HRP950507A2 - 2,7-SUBSTITUTED OCTAHYDRO-1H-PYRIDO(1,2-a)PYRAZINE DERIVATIVES - Google Patents
2,7-SUBSTITUTED OCTAHYDRO-1H-PYRIDO(1,2-a)PYRAZINE DERIVATIVES Download PDFInfo
- Publication number
- HRP950507A2 HRP950507A2 HR08/315,470A HRP950507A HRP950507A2 HR P950507 A2 HRP950507 A2 HR P950507A2 HR P950507 A HRP950507 A HR P950507A HR P950507 A2 HRP950507 A2 HR P950507A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- pyrido
- pyrazine
- octahydro
- methyl
- compound according
- Prior art date
Links
- ONHPOXROAPYCGT-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1h-pyrido[1,2-a]pyrazine Chemical class C1CNCC2CCCCN21 ONHPOXROAPYCGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 68
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims abstract description 34
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 205
- -1 benzoxazolonyl Chemical group 0.000 claims description 74
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 54
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 48
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 18
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 16
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 claims description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 15
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005625 Neuroleptic malignant syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- DDLMXDXJVCLTCF-QAPCUYQASA-N (7r,9as)-2-(5-chloropyridin-2-yl)-7-[(4-fluorophenoxy)methyl]-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC[C@H]1CN2CCN(C=3N=CC(Cl)=CC=3)C[C@@H]2CC1 DDLMXDXJVCLTCF-QAPCUYQASA-N 0.000 claims description 3
- QXWNESOGWFJDFR-YOEHRIQHSA-N (7s,9as)-7-[(4-fluorophenoxy)methyl]-2-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC[C@@H]1CN2CCN(C=3N=CC(F)=CN=3)C[C@@H]2CC1 QXWNESOGWFJDFR-YOEHRIQHSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- IKMODOZJOBPOBH-KDOFPFPSSA-N (7r,9as)-2-(5-chloropyridin-2-yl)-7-[(3,5-difluorophenoxy)methyl]-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound FC1=CC(F)=CC(OC[C@H]2CN3CCN(C[C@@H]3CC2)C=2N=CC(Cl)=CC=2)=C1 IKMODOZJOBPOBH-KDOFPFPSSA-N 0.000 claims description 2
- NWYXLGMKLSIYFL-PBHICJAKSA-N (7r,9as)-2-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-7-[(4-iodophenoxy)methyl]-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound N1=CC(F)=CN=C1N1C[C@@H]2CC[C@@H](COC=3C=CC(I)=CC=3)CN2CC1 NWYXLGMKLSIYFL-PBHICJAKSA-N 0.000 claims description 2
- QAIZJXLXEUZFJB-HIFRSBDPSA-N (7r,9as)-7-[(3,4-difluorophenoxy)methyl]-2-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound N1=CC(F)=CN=C1N1C[C@@H]2CC[C@@H](COC=3C=C(F)C(F)=CC=3)CN2CC1 QAIZJXLXEUZFJB-HIFRSBDPSA-N 0.000 claims description 2
- GHRUEOCLUSVOAL-DYVFJYSZSA-N (7r,9as)-7-[(3,5-difluorophenoxy)methyl]-2-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound N1=CC(F)=CN=C1N1C[C@@H]2CC[C@@H](COC=3C=C(F)C=C(F)C=3)CN2CC1 GHRUEOCLUSVOAL-DYVFJYSZSA-N 0.000 claims description 2
- YBGMRLZOHGQJTB-UZLBHIALSA-N (7r,9as)-7-[(4-fluorophenoxy)methyl]-2-(4-fluorophenyl)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC[C@H]1CN2CCN(C=3C=CC(F)=CC=3)C[C@@H]2CC1 YBGMRLZOHGQJTB-UZLBHIALSA-N 0.000 claims description 2
- QXWNESOGWFJDFR-PBHICJAKSA-N (7r,9as)-7-[(4-fluorophenoxy)methyl]-2-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC[C@H]1CN2CCN(C=3N=CC(F)=CN=3)C[C@@H]2CC1 QXWNESOGWFJDFR-PBHICJAKSA-N 0.000 claims description 2
- IKMODOZJOBPOBH-KSSFIOAISA-N (7s,9as)-2-(5-chloropyridin-2-yl)-7-[(3,5-difluorophenoxy)methyl]-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound FC1=CC(F)=CC(OC[C@@H]2CN3CCN(C[C@@H]3CC2)C=2N=CC(Cl)=CC=2)=C1 IKMODOZJOBPOBH-KSSFIOAISA-N 0.000 claims description 2
- DDLMXDXJVCLTCF-YJBOKZPZSA-N (7s,9as)-2-(5-chloropyridin-2-yl)-7-[(4-fluorophenoxy)methyl]-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC[C@@H]1CN2CCN(C=3N=CC(Cl)=CC=3)C[C@@H]2CC1 DDLMXDXJVCLTCF-YJBOKZPZSA-N 0.000 claims description 2
- XPVNIZWTUKMXHY-RDJZCZTQSA-N (7s,9as)-2-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-7-[(3-methoxyphenoxy)methyl]-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound COC1=CC=CC(OC[C@@H]2CN3CCN(C[C@@H]3CC2)C=2N=CC(F)=CN=2)=C1 XPVNIZWTUKMXHY-RDJZCZTQSA-N 0.000 claims description 2
- PEPVLZCACPQWEI-WMZOPIPTSA-N (7s,9as)-2-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-7-[(3-methylphenoxy)methyl]-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound CC1=CC=CC(OC[C@@H]2CN3CCN(C[C@@H]3CC2)C=2N=CC(F)=CN=2)=C1 PEPVLZCACPQWEI-WMZOPIPTSA-N 0.000 claims description 2
- PBHSIMRZIOXCKN-RDJZCZTQSA-N (7s,9as)-2-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-7-[(4-methoxyphenoxy)methyl]-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC[C@@H]1CN2CCN(C=3N=CC(F)=CN=3)C[C@@H]2CC1 PBHSIMRZIOXCKN-RDJZCZTQSA-N 0.000 claims description 2
- GJGMFJVBEAWZJL-HOCLYGCPSA-N (7s,9as)-2-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-7-[[3-(trifluoromethoxy)phenoxy]methyl]-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound N1=CC(F)=CN=C1N1C[C@@H]2CC[C@H](COC=3C=C(OC(F)(F)F)C=CC=3)CN2CC1 GJGMFJVBEAWZJL-HOCLYGCPSA-N 0.000 claims description 2
- MMMWWUVSIVNAMU-YOEHRIQHSA-N (7s,9as)-2-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-7-[[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl]-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound N1=CC(F)=CN=C1N1C[C@@H]2CC[C@H](COC=3C=C(C=CC=3)C(F)(F)F)CN2CC1 MMMWWUVSIVNAMU-YOEHRIQHSA-N 0.000 claims description 2
- ULYATRJWTPNHMQ-YOEHRIQHSA-N (7s,9as)-2-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-7-[[4-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl]-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound N1=CC(F)=CN=C1N1C[C@@H]2CC[C@H](COC=3C=CC(=CC=3)C(F)(F)F)CN2CC1 ULYATRJWTPNHMQ-YOEHRIQHSA-N 0.000 claims description 2
- ZIAYZTNFCAFLMW-BBRMVZONSA-N (7s,9as)-2-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-7-[[4-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl]-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound N1=CC(F)=CN=C1N1C[C@@H]2CC[C@H](COC=3C(=CC(F)=CC=3)C(F)(F)F)CN2CC1 ZIAYZTNFCAFLMW-BBRMVZONSA-N 0.000 claims description 2
- CKXICSUWGHINRM-BBRMVZONSA-N (7s,9as)-7-[(2,4-difluorophenoxy)methyl]-2-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound N1=CC(F)=CN=C1N1C[C@@H]2CC[C@H](COC=3C(=CC(F)=CC=3)F)CN2CC1 CKXICSUWGHINRM-BBRMVZONSA-N 0.000 claims description 2
- QLPXEYXPXYYYOE-BBRMVZONSA-N (7s,9as)-7-[(2-bromo-4-fluorophenoxy)methyl]-2-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound N1=CC(F)=CN=C1N1C[C@@H]2CC[C@H](COC=3C(=CC(F)=CC=3)Br)CN2CC1 QLPXEYXPXYYYOE-BBRMVZONSA-N 0.000 claims description 2
- QAIZJXLXEUZFJB-ZFWWWQNUSA-N (7s,9as)-7-[(3,4-difluorophenoxy)methyl]-2-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound N1=CC(F)=CN=C1N1C[C@@H]2CC[C@H](COC=3C=C(F)C(F)=CC=3)CN2CC1 QAIZJXLXEUZFJB-ZFWWWQNUSA-N 0.000 claims description 2
- GHRUEOCLUSVOAL-GUYCJALGSA-N (7s,9as)-7-[(3,5-difluorophenoxy)methyl]-2-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound N1=CC(F)=CN=C1N1C[C@@H]2CC[C@H](COC=3C=C(F)C=C(F)C=3)CN2CC1 GHRUEOCLUSVOAL-GUYCJALGSA-N 0.000 claims description 2
- GRSKNKDOXGYOQG-YJBOKZPZSA-N (7s,9as)-7-[(4-fluoro-2-methylphenoxy)methyl]-2-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1OC[C@@H]1CN2CCN(C=3N=CC(F)=CN=3)C[C@@H]2CC1 GRSKNKDOXGYOQG-YJBOKZPZSA-N 0.000 claims description 2
- XTRIJLVZRWXHNX-WBVHZDCISA-N 3-[[(7r,9as)-2-(5-chloropyridin-2-yl)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl]methyl]-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound N1=CC(Cl)=CC=C1N1C[C@@H]2CC[C@@H](CN3C(OC4=CC=CC=C43)=O)CN2CC1 XTRIJLVZRWXHNX-WBVHZDCISA-N 0.000 claims description 2
- SZPGVGJNVGBPLG-AEFFLSMTSA-N 3-[[(7r,9as)-2-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl]methoxy]benzonitrile Chemical compound N1=CC(F)=CN=C1N1C[C@@H]2CC[C@@H](COC=3C=C(C=CC=3)C#N)CN2CC1 SZPGVGJNVGBPLG-AEFFLSMTSA-N 0.000 claims description 2
- SZPGVGJNVGBPLG-WMZOPIPTSA-N 3-[[(7s,9as)-2-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl]methoxy]benzonitrile Chemical compound N1=CC(F)=CN=C1N1C[C@@H]2CC[C@H](COC=3C=C(C=CC=3)C#N)CN2CC1 SZPGVGJNVGBPLG-WMZOPIPTSA-N 0.000 claims description 2
- GDEOWBGWGQODIE-AEFFLSMTSA-N 4-[[(7r,9as)-2-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl]methoxy]benzonitrile Chemical compound N1=CC(F)=CN=C1N1C[C@@H]2CC[C@@H](COC=3C=CC(=CC=3)C#N)CN2CC1 GDEOWBGWGQODIE-AEFFLSMTSA-N 0.000 claims description 2
- 208000017194 Affective disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229910005965 SO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- OLAYUKPNMQOVLJ-YOEHRIQHSA-N methyl 2-[[(7s,9as)-2-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl]methoxy]-5-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(F)=CC=C1OC[C@@H]1CN2CCN(C=3N=CC(F)=CN=3)C[C@@H]2CC1 OLAYUKPNMQOVLJ-YOEHRIQHSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-methylimidazo[1,2-a]pyrazine Chemical compound CC1=NC(Br)=CN2C=CN=C12 GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 abstract description 15
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 abstract description 15
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 9
- 239000002243 precursor Substances 0.000 abstract description 3
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 226
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 104
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 94
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 83
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 60
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 60
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 52
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 47
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 47
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 40
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 35
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 31
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 29
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000002585 base Substances 0.000 description 27
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 23
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 15
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 15
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 15
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 15
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- IUKDDYAECHPPRM-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1h-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethanol Chemical compound C1NCCN2CC(CO)CCC21 IUKDDYAECHPPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 12
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- NVSVQGNOFHTOOK-UHFFFAOYSA-N (2-pyrimidin-2-yl-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl)methanol Chemical compound C1CN2CC(CO)CCC2CN1C1=NC=CC=N1 NVSVQGNOFHTOOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- UKFJLHLYPJBMCY-NEPJUHHUSA-N tert-butyl (7r,9as)-7-(hydroxymethyl)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine-2-carboxylate Chemical compound C1[C@H](CO)CC[C@H]2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN21 UKFJLHLYPJBMCY-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 7
- GOZHDJSDJOBSNX-OCCSQVGLSA-N (7r,9as)-7-[(4-fluorophenoxy)methyl]-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1h-pyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC[C@H]1CN2CCNC[C@@H]2CC1 GOZHDJSDJOBSNX-OCCSQVGLSA-N 0.000 description 6
- GCTFDMFLLBCLPF-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)N=C1 GCTFDMFLLBCLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- AGYUQBNABXVWMS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=CN=C(Cl)N=C1 AGYUQBNABXVWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ODFFPRGJZRXNHZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoroindole Chemical compound FC1=CC=C2NC=CC2=C1 ODFFPRGJZRXNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101100109871 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) aro-8 gene Proteins 0.000 description 5
