764 és 2 423 679 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi közrebocsátási iratokból.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű új helyettesített fenil-guanidin-származékok - e képletben
R és R1 egymástól különböző helyettesítőket képviselnek, még pedig az egyik a -COR4 általános képletű csoportot, a másik pedig
N-COOR5 a -C \
NH—COR6 általános képletű csoportot képviseli és ezekben R4 1—6 szénatomos alkilcsoportot jelent, Rs metilcsoportot jelent, R6 jelentése metoxiesoport, R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogént, metoxi- és trifluormetilcsoportot jelent és X—O—SO2 — vagy -SO2 —O-csoportot képvisel — kiváló farmakológiái tulajdonságokkal, elsősorban anthelmintikus hatással rendelkeznek.
A fenti meghatározásnak megfelelő (' általános képletű helyettesített fenil-guanidin-száimazékokat a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű helyettesített anilin-származékot — ahol R2, R3, R4 és X jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel és X a 4- vagy 5-helyzetben kapcsolódik a (II) általános képletben szereplő helyettesített 1-amino-fenil-csoporthoz — valamely (III) általános képletű izotiokarbamid-származékkal — ahol R5 és R6 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel, R7 pedig 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel - reagáltatunk valamely hígítószer és adott esetben valamely sav jelenlétében.
A (II) általános képlet fenti meghatározásában szereplő R4 csoport jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6. különösen 1-4 szénatomos alkilcsoport lehet. Az ilyen csoportok példáiként a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutilés terc-butilcsoportok említhetők.
A (III) általános képletben szereplő R7 1—4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport lehet.
Az (I) általános képlet fenti meghatározásának keretében különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek az általános képlet egyes szubsztituensei helyén az alábbi csoportokat, illetőleg atomokat tartalmazzák:
R2 és R3 hidrogénatom, metoxi-, vagy trifluormetilcsoport, mimellett R3 különösen előnyösen a fenilgyűrű 3-helyzetéhez kapcsolódik és R2 hidrogénatom,
R4 metil-, etil-, propil-, η-butil-, izobutil-, η-pentil-, n-hexilcsoport.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasználásra kerülő (III) általános képletű tiokarbamid-származékok részben már ismert vegyületek. vö.: Olin és Dains, J. Amer. Chem. Soc. 52, 3326 (1930), 2 993 502 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás, a további ilyen vegyületek az irodalomban leírtakkal egyező módon könnyen előállíthatok. Előállításuk során általában ismert N-acil-tiokarbamid-származékokból - vö.: Berichte dér deutschen Cheraischen Gesellschaft, 6, 755 (1873), Ann. chim. (5) 11, 313 (1877), J. Amer. Chem. Soc. 62, 3274 (1940) indulhatunk ki és ezeket ugyancsak ismert módon valamely alkilezőszeitel, például valamely alkil-halogeniddel, -szulfáttal vagy -szulfonáttal való reagáltatás útján a megfelelő S-alkil-N-acil-izotiokarbamid-származékká alakítjuk át, vö.: például J. org. Chem. 30, 560 (1965), Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 9, 245 (1961). Ez utóbbiakat azután halogén-hangyasav-észterekkel vagy piroszénsav-dialkilészterekkel való reagáltatás útján - vö.: Bér. dtsch. chem. Ges, 71, 1797 (1938) — alakítjuk át a kívánt S-alkil-N-acil-N’-alkoxikarbonil-izotiokarbamid-származékokká.
Ez az utóbbi reakció elvben megfelel az S-alkil-izotiokarbamidok klór-hangyasav-alkilészterekkel való ismert szubsztitúciós reakciójának, vö.: J. Amer. Chem. Soc. 52, 3326 (1930).
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasználható izotiokarbamid-származékok példáiként az alábbiak említhetők:
N,N’-bisz-metoxikarbonil-S-metil-izotiokarbamid, op.: 90-100°C, Ν,Ν’-bisz-etoxikarbonil-S-metil-izotiokarbamid, op.: 50-51 °C,
N-etoxikarbonil-N’-propionil-S-metil-izotiokarbamid, op.: 92-94 °C,
N-metoxikarbonil-N’-propionil-S-metil-izotiokarbamid, op.: 97-99 °C,
N-metoxikarbonil-N’-etoxiacetil-S-metil-izotiokarbamid, op.: 69—70 °C, N-metoxikarbonil-N’-ciklohexilkarbonil-S-metil-izotiokarbamid, op.: 67-68 °C, N-metoxikarbonil-N’-fenilacetil-S-metil-izotiokarbamid, op.: 55—56 °C.' N-etoxikarbonil-N*-benzoil-S-metil-izotiokarbamid, op.: 79—80 °C, N-etoxikarbonil-N’-metoxikarbonil-S-metil-izotiokarbamid, op.: 69 °C,
N-alliloxikarbonil-N’-metoxikarbonil-S-metil-izotiokarbamid,
N-propiniloxikarbonil-N’-metoxikarbonil-S-metü-izotiokarbamid,
N,N’-bisz-alliloxikarbonil-S-metil-izotiokarbamid,
N,N’-bisz-propiniloxikarbonil-S-metil-izotiokarbamid.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként ugyancsak felhasználásra kerülő (II) általános képletű helyettesített 2-amino-anilidek az irodalomban leírt eljárások szerint könnyen előállíthatok.
így például oly módon állíthatjuk elő a 2-amino-4-fenoxiszulfonil-butiranilidet, hogy 3-nitro-4-klór-benzolszulfonsav-kloridot fenollal való reagáltatás útján 2-nitro-4-fenoxiszulfonil-klór-benzollá alakítunk át, majd ez utóbbit ammóniával reagáltatjuk és így 2-nitro-4-fenoxiszulfonil-anilint kapunk, ezt butiril-kloriddal acilezzük és a kapott 2-nitro-4-fenoxiszulfonil-butiranilidet katalitikus hidrogénezéssel alakítjuk át a kívánt fenti vegyületté.
A 2-amino-4-fenilszulfoniloxi-propionanilidet viszont oly módon állíthatjuk elő, hogy benzolszulfonsav-kloridot 2-nitro-4-hidroxi-anilinnal reagáltatunk, a kapott 2-nitro-4-fenilszulfoniloxi-anilint propionil-kloriddal acilezzük és az így kapott 2-nitro-4-fenilszulfoniloxi-propionanilidet katalitikus hidrogénezéssel alakítjuk át a kívánt vegyületté.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasználható (II) általános képletű 2-amino-anilid-származékok példáiként a következőket említhetjük:
a) 2-amiho-4-fenilszulfonil-metoxi-
-acetanilid, 2-amino-4-fenoxiszulfonil-acetanilid, 2-amino-4-fenoxiszulfonil-propionanilid, 2-amino-4-fenoxiszulfonil-butiranilid, 2-amino-4-fenoxiszulfonil-izobutiranilid, 2-amino-4-fenoxiszulfonil-valeranilid, 2-amino-4-fenoxiszulfonil-izovaleranilid, 2-amino-4-fenoxiszulfonil-kapronanilid, 2-amino-4-fenoxiszulfonil-izokapronanilid, 2-amino-4-fenoxiszulfonil-ciklopentánkarbonanilid, 2-amino-4-fenoxiszulfonil-ciklohexánkarbonanilid,
2-amino-4-fenoxiszulfonil-fenil-acetanilid, 2-amino-4-fenoxiszulfonil-fenoxi-acetanilid, 2-amino-4-fenoxiszulfonil-benzanilid,
b) 2-amino-4-(4-klór-fenoxiszulfonil)-acetanilid,
2-amino-4-(4-klór-fenoxiszulfonil)-acetanilid,
2-amino-4-(2-klór-fenoxiszulfonil)-acetanilid, és ennek az a) alatt felsoroltaknak megfelelő homológjai,
c) 2-amino-4-(4-bróm-fenoxiszulfonil)-acetanilid,
2-amino-4-(4-metil-fenoxiszulfonil)-acetanilid, 2-amino-4-(4-terc-butil-fenoxiszulfonil)-acetanilid, 2-amino-4-(4-metoxi-fenoxiszulfonil)--acetanilid, 2-amino-4-(4-etoxi-fenoxiszulfonil)-acetanilid, 2-amino-4-(4-propoxi-fenoxiszulfonil)-acetanilid, 2-amino-4-(4-izopropoxi-fenoxiszulfonil)-acetanilid,
2-amino-4-(4-butoxi-fenoxiszulfonil)-acetanilid, 2-amino-4-(4-izobutoxi-fenoxiszulfonil)-acetanilid,
2-amino-4-(4-ciano-fenoxiszulfonil)-acetanilid, és a b) alatt felsoroltaknak megfelelő helyzeti izomerjei és homológjai,
d) 2-amino4-(3-trifluonnetil-fenoxiszulfonil)-acetanilid,
2-amino-4-(3,5-bisz-trifluormetil-fenoxiszulfonil)-acetanilid és ennek az a) alatt felsoroltaknak megfelelő homológjai,
e) 2-amino-4-(2-klór-3-metil-fenoxiszulfonil)-acetanilid, 2-amino4-(2-klór4-metil-fenoxiszulfonil)-acetanilid, 2-amino4-(2-klór-5-metil-fenoxiszulfonil)-acetanilid,
2-amino4-(2-klór-6-metil-fenoxiszulfonil)-acetanilid,
2-anino4-(3-klór-2-metil-fenoxiszulfonil)-acetanilid,
2-amino4-(3-klór4-metil-fenoxiszulfonil)-acetanilid,
2-amino4-(3-klór-5-metil-fenoxiszulfonil)-acetanilid,
2-amino4-(3-klór-6-metil-fenoxiszulfonil)-acetanilid,
2-amino-4-(4-klór-2-metil-fenoxiszulfonil)-acetanilid,
2-amino4-(4-klór-3-metil-fenoxiszulfonil)-acetanilid, és ennek az a) alatt felsoroltaknak megfelelő homológjai,
f) 2-amino4-(2,3-diklór-fenoxiszulfonil)-acetanilid,
2-amino4-(2,4-diklór-fenoxiszulfonil)-acetanilid,
2-amino4-(2,5-diklór-fenoxiszulfonil)-acetanilid,
2-ainino4-(2,6-diklór-fenoxiszulfonil)-acetanilid,
2-amino4-(3,4-diklór-fenoxiszulfonil)-acetanilid,
2-amino-4-(3,5-diklór-fenoxiszülfonil)-acetanilid, és ennek az a) alatt felsoroltaknak megfelelő homológjai,
g) 2-amino4-(2,3-dimetil-fenoxiszulfonil)-acetanilid és az f) alatt felsoroltaknak megfelelő helyzeti izomerjei és homológjai,
h) 2-amino-5-fenoxiszuIfonil-acetanilid és ennek az a-g) alatt felsoroltaknak megfelelő analógjai,
i) 2-amino-4-fenilszulfoniloxi-acetanilid és ennek az a-h) alatt felsoroltaknak megfelelő analógjai,
k) 2-amino-5-fenilszulfoniloxi-acetanilid és ennek az a-h) alatt felsoroltaknak megfelelő analógjai,
l) N-(2-amino4-fenoxiszulfonil-fenil)-N’-metil-karbamid,
N-(2-amino4-fenoxíszulfonil-fenil)-N’-etíl-karbamid,
N-(2-amino4-fenoxiszulfonil-fenil)-N’-butil-karbamid,
N-(2-amino4-fenoxiszulfonil-fenil)-N’-ω-cianpentil-karbamid, N-(2-amino4-fenoxiszulfonil-fenil)-N’-β-metoxietil-karbamid, N-(2-amino4-fenoxiszulfonil-fenil)-N’10 -benzil-karbamid,
N-(2-amino4-fenoxiszulfonil-fenil)-N’-fenil-karbamid,
m) N-(2-amino4-(4-klór-fenoxiszulfonil15 -fenil)-N’-metil-karbamid és a b) alatt felsoroltaknak megfelelő helyzeti izomerjei és az l) alatt felsoroltaknak megfelelő homológjai,
n) N-[ 2-amino4-(4-b ró m-fenoxiszulfonil-fenil)]-N’-metil-karbamid és a c) alatt felsoroltaknak megfelelő analógjai és az 1) alatt felsoroltaknak megfelelő homológjai,
p) N-[2-amino4-(3-trifliiormetil-fenoxiszulfonil -fenil) ]-N ’-metil-karbamid, N-[2-amino4-(3,5-bisz-trifluormetil30 -fenoxiszulfonil-fenil)]-N’-metil-karbamid, és az 1) alatt felsoroltaknak megfelelő homológjai,
q) N-[2-amino-4-(2-klór-3-metil-fenoxiszulfonil-fenil)]-N’-metil-karbamid és az e) alatt felsoroltaknak megfelelő helyzeti izomerjei és az 1) alatt felsoroltaknak megfelelő homológjai,
r) N-[2-amino4-(2,3-diklór-fenoxiszulfonil-fenil)]-N’-metil-karbamid és az f) alatt felsoroltaknak megfelelő helyzeti izomerjei és az 1) alatt felsoroltaknak megfelelő homológjai, s) N-[2-amino4-(2,3-dimetil-fenoxiszuIfonil-fenil)]-N’-metil-karbamid és a g) alatt felsoroltaknak megfelelő helyzeti izomerjei és az 1) alatt felsoroltaknak megfelelő homológjai,
t) N-(2-amino-5-fenoxiszulfonil-fenil)-N’-metil-karbamid és az 1-s) alatt felsoroltaknak megfelelő analógjai,
u) N-(2-amino4-fenilszulfoniloxi-fenil)-N’-metil-karbamid és az 1-t) alatt felsoroltaknak megfelelő analógjai,
ν) N-(2-amino-5-fenilszulfoniloxi-fenil)-N’-metil-karbamid és az 1-t) alatt felsoroltaknak megfelelő analógjai.