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzoxazolinone Chemical compound C1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloropyridazine Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)N=N1 GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JIALFUODMAUTTP-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-fluorophenyl)sulfanylmethyl]-2-pyrimidin-2-yl-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1SCC1CN2CCN(C=3N=CC=CN=3)CC2CC1 JIALFUODMAUTTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000357 Dopamine D4 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000003962 Dopamine D4 receptors Human genes 0.000 description 4
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PJEAHOHAPYWSEB-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrido[1,2-a]pyrazine Chemical class C1=CC=CN2CC=NC=C21 PJEAHOHAPYWSEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IUKDDYAECHPPRM-BDAKNGLRSA-N [(7r,9as)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1h-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl]methanol Chemical compound C1NCCN2C[C@H](CO)CC[C@H]21 IUKDDYAECHPPRM-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 3
- WPPBSIUBZKXRRI-YPMHNXCESA-N [(7r,9as)-2-(2-amino-4-fluorophenyl)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl]methanol Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1N1C[C@@H]2CC[C@@H](CO)CN2CC1 WPPBSIUBZKXRRI-YPMHNXCESA-N 0.000 description 3
- XRKCPDJKDFJNRF-PWSUYJOCSA-N [(7r,9as)-2-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl]methanol Chemical compound C([C@@H]1CC[C@H](CN1CC1)CO)N1C1=NC=C(F)C=N1 XRKCPDJKDFJNRF-PWSUYJOCSA-N 0.000 description 3
- XRKCPDJKDFJNRF-JQWIXIFHSA-N [(7s,9as)-2-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl]methanol Chemical compound C([C@@H]1CC[C@@H](CN1CC1)CO)N1C1=NC=C(F)C=N1 XRKCPDJKDFJNRF-JQWIXIFHSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M magnesium;fluorobenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].FC1=CC=[C-]C=C1 BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 3
- JSKQDONMAQUIHV-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-(2-pyrimidin-2-yl-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl)methanol Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)C(CN1CC2)CCC1CN2C1=NC=CC=N1 JSKQDONMAQUIHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXXZSQCMOMRMJB-PWSUYJOCSA-N (7r,9as)-2-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine-7-carbaldehyde Chemical compound N1=CC(F)=CN=C1N1C[C@@H]2CC[C@@H](C=O)CN2CC1 TXXZSQCMOMRMJB-PWSUYJOCSA-N 0.000 description 2
- IAMSHZCIGNPBQZ-SJORKVTESA-N (7r,9as)-7-(phenoxymethyl)-2-pyrimidin-2-yl-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound C([C@H]1CN2CCN(C[C@@H]2CC1)C=1N=CC=CN=1)OC1=CC=CC=C1 IAMSHZCIGNPBQZ-SJORKVTESA-N 0.000 description 2
- QKBVLIMXEGHFHV-UZLBHIALSA-N (7r,9as)-7-[(4-fluorophenoxy)methyl]-2-(4-nitrophenyl)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1C[C@@H]2CC[C@@H](COC=3C=CC(F)=CC=3)CN2CC1 QKBVLIMXEGHFHV-UZLBHIALSA-N 0.000 description 2
- DUFNIYWMRKDNCR-CJNGLKHVSA-N (7r,9as)-7-[(5-fluoroindol-1-yl)methyl]-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1h-pyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound C([C@@H]1CC2)NCCN1C[C@@H]2CN1C2=CC=C(F)C=C2C=C1 DUFNIYWMRKDNCR-CJNGLKHVSA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KVJIYLKSKPOCJG-QPGQKYJFSA-N 1-[[(7r,9as)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1h-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl]methyl]-3h-indol-2-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C([C@@H]1CC2)NCCN1C[C@@H]2CN1C2=CC=CC=C2CC1=O KVJIYLKSKPOCJG-QPGQKYJFSA-N 0.000 description 2
- NSGIZISNHWPFJX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloropyrimidin-4-yl)-7-(phenoxymethyl)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound ClC1=NC=CC(N2CC3CCC(COC=4C=CC=CC=4)CN3CC2)=N1 NSGIZISNHWPFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMPHXAJBGDGFLK-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloropyridazin-3-yl)-7-[(4-fluorophenoxy)methyl]-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OCC1CN2CCN(C=3N=NC(Cl)=CC=3)CC2CC1 QMPHXAJBGDGFLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJSSBIMVTMYKPD-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluorophenol Chemical class OC1=CC(F)=CC(F)=C1 HJSSBIMVTMYKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHMOFIXPIJZROJ-OLZOCXBDSA-N 3-[[(7r,9as)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1h-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl]methyl]-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C([C@@H]1CC2)NCCN1C[C@@H]2CN1C(C=CC=C2)=C2OC1=O RHMOFIXPIJZROJ-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHRVWATYNSQVBB-UZLBHIALSA-N 4-[(7r,9as)-7-[(4-fluorophenoxy)methyl]-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-2-yl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1C[C@@H]2CC[C@@H](COC=3C=CC(F)=CC=3)CN2CC1 OHRVWATYNSQVBB-UZLBHIALSA-N 0.000 description 2
- NNTRIDZTDXMVEW-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-[7-(hydroxymethyl)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-2-yl]benzonitrile Chemical compound C1CN2CC(CO)CCC2CN1C1=CC=C(F)C=C1C#N NNTRIDZTDXMVEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NICFDLORAOTXMD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methyl-1h-benzimidazole Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(C)=NC2=C1 NICFDLORAOTXMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFDPQJPZOGBUMP-UHFFFAOYSA-N 7-(phenoxymethyl)-2-pyridin-2-yl-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1CC2CN(C=3N=CC=CC=3)CCN2CC1COC1=CC=CC=C1 CFDPQJPZOGBUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRFDSFNXAZWSQP-UHFFFAOYSA-N 7-[(5-fluoro-1h-indol-3-yl)methyl]-2-pyrimidin-2-yl-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2NC=C1CC(CN1CC2)CCC1CN2C1=NC=CC=N1 PRFDSFNXAZWSQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPRGOTLNGIBVFL-GINZOMEDSA-N 7-ketodehydroepiandrosterone Chemical group C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C(=O)C=C21 KPRGOTLNGIBVFL-GINZOMEDSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OPZGMOZNVMZPIZ-BPRGXCPLSA-N [(7r,9as)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1h-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl]methanol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1NCCN2C[C@H](CO)CC[C@H]21 OPZGMOZNVMZPIZ-BPRGXCPLSA-N 0.000 description 2
- NMALBXWNQSOIAP-YPMHNXCESA-N [(7r,9as)-2-(4-fluoro-2-nitrophenyl)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl]methanol Chemical compound C([C@@H]1CC[C@H](CN1CC1)CO)N1C1=CC=C(F)C=C1[N+]([O-])=O NMALBXWNQSOIAP-YPMHNXCESA-N 0.000 description 2
- NVSVQGNOFHTOOK-NEPJUHHUSA-N [(7r,9as)-2-pyrimidin-2-yl-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl]methanol Chemical compound C([C@@H]1CC[C@H](CN1CC1)CO)N1C1=NC=CC=N1 NVSVQGNOFHTOOK-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 2
- IUKDDYAECHPPRM-IUCAKERBSA-N [(7s,9as)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1h-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl]methanol Chemical compound C1NCCN2C[C@@H](CO)CC[C@H]21 IUKDDYAECHPPRM-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- VNNSOKVDOSLHSJ-UHFFFAOYSA-N [2-(6-methoxypyridin-2-yl)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl]methanol Chemical compound COC1=CC=CC(N2CC3CCC(CO)CN3CC2)=N1 VNNSOKVDOSLHSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 230000009084 cardiovascular function Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 description 2
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- MLWBXVYVVUSYKA-WBVHZDCISA-N tert-butyl (7r,9as)-7-[(4-fluorophenoxy)methyl]-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine-2-carboxylate Chemical compound C([C@H]1CN2CCN(C[C@@H]2CC1)C(=O)OC(C)(C)C)OC1=CC=C(F)C=C1 MLWBXVYVVUSYKA-WBVHZDCISA-N 0.000 description 2
- JRGJUIHWKAUIQX-APWZRJJASA-N tert-butyl (7r,9as)-7-[(5-fluoroindol-1-yl)methyl]-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine-2-carboxylate Chemical compound C1=CC2=CC(F)=CC=C2N1C[C@H]1CN2CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C[C@@H]2CC1 JRGJUIHWKAUIQX-APWZRJJASA-N 0.000 description 2
- MLWBXVYVVUSYKA-DOTOQJQBSA-N tert-butyl (7s,9ar)-7-[(4-fluorophenoxy)methyl]-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine-2-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1CN2CCN(C[C@H]2CC1)C(=O)OC(C)(C)C)OC1=CC=C(F)C=C1 MLWBXVYVVUSYKA-DOTOQJQBSA-N 0.000 description 2
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 2
- ZZJYIKPMDIWRSN-TZBSWOFLSA-N (+)-butaclamol Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC3=C2[C@@H]1CN1CC[C@@](C(C)(C)C)(O)C[C@@H]13 ZZJYIKPMDIWRSN-TZBSWOFLSA-N 0.000 description 1
- JPQVYECRYAJQSM-UHFFFAOYSA-N (2-pyridin-2-yl-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl)methanol Chemical compound C1CN2CC(CO)CCC2CN1C1=CC=CC=N1 JPQVYECRYAJQSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSBKREDRJNBEBH-UHFFFAOYSA-N (2-pyrimidin-2-yl-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl)methyl methanesulfonate Chemical compound C1CN2CC(COS(=O)(=O)C)CCC2CN1C1=NC=CC=N1 HSBKREDRJNBEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVHLQEIQEPADFF-CRCLSJGQSA-N (2r,5s)-piperidine-2,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)NC1 VVHLQEIQEPADFF-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- QCJGRGAQDSYWDP-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-(2-pyrimidin-2-yl-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl)methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CN2CCN(C=3N=CC=CN=3)CC2CC1 QCJGRGAQDSYWDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOZHDJSDJOBSNX-TZMCWYRMSA-N (7r,9ar)-7-[(4-fluorophenoxy)methyl]-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1h-pyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC[C@H]1CN2CCNC[C@H]2CC1 GOZHDJSDJOBSNX-TZMCWYRMSA-N 0.000 description 1
- QXWNESOGWFJDFR-RHSMWYFYSA-N (7r,9ar)-7-[(4-fluorophenoxy)methyl]-2-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC[C@H]1CN2CCN(C=3N=CC(F)=CN=3)C[C@H]2CC1 QXWNESOGWFJDFR-RHSMWYFYSA-N 0.000 description 1
- MLNOFPHBMSVWII-MJGOQNOKSA-N (7r,9as)-2-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-7-(2-phenylethyl)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound N1=CC(F)=CN=C1N1C[C@@H]2CC[C@@H](CCC=3C=CC=CC=3)CN2CC1 MLNOFPHBMSVWII-MJGOQNOKSA-N 0.000 description 1
- VUSPREHWWCEVBQ-OIIZEAPSSA-N (7r,9as)-2-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-7-[(z)-2-phenylethenyl]-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound N1=CC(F)=CN=C1N1C[C@@H]2CC[C@H](\C=C/C=3C=CC=CC=3)CN2CC1 VUSPREHWWCEVBQ-OIIZEAPSSA-N 0.000 description 1
- SJNDGYQVKWHNCO-CJNGLKHVSA-N (7r,9as)-2-(6-chloropyridazin-3-yl)-7-[(3,5-difluorophenoxy)methyl]-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound FC1=CC(F)=CC(OC[C@H]2CN3CCN(C[C@@H]3CC2)C=2N=NC(Cl)=CC=2)=C1 SJNDGYQVKWHNCO-CJNGLKHVSA-N 0.000 description 1
- FZQGUORJFOXONN-AEFFLSMTSA-N (7r,9as)-2-(6-chloropyridin-3-yl)-7-(phenoxymethyl)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1N1C[C@@H]2CC[C@@H](COC=3C=CC=CC=3)CN2CC1 FZQGUORJFOXONN-AEFFLSMTSA-N 0.000 description 1
- KATJMALRFZLGNX-QUCCMNQESA-N (7r,9as)-7-(phenoxymethyl)-2-phenyl-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound C([C@H]1CN2CCN(C[C@@H]2CC1)C=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 KATJMALRFZLGNX-QUCCMNQESA-N 0.000 description 1
- QVNFYHNDWMADER-AEFFLSMTSA-N (7r,9as)-7-[(4-fluorophenoxy)methyl]-2-pyridin-2-yl-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC[C@H]1CN2CCN(C=3N=CC=CC=3)C[C@@H]2CC1 QVNFYHNDWMADER-AEFFLSMTSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- XNJAYQHWXYJBBD-UHFFFAOYSA-N 1,4-difluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(F)=CC=C1F XNJAYQHWXYJBBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOGILKOPDDCGBY-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-ol Chemical compound C1NCC2(C)CNCC1(C)C2O BOGILKOPDDCGBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEFTXBNESUHBHQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-2-(2-pyrimidin-2-yl-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl)ethanol Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)CC(CN1CC2)CCC1CN2C1=NC=CC=N1 OEFTXBNESUHBHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUUUZIAVGYVPMH-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromopyridin-2-yl)-7-[(4-fluorophenoxy)methyl]-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1h-pyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OCC1CN2CCNC(C=3N=CC(Br)=CC=3)C2CC1 MUUUZIAVGYVPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJFGPUAABMLANL-AEFFLSMTSA-N 1-[[(7r,9as)-2-pyrimidin-2-yl-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl]methyl]-3h-indol-2-one Chemical compound C([C@@H]1CC[C@H](CN1CC1)CN2C3=CC=CC=C3CC2=O)N1C1=NC=CC=N1 OJFGPUAABMLANL-AEFFLSMTSA-N 0.000 description 1
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNLIIAKAAMFCJG-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trichloropyridine Chemical compound ClC1=CN=C(Cl)C(Cl)=C1 CNLIIAKAAMFCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=N1 BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJTMHIMQUQOLJV-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(F)C(C#N)=C1 OJTMHIMQUQOLJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSEAAPGIZCDEEH-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyrazine Chemical compound ClC1=CN=CC(Cl)=N1 LSEAAPGIZCDEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBTGEEMBZJBBSH-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxypyridine Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=N1 IBTGEEMBZJBBSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOVWFLLEDPFQJW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-pyrimidin-2-yl-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl)acetonitrile Chemical compound C1CN2CC(CC#N)CCC2CN1C1=NC=CC=N1 BOVWFLLEDPFQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZHOWDIBZYDRCN-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dichloropyridin-2-yl)-7-[(4-fluorophenoxy)methyl]-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OCC1CN2CCN(C=3C(=CC(Cl)=CN=3)Cl)CC2CC1 ZZHOWDIBZYDRCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUSPREHWWCEVBQ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-7-(2-phenylethenyl)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound N1=CC(F)=CN=C1N1CC2CCC(C=CC=3C=CC=CC=3)CN2CC1 VUSPREHWWCEVBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFYNTYXLQWRFIB-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloropyrazin-2-yl)-7-(phenoxymethyl)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound ClC1=CN=CC(N2CC3CCC(COC=4C=CC=CC=4)CN3CC2)=N1 NFYNTYXLQWRFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCSUAXDUTDTRCH-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloropyridazin-3-yl)-7-(phenoxymethyl)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound N1=NC(Cl)=CC=C1N1CC2CCC(COC=3C=CC=CC=3)CN2CC1 SCSUAXDUTDTRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQBFURXJAFRHCB-QAPCUYQASA-N 2-[(7r,9as)-7-[(4-fluorophenoxy)methyl]-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-2-yl]-5-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1N1C[C@@H]2CC[C@@H](COC=3C=CC(F)=CC=3)CN2CC1 FQBFURXJAFRHCB-QAPCUYQASA-N 0.000 description 1
- GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrazine Chemical compound ClC1=CN=CC=N1 GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBJXGFXMWSRQFX-UHFFFAOYSA-N 3,4a,5,7,8,9,10,10a,11,11a-decahydro-2h-[1,4]dioxino[2,3]pyrido[4,6-a]pyrazine Chemical compound C1C2OCCOC2CC2N1CCNC2 VBJXGFXMWSRQFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDYNIWBNWMFBDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-chloropyridine Chemical group ClC1=NC=CC=C1Br HDYNIWBNWMFBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 4-Fluorothiophenol Chemical compound FC1=CC=C(S)C=C1 OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- RDDBPTZPZSDMLY-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-[7-[(4-fluorophenoxy)methyl]-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-2-yl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OCC1CN2CCN(C=3C(=CC(F)=CC=3)C#N)CC2CC1 RDDBPTZPZSDMLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZESLRNODPYKANV-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-1-phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C=12C=NN(C=3C=CC=CC=3)C2=NC(Cl)=NC=1N(CC1)CCN1C1CCCCC1 ZESLRNODPYKANV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRBJAABKMXRHOQ-UHFFFAOYSA-N 7-(phenoxymethyl)-2-pyrazin-2-yl-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1CC2CN(C=3N=CC=NC=3)CCN2CC1COC1=CC=CC=C1 HRBJAABKMXRHOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAMSHZCIGNPBQZ-UHFFFAOYSA-N 7-(phenoxymethyl)-2-pyrimidin-2-yl-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1CC2CN(C=3N=CC=CN=3)CCN2CC1COC1=CC=CC=C1 IAMSHZCIGNPBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTOVMTNQXWOZSJ-UHFFFAOYSA-N 7-(phenoxymethyl)-2-pyrimidin-4-yl-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1CC2CN(C=3N=CN=CC=3)CCN2CC1COC1=CC=CC=C1 FTOVMTNQXWOZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBGMRLZOHGQJTB-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-fluorophenoxy)methyl]-2-(4-fluorophenyl)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OCC1CN2CCN(C=3C=CC(F)=CC=3)CC2CC1 YBGMRLZOHGQJTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXWUJAKCZUESSJ-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-fluorophenoxy)methyl]-2-(6-methoxypyridin-2-yl)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound COC1=CC=CC(N2CC3CCC(COC=4C=CC(F)=CC=4)CN3CC2)=N1 PXWUJAKCZUESSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPNVZJWSQLMEBH-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-fluorophenoxy)methyl]-2-pyridazin-3-yl-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OCC1CN2CCN(C=3N=NC=CC=3)CC2CC1 WPNVZJWSQLMEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAVZYSZRTYTWKV-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-fluorophenyl)sulfonylmethyl]-2-pyrimidin-2-yl-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1S(=O)(=O)CC1CN2CCN(C=3N=CC=CN=3)CC2CC1 YAVZYSZRTYTWKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXCUBMKKTMCENN-UHFFFAOYSA-N 7-[(5-fluoro-1-methylindol-3-yl)methyl]-2-pyrimidin-2-yl-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(C)C=C1CC(CN1CC2)CCC1CN2C1=NC=CC=N1 XXCUBMKKTMCENN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RACYGOBIOSGJNB-UHFFFAOYSA-N 7-[(5-fluoroindol-1-yl)methyl]-2-pyrimidin-2-yl-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CC2=CC(F)=CC=C2N1CC(CN1CC2)CCC1CN2C1=NC=CC=N1 RACYGOBIOSGJNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLJFCZMEGHTDNE-UHFFFAOYSA-N 7-phenoxy-2-pyrimidin-2-yl-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1CC2CN(C=3N=CC=CN=3)CCN2CC1OC1=CC=CC=C1 HLJFCZMEGHTDNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPAASWXOMZLNGL-UHFFFAOYSA-N 7-pyrimidin-2-yl-3,4a,5,5a,6,7,8,9,11,11a-decahydro-2h-[1,4]dioxino[2,3]pyrido[4,6-a]pyrimidine Chemical compound N1C2CC3OCCOC3CN2CCC1C1=NC=CC=N1 VPAASWXOMZLNGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000865206 Homo sapiens D(4) dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- MHMFGULWPTUZHT-YPMHNXCESA-N [(7r,9as)-2-(5-chloropyridin-2-yl)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl]methanol Chemical compound C([C@@H]1CC[C@H](CN1CC1)CO)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 MHMFGULWPTUZHT-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- OPZGMOZNVMZPIZ-CDEWPDHBSA-N [(7s,9as)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1h-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl]methanol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1NCCN2C[C@@H](CO)CC[C@H]21 OPZGMOZNVMZPIZ-CDEWPDHBSA-N 0.000 description 1
- MHMFGULWPTUZHT-AAEUAGOBSA-N [(7s,9as)-2-(5-chloropyridin-2-yl)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl]methanol Chemical compound C([C@@H]1CC[C@@H](CN1CC1)CO)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 MHMFGULWPTUZHT-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- AGFDOHKWXYYZBQ-UHFFFAOYSA-N [2-(3,5-dichloropyridin-2-yl)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl]methanol Chemical compound C1CN2CC(CO)CCC2CN1C1=NC=C(Cl)C=C1Cl AGFDOHKWXYYZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- USFRYJRPHFMVBZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 USFRYJRPHFMVBZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940005501 dopaminergic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- LOJPHQUCHILPOX-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethyl-n-[5-(4-fluorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]propane-1,3-diamine Chemical compound C1=2C(NCCCN(CC)CC)=NC=NC=2SC=C1C1=CC=C(F)C=C1 LOJPHQUCHILPOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFJYXDNPVXDDHC-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenyl)-3-(4-methylpiperidin-1-yl)propanamide Chemical compound C1CC(C)CCN1CCC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1 ZFJYXDNPVXDDHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-n-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(F)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOGSKDYSYJCTRF-UHFFFAOYSA-N n-[1-[6-(2-fluorophenyl)pyridazin-3-yl]pyrrolidin-3-yl]cyclobutanecarboxamide Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=CC=C(N2CC(CC2)NC(=O)C2CCC2)N=N1 FOGSKDYSYJCTRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- UKFJLHLYPJBMCY-VXGBXAGGSA-N tert-butyl (7r,9ar)-7-(hydroxymethyl)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine-2-carboxylate Chemical compound C1[C@H](CO)CC[C@@H]2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN21 UKFJLHLYPJBMCY-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- MLWBXVYVVUSYKA-NVXWUHKLSA-N tert-butyl (7r,9ar)-7-[(4-fluorophenoxy)methyl]-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine-2-carboxylate Chemical compound C([C@H]1CN2CCN(C[C@H]2CC1)C(=O)OC(C)(C)C)OC1=CC=C(F)C=C1 MLWBXVYVVUSYKA-NVXWUHKLSA-N 0.000 description 1
- UIGGRVLHHJYQRJ-OLZOCXBDSA-N tert-butyl (7r,9as)-7-(methylsulfonyloxymethyl)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine-2-carboxylate Chemical compound C1[C@H](COS(C)(=O)=O)CC[C@H]2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN21 UIGGRVLHHJYQRJ-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 1
- OYORDUVZNBAJGT-AEFFLSMTSA-N tert-butyl (7r,9as)-7-[(2-oxo-3h-indol-1-yl)methyl]-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine-2-carboxylate Chemical compound O=C1CC2=CC=CC=C2N1C[C@H]1CN2CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C[C@@H]2CC1 OYORDUVZNBAJGT-AEFFLSMTSA-N 0.000 description 1
- UKFJLHLYPJBMCY-NWDGAFQWSA-N tert-butyl (7s,9ar)-7-(hydroxymethyl)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine-2-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](CO)CC[C@@H]2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN21 UKFJLHLYPJBMCY-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- UKFJLHLYPJBMCY-RYUDHWBXSA-N tert-butyl (7s,9as)-7-(hydroxymethyl)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine-2-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](CO)CC[C@H]2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN21 UKFJLHLYPJBMCY-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Područje tehnike
Izum je iz područja farmaceutske kemije.
Ovaj izum odnosi se na nove, farmakološki aktivne 2,7-supstituirane oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin derivate, njihove kisele adicijske soli te određene prekursore. Spojevi ovog izuma su ligandi za podtipove dopaminskih receptora, posebice za dopamin D4 receptor, u životinjskom organizmu, te su sukladno tome korisni u tretmanu bolesti dopaminskog sustava.
Tehnički problem
Tehnike molekularne biologije su pokazale postojanje nekoliko podtipova dopaminskih receptora. Pokazalo se da dopaminski receptor podtipa D1 postoji u dva diskretna oblika. Također su otkrivena dva oblika podtipa D2 receptora i bar jedan oblik podtipa D3 receptora. Nedavno su opisani D4 (Van Tol i sur., Nature (London), 1991, 350, 610) i D5 (Sunahara i sur., Nature (London), 1991, 350, 614) podtipovi receptora.