A találmány szerinti eljárás kivitelezése során 1 mól helyettesített 2-amino-anilidra célszerűen 1 mól izotiokarbamid-étert alkalmazunk. A reakciót célszerűen az oldószer forrási hőmérsékletén folytatjuk le a megfelelő alkil-merkaptán keletkezik melléktermékként. A reakcióelegy lehűtésekor a végtermék kristályos alakban kiválik és leszívatással elkülöníthető, majd adott esetben átoldás vagy átkristályosítás útján tisztítható.
Oldószerként a találmány szerinti eljárásban bármely poláris szerves oldószer tekintetbe jöhet. Elsősorban alkoholok, mint metanol, etanol, izopropanol, ezek elegyei vízzel, ketonok, mint aceton (vízzel keverve is) ecetsav (vízzel keverve is), továbbá éterek, mint, dioxán vagy tetrahidrofurán alkalmazhatók oldószerként.
A találmány szerinti eljárás kivitelezése során a reakciót elősegítő katalizátorként alkalmazásra kerülő savak elvileg tetszőlegesen választhatók az ismert szerves és szervetlen savak közül. Előnyösen azonban a könnyen hozzáférhető, iparilag szokásos savakat, például a sósavat, kénsavat, salétromsavat, hangyasavat, ecetsavat vagy p-toluolszulfonsavat alkalmazzuk erre a célra.
A reakcióhőmérséklet széles határok között változhat. Általában 0 °C és 120 °C között, előnyösen 30 °C és 120 °C között dolgozunk. A reakciót általában légköri nyomáson folytatjuk le.
A találmány szerinti eljárással előállítható új (I) általános képletű helyettesített fenil-guanidin-származékok példáiként az alább felsorolt vegyületek említhetők:
N-[2-butiramido-5-(3-trifluormetil-fenoxiszulfonil-fenil)]-N’,N”-bisz-metoxikarbonil-guanidin, N-[2-propionamido-5-(3-triíluormetil-fenoxiszulfonil-fenil)]-N’,N”-bisz-metoxikarbonil-guanidin, és az a) és b) alatt felsoroltak megfelelő homológjai:
N-[2-acetamido-4-(3-trifluormetil-fenoxiszulfonil-fenil)]-N’,N”-bisz-metoxikarbonil-guanidin,
d) N-(2-propionamido-4-fenoxiszulfonil-fenil)-N’,N”-bisz-metoxikarbonil-guanidin,
c) N-[2-propionamido-4-(3-trifluormetil-fenoxiszulfonil-fenil)]-N’,N”-bisz-
-me toxikarbon il -guanidin,
d) N-[2-butiramido-4-fenoxiszulfonil-fenil)J-N’,N”-bisz-metoxikarbonil-guanidin,
c) N-[2-butiramido-4-(3-trifluormetil-fenoxiszulfonil-fenil)]-N’,N”-bisz-metoxikarbonil-guanidin,
d) N-[ 2-acetamido-4-fenoxiszulfonil-fenil)-N’,N”-bisz-metoxikarbonil -guanidin és az a) és d) alatt foglaltaknak megfelelő analógjai:
e) N-[2-acetamido-5-(3-trifluormetil-fenilszulfoniloxi-fenil)]-N’,N”-bisz-metoxikarbonil-guanidin,
e) N-[ 2-propionamido-5-í3 -trifluormetilfenilszulfoniloxi-fenil)]-N’,N”-bisz-metoxikarbonil-guanidin,
a) N-(2-acetamido-5-fenoxiszulfonil-fenil)-N’,N”-bisz-metoxikarbonil-guanidin,
b) N-(2-propionamido-5-fenoxiszulfonü-fenil)-N’,N”-bisz-metoxikarbonil-guanidin, N-(2-butiramido-5-fenoxiszulfonil-fenil)-N’,N”-bisz-metoxikarbonil-guanidin, N-(2-izobutiramido-5-fenoxiszulfonil-fenil)-N’,N”-bisz-metoxikarbonil-guanidin, N-(2-valeramido-5-fenoxiszulfonÍl-fenil)-N’,N”-bisz-metoxikarbonil-guanidin,
N-(2-izovaleramido-5-fenoxiszulfonil-fenil)-N’,N”-bisz-metoxikerbonil-guanidin,
c) N-(2-acetamido-5-(4-terc-butil-fenoxiszulfonil-fenil)-N’,N”-bisz-
-metoxikarbonil-guanidin, és az a) és b) alatt felsoroltak megfelelő homológjai,
d) N-(2-acetamido-5 -(3 -trifluorme til-fenoxiszulfonil-fenil)-N’,N’’-bisz-metoxikarbonil-guanidin,
N-[2-acetamido-5-(3,5-bisz-trifluormetil-fenoxiszulfonil-fenil)]-N’,N”-bisz-metoxikarbonil-guanidin,
e) N-[2-butiramido-5-(3-trifluormetil-fenilszulfoniloxi-fenil)]-N’,N”-bisz-metoxikarbonil-guanidin,
e) N-[2-acetamido-4-(3-trifluormetil-fenil- szulfoniloxi-fenil)]-N’,N”-bisz-metoxikarbonil-guanidin,
f) N-(2-propionamido-4-fenilszulfoniloxi-fenil) -Ν’,N”-bisz-metoxikarbonil-guanidin,
f) N-[ 2-propionamido-4-(3 -trifluormetil-fenilszulfoniloxi-fenil)]-N’,N”-bisz-metoxikarbonil-guanidin,
f) N-(2-butiramido-4-fenilszulfoniloxi-fenil)-N’,N”-bisz-metoxikarbonil-guanidin,
f) N-[2-butiramido-4-(3-trifluormetil-fenilszulfoniloxi-fenil)]-N’,N”-bisz-
-metoxikarbonil-guanidin, N-(2-acetamido-4-fenilszulfoniloxi-fenil)-N’,N”-bisz-metoxikarbonil-guanidin.
A találmány szerinti eljárással előállítható új 65 helyettesített fenil-guanidin-származékok értékes ke4 moterápiás szerek, amelyek az emberek és állatok különféle paraziták által okozott megbetegedéseinek leküzdésére alkalmazhatók, jó hatásúak e vegyületek például bélférgek és májmétely ellen.
Különösen hatásosak ezek a vegyületek számos Helminthes-faj, például Hemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Strongyloides, Cooperia, Cliabertia, Oesophagostomun, Hyostrongulus, Ankylostoma, Askaris, Heterakis és Fasciola férgek ellen. Különösen erős hatást mutatnak a vegyületek a gyomor-béltraktusban élősködő Strongyloida-fajok és májmételyek ellen, amelyek a kérődző állatok gyakori kórokozói. Ezért ezeket a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket különösen az állatgyógyászatban alkalmazhatjuk eredményesen az említett parazitákkal szemben.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek a fertőzés súlyosságától és az eset körülményeitől függően 0,5 mg/kg és 50 mg/kg közötti adagokban, 1-14 napon át adhatók.
Orális alkalmazás céljaira tabletták, drazsék, kapszulák, porok, granulátumok vagy paszták készíthetők amelyek a hatóanyagokat a szokásos gyógyszerészeti vivőanyagok és segédanyagok, mint keményítő, cellulózpor, talkum, magnézium-sztearát, cukor, zselatin, kalcium-karbonát, finom eloszlású kovasav, karboximetil-cellulóz és hasonlók kíséretében tartalmazhatják.
A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagok azonban nemcsak orálisan alkalmazhatók, hanem hatásosak parenterális beadás esetén is.
Parenterális beadás céljaira elsősorban oldatok, például olajos oldatok készíthetők, oldószerként szezámolaj, ricinusolaj vagy szintetikus trigliceridek jönnek tekintetbe, adott esetben antioxidánsként tokoferol és/vagy valamely felületaktív anyag, például szorbitán-zsírsavészter hozzáadásával. Készíthetők továbbá parenterális beadás céljaira vizes szuszpenziók is, amelyekhez etoxilezett szorbitán-zsírsavésztereket adhatunk, adott- esetben sűrítőszerek, mint polietilén-glikol vagy karboximetil-cellulóz hozzáadásával.
A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítményekben a hatóanyag-koncentráció állatgyógyászati készítmények esetében általában 2-20 súly%, embergyógyászati készítmények esetében előnyösen 20-80 súly% lehet.
A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagok különösen jó hatásúaknak bizonyultak májmétely ellen. így az 5.2., 5.3. és 6.30. példában leírt vegyületek orális beadás esetén 10 mg/kg adagban már 90%-nál nagyobb hatást mutatnak. A gyomor-béltraktusban élősködő nematodókkal szemben szintén igen jó hatásúak ezek a vegyületek, így például a 4.1. példában leírt vegyület 2,5 mg/kg szubkután adagban 90%-os hatást mutat.
A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik, megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva.
1.1. példa g 2-amino-4-fenoxiszulfonil-acetanilidet 250 ml metanolban, 25 g N,N’-bisz-metoxikarbonil5 -izotiokarbamid-S-metiléter és 0,01 g p-toluolszulfonsav hozzáadásával 5 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk a reakcióelegyből és a maradékot etil-acetáttal elkeverjük. A 0 kikristályosodó N-(2-acetamino-5-fenoxiszulfonil-fenil)- N’,N”-bisz-metoxikarbonil-guanidint szűréssel elkülönítjük, majd etil-acetáttal és metanollal mossuk.