Spojevi sukladni sa ovim izumom, ligandi za podtipove dopaminskih receptora, osobito za dopaminski D4 receptor u tijelu, mogu se koristiti u tretmanu, prevenciji ili dijagnozi bolesti dopaminskog sustava.
Budući da dopaminski receptori kontroliraju veliki broj farmakoloških učinaka, a mnogi od njih nisu nam još ni poznati, postoji mogućnost da spojevi koji djeluju na dopaminske D4 receptore mogu pokazati u životinja široki spektar terapeutskih učinaka.
WO 94/10162 i WO 94/10145 navode da se dopaminski ligandi koriste u liječenju ili prevenciji bolesti dopaminskog sustava, uključujući shizofreniju, mučninu, Parkinsonovu bolest, tardivne diskinezije i ekstrapiramidalne nuspojave povezane sa liječenjem konvencionalnim neuroleptičkim agensima, neuroleptički maligni sindrom i bolesti hipotalamusno-hipofizne funkcije kao što su hiperprolaktinemija i amenoreja.
Motilitet gornjeg gastrointestinalnog trakta, vjeruje se, pod kontrolom je dopaminskog sustava. Spojevi sukladni sa ovim izumom mogu dakle biti primjenjivi u prevenciji ili liječenju gastrointestinalnih bolesti i ubrzavanju želučanog pražnjenja.
Pokazalo se da su agensi koji mogu izazvati ovisnost, kao što su kokain i amfetamin, u interakciji sa dopaminskim sustavom. Spojevi koji mogu djelovati u suprotnom smjeru, uključujući spojeve ovog izuma, mogu sukladno tome biti korisni u prevenciji ili smanjenju ovisnosti ili smanjenju agensa koji izazivaju ovisnost.
Za dopamin se zna da je perferni vazodilatator, primjerice, pokazalo se da ima dilatatorni učinak na reno-vaskularni splet. To znači da spojevi ovoga izuma mogu biti blagotovorni u kontroli krvnog protoka.
Nađena je lokalizacija dopaminskih receptora mRNA u srcu i velikim krvnim žilama štakora. To ukazuje na ulogu dopaminskih receptorskih liganda u reguliranju kardiovaskularne funkcije, bilo da djeluju na kontraktilnost srčanih i glatkih mišića ili modulaciju sekrecije vazoaktivnih tvari. Spojevi sukladni sa ovim izumom mogu dakle pomoći u prevenciji ili liječenju takvih stanja kao što su hipertenzija i kongestivni srčani zastoj.
Stanje tehnike
Nađeno je da su D4 receptori mRNA prisutni u retini štakora (Cohen i sur., Proc. Nat. Acad. Sci. 1992, 89, 12093), što ukazuje da dopamin i D4 receptori imaju određenu ulogu u okularnoj funkciji. Štoviše, D4 receptori djeluju na biosintezu melatonina u retini pileta (Zawilska, Nowak, Neuroscience Lett., 1994, 166, 203) a budući da je melatonin korišten u liječenju poremećaja spavanja, spojevi ovoga izuma mogu također biti korisni u liječenju poremećaja spavanja.
Saleh, i sur., Tetrahedron, 1994, 50, 1811) opisali su spojeve formule
[image]
pri čemu R1 je H ili OH i R2 je 2-piridinil ili 4-FC6H4CO.
Bright i Desai (U.S. Patent No, 5,122,525 koji je obuhvaćen ovom prijavom) opisuju optički aktivne ili racemičke pirido[1,2-a)pirazin derivate formule
[image]
pri čemu X je CH i Y označava određene pirazolo, triazolo, tetrazolo ili ciklo imido radikale. Ovi spojevi su anksiolitički agensi.
Godek i sur. (U.S. Patent No, 5,185,449 koji je obuhvaćen ovom prijavom) opisuju (C1-C3) alkil-4,6,7,8,9,9a-heksahidro-2H,3H-pirido(1,2-a]pirazin-1-on-7-karboksilat estere koji su prekursori za bis aza-bicikličke anksiolitike. WO 93/25552 koji je obuhvaćen ovom prijavom navodi postupke i intermedijere za sintezu oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazinil etil karboksamid anksiolitičkih agenasa; te anksiolitičke agense (+) i (-)-3-oxo-N-(2-[7-(2-(3-(1,2-benzisoksazolil))-2,3,4,6,(7S),8,9,(9aS)-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazinil)-etil)2-oksaspiro-[4,4)-nonan-1-karboksamid.
WO 92/13858 koji je obuhvaćen ovom prijavom odnosi se na postupak odvajanja enantiomera 7-(hidroksimetil)-2-(2-pirimidinil)-oktahidro-2H-pirido[1,2-a)pirazina formule
[image]
reakcijom racemičke smjese sa D-(-) ili L-(+)vinskom kiselinom, separacijom dobivenih diastereomernih tartaratnih soli i konverzijom tartaratnih soli svakog enantiomera slobodne baze.
U.S. Patent 5,326,874 usmjeren je na postupak priređivanja dialkil trans-piperidin-2,5-dikarboksilata putem trans supstituiranog piperidinskog derivata formule.
[image]
gdje je R je (C1-C3)alkil. Ovi trans-piperidinski derivati su osobito korisni kao intermedijeri u sintezi određenih neuroleptika, racemičkih ili optički aktivnih perhidro-1H-piridol[1,2-a]pirazina, koji su opisani u U.S. Patent 5,157,034, koji imaju relativnu stereokemijsku formulu:
[image]
pri čemu Z je H ili Cl; Y je O ili S; n je l, 2, 3 ili 4; i L i X su uzeti zajedno ilil odvojeno i označavaju različite H, alkil, aril, karboksilne ili heterocikličke grupe.
Opis rješenja tehničkog problema sa primjerima izvođenja
Ovaj izum odnosi se na spojeve formule
[image]
pri čemu je Ar fenil, naftil, benzoksazolonil, indolil, indolonil, benzimidazolil, kinolil, furil, benzofuril, tienil, benzotienil, oksazolil ili benzoksazolil;
Ar1 je fenil, piridinil, piridazinil, pirimidinil ili pirazinil;
A je O, S, SO, SO2, C=O, CHOH ili -(CR3R4)-;
n je 0, 1 ili 2;
svaki od Ar i Ar1 mogu biti nezavisno i proizvoljno supstituirani s jednim do četiri supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji iz fluoro, kloro, bromo, jodo, cijano, nitro, tiocijano, -SR, -SOR, -SO2R, -NHSO2R, -(C1-C6)alkoksi, -NR1R2, -NRCOR1, -CONR1R2, Ph, -COR, COOR, -(C1-C6)alkil, -(C1-C6)alkil supstituiran s jednim do šest halogena, -(C3-C6)cikloalkil i trifluorometoksi;
svi R, R1, i R2 su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodika, -(C1-C6)alkil, -(C1-C6) alkil substituiranog sa jednim do trinaest halogena odabranih iz fluora, klora, broma i joda, fenil, benzil, -(C2-C6)alkenil, -(C3-C6)cikloalkil, i -(C1-C6)alkoksi; svi R3 i R4 su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodika, metil, etil, n-propil ili i-propil;
njihovih diastereoizomera i optičkih izomera; i
njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
U daljnjem aspektu, ovaj izum odnosi se na spojeve formule I pri čemu je
Ar fenil, naftil, benzoksazolonil, indolil, indolonil, benzimidazolil ili kinolil;
A je O, S, SO2, C=O, CHOH, ili CH2;
n je 0 ili 1.
pri čemu Ar i Ar1 mogu biti nezavisno supstituirani sa do tri supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji iz fluoro, kloro, cijano, -NRlR2, -(C1-C6)alkoksi, -COOR, -CONRlR2, i -(Cl-C6)alkil i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U daljnjem aspektu, ovaj izum odnosi se na spojeve formule I pri čemu
A je O ili S;
n je 1;
Ar je fenil ili supstituirani fenil, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U daljnjem aspektu, ovaj izum odnosi se na spojeve formule I pri čemu
A je CH2;
n je 0;
Ar je benzoksazolonil ili supstituirani benzoksazolonil; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U daljnjem aspektu, ovaj izum odnosi se na spojeve formule I pri čemu
A je CH2;
n je 0;
Ar je indolil ili supstituirani indolil; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U daljnjem aspektu, ovaj izum odnosi se na spojeve formule I pri čemu
A je C=O ili CHOH;
n je 0 ili 1;
Ar je fenil ili supstituirani fenil; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U daljnjem aspektu, ovaj izum odnosi se na spojeve formule I pri čemu
A je O;
Ar je fluorofenil, difluorofenil ili cijanofenil;
Ar1 je kloropiridinil; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U daljnjem aspektu, ovaj izum odnosi se na spojeve formule I pri čemu
A je O;
Ar je fluorofenil, difluorofenil ili cijanofenil; Ar1 je fluoropirimidinil; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U daljnjem aspektu, ovaj izum odnosi se na spojeve formule I pri čemu
A je O;
Ar je fluorofenil, difluorofenil ili cijanofenil; Ar1 je fluorofenil; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U daljnjem aspektu, ovaj izum odnosi se na spojeve formule I pri čemu
Ar1 je 5-kloro-piridin-2-il; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U daljnjem aspektu, ovaj izum odnosi se na spojeve formule I pri čemu
Ar1 je 5-fluoro-pirimidin-2-il; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U preferiranom aspektu ovoga izuma, A je O.
U daljnjem aspektu ovoga izuma, A je S, SO, ili SO2.
U daljnjem aspektu ovoga izuma, A je C=O ili CHOH.
U daljnjem preferiranom aspektu ovoga izuma, A je CH2.
U daljnjem preferiranom aspektu ovoga izuma, Ar je fenil ili supstituirani fenil.
U daljnjem preferiranom aspektu ovoga izuma, Ar je naftil ili supstituirani naftil.
U daljnjem preferiranom aspektu ovoga izuma, Ar je benzoksazolonil ili supstituirani benzoksazolonil.
U daljnjem preferiranom aspektu ovoga izuma, Ar je indolil ili supstituirani indolil.
U daljnjem preferiranom aspektu ovoga izuma, Ar je indolonil ili supstituirani indolonil.
U daljnjem preferiranom aspektu ovoga izuma, Ar je benzimidazolil ili supstituirani benzimidazolil.
U daljnjem preferiranom aspektu ovoga izuma, Ar je kinolil ili supstituirani kinolil.
U daljnjem preferiranom aspektu ovoga izuma, Ar1 je fenil ili supstituirani fenil.
U daljnjem preferiranom aspektu ovoga izuma, Ar1 je piridinil ili supstituirani piridinil.
U daljnjem preferiranom aspektu ovoga izuma, Ar1 je piridazinil ili supstituirani piridazinil.
U daljnjem preferiranom aspektu ovoga izuma, Ar1 je pirimidinil ili supstituirani pirimidinil.
U daljnjem preferiranom aspektu ovoga izuma, Ar1 je pirazinil ili supstituirani pirazinil.
Preferirani spojevi ovoga izuma su:
(7R,9aS)-7-(4-fluorofenoksi)metil-2-(5-kloro-piridin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
(7R,9aS)-7-(3,5-difluorofenoksi)metil-2-(5-kloropiridin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
3-[(7R,9aS)-2-(5-kloro-piridin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil)-3H-benzooksazol-2-on;
3-[(7R,9aS)-2-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil]-3H-benzoksazol-2-on;
(7R,9aS)-7-(4-fluorofenoksi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
(7R,9aS)-7-(3,5-difluorofenoksi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
(7R,9aS)-7-(3,4-difluorofenoksi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
(7R,9aS)-7-(3-cijanofenoksi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
(7R,9aS)-7-(4-cijanofenoksi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
(7R,9aS)-7-(4-jodofenoksi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
(7R,9aS)-7-(4-fluorofenoksi)metil-2-(4-fluorofenil)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-7-(4-fluorofenoksi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-7-(2-karbometoksi-4-fluorofenoksi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-7-(2-bromo-4-fluorofenoksi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-7-(4-fluoro-2-trifluorometilfenoksi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-7-(3,5-difluorofenoksi)metil-2-(5-kloro-piridin2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-7-(4-fluorofenoksi)metil-2-(5-kloro-piridin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-7-(4-fluoro-2-metilfenoksi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-7-(2,4-difluorofenoksi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-7-(3-metil-fenoksi)metil-2-(5-fluoropirimidin2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-7-(3,4-difluoro-fenoksi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-7-(3,5-difluoro-fenoksi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-7-(3-cijano-fenoksi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-7-(3-trifluorometil-fenoksi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-7-(4-trifluorometil-fenoksi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-7-(3-trifluorometoksi-fenoksi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-7-(3-metoksi-fenoksi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-7-(4-metoksi-fenoksi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovaj izum također se odnosi na farmaceutski prihvatljive kisele adicijske soli spojeva formule I. Spojevi formule I su u osnovi bazični i mogu stvarati cijeli niz soli s različitim anorganskim i organskim kiselinama. Kiseline koje se mogu rabiti da se prirede farmaceutski prihvatljive kisele adicijske soli navedenih spojeva formule I su one koje daju netoksične kisele adicijske soli, t.j., soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anione, kao što su hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, izonikotinat, acetat, laktat, salicilat, citrat, kiseli citrat, tartarat, pantotenat, bitartarat, askorbat, sukcinat, maleat, fumarat, glukonat, glukaronat, saharat, format, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat i p-toluensulfonat.
Pojam "jedan ili više supstituenata", kako se ovdje koristi, uključuje od jednog do maksimalnog broja supstituenata na osnovi raspoloživih mjesta za vezanje.
Kemičar prosječnog znanja će znati da određene kombinacije supstituenata mogu biti kemijski nepostojane i izbjegavat će te kombinacije ili će alternativno zaštititi osjetljive grupe dobro poznatim zaštitnim grupama.
Pojam "alkil", kako se ovdje koristi, ako nije drukčije naznačeno, uključuje zasićene jednovalentne ugljikovodikove radikale koji imaju lančane, razgranate ili cikličke vrste ili njihove kombinacije.
Pojam "alkoksi", kako se ovdje koristi, ako nije drukčije naznačeno, odnosi se na radikale koji imaju formulu -O-alkil, gdje je "alkil" kao što je gore definirano.
Spojevi formule I navedeni gore sadrže hiralne centre i sukladno tome postoje u različitim enantiomernim oblicima. Ovaj izum se odnosi na sve optičke izomere i sve ostale stereoizomere spojeva formule I i njihove smjese.
Spojevi u skladu s ovim izumom, koji su ligandi za podtipove dopaminskih receptora, poglavito D4 receptor, u tijelu, mogu se prema tome koristiti u liječenju, prevenciji ili dijagnozi oboljenja dopaminskog sustava.
Općenito su prihvaćene spoznaje da su dopaminski receptori važni za mnoge funkcije u životinjskom tijelu. Primjerice, izmijenjene funkcije ovih receptora sudjeluju u nastajanju psihoza, sklonosti, spavanja, hranjenja, učenja, pamćenja, seksualnih navika i krvnog tlaka. Ovaj izum nudi dopaminske ligande koji se koriste u liječenju ili prevenciji oboljenja dopaminskog sustava, uključujući shizofreniju, mučninu, Parkinsonovu bolest, tardivne diskinezije i ekstrapiramidalne nuspojave povezane sa liječenjem konvencionalnim neuroleptičkim agensima, neuroleptički maligni sindrom i bolesti hipotalamusno-hipofizne funkcije kao što su hiperprolaktinemija i amenoreja.
Vjeruje se da je motilitet gornjeg gastrointestinalnog trakta pod kontrolom dopaminskog sustava. Spojevi sukladni sa ovim izumom mogu, dakle, biti primjenjivi u prevenciji ili liječenju gastrointestinalnih bolesti i ubrzavanja želučanog pražnjenja.
Pokazalo se da su agensi koji mogu izazvati ovisnost, kao što su kokain i amfetamin, u interakciji sa dopaminskim sustavom. Spojevi koji mogu djelovati u suprotnom smjeru, uključujući spojeve ovog izuma, mogu sukladno tome biti korisni u prevenciji ili smanjenju ovisnosti ili smanjenju agensa koji izazivaju ovisnost.
Za dopamin se zna da je periferni vazodilatator, primjerice, pokazalo se da ima dilatatorni učinak na reno-vaskularni splet. To znači da spojevi ovoga izuma mogu biti blagotovorni u kontroli protoka krvi. Nađena je lokalizacija dopaminskih receptora mRNA u srcu i velikim krvnim žilama štakora. To ukazuje na ulogu dopaminskih receptorskih liganda u reguliranju kardivaskularne funkcije, bilo da djeluju na kontraktilnost srčanih i glatkih mišića ili modulaciju sekrecije vazoaktivnih tvari. Spojevi sukladni sa ovim izumom mogu dakle pomoći u prevenciji ili liječenju takvih stanja kao što su hipertenzija i kongestivni srčani zastoj.
Nađeno je da su D4 receptori mRNA prisutni u retini štakora (Cohen i sur., Proc. Nat. Acad. Sci. 1992, 89, 12093), što ukazuje da dopamin i D4 receptori imaju određenu ulogu u okularnoj funkciji. [toviše, D4 receptori djeluju na biosintezu melatonina u retini pileta (Zawilska, Nowak, Neuroscience Lett., 1994, 166, 203), a budući da je melatonin korišten u liječenju poremećaja spavanja, spojevi ovoga izuma mogu također biti korisni i u liječenju poremećaja spavanja.
Ovaj izum se također odnosi na farmaceutske kompozite za liječenje ili prevenciju bolesti ili stanja, čije se liječenje ili prevencija može provesti ili ubrzati promjenom dopaminom posredovane neurotransmisije u sisavaca, što uključuje dopaminergično djelotvornu količinu spoja sukladno zahtjevu 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj izum se također odnosi na metodu liječenja ili prevencije bolesti ili stanja, čije se liječenje ili prevencija može provesti ili ubrzati promjenom dopaminom posredovane neurotransmisije u sisavaca, što uključuje primjenu dopaminergički djelotvorne količine spoja sukladno zahtjevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovaj izum se također odnosi na farmaceutske kompozite za liječenje ili prevenciju bolesti ili stanja, čije se liječenje ili prevencija može provesti ili ubrzati promjenom dopaminom posredovane neurotransmisije u sisavaca, što obuhvaća djelotvornu količinu spoja koji se veže na D4 receptor, sukladno zahtjevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača.
Ovaj izum se također odnosi na metodu liječenja ili prevencije bolesti ili stanja, čije se liječenje ili prevencija može provesti ili ubrzati promjenom dopaminom posredovane neurotransmisije u sisavaca, što uključuje primjenu djelotvorne količine spoja koji se veže na D4 receptor navedenim sisavcima, sukladno zahtjevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovaj izum se također odnosi na farmaceutske kompozite za liječenje ili prevenciju bolesti ili stanja, čije se liječenje ili prevencija može provesti ili ubrzati promjenom dopaminom posredovane neurotransmisije u sisavaca, što obuhvaća primjenu djelotvorne količine spoja koji se veže na D4 receptor navedenim sisavcima, sukladno zahtjevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je djelotvorna u liječenju ili prevenciji takvog stanja.
Ovaj izum također se odnosi na metodu liječenja ili prevencije bolesti ili stanja, na čije se liječenje ili prevenciju može djelovati ili koje se može olakšati promjenom dopaminom posredovane neurotransmisije u sisavaca, što obuhvaća primjenu navedenim sisavcima određene količine spoja sukladno zahtjevu 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je djelotvorna u liječenju ili prevenciji takvog stanja.
Ovaj izum također se odnosi na uporabu spoja formule I u liječenju, prevenciji ili dijagnozi psihotičkih bolesti kao što su afektivna psihoza, shizofrenija i shizoafektivne bolesti.
Ovaj izum također se odnosi na uporabu spoja formule I u liječenju, prevenciji ili dijagnozi bolesti kretanja kao što su ekstrapiramidalne nuspojave zbog neuroleptičkih agensa, neuroleptičkog malignog sindroma, tardivne diskinezije ili Gilles De La Tourette-ov sindrom.
Ovaj izum također se odnosi na uporabu spoja formule I u liječenju, prevenciji ili dijagnozi bolesti kretanja kao što su Parkinsonova bolest ili Huntingtonova bolest.
Ovaj izum također se odnosi na uporabu spoja formule I u liječenju, prevenciji ili dijagnozi gastrointestinalnih bolesti kao što je sekrecija želučane kiseline.
Ovaj izum također se odnosi na uporabu spoja formule I u liječenju, prevenciji ili dijagnozi gastrointestinalnih bolesti kao što je povraćanje.
Ovaj izum također se odnosi na uporabu spoja formule I u liječenju, prevenciji ili dijagnozi zloupotrebe lijekova, ovisnosti o lijekovima ili zloupotrebe tvari.
Ovaj izum također se odnosi na uporabu spoja formule I u liječenju, prevenciji ili dijagnozi vaskularnih i kardiovaskularnih bolesti kao što su kongestivni srčani zastoj i hipertenzija.
Ovaj izum također se odnosi na uporabu spoja formule I u liječenju, prevenciji ili dijagnozi okularnih bolesti.
Ovaj izum također se odnosi na uporabu spoja formule I u liječenju, prevenciji ili dijagnozi poremećaja spavanja.
Pojam "dopaminergički djelotvorna količina", koji se ovdje koristi odnosi se na neku količinu spoja koja je dovoljna da zaustavi vezanje dopamina na dopaminske receptore s učinkom promjene (tj. povećanja ili smanjenja) dopaminom posredovane neurotransmisije.
Pojam "djelotvorna količina spoja koji se veže za D4 receptor", koji se ovdje koristi, odnosi se na količinu spoja koja je dovoljna da zaustavi vezanje dopamina na dopaminske receptore s učinkom promjene (tj. povećanja ili smanjenja) dopaminom posredovane neurotransmisije.
U daljnjem aspektu ovaj izum daje intermedijarne spojeve formule
[image]
gdje je Ar1 5-fluoropirimidin-2-il ili 5-kloropiridin-2-il i Ar je 4-fluorofenil te njegovi optički izomeri i stereoizomeri koji su upotrebljivi za priređivanje spojeva formule I.
Spojevi formule I mogu se lako prirediti metodama koje su prikazane shemama I-X.
Dok su cjelokupni put i različiti intermedijeri u shemama I-X novi, pojedini kemijski stupnjevi općenito su analogni poznatim kemijskim promjenama. Općenito pogodni uvjeti mogu se naći u prošlim radovima. Izoliranje i pročišćavanje produkata je provedeno standardnim postupcima koji su poznati kemičaru prosječnog znanja. Pojedini dobro određeni uvjeti su prikazani niže.
Intermedijeri koji su poznati iz literature prikazani su u tablici I. Enantiomeri nekih intermedijera mogu se prirediti standardnim metodama koje su poznate kemičaru prosječnog znanja.
Kao što je niže navedeno, izraz "reakcijski inertno otapalo" odnosi se na sustav otapala u kojemu komponente ne reagiraju s polaznim tvarima, reagensima i intermedijerima produkata na način koji bi nepovoljno djelovao na prinos željenog produkta.
Tijekom bilo koje od sljedećih sintetskih sekvenci može se pokazati neophodno i/ili poželjno da se zaštite osjetljive ili reaktivne grupe na bilo kojoj od uključenih molekula. To se može postići konvencionalnim zaštitnim grupama, kao što su one opisane u T. W. Greene, Protective Grupe in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; i T. W. Greene i P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991.
Izraz "dušikova zaštitna grupa" koji se koristi znači vrstu koja kada je spojena s bazičnim dušikom ostaje inertna dok protiču ostale reakcije. Dušikova zaštitna grupa može zatim biti uklonjena u blagim uvjetima nastajanjem slobodne amino grupe. Ovaj izum razmatra dva tipa dušikovih zaštitnih grupa: one koje mogu biti uklonjene tretmanom jakim kiselinama i one koje mogu biti uklonjene hidrogeniranjem.
Primjeri dušikovih zaštitnih grupa koje se mogu ukloniti jakom kiselinom su tert-butoksikarbonil, metoksikarbonil, etoksikarbonil, trimetilsililetoksikarbonil, 1-adamantiloksikarbonil, viniloksikarbonil, difenilmetoksikarbonil, tritil, acetil i benzoil. Preferirana grupa je tert-butoksikarbonil (BOC).
Primjeri dušikovih zaštitnih grupa koje se mogu ukloniti hidrogeniranjem su benziloksikarbonil, 9-fluorenilmetiloksi karbonil, 2-feniletiloksikarbonil, benzil, p-metoksibenziloksikarbonil, i p-nitrobenziloksikarbonil. Preferirana grupa je benziloksikarbonil.
Uklanjanje BOC zaštitne grupe sa spoja II ili V (shema I) može se ostvariti u anhidridnim uvjetima sa plinovitom HCl u reakcijski inertnom otapalu kao što je etil acetat, eter ili kloroform. Alternativno, BOC grupa može se ukloniti u vodenoj otopini jakom kiselinom, primjerice klorovodičnom ili trifluoroctenom kiselinom. Temperatura ovih reakcija nije kritična te je nađeno zadovoljavajućim da se reakcija provede na temperaturi okoline.