Hozam: 13 g, op.: 190 °C (boml.).
A fenti eljárás során kiindulási anyagként felhasználásra kerülő 2-amino-4-fenoxiszulfonil-acetanilid előállítása céljából 40 g 2-nitro-4-fenoxiszulfonil-acetanilidet 500 ml metanolban, Raney-nikkel hozzáadásával, légköri nyomáson hidrogénezzük. A ka0 talizátort azután kiszűrjük a reakcióelegyből és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékként kapott vegyületet további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználhatjuk kiindulási anyagként a fenti példa szerinti eljárásban. A 25 -amino-4-fenoxiszulfonil-acetanilidet 32 g mennyiségben kapjuk, a metanolból kristályosított vegyület 130°C-on olvad.
A kiindulási anyagként alkalmazott 2-nitro-4-fenoxiszulfonil-acetanilidet oly módon állíthatjuk elő, 0 hogy 50 g 2-nitro-4-fenoxiszulfonil-anilint 250 ml ecetsavanhidridben keverés közben 1 ml tömény kénsavval reagáltatunk, miközben a reakcióelcgy a kénsav hozzáadásának hatására felmelegszik. Az elegyet még 2 óra hosszat tovább keverjük, majd 5 csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szilárd maradékhoz diizopropil-étert adunk és a kikristályosodó 2-nitro-4-fenoxiszulfonil-acetanilídet szűréssel elkülönítjük. 40 g terméket kapunk, amely metanolból kristályosítva 124°C-on olvad.
A 2-nitro-4-fenoxiszulfonil-anilint úgy állítjuk elő, hogy 54 g 2-nitro-4-fenoxiszulfonil-klórbenzolt 500 ml dioxánban, autoklávban, ammónia-gázzal kezelünk 50 °C hőmérsékleten, 5 atm túlnyomáson, 5 óra hosszat, majd a kapott reakcióelegyből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 100 ml metanol és 100 ml víz elegyét adjuk. Rövid idő múlva kikristályosodik a 2-nitro-4-fenoxiszulfonil-anilin. A kapott nyers terméket metanolból, majd ezt követően benzolból történő átkristályosítással tisztítjuk. 28 g 2-nitro-4-fenoxiszulfonil-anilint kapunk, amely 104 °C-on olvad.
A 2-nitro-4-fenoxiszulfonil-klórbenzol előállítása céljából 51 g 3-nitro-4-klór-benzolszulfonsav-kloridhoz 120 ml acetonban 18,8 g fenolt adunk és az 5 elegyhez hűtés közben, 10 °C-t meg nem haladó hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 28 ml trietil-amint. A reakcióelegyet azután szobahőmérsékleten néhány óra hosszat keverjük, majd vizet'adunk hozzá, aminek hatására olajszerű termék válik ki. } Ezt elkülönítjük és éterrel való kezelés útján feldolgozzuk, így 54 g 2-nitro-4-fenoxiszulfonil-klórbenzolt kapunk, amely metanolból kristályosítva 71 °C-on olvad.
A fent leírttal egyező módon állítjuk elő 2-ami• no-4-fenoxiszulfonil-acetanilid és az alábbi
175254 példákban megadott izotiokarbamid-származék reagáltatása útján az alább felsorolt további hasonló guanidin-származékokat:
1.2. N,N’-bisz-etoxikarbonil-izotiokarbamid-S-metiléterrel: N-(2-acetamido-5-fenoxiszulfonil-fenil)-N’,N”-bisz-etoxikarbonil-guanidin,
1.3. N,N’-bisz-propoxikarbonil-izotiokarbamid-S-metiléterrel: N-(2-acetamido-5-fenoxiszulfonil-fenil)N’,N”-bisz-propoxikarbonil-guanidin,
1.4. N,N’-bisz-izopropoxikarbonil-izotiokarbamid-S-metiléterrel: N-(2-acetamido-5-fenoxiszulfonil-fenil)-N’,N”-bisz-izopropoxikarb onil -guanidin,
1.5. N,N’-bisz-butoxikarbonil-izotiokarbamid-S-metiléterrel: N-(2-acetamido-5-fenoxiszulfonil-fenil)-N’,N”-bisz-butoxikarbonil-
-guanidin,
1.6. N,N’-bisz-izobutoxikarbonil-izotiokarbamid-S-metiléterrel: N-(2-acetamido-5-fenoxiszulfonil-feniI)-N’,N”-bisz-izobutoxi-karbonil-guanidin,
1.7. N-metoxikarbonil-N’-propionil-izotiokarbamid-S-metiléterrel: N-(2-acetamido-5-fenoxiszulfonil-fenil)-N’-metoxikarbonil-N”-propionil-guanidin,
1.8. N-etoxikarbonil-N’-benzoil-izotiokarbamid-S-met iléte rrel : N-(2-acetamido-5-fenoxiszulfonil-fenil)-N’-etoxikarbonil-N”-benzoil-guanidin,
1.9. N-metoxikarbonil-N’-ciklohexilkarbonil-izotiokarbamid-S-metiléterrel: N-(2-acetamido-5-fenoxiszulfonil-fenil)-N’-metoxikarbonil-N’’-ciklohexilkarbonil-guanidin,
1.10 N-metoxikarbonil-N’-etoximetilkarbonil-izotiokarbamid-S-metiléterrel: N-(2-acetamido-5-fenoxiszulfonil-fenil)-N’-metoxikarbonil-N”-etoximetilkarbonil -guanidin.
2.1. példa g 2-amino-4-fenoxiszulfonil-butiranilidet az 1. példában leírttal egyező módon 20 g N,N’-bisz-metoxikarbonil-izotiokarbamid-S-metíléterrel reagáltatunk. így termékként 9g N-(2-butiramido-5-fenoxiszulfonil-fenil)-N’,N”-biszmetoxikarbonil-guanidint kapunk.
A kiindulási vegyidéiként alkalmazott 2-amino-4-fenoxiszulfonil-butiranilidet az alábbi módon állítjuk elő:
29,6 g 2-nitro-4-fenoxiszulfonil-anilint, amely 104 °C-olvad, 300 ml toluolban 100 °C hőmérsékleten keverünk és eközben 14 ml butiril-kloridot adunk hozzá cseppenként. Az elegyet azután 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. E művelet befejeztével a kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a bepárlási maradékhoz diizopropil-étert adunk. Az így szilárd termék alakjában kapott 2-nitro-4-fenoxiszulfonil-butiranilidet szűréssel elkülönítjük, diizopropil-éterrel mossuk, majd az 1.1. példában leírt módon, katalitikus hidrogénezés útján 2-amino-4-fenoxiszulfonil-butiraniliddé alakítjuk át.
2.2. -2.13. példa
Az 1.1., illetőleg 2.1. példában leírttal egyező módon állítjuk elő 2-nitro-4-fenoxiszulfonil-anilinból kiindulva, a kívánt terméknek megfelelő R-CO-C1 általános képletű karbonsav-kloriddal történő N-acilezés, majd a kapott (IV) általános képletű 2-nitro-4-fenoxiszulfonil-acilanilid katalitikus hidrogénezése és az így kapott (V) általános képletű 2-amino-4-fenoxiszulfonil-acilanilid N,N’-bisz-metoxikarb onil-izotiokarbamid-S-metiléterrel való reagáltatása útján a megfelelő (VI) általános képletű guanidin-származékokat, e reakciósorozatban az R-CO-C1 általános képletben, valamint a (IV), (V) és (VI) általános képletben R az egyes példákban az alább megadott jelentésű:
2.2. példa:
R = metoxi-metil-csoport, a (IV) vegyület 125 °C-on, a (VI) vegyület 137 °C-on olvad, az (V) vegyület gyanta.
2.3. példa:
R = etilcsoport, a (IV) vegyület 138°C-on, az (V) vegyület 123 °C-on, a (VI) vegyület 185 °-on olvad.
2.4. példa:
R = izopropilcsoport,
2.5. példa:
R = n-butilcsoport,
2.6. példa:
R = izobutilcsoport,
2.2. példa:
R = pentilcsoport,
2.8. példa:
R = izopentilcsoport.
3.1—3.43. példa
Az 1.1, példában leírttal egyező módon állítjuk elő a megfelelő (VII) általános képletű 2-nitro-4-(helyettesített fenoxiszulfonil)-klórbenzolból ammóniával való reagáltatása, az így kapott (VIII) általános képletű 2-nitro-4-(helyettesített fenoxiszulfonil)-anilinnek a megfelelő R1 -CO-C1 általános képletű savkloriddal való N-acilezése, a kapott (II) általános képletű 2-nitro-N-acilanilid-származék katalitikus hidrogénezése és. az így kapott (X) általános képletű 2-amino-vegyületnek a megfelelő izotiokarbamid-származékkal való reagáltatása útján az alábbi példákban felsorolt (XI) általános képletű helyettesített fenil-guanidin-származékokat, a kiin176254 dulási vegyületek, közbenső termékek és a (XI) általános képletnek megfelelő végtermékek fenti általános képleteiben az R, R1, R2 és R3 szubsztituensek jelentése az egyes példák esetében a következők:
3.1. példa:
R = 4—Cl, R1 = —CHj, R2 = -COOCHj, R3 =-COOCHj, a (VII) vegyület 84 °C-on, a (VIII) vegyület 156 °C-on olvad. 10
3.2. példa: R = 3-Cl, R1 = -CH3, R2 = -COOCH3, R3 =-COOCHj,
a (VII) vegyület 68 °C-on, a (Vili) vegyület 138 °C-on olvad, 15
3.3. példa: R = 3 -Cl, R1 = -CHj, R2 = -COOC2H,, R3 = -COOC2H5.
3.4. példa: R = 3-Cl, R1 = - CH3, R2 = -COOCj H7, R3 = -COOCj H7, 20
3.5. példa: R -- 3-C1, R1 = -CHj, R2 = -COOCH3, R3 =—COOC2H5, 25
3.6. példa: R = 3 -Cl. R' = -CH3, R2 = -COOCHj, R3 = -COOC6Hn,
3.7. példa: R = 3-C1, R1 = -CH3,R2 =-COOCH3, R3 = --COC2H5, 30
3.8. példa: R = 3-Cl, R1 = -CHj, R2 = -COOCH3, R3 = C0CH20C2Hs,
3.9. példa: R = 3-C1, R1 =-CHj, R2 = -COOCH2CH=CH2, R3 = -COOCHj, 35
3.10. példa: R = 3-Cl, R’ = -C3H7, R2 = -COOCHj, R3 = -COOCHj, 40
3.11. példa: R = 3—Cl, R1 =-CH2OCH3,
R2 = -COOCHj, R3 = -COOCHj, 45
3.12. példa: R = 2-Cl, R* = C3 H7, R2 = -COOCHj, R3 =-COOCHj,
3.13. példa: R = 2,5-Cl, R1 = CH3, R2 = -COOCHj, R3 =-COOCHj, 50
3.14. példa: R = 3,5-Cl, R1 =-C3H7,R2 = -COOCHj,
R3=-COOCH3,
a (VII) vegyület 104 °C-on, a (Vili) vegyület 164 C-on olvad, 55
3.15. példa: R = 4-Br, R1 = -CH3, R2 = -COOCH3,
R3 = -COOCH3, 60
3.16. példa: < R = 3-Br, R1 = -C2H5, R2 = -COOCHj,
R3 = -COOCH3,
a (VII) vegyület 72 °C-on, a (VIII) vegyület 141 °C-on olvad, 65
3.17. példa:
R = 3-Br, R1 = -C3 H7, R2 = -COOCH3, R3 = -COOCH3,
3.18. példa:
R = 3-Br, R1 =-CH2OCH3, R2 = -COOCH3, R3 = -COOCH3,
3.19. példa:
R = 2-Br, R1 = -CHj, R2 = -COOCH3, R3 = -COOCHj,
3.20. példa:
R = 4-CH3, R1 = -CH3, R2 = -COOCHj. R3 =-COOCHj, a (VII) vegyület 68 °C-on, a (VIII) vegyület 135 °C-on olvad,
3.21. példa:
R = 3—CHj, R1 = -CH3, R2 = -COOCH3, R3 =-COOCHj, a (VII) vegyület 60 °C-on, a (VIII) vegyület 138 °C-on olvad,
3.22. példa:
R = 3 -CH3, R* = -C2 H5, R2 = -COOCH3, R3 = -COOCHj,
3.23. példa:
R = 3 -CH3, R1 = -C3H7, R2 = -COOCH3, R3 = -COOCHj,
3.24. példa:
R = 3—CH3,R’ = -CH2OCH3, R2 = -COOCHj, R3 = -COOCH,,
3.25. példa:
2-CHj, R' = -CHj, R2 = -COOCHj, R3 = - COOCHj,
3.26. példa:
R = 4-terc. bu,R’ =-CH3, R2 = -COOCHj, R3 = -COOCHj,
3.27. példa:
2,4-CHj, R1 = —CHj, R2 = -COOCH3, R3 = COOCHj,
3.28. példa:
R = 2-C1-4—CH3, R1 =-CHj, R2 = -COOCHj, R3 = -COOCHj,
3.29. példa:
R = 3,5 -Cl, R' = -CHj, R2 = -COOCH3, R3 =-COOCHj,
3.30. példa:
R = 3-CFj,R' =-CH2OCH3, R3 = -COOCH3, R3 = -COOCH3, a (VII) vegyület 65 °C-on, a (VIII) vegyület 132 °C-on olvad,
3.31. példa:
R = 3—CH3, R1 = -C2Hs, R2 = -COOCHj, R3 =-COOCH3,
3.32. példa:
R = 3-CF3,R’ =-C3H7,R2 =-COOCHj, R3 = —COOCH3, a (IX) vegyület 93 °C-on, a (XI) képletű vegyület 163 °C-on olvad, a (X) vegyület olajszerű termék,
3.33. példa:
R = 3CFj,R1 = -C3Il7,
R2 = —COOCjHj, R3 = —COOC2H5,
3.34. példa:
R = 3 -CF3, Rl = —C3 H7, R - -COOCH3, R3 =-COC2Hs,
3.35. példa: R = 3—CF3,Rl =-c3h7,r2 =-cooch3, R3 = -COOCH3CH=CH2) 5
3.36. példa: R = 3-CF3,Rl = -c3h7,r2 =-cooch3,
R3 = -COOCH2CH-CH, 10
3.37. példa: R = 4-OCH3, R1 = -CH3, R2 = -COOCH3, R3 =-COOCH3, a (VII) vegyület 88 °C-on, a (VIII) vegyület 140 °C-on olvad, 15
3.38. példa: R = 3— OCHj.R1 = -CH,,R2 =-COOCH3, R3 = -COOCH3j
a (VII) vegyület olajszerű termék, a (VIII) vegyület 116 °C-on olvad, 20
3.39. példa: R = 3-OC2H5,R‘ =-CH3, R2 = -COOCH3, R3 = -COOCH3,
a (VII) vegyület olajszerű termék, a (VIII) vegyület 86 °C-on olvad, 25
3.40. példa: R = 3-CN, R1 = -CH,, R2 = -COOCH.,, R3 = -COOCH3) a (VII) vegyület 118 °C-on, a (VIII) vegyület 183 °C-on olvad, 30
3.41. példa : R = 3-CN, Rl = C2 Hs, R2 = -COOCH.,.
R3 =-COOCH3, 35
3.42. példa: R = 3-CN, R1 = -C3H7> R2 = -COOCH3, R3 = -COOCH3,
3.43. példa:
R = 3 -CN, R1 =-CHoOCH3, R2 = -COOCH3, R3 =-COOCH3. 40
4.1. példa g 2-amino-4-fenilszulfoniloxi-acetanilidhez 200 ml metanolban 40 g N,N’-bisz-metoxikarbonil-izotiokarbamid-S-metilésztert és 0,01 g p-toluolszulfonsavat adunk, majd az elegyet 5 óra hosszat 50 forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetáttal elkeverjük. A kikristályosodott N-(2-acetamido-5-fenilszulfoniloxi-fenil)-N’,N”bisz-metoxikarbonil-guanidint szűréssel elkülönítjük, 55 majd etil-acetáttal és metanollal mossuk. 35 g terméket kapunk, amely bomlás közben 181 °C-on olvad.
A fenti eljárás során kiindulási anyagként alkalmazott 2-amino-4-fenilszulfoniloxi-acetanilidet úgy állítjuk elő, hogy 50 g 2-nitro4-fenilszulfoniloxi-acet- 6o anilidet 250 ml metanolban, Raney-nikkel jelenlétében, légköri nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A reakció befejeztével a katalizátort kiszűrjük, dimetil-formamiddal mossuk, majd a mosófolyadékkal egyesített szűrletet csökkentett nyomáson 65 bepároljuk. A maradékként kapott 44 g 2-amino-4-fenilszulfoniloxi-acetanilid további tisztítás nélkül alkalmazható kiindulási anyagként a fenti eljárásban. A metanolból átkristályosított termék 154 °C-on olvad.
A 2-nitro-4-fenilszulfoniloxi-acetanilid kiindulási anyag előállítása céljából 48 g 2-nitro-4-fenilszulfoniloxi-anilinhoz 250 ml ecetsavanhidridet és ehhez az elegyhez keverés közben 1 ml tömény kénsavat adunk, miközben a reakcióelegy felmelegszik. A reakcióelegyet 2 óra hosszat tovább keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Olajszerű maradékot kapunk, ezt etilacetáttal elkeverjük, miközben szilárd termékként 2-nitro-4-fenilszulfoniloxi-acetanilid válik ki. Az elkülönített szilárd terméket tisztítás céljából 100 ml forró metanolban oldjuk és az oldatot 100 ml vízzel hígítjuk. Lehűlés közben kiválik a tiszta 2-nitro-4-fenilszulfoniloxi-acetanilid, ezt vízzel mossuk és megszárítjuk. 52 g terméket kapunk, amely metanolból kristályosítva 98 °C-on olvad.
A 2-nitro4-fenilszulfoniloxi-anilin úgy állítható elő, hogy 15,4g 3-nitro-4-amino-fenolhoz 100 ml acetonban 14 ml trietil-amint adunk, majd az elegyet jégfürdó'ben hűtjük és keverés közben hozzácsepegtetjük 17,6 g benzolszulfonsav-klorid 30 ml acetonnal készített oldatát, ügyelve, hogy eközben a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjék 20 °C fölé. A reakcióelegyet további 3 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük a kivált trietil-amin-hidroklorid eltávolítása céljából és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml metanollal elkeverjük és a szilárd termék alakjában kivált 2-nitro-4-fenilszulfoniloxi-anilint szűréssel elkülönítjük, metanollal mossuk és megszárítjuk. 18 g terméket kapunk, amely metanolból kristályosítva 140 °C-on olvad.
4,2-4.10. példa
A 4.1. példában leírttal egyező módon állítjuk elő 2-amino-4-fenilszulfoniloxi-acetanilid és az alábbi példákban megadott izotiokarbamid-származék reagáltatása útján az alább felsorolt további hasonló guanidin-származékokat:
4.2. N,N’-bisz-etoxikarbonil-izotiokarbamid-S-metiléterrel:
N-(2-acetamido-5-fenilszulfoniIoxi-fenil)-N’,N”-bisz-etoxikarbonil-guanidin,
4.3. N,N’-bisz-propoxikarbonil-izotiokarbamid-S-metiléter:
N-(2-acetamido-5-fenilszulfoniloxi-fenil)· -N’,N”-bisz-propoxikarbonil-guanidin,
4.4. Ν,Ν’-bisz-izopropoxikarboniI-izotiokarbamid-S-metiléter:
N-(2-acetamido-,5-fenilszuIfoniloxi-fenil)-N’,N”-bisz-izopropoxikarbonil-guanidin,
4.5. N,N’-bisz-butoxikarbonil-izotiokarbamid-S-metiléter: N-(2-acetamido-5-fenilszulfoniloxi-fenil)-N’,N”-bisz-butoxikarbonil-guanidín,
4.6. Ν,Ν’-bisz-izobutoxikarbonil-izotiokarbamid-S-metiléter: N-(2-acetamido-5-fenilszulfoniloxi-fenil)-N’,N”-bisz-izcbutoxikarbonil-
-guanidin, 5
4.7. N-metoxikarbonil-N’-propionil-izotiokarb amid-S-metiléter: N-(2-acetamido-5-fenilszulfoniloxi-fenil)-N’-metoxikarbonil-N”-propionil-
-guanidin, 10
4.8. N-etoxikarbonil-N’-benzoü-izotiokarbamid-S-metiléter: N-(2-acetamido-5-fenilszulfoniloxi-fenil)-N’-etoxikarbonil-N”-benzoil-
-guanidin, 15
4.9. N-metoxikarbonil-N’-ciklohexilkarbonil-
-izotiokarbamid-S-metiléter: N-(2-acetamido-5-fenilszulfoniloxi-fenil)-N’-metoxikarbonil-N”-ciklohexilkarbonil-guanidin, 20
4.10. N-metoxikarbonil-N’-etoximetilkarbonil-izotiokarb amid-S-metiléter: N-(2-acetamido-5-fenilszulfoniloxi-fenil)-N’-metoxikarbonil-guanidin.
5.1. példa g 2-amino-4-fenilszulfoniloxi-butiranilidet a
4.1. példában leírttal egyező módon 20 g N,N’-bisz- 30 -metoxikarbonil-izotiokarbamid-S-metiléterrel reagáltatunk, így termékként 9g N-(2-butiramido-5-fenilszulfoniloxi-fenil)-N’,N”- bisz-metoxikarbonil-guanidint kapunk, amely 158°C-on olvad.
A fenti eljárásban kiindulási anyagként felhasz- 35 nálásra kerülő 2-amino-4-fenilszulfoniloxi-butiranilidet az alábbi módon állítjuk elő:
29,6 g 2-nitro-4-fenilszulfoniloxi-anilint (op.:
148 °C) 300 ml toluolban 100 °C hőmérsékletre 40 melegítünk, keverés közben ezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 14 ml butiril-kloridot, majd az elegyet 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet azután csökkentett nyomáson bepároljuk és a bepárlási maradékhoz 45 diizopropil-étert adunk. A szilárd termék alakjában kapott 2-nitro-4-fenils zulfoniloxi-butiranilidet, amely 58 °C-on olvad, szűréssel elkülönítjük, diizopropil-éterrel mossuk, majd a 4.1. példában leírt módon, katalitikus hidrogénezés útján 2-amino-4-fe- 50 nilszulfoniloxi-butiraniliddé alakítjuk, ez a vegyület 89 °C-on olvad.