Amini formule III ili VI mogu se spojiti sa aktiviranim oblikom Ar1 (shema I) pri čemu nastaju spojevi IV, odnosno I, primjenom metoda koje su izravno analogne onima koje su opisali Bright i Desai (US Pat. 5,122,525). Pojam "aktivirani oblik Ar1" znači kemijski derivat
[image]
gdje je L izlazna grupa. Pojam "izlazna grupa" (L) odnosi se na grupe koje se mogu zamijeniti drugim grupama u pogodnim uvjetima i uključuju, primjerice, halogen, niži alkilsulfonil i arilsulfonil. Aktivirani oblici Ar1 mogu također biti derivati benzena koji imaju elektron-deficijentnu grupu (EWG) i izlaznu grupu (L) u orto- ili para- položaju relativno jedna spram druge:
[image]
Kada je aktivirani oblik Ar1 derivat benzena, halogeni su poželjne izlazne grupe, posebice fluoro, a nitro ili cijano su primjeri preferiranih elektron-deficijentnih grupa. Reakcija se pogodno vrši u reakcijski inertnim otapalima kao što su voda, niži alkoholi ili dimetil sulfoksid i temperaturama od oko 30C do oko 170C. Prisutnost kiselih akceptora kao što su trialkil amin ili alkalni karbonat može biti korisna.
Spojevi IV ili I mogu također biti priređeni vezanjem spojeva formule III, odnosno VI, sa aktiviranim oblicima Ar1 pri čemu je izlazna grupa (L) niži alkoksi ili ariloksi sukladno metodi koju je prikazao Wyberg et al. (J. Org. Chem. 1993, 58, 5101). Amini III ili VI prvo su prevedeni u njihove alkalne amide djelovanjem jakog akceptora vodikovih atoma, kao što je butillitij u reakcijski inertnom otapalu, poželjno srazmjerno polarnom eteru kao što je tetrahidrofuran, 1,4-dioksan ili 1,2-dimetoksietan, nakon čega slijedi dodatak aktiviranog oblika Ar1 u kojemu je izlazna grupa (L) niži alkoksi ili ariloksi. Stvaranje alkalnog amida u prvom stupnju provodi se na temperaturi od oko -70C do oko 10C, dok se dodatak aktiviranog oblika Ar1 u drugom stupnju vrši na temperaturi od oko 20C do oko 100C.
Korisna metoda za vezanje alkohola formule II ili IV sa fenolima formule ArOH da se dobiju spojevi V, odnosno I, uključuje konverziju alkoholne vrste u spojeve II ili IV u izlazne grupe, kao što su niži alkilsulfonil ester ili arilsulfonil ester, kao prvi stupanj postupka iz dva stupnja. Alkil- ili arilsulfonil ester se priređuje reakcijom alkil- ili arilsulfonil klorida sa alkoholom II ili IV u prisutnosti trialkil amina u reakcijski inertnom otapalu (npr. metilen kloridu), na temperaturi od oko -10C do oko 60C. U drugom stupnju, ArOH se prevodi u sol alkalnog metala (ArOM) sa pogodnim akceptorom vodikovih atoma, poželjno hidridom alkalnog metala, te alkalna sol ArOM zatim reagira sa alkil- ili arilsulfonil derivatom u polarnom reakcijski inertnom otapalu, kao što je dimetilformamid (DMF) ili dimetilsulfoksid (DMSO), na temperaturi od oko 0C do oko 150C. Supstitucijom aromatskog heterocikličkog spoja sa umjereno kiselim NH supstituentima, kao što su 5-fluoroindol ili 5-kloro-2-metilbenzoimidazol sa fenolom ArOH u drugom stupnju, ovaj se postupak može iskoristiti da se prirede primjeri spojeva I, gdje je Ar 5-fluoroindol-1-il ili 5-kloro-2-metilbenzoimidiazol-1-il. Nadalje, indoli, kao što je 5-fluoroindol, mogu se koristiti sa alkil magnezij halogenidom, kao što je etil magnezij bromid, kao akceptor atoma vodika u drugom stupnju, da se prirede primjeri spoja I, gdje Ar je 5-fluoroindol-3-il (shema X).
Spojevi formule V ili I mogu se također prirediti kombiniranjem približno ekvimolarnih količina alkohola II ili IV, fenola ArOH ili tiola ArSH, triarilfosfina (npr. trifenilfosfina (Ph3P)) te dialkil azodikarboksilata (npr. dietil azodikarboksilat (DEAD)) u srazmjerno polarnom eterskom otapalu, kao što je tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan ili 1,2-dimetoksietan na temperaturi od oko 0C do oko 100C.
Primjeri spoja I, pri čemu je A CHOH i n je 0, mogu se prirediti prevođenjem alkoholnih funkcionalnih grupa spoja IV u aldehid formule VII reakcijom blagog oksidansa, kao što je dimetilsulfoksid/oksalil klorid u reakcijski inertnom otapalu, kao što je metilen klorid na temperaturi od oko -80C do oko -40C (shema II). U drugom stupnju, aldehid VII može, zatim, biti tretiran sa aril metalnim derivatom, kao što je fenil magnezij halogenid u reakcijski inertnom otapalu, poželjno eteru, da se dobije spoj I pri čemu je A CHOH i n je 0. Spojevi formule I, gdje je A CHOH mogu se prevesti u spojeve formule I, gdje je A C=O djelovanjem oksidansa. Većina općepoznatih oksidansa odgovara za konverziju I (A je CHOH) u I (A je C=O), a onaj koji je poželjan je kombinacija dimetilsulfoksida i oksalil klorida u reakcijski inertnom otapalu, kao što je metilen klorid na temperaturi od oko -80C do oko -40C.
Primjeri spoja I, gdje je A C=O i n je 1, ili gdje je A CHOH i n je 1, mogu se prirediti prevođenjem alkoholne funkcionalne grupe spoja IV u nitril formule VIII konverzijom alkoholne vrste spoja IV u izlaznu grupu, kao što je niži alkilsulfonil ester ili arilsulfonil ester, kao prvi stupanj (shema III). Alkil- ili arilsulfonil ester je priređen reakcijom alkil- ili arilsulfonil klorida sa alkoholom IV u prisutnosti trialkil amina u reakcijski inertnom otapalu (npr. metilen kloridu), na temperaturi od oko -10C do oko 60C. U drugom stupnju, alkil- ili arilsulfonil ester se tretira sa alkalijskim cijanidom u polarnom reakcijski inertnom otapalu, kao što je dimetil formamid (DMF) ili dimetilsulfoksid (DMSO), na temperaturi od oko 0C do oko 150C da se dobije nitril VIII.
Nitril VIII može biti tretiran sa aril metalnim derivatom, kao što je fenil magnezij halogenid i bakar halogenid u reakcijski inertnom otapalu, poželjno eteru, na temperaturi od oko 0C do oko 150C, čemu slijedi hidroliza u vodenoj otopini jake kiseline, kao što je sumporna kiselina, na temperaturi od oko 20C do oko 120C da se dobiju spojevi I, gdje, je A C=O i n je 1 (shema III).
Nitril VIII može biti tretiran sa hidridnim reducensom, kao što je diizobutilaluminij hidrid, da se dobije aldehid IX (shema III). Aldehid IX može zatim biti tretiran arilnim metalom, kao što je fenil magnezij halogenid, u reakcijski inertnom otapalu, poželjno eteru, na temperaturi od oko -70C do oko 50C, da se dobije spoj I, gdje je A CHOH i n je 1 (shema III).
Spojevi formule I, gdje je A O i n je 0, mogu se prirediti u višestupnjevitom postupku, polazeći od spoja X, koji je sintetiziran sukladno metodi koju je opisao Compernole sa sur. (J. Org. Chem., 19991, 56, 5192) (shema IV). Spoj X može se prevesti u spoj fomrule XI, uporabom metode koja je analogna onoj koju su opisali Bright i Desai (US Pat. 5,122,525), kombiniranjem spoja X sa aktiviranim oblikom Ar1, kao što je 2-kloropirimidin, alkalni karbonat i reakcijski inertno otapalo, kao što je voda, na temperaturi od oko 25C do oko 150C. Uklanjanje etilen ketalne zaštitne grupe se vrši u drugom stupnju standardnim uvjetima, poželjno s jakom kisleinom u otapalu kao što je voda, da se dobije keton XII. Redukcija ketona XII u alkohol XIII može se izvršiti u drugom stupnju reakcijom sa hidridnim reducensom kao što je aluminij ili bor u reakcijski inertnom otapalu, a u literaturi se mogu naći mnogi zgodni primjeri. Natrij borohidrid, bilo sam ili nanesen na reakcijski inertnu tvar, kao što je aluminij-oksid u polarnom, protonskom otapalu, kao što je niži alkohol u preferiranom primjeru. Sjedinjavanjem približno ekvimolarnih količina alkohola XIII i fenola ArOH, triarilfosfina (npr. trifenilfosfina (Ph3P)) i dialkil azodikarboksilata (npr. dietil azodikarboksilata (DEAD)) u srazmjerno polarnom eterskom otapalu, kao što su tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan ili 1,2-dimetoksietan na temperaturi od oko 0C do oko 100C u uporabivoj metodi za priređivanje spojeva formule I, gdje je A O i n je 0 (shema IV).
Neki primjeri spojeva I mogu se prevesti u druge primjere spojeva I reakcijama njihovih funkcionalnih grupa.
Primjerice, spoj I, gdje je Ar1 5-fluoro-2-piridinil, može se prirediti podvrgavanjem spoja I, gdje je Ar1 5-bromo-2-piridinil, uvjetima koji su dostatni da se brom zamijeni metalnim atomom, kao što je butillitij, u reakcijski inertnom otapalu, poželjno eteru, kao što je THF, na temperaturi od oko -120C do oko 0C, nakon čega slijedi dodatak izvora elektrofilnog fluora kao što je N-fluorobis(benzensulfonamid) (shema V).
Spojevi I, gdje Ar ili Ar1 imaju kloro, bromo ili jodo supstituent, mogu se prevesti u analogne spojeve I, gdje kloro, bromo ili jodo atomi biavju zamijenjeni vodikom. Na primjer, smjesa spoja I, gdje je Ar1 6-kloro-3-pirazinil i katalizator plemenitog metala, kao što je paladij na ugljiku, u otapalu nižeg alkohola pod jednom do deset atmosfera plinovitog vodika daju spoj I, gdje je Ar1 3-piridazinil (shema VI). Sličan tretman spoja I, gdje je Ar1 2-kloro-4-pirimidinil, daju spoj I, gdje je Ar1 4-pirimidinil.
Spojevi I, gdje je A S, mogu se prevesti u spojeve I, gdje je A SO2, reakcijom sa oksidansom, kao što je m-kloroperoksibenzojeva kiselina u reakcijski inertnom otapalu kao što je metilen klorid na temperaturi od oko -10C do oko 50C (shema VII).
Spojevi I, gdje Ar1 ima amino supstituent, mogu se prevesti u analogne spojeve I, gdje su amino supstituenti zamijenjeni hidridom. Na primjer, smjesa spoja I, gdje je Ar1 4-aminofenil, sa izoamil nitritom i THF na tempearturi od oko 25C do oko 125C daju spoj I, gdje je Ar1 fenil (shema VIII). Slični tretman spoja I, gdje je Ar1 2-amino-4-fluorofenil, daje spoj I, gdje je Ar1 4-fluorofenil (shema IX).
[image]
[image]
[image]
[image]
spojevi formule I i njegove farmaceutski prihvatljive soli (ovdje "terapeutski spojevi ovoga izuma") korisni su kao dopaminergični agensi, tj. oni posjeduju sposobnost da promijene dopaminom posredovanu neurotransmisiju u sisavaca, uključujući čovjeka. Oni su dakle sposobni da funkcioniraju kao terapeutski agensi u liječenju različitih stanja u sisavaca, na čije liječenje ili prevenciju se može djelovati povećanjem ili smanjenjem dopaminom posredovane neurotransmisije.
Spojevi formule I koji su bazični u prirodi mogu stvarati cijeli niz različitih soli s različitim anroganskim i organskim kiselinama. Premda takve soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za primjenu životinjama, u praksi je često poželjno u početku izolirati spoj formule I iz reakcijske smjese kao farmaceutski neprihvatljivu sol i zatim je jednostavno prevesti u slobodnu bazu tretiranjem sa alkalnim reagensom te napokon prevesti slobodnu bazu u farmaceutski prihvatljivu adicijsku sol. Kisele adicijske soli baznih spojeva u ovom izumu mogu se jednostavno prirediti tretiranjem baznog spoja sa ekvivalentnom količinom odabrane mineralne ili organske kiseline u vodenom otapalu ili u pogodnom organskom otapalu, kao što su etanol ili metanol. Nakon pažljivog uparavanja dobiva se željena sol. Željena kisela sol može se također staložiti iz otopine slobodne baze u organskom otapalu dodatkom otopini odgovarajuće mineralne ili organske kiseline.