5.2-5.13. példa 55
A 4.1., illetőleg 5.1. példában leírttal egyező módon állítjuk elő az R helyén a kívánt végterméknek megfelelő szubsztituenst tartalmazó (XII) általános képletű 2-nitro-4-fenilszulfoniloxi-acilanilidból kiindulva, katalitikus hidrogénezése és a kapott (XIII) általános képletű 2-aminoM-fenilszulfoniloxi-acilanilid N,N’-bi&z-mctoxikarbonil-izotiokaibamid-S-metiléterrel való reagáltatása útján a megfelelő (XIV) általános képletű guanidin-ezármazéko- 55 kát, a kiindulási vegyület, a közbenső termék és a végtermék általános képletében R jelentése az egyes példák esetében a következő:
5.2. példa:
R = metoxi-metil-csoport, a (XII) vegyület 108 °C-on, a (XIII) vegyület 150 °C-on, a (XIV) vegyület 130°C-on olvad,
5.3. példa:
R = etilcsoport, a (XII) vegyület 87 °C-on, a (XIII) vegyület 147 °C-on, a (XIV) vegyület 139 °C-on olvad,
5.4. példa:
R = izopropilcsoport,
5.5 példa:
R = n-butilcsoport,
5.6. példa:
R = izobutilcsoport,
5.7. példa:
R = pentilcsoport,
5.8. példa:
R = izopentilcsoport,
5.9. példa:
R = ciklopentilcsoport,
5.10. példa:
R = ciklohexilcsoport, a (XII) vegyület 103 °C-on, a (XIII) vegyület 180°C-on, a (XIV) vegyület 164uC-on olvad,
5.11. példa:
R = benzilcsoport,
5.12. példa:
R = fenoxi-metil-csoport,
5.13. példa:
R - benzoilcsoport.
6.1-6.31. példa
A 4.1. példában leírttal egyező módon állítjuk elő a megfelelő (XV) általános képletű 2-nitro-4-(R-feniIszuIfoniloxi)-anilinból kiindulva, a megfelelő R1 —CO—Cl általános képletű savkloriddal való: N-acilezés és a kapott (XVI) általános képletű N-acil-anilid-származék katalitikus hidrogénezéssel történő redukálása, végül az így kapott (XVII) általános képletű 2-amino-4-(R-fenilszulfoniloxi)-acilanilidnak a megfelelő izotiokarbamid-származékkal való reagáltatása útján az alábbi példákban felsorolt (XVIII) általános képletű helyettesített fenil-guanidin-származékokat, a kiindulási vegyületek, közbenső termékek és a (XVIII) általános képletnek megfelelő végtermékek fenti általános képleteiben az R, R1, R2 és R3 szubsztituensek jelentése az egyes példák esetében a következő:
6.1. példa:
R = 4-C1, R* = -CH3, R2 = -COOCH3,
R3 = -COOCH3, a (XV) vegyület 137 °C-on olvad,
6.2. példa:
R = 3-Cl, R1 =-CH3, R2 =-COOCH3,
R3 =-COOCH3, a (XV) vegyület 154 °C-on olvad,
6.3. példa:
R = 3-C1, R2 = -CH,, R2 = -COOC2 Hs, R3 = -COOC2HS,
6.4. példa:
R = 3-C1, R1 =-CH3, R2 =-COOC3H7, R3 = -COOC,H„
6.5. példa:
R = 3-Cl, R* = -CH3, R2 = -COOCH,, R3 = -COOC2HS,
6.6. példa:
R = 3-C1, R‘ = -CH3, R2 = -COOCH,, R3 = -COOC6H11,
6.7. példa:
R = 3 -Cl, R1 = - CH,, R2 = -COOCH,, R3 = -COC2HS,
6.8. példa:
R = 3-Cl, R1 = -CH3, R2 = -COOCH,, R3 =-COCH2OC2H5,
6.9. példa:
R = 3-C1, R*’=-CH3,
R2 = -COŐCH2CH=CH2,
R3 = -COOCH,,
6.10. példa:
R = 3 -C1, R1 = -C,H7,R2 = -COOCH,, R3 = -COOCH,,
6.11. példa:
R = 3~C1, R1 = -CH.OCH,. R2 = - COOCH.,, R3 = -COOCH,.
6.12. példa:
R = 2 ~C1, R1 = -C,H7) R2 = -COOCH,. R3 = COOCH,,
6.13. példa
R = 2,5 Cl, R1 = -CH,,R2 = COOCH,. R3 -- -COOCH,,
6.14. példa
R = 3,5-C1, Rl = - C3H7;l R2 = -COOCH.,, R3 = - COOCH,, a (XV) vegyület 170 °C-on olvad,
6.15. példa
R=4—Br, Rl = CH3.R2 =-COOCH,, R' = COOCH,,
6.16. példa:
R = 3 Br, R1 =-C2H,,R2 =-COOCH,, R3 = -COOCH,, a (XV) vegyület 158 °C-on olvad,
6.17. példa:
R = 3-Br, R' = -C,H7, R2 = -COOCH,, R3 =-COOCH,,
6.18. példa:
R = 3-Br, R1 =-CH2OCH3, R2 = -COOCH,, R3 = -COOCH,,
6.19. példa:
R = 2-Br, R1 = -CH3, R2 = -COOCH,, R’ - COOCH,,
6.20. példa:
R = 4-CH3,R* =-CH„
R2 = -COOCH,, R3 = -COOCH,, a (XV) vegyület 149 °C-on olvad,
6.21. példa:
R = 3-CH3, R1 = -CH,, R2 = -COOCH3, R3 = -COOCH3, a (XV) vegyület 142 °C-on olvad,
6.22. példa:
R = 3-CH3, R1 = -C2H5, R2 = -COOCH,, R3 =-COOCH,,
6.23. példa:
R = 3-CHa, R1 = -C3H7, R2 = -COOCH,, R3 = -COOCH3,
6.24. példa:
R = 3—CH3,R* =-CH2OCH3,
R2 = -COOCH3, R3 = -COOCH3,
6.25. példa:
R = 2-CH3, R1 = -CH,, R2 = -COOCH,,
R3 = -COOCH,,
6.26. példa:
R = 4-terc. bu, Rl = — CH,,
R2 = -COOCH,, R3 = -COOCH,,
6.27. példa:
R = 2,4-CH,,Rl = -CH,,
R2 = -COOCH,, R3 = COOCH,,
6.28. példa:
R = 2-C1-4-CH,, R* = -CH,
R2 = - COOCH,, R3 = -COOCH,,
6.29. példa:
R = 3,4-Cl, R* = -CH,,
R2 = -COOCH,, R3 = -COOCH,, a (XV) vegyület 149 °C-on olvad,
6.30. példa:
R = 3--CF,, R1 = -CH,, R2 = -COOCH,,
R3 = -COOCH,, a (XV) vegyület 131 °C-on, a (XVI) vegyület 151 °C-on, a (XVII) vegyület 106 °C-on, a (XVIII) vegyület 185 °C-on olvad,
6.31. példa:
R = 3—CF,, R1 =-CH2OCH3,
R2 = -COOCH,, R3 = -COOCH,, a (XV) vegyület 131 °C-on, a (XVI) vegyület 116 °C-on, a (XVIII) vegyület 129 °C-on a (XVII) vegyület gyantaszerű termék,
6.32. példa·:
R = 3-CF, ,RX = -C2 H<, R2 = COOCH,.
R3 = -COOCH,, a (XVI) vegyület 146°C-on, a (XVII) vegyület 112°C-on, a (XVIII) vegyület 180 °C-on olvad,
6.33. példa:
R = 3-CF,, R* = -C,H7, R2 = -COOCH,, R3 = -COOCH,, .
a (XVI) vegyület 100 °C-on, a (XVII) vegyület 90 °C-on, a (XVIII) vegyület 163 °C-on olvad,
6.34. példa:
R = 3-CF,,R‘ =C,H7,
R2 =COOC2H5 R3 =COOC2Hs
6.35. példa:
R = 3-CF,,R1 =-C3H7,
R2 = -COOCH,, R3 = -COC2HS,
6.36. példa:
R = 3—CF,,R* = C3H7,
R2 = -COOCH3,
R3 = -COOCH2CH=CH2
6.37. példa:
R = 3-CF3,R1 = -c,h7, r2 =-cooch,,
R3 =-COOCHj CH^CH,
6.38. példa:
R = 4-OCH,,R1 =-CH,,
R2 =-COOCH,,
R3 =-COOCH,,
6.39. példa:
R = 3-OCH3, R1 = -CH3, R2 = -COOCH3, R3 =-COOCHj,
6.40. példa:
R = 3—OC2HS,R’ = -CH3, R2 = -COOCH3, R3 = -COOCHj,
6.41. példa:
R = 3-CN, R1 = -CHj, R2 = -COOCH3, R3 =-COOCHj, a (XV) vegyület 170 °C-on olvad,
6.42. példa:
R = 3-CN, R1 = -C2Hs, R2 = -COOCH3, R3 = -COOCHj,
6.43. példa:
R = 3-CN, R' = -CjH7, R2 = -COOCHj, r3 = -COOCH3 ,
6.44. példa:
R = 3-CN, R1 = -CH2OCHj,
R2 = -COOCH3
6.45. példa:
R = 3-CFj
R1 =-COOCH,
6.46. példa:
R = 3-OCHj
R* = -CH2OCH3 (XVI): 90
R2 = - COOCHj
R3 = COOCHj
6.47. példa:
R = 3 -OCH,
Rj =-C2H5
R2 = -COOCH,
R3 =-COOCHj
R3 =-COOCHj, (XV) : 131 (XVI) : 138 (XVII): 155 (XVIII): 185 (XV): 147 (XVII): olajállapotú (XVIII): 144 (XV) : 147 (XVI) 98 (XVII): 107 (XVIII): 166
7.1. példa
7 g 2-amino-5-fenoxiszulfonil-acetanilidet
250 ml metanolban,' 25 g N,N'-bisz-metoxikarbonil- 40 -izotiokarbamid-S-metiléter és 0,01 g p-toluolszulfonsav hozzáadásával 5 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetáttal elkeverjük. A kikristályosodó 45 N-(2-acetamido-4-fenoxiszulfonil-fenil)-N',N”- bisz-metoxikarbonil-guanidint szűréssel elkülönítjük, majd etil-acetáttal és metanollal mossuk.
A fenti eljárás kiindulási anyagául szolgáló 2-aniino-5-fenoxiszulfonil-acetanílidet a következő- 50 képpen állítjuk elő:
g 2-nitro-5-fenoxiszulfonil-acetanílidet 500 ml metanolban, Raney-nikkel hozzáadásával légköri nyomáson hidrogénezünk. Ezután a katalizátort ki- 55 szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékként kapott termék további tisztítás nélkül használható fel a fenti eljárásban.
A 2-nitro-5-fenoxiszulfonil-acetanilidet úgy állítjuk elő, hogy 50 g 2-nitro-5-fenoxiszulfonil-ani- 60 lint 250 ml ecetsavanhidridben keverés közben 1 ml tömény kénsavval elegyítünk, aminek hatására a reakcióelegy felmelegszik. Az elegyet még 2 óra hosszat tovább keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szilárd maradékhoz diizo- 65 propil-étert adunk és a kristályos alakban kivált 2-nitro-5-fenoxiszulfonil-acetanilidet szűréssel elkülönítjük.
A 2-nitro-5-fenoxiszulfonil-anilin előállítása céljából 54 g 2-nitro-5-fenoxiszulfonil-klórbenzolt 500 ml dioxánban, autoklávban, ammónia-gázzal kezelünk 50 °C hőmérsékleten, 5 atm túlnyomáson, 5 óra hosszat, majd a kapott reakcióelegyből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 100 ml metanol és 100 ml víz elegyét adjuk. Rövid idő múlva kikristályosodik a 2-nitro-5-fenoxiszuIfonil-anilin.
A 2-nitro-5-fenoxiszulfonil-klórbenzol előállítása céljából 51 g 4-nitro-3-klór-benzolszulfonsav-kloridhoz 120 ml acetonban 18,8 g fenolt adunk és az elegyhez hűtés közben, 10°C-t meg nem haladó hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 28 ml trietil-amint. A reakcióelegyet azután szobahőmérsékleten néhány óra hosszat keverjük, majd vizet adunk hozzá, aminek hatására olajszerű termék válik ki. Ezt elkülönítjük és éterrel való kezelés útján feldolgozzuk, így 54 g 2-nitro-5-fenoxiszulfonil-klórbenzolt kapunk.
A fent leírttal egyező módon állítjuk elő 2-amino-5-fenoxiszulfonil-acetanilid és az alábbi példákban megadott izotiokarbamid-származék reagáltatása útján az alább felsorolt további hasonló guanidin-származékokat;
7.2-7.10. példa
7.2. példa: N.N'-bisz-etoxikarbonil-izotiokarbamid-S-metiléterrel: N-(2-acetamido-4-fenoxiszulfonil-fenil)-Ν',Ν’’-bisz-etoxikaibonil-guanidin,
7.3. példa: N,N'-bisz-propoxikarbonil-izotiokarbamid-S-metilcterrel: N-(2-acctanúdo-4-fenoxiszulfonil-fenil)-N * ,N ”-b isz-pro poxikarbonil-guanidin,
7.4. példa:
N.N’-bisz-izopropoxikarbonil-izotiokarbamid-S-metiléterrel: N-(2-acetamido-4-fenoxiszulfonil-fenil)-N',N”-bisz-izopropoxi-karbonil-guanidin,
7.5. példa: N.N’-bisz-butoxikarbonil-izotiokarbanúd-S-metiléterrel:
N-( 2-ace tamido-4-fenoxiszul fonil-fenil)-N’,N”-bisz-butoxikarbonil-guanidin,
7.6. példa:
N,N’-bisz-izobutoxikarbonil-izotiokarbamid-S-metiléterrel: N-(2-acetamido-4-fenoxiszulfonil-fenil)-N’,N”-bisz-izobutoxikarbonil-guanidin,
7.7. példa:
N-metoxíkarbonil-N’-propiond-xzotiokarbamid-S-metiléterrel: N-(2-acetamido-4-fenoxiszulfonil-fenil)-N’-metoxikarboniI-N”-propionil-guanidin,
7.8. példa:
N-etoxikarbonil-N’-benzoil-izotiokarbamid-S-metilétenel: N-(2-acetamido-4-fenoxiszulfonil-fenil)-N’-etoxikarbonil-N”-benzoil- 5 guanidin,
7.9. példa:
N-metoxikarbonil-N’-ciklohexilkarbonil-izotiokarbamid-S-metiléterrel: N-(2-acetamido-4-fenoxiszulfonil-fenil)- 10
-N’-metoxikarbonil-N”-ciklohexilkarbonil-guanidin,
7.10. példa:
N-metoxikarbonil-N’-etoximetilkarbonil-izotiokarbamid-S-metiléterrel: 15
N-(2-acetamido-4-fenoxiszulfonil-fenil)-N’-metoxikarbonil-N”-etoximetilkarbonil-guanidin.
8.1. példa g 2-amino-5-fenoxiszulfonil-butiranilidet a
7.1. példában leírttal egyező módon 20 g Ν,Ν’-bisz-metoxikarbonil-izotiokarbamid-S-metiléterrel reagál- 25 tatunk. így termékként 9 g N-(2-butiramido-4-fenoxiszulfonil-fenil)-N’,N”-bisz-metoxi- karbonil-guanidint kapunk.
A kiindulási vegyidéiként alkalmazott 2-amino-5- 30 -fenoxiszulfonil-butiranilidet az alábbi módon állítjuk elő:
29,6 g 2-nitro-5-fenoxiszulfonil-anilint 300 ml toluolban 100 °C hőmérsékleten keverünk és eköz- 35 ben 14 ml butiril-kloridot adunk hozzá cseppenként. Az elegyet azután 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. E művelet befejeztével a kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a bepárlási maradékhoz diizopropil- 40 -étert adunk. Az így szilárd termék alakjában kapott 2-nitro-5-fenoxiszulfonil-butiranilidet szűréssel elkülönítjük, diizopropil-éterrel mossuk, majd a
7.1. példában leírt módon, katalitikus hidrogénezés útján 2-amino-5-fenoxiszulfonil-butiraniliddé alakít- 45 juk át.
8.2. példa:
R = metoxi-metil-csoport,
8.3. példa:
R = etilcsoport,
8.4. példa:
R = izopropilcsoport,
8.5. példa:
R = n-butilcsoport,
8.6. példa:
R = izobutilcsoport,
8.7. példa:
R = pentilcsoport,
8.8. példa:
R = izopentilcsoport,
8.9. példa:
R = benzilcsoport,
8.10. példa:
R = fenoxi-metil-csoport,
8.11. példa:
R = benzoilcsoport,
8.12. példa:
R = ciklopentilcsoport,
8.13. példa:
R = ciki ohexilcso port.
9.1-9.42. példa
A 7.1. példában leírttal egyező módon állítjuk elő a megfelelő (XXII) általános képletű 2-nitro-5-(R-fenoxiszulfonil)-klórbenzolból ammóniával való reagáltatása, az így kapott: (XXIII) általános képletű 2-nitro-5-(R-fenoxiszulfonil)-anilinnek a megfelelő R1 —CO—Cl általános képletű savkloriddal való N-acilezése, a kapott (XXIV) általános képletű 2-nitro-N-acilanilid-származék katalitikus hidrogénezése és az így kapott (XXV) általános képletű 2-amino-vegyületnek a megfelelő izotiokarbamid-származékkal való reagáltatása útján az alábbi példákban felsorolt (XXVI) általános képletű helyettesített fenil-guanidin-származékokat, a kiindulási vegyületek, közbenső termékek és a (XXVI) általános képletnek megfelelő végtermékek fenti általános képleteiben az R, R1, R2 és R3 szubsztituensek jelentése az egyes példák esetében a következő:
8.2-8.13. példa 50
A 8.1. példában leírttal egyező módon állítjuk elő 2-nitro-5-fenoxiszulfonil-anilinból kiindulva, a kívánt terméknek megfelelő R-CO-C1 általános képletű karbonsav-kloriddal történő N-acilezés, 55 majd a kapott (XIX) általános képletű 2-nitro-5-fenoxiszulfonil-acilanilid katalitikus hidrogénezése és az így kapott (XX) általános képletű 2-amino-5-fenoxiszulfonil-acilanilid N,N’-bisz-metoxikarbonil-izotiokarbamid-S-metiléterrel való reagáltatása útján 60 a megfelelő (XXI) általános képletű guanidin-származékokat, e reakciósorozatban az R-CO-C1 általános képletben, valamint a (XIX), (XX) és (XXI) általános képletben az R egyes példákban az alább megadott jelentésű: 65
9.1. példa:
R = 4-C1, R1 = -CH3, R2 = -COOCHj, R3 = -COOCH3,
9.2. példa:
R = 3-Cl, R1 = -CH3, R2 = -COOCHj, R3 = -COOCH3,
9.3. példa:
R = 3-Cl, R1 = -CH3, R2 = -COOC2H5, R3 = -COOC2H5,
9.4. példa:
R = 3-Cl, R1 = -CH3, R2 = -COOC3H7, R3 = -COOC3H7,
9.5. példa:
R = 3-C1, R1 = -CH3, R2 = -COOCHj, R3 = -COOC2H5,
9.6. példa:
R = 3-C1, R1 = -CH3, R2 = -COOCHj, R3 =-C00C6Hn,
9.7. példa:
R = 3—Cl, R1 = -CHj, R2 = —COOCH3, R3 = -COC2HS,
9.8. példa:
R = 3-Cl, R1 = -CH3, R2 = -COOCH3, R3 = -COCH2OC2HS,
9.9 példa:
R = 3-Cl, R! = -CH3)
R2 = -COOCH2CH=CH2,
R3 = -COOCHj,
9.10. példa:
R = 3-Cl, R1 = -C3H7, R2 = -COOCHj, R3 = -COOCHj,
9.11. példa:
R = 3—Cl, R1 = -CH2OCH3, R2 = -COOCH3, R3 = -COOCHj,
9.12. példa:
R = 2-C1, R* = -C,H7. R2 = -COOCHj, R3 = -COOCHj,
9.13. példa:
R = 2.5-C1, R1 = -CH3, R2 = -COOCHj, R3 = -COOCHj.
9.14. példa:
R = 3.5-C1, R| = -C,H7,
R2 = -COOCHj,
R3 = -COOCHj.
9.15. példa:
R = 4-Br, R* = -CH,. R2 = -COOCH3, R3 = -COOCHj,
9.16. példa:
R = 3-Br, R* = -C2Hs, R2 = -COOCHj, R3 = -COOCH,.
9.17. példa:
R = 3-Br, R1 = -C,H7, R2 = -COOCHj, R3 = -COOCHj,
9.18. példa:
R = 3-Br, R1 = -CH2OCH3, R2 = -COOCHj, R3 = -COOCH,,
9.19. példa.
R = 2-Br, R1 = -CH3, R2 = -COOCHj, R3 = -COOCHj,
9.20. példa:
R = 4—CH3, R1 = -CH3, R2 = -COOCH3, R3 = -COOCH,,
9.21. példa.
R = 3-CH,, R1 = -CH3, R2 = -COOCH3) R3 = -COOCH,,
9.22. példa:
R = 3-CH3, R1 = -C2H5, R2 = -COOCHj, R3 = -COOCH3,
9.23. példa:
R = 3-CH3, R1 = -C3H7,
R2 = -COOCH,, R3 = -COOCH3,
9.24. példa:
R = 3—CHj, R1 = -CH2OCH3, R2 = -COOCHj, R3 = -COOCHj,
9.25. példa:
R = 2—CHj, R1 = —CHj, R2 = -COOCH3, R3 = -COOCHj,
9.26. példa:
R = 4-terc.bu, R1 = — CHj,
R2 = -COOCHj, R3 = COOCHj,
9.27. példa.
2,4-CHj, Rl = -CH3, R2 = -COOCHj, R3 = -COOCHj,
9.28. példa;
2—Cl—4-CH3, R1 = -CH3, R2 = -COOCHj, R3 = -COOCHj,
9.29. példa:
R = 3,5—Cl, R1 = -CH3, R2 = -COOCHj, R3 = -COOCHj,
9.30. példa:
R = 3-CFj, R1 = -CH2OCH3, R2 = -COOCHj, R3 = -COOCH,,
9.31. példa:
R = 3-CFj, R1 = C2HS, R2 = -COOCHj, R3 = -COOCHj,
9.32. példa:
R = 3-CF3, ‘R1 = -CjH7,
R2 = -COOCHj, R3 = -COOCHj,
9.33. példa:
R = 3-CFj, R1 = -C,H7, R2 = -COOC2H5, R3 = -COOC2H5,
9.34. példa:
R = 3-CFj, R* = -C,H7í R2 = -COOCH,, R3 = -COC;H5,
9.35. példa:
R = 3-CFj, R* = C,H7, R2 = -COOCH,.