Terapeutski spojevi ovoga izuma mogu se primijeniti oralno, transdermalno (pomoću "flastera"), parenteralno ili lokalno. Preferirana je oralna primjena.
Općenito, ovi spojevi se najpoželjnije primjenjuju u dozama koje se kreću od oko 0,1 mg do oko 1000 mg na dan, ili od 1 mg do 1000 mg na dan u nekim slučajevima, premda može doći do odstupanja što ovisi o težini i stanju osobe kojoj se daje i o konkretnom načinu odabrane primjene. U nekim slučajevima, doze ispod donje granice prije navedenog područja može biti više nego adekvatna, dok u drugim slučajevima mogu se primijeniti i veće doze bez izazivanja štetnih nuspojava, pod uvjetom da su takve velike doze prvo podijeljene u nekoliko manjih doza za primjenu tijekom dana.
Terapeutski spojevi ovoga izuma mogu se primijeniti sami ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili diluentima bilo kojim od dva navedena puta i takva primjena može se obaviti jednokratnim ili višekratnim dozama. Točnije, novi terapeutski spojevi ovoga izuma mogu se primijeniti u cijelom nizu različitih doznih oblika, tj. oni se mogu kombinirati s različitim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačima u obliku tableta, lozenga, pastila, tvrdih slatkića, prašaka, sprejeva, krema, salveta, supozitorija, želea, gelova, pasta, losiona, pomasti, eliksira, sirupa i dr. Takvi nosači uključuju krute diluente ili punila, sterilne vodene tekućine i različita netoksična organska otapala. K tome, oralni farmaceutski kompoziti mogu se prilagoditi okusom i mirisom.
Za oralnu primjenu, tablete koje sadrže različite ekscipijente kao što je mikrokristalinična celuloza, natrij citrat, kalcij karbonat, dikalcij fosfat i glicin mogu se koristiti zajedno s različitim disintegrantima kao što je škrob (poželjno kukuruzni, krumpirov ili tapioka), alginska kiselina i neki kompleksni silikati, zajedno sa granulacijskim vezivima kao što je polivinilpirolidon, saharoza, želatina i akacija. Dodatno, lubrikacijski agensi kao što je magnezij stearat, natrij lauril sulfat ili talk često su vrlo korisni za tabletiranje. Kruti kompoziti sličnog tipa mogu se koristiti kao punila u želatinskim kapsulama; poželjni materijali u svezi sa ovim također uključuju laktozu ili mliječni šećer kao i visokomolekularne polietilenske glikole. Kada su za oralnu primjenu poželjne vodene suspenzije i/ili eliksiri, aktivna komponenta može se kombinirati s različitim tvarima za poboljšanje okusa i mirisa, obojenim tvarima ili bojama te, ako je poželjno, emulgirajućim ili suspendirajućim agensima, zajedno s takvim diluentima kao što je voda, etanol, propilen glikol, glicerin i različite slične kombinacije.
Za parenteralnu primjenu, mogu se rabiti otopine spoja ovoga izuma u sezamovom ulju ili ulju kikirikija ili u vodenom propilen glikolu. Vodene otopine trebaju biti na određeni način puferirane, ako je potrebno, te tekući diluent izotoničan. Ove vodene otopine su pogodne za intravenske injekcije. Uljaste otopine su pogodne za intraartikularne, intramuskularne i supkutane injekcije. Priređivanje svih ovih otopina u sterilnim uvjetima je lako provesti standardnim farmaceutskim tehnikama koje su dobro poznate onima koji su znalci ovoga područja.
K tome, također je moguće primijeniti spojeve ovoga izuma lokalno kada se liječe upalna stanja kože i to se može poželjno načiniti pomoću krema, želea, gelova, pasta, pomasti i sličnog, u skladu sa standardnim farmaceutskom postupcima.
Dopaminergička aktivnost je povezana za sposobnošću spojeva da vežu dopaminske receptore sisavaca, te je relativna sposobnost spojeva ovoga izuma da zaustave [3H]-spiperon vezanje na podtipove ljudskog dopamin D4 receptora koji je sadržan u klonalnim stanicama mjerena pomoću sljedećih postupaka.
Određivanje sposobnosti vezanja D4 receptora opisali su Van Tol i sur., Nature (), 1991, 350, 610. Skup klonalnih stanica koje posjeduju dopamin D4 receptor su skupljene i homogenizirane (polytron) u 50 mM Tris:HCl (pH 7,4 na 4oC) u puferu koji sadrži 5 mM EDTA, 1,5 mM kalcij klorida (CaCl2), 5 mM magnezij klorida (MgCl2), 5mM kalij klorida (KCl) i 120 mM natrij klorida (NaCl). Homogenati su centrifugirani tijekom 10-15 min na 48,000 g, i dobivene pelete su resuspendirane u puferu pri koncentraciji 150-250 mg/ml. Za saturacijske eksperimente, 0,75 ml alikovota homogenata tkiva je inkubirano u triplikatu s rastućim koncentracijama [3H] spiperona (70,3 Ci/mmol; 10-3000 pM konačna koncentracija) tijekom 30-120 minuta na 22C u ukupnom volumenu 1 ml. Za eksperimente kompetitivnog vezanja, analize su započete dodatkom 0,75 ml membrane i inkubirane u duplikatu s indiciranim koncentracijama kompetitirajućeg liganda (10-14-10-3 M) i/ili [3H]spiperona (100-300 pM) tijekom 60-120 min na 22oC. Analize su završene brzim filtriranjem kroz Brandellovu ćeliju i filteri su zatim monitorirani na tricij kao što opisao Sunahara, R. K. i sur., Nature (), 1990, 346, 76. Za sve eksperimente, specifično vezanje [3H]spiperona je definirano kao ono koje je inhibirano sa 1-10 mM (+)-butaklamola. Podaci o vezanju su analizirani metodom nelinearne regresije pomoću najmanjih kvadrata.
Sljedeći primjeri navode se isljučivo u cilju ilustriranja i ne ograničavaju izum koji je definiran zahtjevima.
PRIMJER 1
(7R,9aS)-7-(fenoksi)metil-(2-pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin
[image]
Otopina 0,385 g (1,55 mmol) (7R,9aS)-7-hidroksimetil-2-(pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a)pirazina (preparacija 4), 0,220 g (2,34 mmol) fenola i 0,488 g (1,86 mmol) trifenilfosfina u 30 ml suhog THF, tretirana je sa 0,324 g (1,86 mmol) dietil azodikarboksilata i smjesa je miješana na 23C tijekom 16 h. Otapalo je ispareno i rezidue su otopljene u etil eteru i tretirane sa HCl(g) u eteru. Talog je sakupljen u Büchnerovom lijevku i ispran sa 1:1 eter:etil acetat otopinom tri puta. Krutina je otopljena u vodi, zalužena sa 1M NaOH i ekstrahirana klroformom. Organski sloj je ispran sa 1M NaOH (2x) i vodom (1x), osušen (magnezij sulfat), filtriran i uparen da se dobije 0,310 g (7R,9aS)-7-fenoksimetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-2-pirimidin-2-il-1H-pirido[1,2-a]pirazina. t.t. (HC1) 203-205oC. 13C NMR (baza, CDCl3): 27,0 29,0, 36,4, 43,6, 49,1, 54,9, 58,8, 60,8, 70,9, 109,8, 114,5, 120,6, 129,4, 157,7, 159,0, 161,5, HRMS izračunato za C19H24N4O: 324,195, nađeno: 324,194.
PRIMJER 2
7-(supstituiran fenoksi)metil-2-(pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-apirazini
[image]
Spojevi gornje formule priređeni su iz izomera 7-hidroksimetil-(2-pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a)pirazina (preparacija 4, US Pat. 5,122,525, i WO92/13858) sukladno primjeru 1, supstituirajući odgovarajući fenol. Čišćenje je općenito provedeno "flash" silika gel kromatografijom, korištenjem smjese etil acetata i heksana ili smjese kloroforma i metanola kao otapala za eluiranje. Navedeni su stereokemijska konfiguracija, 7-(proizvoljno supstituiran fenoksi)metil supstituent, točka taljenja monohidrokloridne soli i maseni spektri visokog razlučivanja.
Primjer 2a
(7SR,9aSR)-7-fenoksimetil; t.t. 119-122C; Analiza izračunata za C19H24N4OHCl: C, 63,23; H, 6,98; N, 15,53. Nađeno: C, 63,19; H, 7,30; N, 15,66.
Primjer 2b
(7R,9aR)-7-fenoksimetil; t.t. 226-231C; HRMS izračunato za C19H24N4O: 324,1945, nađeno: 324,1920.
Primjer 2c
(7RS,9aSR)-7-(4-fluorofenoksi)metil; t.t. 263-266C; HRMS izračunato za C19H23FN4O: 342,1851, nađeno: 342,1796.
Primjer 2d
(7RS,9aSR)-7-((2,4-difluoro)fenoksimetil); t.t. 242,5-244C; HRMS izračunato za C19H22F2N4O: 360,1762, nađeno: 360,1775.
Primjer 2e
(7RS,9aSR)-7-(3,4-difluorofenoksi)metil; t.t. 239-240C; HRMS izračunato za C19H22F2N4O: 360,1762, nađeno: 360,1745.
Primjer 2f
(7RS,9aSR)-7-((3-fluoro)fenoksimetil); t.t. 242-243C; je HRMS izračunato za C19H23FN4O: 342,1856, nađeno: 342,1851.
Primjer 2g
(7RS,9aSR)-7-(2-naftoksimetil); t.t. 143-145C; HRMS izračunato za C23H26N4O: 374,2107, nađeno: 374,2097.
Primjer 2h
(7RS,9aSR)-7-(1-naftoksimetil); t.t. 243-245C; HRMS izračunato za C23H26N4O: 374,2107, nađeno: 374,2098.
Primjer 2i
(7RS,9aSR)-7-(4-fluoro-3-metilfenoksi)metil; t.t. 232-233C; HRMS izračunato za C20H25FN4O: 356,2012, nađeno: 356,1992.
Primjer 2j
(7RS,9aSR)-7-((3-karbometoksi)fenoksimetil); t.t. 194-196C; HRMS izračunato za C21H26N4O3: 382,2005, nađeno: 382,2010.
Primjer 2k
(7RS,9aSR)-7-(5-fluorokinolin-8-iloksi)metil; t.t. 218-220C; HRMS izračunato za C22H25FN5O (MH+): 394,2043, nađeno: 394,2059
Primjer 2l
(7RS,9aSR)-7-((2-metoksi-5-(1-metil)etil)fenoksi)metil; t.t. 94-99C; HRMS izračunato za C23H32N4O2: 396,2518, nađeno: 396,2504.
Primjer 2m
(7RS,9aSR)-7-((2-metoksi-3-(1-metil)etil)fenoksi)metil; t.t. 219-221C; HRMS izračunato za C23H32N4O2: 396,2518, nađeno: 396,2522.
Primjer 2n
(7RS,9aSR)-7-((2-metoksi-4-acetil)fenoksi)metil; t.t. 224C (dec); HRMS izračunato za C22H28N4O3: 396,215, nađeno: 396,210.
Primjer 2o
(7R,9aS)-7-(3-(1-metil)etilfenoksi)metil; t.t. 70-120C (dec); HRMS izračunato za C22H30N4O: 366,2413, nađeno: 366,2420.
Primjer 2p
(7R,9aS)-7-((2-metoksi)fenoksi)metil; t.t. 213-215C· HRMS izračunato za C20H26N4O2: 354,2050, nađeno: 354,2093.
Primjer 2q
(7R,9aS)-7-((4-acetamido)fenoksi)metil; t.t. 192C; HRMS izračunato za C21H27N5O2: 381,2159, nađeno: 381,2120.
Primjer 2r
(7R,9aS)-7-(4-(l,l-dimetil)etil-fenoksi)metil; t.t. 237-244C (dec); HRMS izračunato za C23H32N4O: 380,2576, nađeno: 380,2674.
Primjer 2s
(7R,9aS)-7-(3-(1,1-dimetil)etil-fenoksi)metil; t.t. 229-230C; HRMS izračunato za C23H32N4O: 380,2576, nađeno: 380,2577.