R3 = - COOCHn CH~CH2,
9.36. példa:
R = 3 CFj, R1 = -CjH7, R2 = COOCHj, R3 = COOCH2CH=CH,
9.37. példa:
R = 4 OCHj, R1
R2 = COOCHj,
9.38. példa:
R = 3-OCHj, R1
R2 = COOCHj,
9.39. példa:
R = 3-OC2H5, R1 = CHj, R2 = -COOCHj, R3 = - COOCHj,
9.40. példa.
R = 3 CN, Rl = -CHj,
R2 = COOCHj, R3 = COOCHj,
9.41. példa:
R = 3-CN, R1 = -C2HS, R2 = -COOCHj, R3 = -COOCHj,
9.42. példa:
R = 3-CN, R1 = -CjH7, R2 = -COOCHj, R3 = -COOCH3,
9.43. példa:
R = 3-CN, R1 = -CH2OCHj, R2 = -COOCHj, R3 = -COOCHj.
= -CHj,
R3 = -COOCHj, = CHj, R3 = -COOCHj,
10.1. példa g .2-ammo-5-fenilszlfoniloxi-acetanilidhez
200 ml metanolban 40 g N,N’-bisz-metoxikarbonil-izotiokarbamid-S-metilétert és 0,01 g p-toluolszulfonsavat adunk, majd az elegyet 5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk 60 és a maradékot etil-acetáttal elkeverjük. A kikristályosodott N-(2-acetamido-4-fenilszulfoniloxi-fenil)N’,N”-bisz-metoxikarbonil-guanidint szűréssel elkülönítjük, majd etil-acetáttal és metanollal mossuk. A fenti eljárás során kiindulási anyagként alkal65 mázott 2-amino-5-fenilszulfoniloxi-acetanilidet úgy állítjuk elő, hogy 50 g 2-nitro-5-fenilszulfoniloxi-acetanilidet 250 ml metanolban, Raney-nikkel jelenlétében, légköri nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A reakció befejeztével a katalizátort kiszűrjük, dimetil-formamiddal mossuk, majd a mosófolyadékkal egyesített szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékként kapott 44 g 2-amino-5-fenilszulfoniloxi-acetanilid további tisztítás nélkül alkalmazható kiindulási anyagként a fenti eljárásban.
A 2-nitro-5-fenilszulfoniloxi-acetanilid kiindulási anyag előállítása céljából 48 g 2-nitro-5-fenilszulfoniloxi-anilinhoz 250 ml ecetsavanhidridet és ehhez az elegyhez keverés közben 1 ml tömény kénsavat adunk, miközben a reakcióelegy felmelegszik. A reakcióelegyet 2 óra hosszat tovább keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Olajszerű maradékot kapunk, ezt etilacetáttal elkeverjük, miközben szilárd termékként 2-nitro-5-fenilszulfoniloxi-acetanilid válik ki. Az elkülönített szilárd terméket tisztítás céljából 100 ml forró metanolban oldjuk és az oldatot 100 ml vízzel hígítjuk. Lehűlés közben kiválik a tiszta' 2-nitro-5-fenilszulfoniloxi-acetanilid, ezt vízzel mossuk és megszántjuk.
A 2-nitro-5-fenilszulfoniloxi-anilin úgy állítható elő, hogy I5,4g 4-amino-3-nitro-fenolhoz 100 ml acetonban 14 ml trietil-amint adunk, majd az elegyet jégfürdöben hütjük és keverés közben hozzácsepegtetjük 17,6 g benzolszulfonsav-klorid 30 ml acetonnal készített oldatát, ügyelve, hogy eközben a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjék 20 °C fölé. A reakcióelegyet további 3 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük a kivált trictil-amin-hidroklorid eltávolítása céljából és a szürlctet szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml metanollal elkeverjük és a szilárd termék alakjában kivált 2-nitro-5-fenilszulfoniloxi-anilint szűréssel elkülönítjük, metanollal mossuk és megszárítjuk.
10.2-10.10. példa
A 10.1. példában leírttal egyező módon állítjuk elő 2-amino-5-fenilszulfoniloxi-acetanilid és az alábbi példákban megadott izotiokarbamid-származék reagáltatása útján az alább felsorolt további hasonló guanidin-származékokat:
10.2. példa:
N,N’-bisz-ctoxikarbonil-izotiokarbamid-S-metiléterrel:
N-(2-acetamido4-fenilszulfoniloxi-fenil)-N’,N”-bisz-etoxiLarbonil-guanidin,
10.3. példa: N,N’-bisz-propoxikarbonil-izotiokarbamid-S-metiléterrel:
N-(2-acetamido-4-fenilszulfoniloxi-fenil)-N’,N”-bisz-propoxikarbonil-guanidin,
10.4. példa:
N,N’-bisz-izopropoxikarbonil-izotiokarbamid-S-metiléterrel: N-(2-acetamido-4-fenilszulfoniloxi-fenil)-Ν’,Ν’'-bisz-izopropoxikarbonil-guanidin,
10.5. példa: N,N’-bisz-butoxikarbonil-izotiokarbamid-S-metiléterrel: N-(2-acetamido-4-feniiszulfoniloxi-fenil)-N’,N”-bisz-butoxikarbonil-guanidin,
10.6. példa:
N,N’-bisz-izobutoxikarbonil-izotiokarbamid-S-metiléterrel. N-(2-acetamido-4-fenilszulfoniloxi-fenil)-N’,N”-bisz-izobutoxikarbonil-guanidin,
10.7. példa: N-metoxikarbonil-N’-propionil-izotiokarbamid-S-metiléterrel: N-(2-acetamido-4-fenilszulfoniloxi-fenil)-N’-metoxikarbonil-N”-propionil-guanidin,
10.8. N-etoxikarbonil-N’-benzoil-izotiokarbamid-S-metiléterrel: N-(2-acetamido4-fenilszulfoniloxi-fenil)-N’-etoxikarbonil-N”-benzoil-guanidin,
10.9. N-metoxikarbonil-N’-ciklohexilkarbonil-izotiokarbamid-S-metiléterrel: N-(2-acetamido-4-fenilszulfoniloxi-fenil)-N’-metoxikarbonil-N”-ciklohexilkarb onil-guanidin,
10.10. példa:
N-metoxikarbonil -N’-e toximetil30 karbonil-izotiokarbamid-S-metiléterrel:
N-(2-acetamido-4-fenilszulfoniloxi-fenil)-N’-metoxikarbonil-N”-etoximetilkarbonil-guanidin.
11.1. példa g 2-amino-5-fenilszulfoniloxi-butiranilidet a
10.1. példában leírttal egyező módon 20 g N,N'-bisz-metoxikarbonil-izotiokarbamid-S-mettléterrel 40 reagaltatunk, így termékként 9 g N-(2-butiramido-4-fenilszulfoniloxi-fenil)- N’,N”-bisz-inetoxikarbonil-guanidint kapunk.
A fenti eljárásban kiindulási anyagként felhasználásra kerülő 2-amino-5-fenilszulfoniloxi-butiranili45 det az alábbi módon állítjuk elő:
29,6 g 2-nitro-5-fenilszulfoniloxi-anilint (op.: 148 °C) 300 ml toluolban 100 °C hőmérsékletre melegítünk, keverés közben ezen a hőmérsékleten 50 hozzácsepegtetünk 14 ml butiril-kloridot, majd az elegyet 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet azután csökkentett nyomáson bepároljuk és a bepárlási maradékhoz diizopropil-étert adunk. A szilárd termék alakjában 55 kapott 2-nitro-5-fenilszulfoniloxi-butiranilidet szűréssel elkülönítjük, diizopropil-étenel mossuk, majd a 10.1. példában leírt módon, katalitikus hidrogénezés útján 2-amino-4-fenilszulfoniloxi-butiraniliddé alakítjuk.
11.2—11.13. példa
A 10.1., illetőleg 11.1. példában leírttal egyező módon állítjuk elő az R helyén a kívánt végter65 méknek megfelelő szubsztituenst tartalmazó (XXVII) általános képletű 2-nitro-5-fenilszulfoniloxi-acilanilidból kiindulva, katalitikus hidrogénezés és a kapott (XXVIII) általános képletű 2-amino-5-fenilszulfoniloxi-acilanilid N,N’-bisz-metoxikarbonil-izotiokarbamid-S-metiléterrel való reagáltatása útján 5 a megfelelő (XXIX) általános képletű guanidin-származékokat, a kiindulási vegyület, a közbenső termék és a végtermék általános képletében R jelentése az egyes példák esetében a következő:
11.2. példa: R = metoxi-metil-csoport,
11.3. példa: R = etilcsoport,
11.4. példa: R = izopropilcsoport,
11.5. példa: R = n-butilcsoport,
11.6. példa: R = izobutilcsoport,
11.7. példa: R = pentilesoport,
11.8. példa: R = izopentil csoport,
11.9. példa: R = benzilcsoport,
11.10. példa: R = fenoxi-metil-csoport,
11.11. példa: R = benzoilcsoport,
11.12. példa: R = ciklopentilcsoport,
11.13. példa; R = ciklohexilcsoport.
12.1-12.43. példa
A 10.1. példában leírttal egyező módon állítjuk 40 elő a megfelelő (XXX) általános képletű 2-nitro-5-(R-fenilszulfoniloxi)-anilinból kiindulva, a megfelelő R1 -CO-C1 általános képletű savkloriddal való N-acilezés és a kapott (XXXI) általános képletű N-acil-anilid-származék katalitikus hidrogénezéssel 45 történő redukálása, végül az így kapott (XXXII) általános képletű 2-amino-5-(R-femlszulfoniloxi)-acilanilidnak a megfelelő izotiokarbamid-származékkal való reagáltatása útján az alábbi példákban felsorolt (XXXIII) általános képletű helyettesített 50 fenil-guanidin-származékokat, a kiindulási vegyületek, közbenső termékek és a (XXXIII) általános képletnek megfelelő végtermékek fenti általános képleteiben az R, Rl R2 és R3 szubsztituensek jelentése az egyes példák esetében a következő: 55
12.1 példa:
R = 4-C1, R1 = -CH3, R2 = -COOCH3, R3 = -COOCH3,
12.2. példa:
R = 3-C1, R1 = -CII3, R2 = -COOCH,, R3 = —COOCH,,
12.3. példa:
R = 3-C1, R1 = -ch„ R2 = -GOOC2H5> R3 = -COOC2H5,
12.4. példa: R-3 Cl, R1 = Cll3. R2 R3 = -COOC3H7, COOC,H7
12.5. példa:
R = 3C1, R1 = -CH, R2 = -COOCH,,
R3 = -COOCjHs,
12.6. példa:
R = 3-Cl. R1 = -CH,, R2 = -COOCH,,
R3 = C00C6Hn,
12.7. példa:
R = 3—Cl, R1 = -CH,, R2 = -COOCH,,
R3 = -COC2H5)
12.8. példa:
R = 3-C1, R1 = -CH„ R2 = -COOCH,,
R3 = -COCH2OC2H5,
12.9. példa:
R = 3 Cl, R1 = -CH,,
R2 = -COOCH, CH=CH2
R3 = -COOCH,,
12.10. példa:
R = 3—Cl. R1 = -C,H7, R2 = -COOCH,, R3 = -COOCH,,
12.11. Példa:
R = 3—Cl, R1 = -CH2OCH3, R2 = -COOCH3, R3 = -COOCH,,
12.12. Példa:
R = 2-C1, R1 = -C3H7, R2 = COOCH,. R3 = -COOCH,,
12.13. Példa:
R = 2,5-Cl, R1 = -CH,, R2 = -COOCH,, R3 -- -COOCH,,
12.14. példa: R = 3,5-Cl, R1 = -C3H7, R2 = -COOCH,, R3 =-COOCH,,
12.15. példa:
R = 4-Br, R1 = -CH,, R2 = R3 = -COOCH,, COOCH,,
12.16. példa:
R = 3-Br, R1 = -C2H5, R2 = R3 = -COOCH,, -COOCH,,
12.17. példa:
R = 3-Br, R1 = -C3H7, R2 = R3 = -COOCH,, -COOCH,,
12.18. példa: R = 3-Br, R1 = -CH2OCH3,
R2 = -cooch3,
R3 = -COOCH,,
12.19. példa:
R = 2-Br, R1 = - CH3, R2 = -COOCH,, R3 = -COOCH,,
20. péida:
R = 4-CH3, Rl = -CH,, R2 = -COOCH,, R3 = -COOCH,,
21 példa;
R = 3-CHí, R1 = -CH3, R2 = -COOCH3, R3 = -COOCH,,
12.22. példa:
R = 3-CH,, R‘ = -CH,,
R2 = -COOCH,,
R3 = -COOCH3)
12.23. P«lda:
R = 3-CH,, R1 = -C3H7)
R2 = -COOCH3,
R3 = -COOCH,, = -ch3, r2 = -cooch3, = -ch3, r2 = -cooch3,
12.24. példa:
R = 3-CHj, R1 = -CH2OCH3, R2 = -COOCH3)
R3 = -COOCH3,
IMS-pélte^ R, . _CHj, R2 . _COOCH„
R3 = -COOCH3,
12.26. példa:
R = 4-terc.bu, R1
R3 = -cooch3,
12.27. példa:
R = 2,4-CH3, R1 R3 = —COOCH3,
12.28. példa:
R = 2-Cl-4-CH3, R1 = -CH3, R2 = -COOCH3,
R3 = -COOCH3,
12.29. példa:
R = 3,5—Cl, R1 = -CH3, R2 = -COOCH3, R3 = -COOCH3,
12.30. példa:
R = 3—CF3, R1 = -CH2OCH3,
R2 = -COOCHj,
R3 = -COOCH3,
12.31. példa:
R - 3-CFí, R1 - —C2Hs, R - — COOCH3, R3 = -COOCH3,
12.32. példa:
R = 3-CF3, R1 = —C3H7, R2 = COOCH3, R3 = -COOCH3
12.33. példa:
R = 3 CF3, R1 = C3H7. R2 = -COOC2H5 R3 -- -COOC2H5,
12.34. példa:
R = 3-CF3, Rj = -C3 H7, R2 = -COOCH3, R3 = -COC2H5,
12.35. példa:
R = 3-CF3, R1 = -C3H7, R2 = -COOCH3, rs = _COOCH2CH=CH2,
12.36. példa:
R = 3-CF3, R1 = -C3H7, R2 = -COOCH3, r3 = —COOCHjCH^CH,
12.37. példa:
R = 4—OCH3, R1 = -CH3, R2 = -COOCH3, R3 = COOCH3,
12.38. példa:
R = 3— OCH3, R1 = -CH3, R2 = -COOCH3, r3 = -cooch3,
12.39. példa:
R = 3-OC2Hs, R‘ = -CH3, R2 = -COOCH3, R3, = - COOCH3,
12.40. példa:
R = 3-CN, R1 = -CH3, R2 = -COOCH3, R3 = COOCH3,
12.41. példa:
R = 3-CN, R1 = -C2H5, R2 = -COOCH3, R3 = -COOCH3,
12.42. példa:
R = 3-CN, R1 = -C3H7, R2 = -COOCH3, R3 = -COOCH3,
12.43. példa:
R = 3-CN, R1 = -CH2OCH3, R2 -COOCH3, R3 = -COOCH3.

Claims (3)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1. Eljárás az. (I) általános képletű helyettesített fenil-guanidin-származékok — e képletben
    R és R1 egymástól különböző helyettesítőket kép15 viselnek, mégpedig az egyik a COR4 általános képletű csoportot, a másik pedig a
    N-COOR5 //
    20 -C \ NH-COR6 általános képletű csoportot képviseli és ezekben R4
    25 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, R5 metilcsoportot jelent, R6 jelentése metoxicsoport, R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogént, metoxi- és trifluormetilcsoportot jelent és X-O— SO2 - vagy -SO2 -0— csoportot képvisel 30 előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű helyettesített anilin-származékot - ahol R2, R3, R4 és X jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel és X a 4- vagy 5-helyzetben kapcsolódik a 35 (II) általános képletben szereplő helyettesített 1-amino-fenil-csoporthoz - valamely (III) általános képletű izotiokarbamid-származékkal — ahol R5 és R6 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel, R7 pedig 1—4 40 szénatomos alkilcsoportot képvisel — reagáltatunk valamely hígítószer és adott esetben valamely sav jelenlétében.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesz-
    45 tése anthelmintikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű helyettesített fenil-guanidin-származékot - ahol R, R1, R2, R3 és X jelentése megegyezik az 1. igénypontban adott meghatározás 50 szerintivel —, valamely, a hatóanyaggal szemben közömbös, nem-toxikus, gyógyszerészeti vivőanyaggal és/vagy adott esetben más gyógyszerészeti segédanyaggal való összekeverés útján orális vagy parenterális beadásra alkalmas készítménnyé, elő55 nyösen tablettává, drazsévá, kapszulává, granulátummá, pasztává, oldattá vagy szuszpenzióvá alakítunk.
  3. 6 rajz, 33 képlettel
HU77HO1962A 1976-02-28 1977-02-25 Process for preparing substituted phenyl-guanidine derivatives HU176254B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19762608238 DE2608238A1 (de) 1976-02-28 1976-02-28 Substituierte phenylguanidine und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU176254B true HU176254B (en) 1981-01-28

Family

ID=5971154

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU77HO1962A HU176254B (en) 1976-02-28 1977-02-25 Process for preparing substituted phenyl-guanidine derivatives

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4176192A (hu)
JP (1) JPS52105149A (hu)
AT (1) AT360037B (hu)
AU (1) AU512953B2 (hu)
BE (1) BE851920A (hu)
CA (1) CA1092141A (hu)
DE (1) DE2608238A1 (hu)
DK (1) DK84377A (hu)
ES (1) ES456144A1 (hu)
FI (1) FI770616A (hu)
FR (1) FR2342280A1 (hu)
GB (1) GB1570828A (hu)
HU (1) HU176254B (hu)
IL (1) IL51552A0 (hu)
LU (1) LU76855A1 (hu)
NL (1) NL7701933A (hu)
NO (1) NO770649L (hu)
NZ (1) NZ183436A (hu)
PT (1) PT66241B (hu)
SE (1) SE7702204L (hu)
ZA (1) ZA771131B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2653766A1 (de) * 1976-11-26 1978-06-01 Bayer Ag Substituierte benzolsulfonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2836385A1 (de) * 1978-08-19 1980-03-06 Hoechst Ag Monocarboxylate von phenylguanidinsulfonsaeureestern, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4217358A (en) 1979-04-18 1980-08-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted phenylguanidines and method
DE3232959A1 (de) * 1982-09-04 1984-03-08 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Substituierte benzolsulfonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2993502A (en) 1956-09-28 1961-07-25 Gerardus Mathias Johannes Aken High pressure stop valve
NL7104389A (hu) 1970-04-09 1971-10-12
DE2304764A1 (de) 1973-02-01 1974-08-08 Bayer Ag Benzoylphenylguanidine, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2434183C2 (de) * 1974-07-16 1982-07-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte Phenylisothioharnstoffe, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2441201C2 (de) * 1974-08-28 1986-08-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Anthelminthisch wirksame 2-Carbalkoxyamino-5(6)-phenyl-sulfonyloxy-benzimidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2441202C2 (de) * 1974-08-28 1986-05-28 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 2-Carbalkoxyamino-benzimidazolyl-5(6)-sulfonsäure-phenylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende anthelmintische Mittel

Also Published As

Publication number Publication date
AU2268777A (en) 1978-08-31
US4176192A (en) 1979-11-27
LU76855A1 (hu) 1977-09-12
NO770649L (no) 1977-08-30
CA1092141A (en) 1980-12-23
DK84377A (da) 1977-08-29
FR2342280A1 (fr) 1977-09-23
NZ183436A (en) 1979-07-11
AT360037B (de) 1980-12-10
NL7701933A (nl) 1977-08-30
FR2342280B1 (hu) 1980-02-01
FI770616A (hu) 1977-08-29
BE851920A (fr) 1977-08-29
GB1570828A (en) 1980-07-09
SE7702204L (sv) 1977-08-29
DE2608238A1 (de) 1977-09-08
JPS52105149A (en) 1977-09-03
ES456144A1 (es) 1978-05-16
ATA128877A (de) 1980-05-15
PT66241A (de) 1977-03-01
PT66241B (de) 1978-10-13
AU512953B2 (en) 1980-11-06
IL51552A0 (en) 1977-04-29
ZA771131B (en) 1978-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Dubey et al. Synthesis and anthelmintic activity of 5 (6)-[(benzimidazol-2-yl) carboxamido]-and (4-substituted piperazin-1-yl) benzimidazoles
JPS5939428B2 (ja) 駆虫効果を有する５（６）−ベンゼン環置換ベンズイミダゾ−ル−２−カルバメ−ト誘導体の製造方法
US6875765B2 (en) Arylsulfonamide ethers, and methods of use thereof
DE2858737C2 (hu)
US4002640A (en) 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity
JPH0434545B2 (hu)
US4013706A (en) Derivatives of substituted urea, acyl ureas, and sulphonyl ureas, and a process for producing the same
FR2465712A1 (fr) N-propionylsarcosinanilides, leur procede de preparation et les medicaments qui les contiennent
HU176254B (en) Process for preparing substituted phenyl-guanidine derivatives
US3200151A (en) Arylaminoalkyl guanidines
DK175838B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af 2,6-dichlordiphenylamineddikesyrederivater
DE2362754A1 (de) Cyclopropylmethylamine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CA1059136A (en) Anthelmintically active 2-carbalkoxyamino benzimidazolyl-5 (6) sulfonic acid phenyl esters and process for their manufacture
CA1063112A (en) Substituted ureido-compounds
JPS6254786B2 (hu)
IE912055A1 (en) Novel n-benzyl-n&#39;-phenyl- and -phenalkyl-thioureas
Musser et al. N-[(arylmethoxy) phenyl] and N-[(arylmethoxy) naphthyl] sulfonamides: Potent orally active leukotriene D4 antagonists of novel structure
EP0003501B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Thiazolderivaten
US4254143A (en) Monocarboxylates of phenylguanidinesulfonic acid esters, a process for their manufacture, compositions containing them and their use for combating helminths
US5034410A (en) Anthelmintically active benzenepropanamide derivatives
McKay et al. Amino acids. V. 1, 3-Di-(ι-carboxyalkyl)-thioureas and their chemistry
US3963706A (en) Sulphamoylphenyl-imidazolidinones
US4504490A (en) Substituted benzenesulfonic esters and their use as medicaments for combatting helminths
US3439033A (en) Benzene-sulfonyl ureas
US4102890A (en) 2-Amino oxazolines and process for making the same