Primjer 2t
(7R,9aS)-7-(2-(I,1-dimetil)etil-fenoksi)metil; t.t. 240-241C; HRMS izračunato za C23H32N4O: 380,2576, nađeno: 380,2580.
Primjer 2u
(7R,9aS)-7-(4-metoksi-fenoksi)metil; t.t. 219-222C; HRMS izračunato za C20H26N4O2: 354,2050, nađeno: 354,2063.
Primjer 2v
(7R,9aS)-7-(3-metoksi-fenoksi)metil; t.t. 113-115C; HRMS izračunato za C20H26N4O2: 354,2056, nađeno: 354,2041.
Primjer 2w
(7R,9aS)-7-(3-acetamido-fenoksi)metil; t.t. 156-158C; HRMS izračunato za C21H27N5O2: 381,2165, nađeno: 381,2160.
Primjer 2x
(7R,9aS)-7-(2-cijano-fenoksi)metil; t.t. 250-252C; HRMS izračunato za C20H23N5O: 349,1903, nađeno: 349,1932.
Primjer 2y
(7R,9aS)-7-(3-cijano-fenoksi)metil; t.t. 241,5-243C; HRMS izračunato za C20H23N5O: 349,1903, nađeno: 349,1897.
Primjer 2z
(7R,9aS)-7-(3-dimetilamino-fenoksi)metil; t.t. 80-82C; HRMS izračunato za C21H29N5O: 367,2372, nađeno: 367,2357.
Primjer 2aa
(7R,9aS)-7-(3,4-difluoro-fenoksi)metil; t.t. 252-254C; HRMS izračunato za C19H22F2N4O: 360,1762, nađeno: 360,1763.
Primjer 2ab
(7S,9aR)-7-(4-fluoro-fenoksi)metil; t.t. 281-282C; HRMS calcd for C19H23FN4O: 342,1856, nađeno: 342,1841.
PRIMJER 3
(7R,9aS)-7-(supstituirani)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazini
[image]
Spojevi gornje formule priređeni su u skladu s primjerom 1 korištenjem (7R,9aS)-7-hidroksimetil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina (preparacija 5) i odgovarajućeg fenola. Čišćenje je općenito provedeno "flash" silika gel kromatografijom, koristeći smjesu etil acetata i heksana ili smjesu kloroforma i metanola kao otapalo za eluiranje. Navedeni su stereokemijska konfiguracija, 7-supstituent, temperatura taljenja monohidrokloridne soli i HRMS ili 13C NMR podaci.
Primjer 3a
(7R,9aS)-7-(3-cijanofenoksi)metil; t.t. 192-194C; HRSM izračunato za C20H22FN5O: 367,1808, nađeno: 367,1821.
Primjer 3b
(7R,9aS)-7-(4-cijanofenoksi)metil; t.t. 256-25C; HRSM izračunato za C20H22FN50: 367,1808, nađeno: 367,1793.
Primjer 3c
(7R,9aS)-7-(2-metoksi-3-(1-metil)etil-fenoksi)metil; t.t.>286C; HRSM izračunato za C23H31FN4O2: 414,2424, nađeno: 414,2418.
Primjer 3d
(7R,9aS)-7-(2-fluorofenoksi)metil; t.t. 209-210C; HRSM izračunato za C19H22F2N4O: 360,1762, nađeno: 360,1767.
Primjer 3e
(7R,9aS)-7-(3-fluorofenoksi)metil; t.t. 229-232C; HRSM izračunato za C19H22F2N4O: 360,1767, nađeno: 360,1755.
Primjer 3f
(7R,9aS)-7-(4-fluorofenoksi)metil; t.t. 249-254C; HRSM izračunato za C19H22F2N4O: 360,1767, nađeno: 360,1741.
Primjer 3g
(7R,9aS)-7-(3,4-difluorofenoksi)metil; t.t. 229-236C; HRMS izračunato za C19H21F3N4O: 378,1667, nađeno: 378,1660.
Primjer 3h
(7R,9aS)-7-(3,5-difluorofenoksi)metil; t.t. 248-250C; HRSM izračunato za C19H21F3N4O: 378,1667, nađeno: 378,1680.
Primjer 3i
(7R,9aS)-7-(4-jodofenoksi)metil; t.t. 284-286C; HRMS izračunato za C19H22FIN4O: 468,0822, nađeno: 468,0785.
PRIMJER 4
(7RS,9aSR)-7-fenoksimetil-2-(5-fluoro-4-tiometilpirimidin-2-il)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-apirazin
[image]
Naslovljeni spoj je priređen sukladno primjeru 1, korištenjem fenola i (7RS,9aSR)-7-hidroksimetil-2-(5-fluoro-4-tiometil)pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina (preparacija 6). t.t. (HCl) 192-198C. Analiza izračunata za C20H25FN4OS: C, 61,82; H, 6,49; N, 14,42, nađeno: C, 61,52; H, 6,56; N, 14,42.
PRIMJER 5
(7RS,9aSR)-7-fenoksimetil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7;8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin
[image]
Otopina 3,74 g (9,63 mmol) (7RS,9aSR)-7-fenoksimetil-2-(5-fluoro-4-tiometilpirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina (primjer 4) u 200 ml etanola tretirana je sa 0,3 g Raney-eva nikla i smjesa je refluksirana 2 sata. Dodano je dodatnih 0,3 g katalizatora i refluks je produžen daljnjih 24 sata. Treći obrok katalizatora (0,3 g) je dodan i refluks je produžen daljnjih 24 sata. Četvrti obrok katalizatora (0,3 g) je dodan i refluksirano je 4 sata. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu, filtrirana kroz Celite, isprana etanolom i filtrat je uparen. Čišćenje "flash" silika gel kromatografijom sa metilen klorid:metanol daje 1,30 g (39%) naslovljenog spoja. t.t. (HCl) 215-217C, HRMS izračunato za C19H23FN4O: 342,1851, nađeno: 342,1853.
PRIMJER 6
(7S,9aSR)-7-(4-fluorofenoksi)metil-2-(5-fluoro-4-tiometil-pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin
[image]
Naslovljeni spoj priređen je sukladno primjeru 1 korištenjem 4-fluorofenola i (7RS,9aSR)-7-hidroksimetil-2-(5-fluoro-4-tiometilpirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina (preparacija 6). t.t. (HC1) 201-210C, 13C NMR (baza, CDCl3): 11,5, 27,0, 29,0, 36,4, 44,3, 49,8, 54,8, 58,8, 60,7, 71,6, 115,35, 115,45, 115,59, 115,90, 140,4, 140,7, 150,9, 155,1, 1-58,8. HRSM izračunato za C20H24F2N4OS: 406,166, nađeno: 406,161.
PRIMJER 7
(7RS,9aSR)-7-(4-fluorofenil)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a)pirazin
[image]
Korištenjem postupka opisanog u primjeru 5, 8,23 g (20,3 mmol) (7RS,9aSR)-7-(4-fluorofenoksi)metil-2-(5-fluoro-4-tiometilpirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2a]pirazina daje 3,4 g naslovljenog spoja. t.t. (HCI) 249-253C. Analiza izračunata za C19H22F2N4OHCl: C, 57,50; H, 5,84; N, 14,12; nađeno: C, 57,40; H, 5,84; N, 13,99.
PRIMJER 8
(7SR,9aSR)-7-((4-fluorofenoksi)metil)-2-(pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido1,2-apirazin
[image]
Otopina 0,600 g (2,43 mmol) (7SR,9aSR)-7-hidroksimetil-2-(pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a)pirazina (US Pat, 5,122,525) i 0,34 ml (2,7 mmol) trietilamina u 10 ml metilen klorida na 0C tretirana je sa 0,20 ml (2,5 mmol) metansulfonil klorida. Nakon 10 min, smjesa je razrijeđena vodom, zalužena sa 1 M NaOH, odvojena, i smjesa je ekstrahirana metilen kloridom (2x). Sjedinjeni organski slojevi isprani su vodom (1x), osušeni (magnezij sulfat), filtrirani i upareni da se dobije 0,77 g (2,6 mmol) mezilata.
Otopina 0,82 g (7,3 mmol) 4-fluorofenola u 8 ml DMF tretirana je sa 0,35 g (8,8 mmol) natrij hidrida (60% uljna disperzija) i ostavljena da reagira 2 h na 40-50C. Reakcijska smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i dodana je otopina 0,77 g (2,6 mmol) navedenog mezilata u 8 ml DMF. Reakcijska smjesa je grijana na 100C tijekom 16 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, otapalo je upareno, rezidue su otopljene u vodi, pH je stavljen na vrijednost 2 sa 1 M HC1, i isprane etil acetatom. Vodena faza je zalužena (pH 11) sa 1M NaOH i ekstrahirana etil acetatom (3x). Sjedinjeni organski slojevi su osušeni (magnezij sulfat), filtrirani i upareni da se dobije 0,430 g sirovog produkta.
Čišćenje silika gel "flash" kromatografijom eluiranjem sa 90:10 etil acetat:heksan smjesom daje 0,340 g (38%) naslovljenog spoja. Sol je priređena miješanjem etanol-etil acetatne otopine 0,29 g slobodne baze sa otopinom 98 g maleinske kiseline u etanolu i uparavanjem do suhog. Bijela krutina je razmrvljena sa eterom i osušena u vakuumu da se dobije 0,35 g soli. t.t. (C4H4O4) 128-139C. 13C NMR (baza, CDCl3): 24,8, 25,2, 33,8, 43,6, 49,1, 54,9, 56,6, 61,1, 69,5, 109,7, 115,48, 115,25, 115,58, 115,83, 155,4, 157,7, 161,5. Analiza izračunata za C19H23N4OF: C, 66,64; H, 6,77; N, 16,36: nađeno: C, 66,28; H, 7,02; N, 16,45.
PRIMJER 9
(7RS,9aSR)-7-fenoksimetil-2-(pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin
[image]
Otopina 1,0 g (4,0 mmol) (7RS,9aSR)-7-hidroksimetil-2-(pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina (preparacija 3) u 20 ml suhog metilen klorida je ohlađena na 0C i tretirana sa 0,57 ml (4,4 mmol) trietilamina i 0,33 ml (4,2 mmol) metansulfonil klorida kap po kap. Nakon 15 minuta dodana je voda i pH je doveden na vrijednost 11 sa 1N NaOH. Slojevi su odijeljeni i vodena faza je ekstrahirana metilen kloridom (2x). Sjedinjena organska faza je osušena (magnezij sulfat), filtrirana i uparena da se dobije 1,0 g (76%) mezilata.
Smjesa 10 ml DMF, 0,90 g (9,6 mmol) fenola i 0,45 g (10,2 mmol) NaH (60% uljna disperzija) u suhoj tikvici je miješana tijekom 1,5 h na 40-50C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu navedeni mezilat dodan je u 10 ml DMF i otopina je grijana na 100-110C tijekom 16 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu dodana je voda, pH je doveden na vrijednost 11 sa 1N NaOH i smjesa ekstrahirana etil acetatom (3x), osušena (magnezij sulfat), filtrirana i uparena. Sirovi produkt je razmuljan u nekoliko ml vode redisolvirane u etil acetatu, osušen (magnezij sulfat), filtriran i uparen. "Flash" kromatografija na silika gelu etil acetatom daje 0,68 g slobodnu bazu kao bijelu krutinu. t.t. (2HC1) 218-223C. 13C NMR (baza, CDCl3): 27,0, 29,0, 36,4, 43,6, 49,1, 54,9, 58,8, 60,8, 70,9, 109,8, 114,5, 120,6, 129,4, 157,7, 159,0, 161,5. Izračunato za C19H24NO42HC1: C, 57,43; H; 6,60; N, 14,10; nađeno: C, 57,54; H, 6:88; N, 13,83.
PRIMJER 10
7-(supstituirani fenoksimetil)-2-(pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazini
[image]
Spojevi gornje formule priređeni su sukladno primjeru 8 iz (7SR,9aSR)-7-hidroksimetil-2-(pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina (US Pat. 5,122,525) i odgovarajućeg fenola. Čišćenje je općenito izvršeno "flash" silika gel kromatografijom koristeći smjese etil acetata i heksana i smjesu kloroforma i metanola kao otapala za eluiranje. Navedeni su stereokemijska konfiguracija, 7-fenoksimetil supstituent, točka taljenja monohidro kloridne soli i HRMS ili elementarna analiza ili 13C NMR.
Primjer 10a
(7SR,9aSR)-7-(4-acetamidofenoksi)metil; t.t. 123C, (dec); 13C NMR (baza, CDCl3): 24,3, 24,8, 25,1, 33,7; 43,6, 49,1, 54,8, 10 56,6, 61,1, 69,1, 109,7, 114,9, 121,9, 130,9, 156,2, 157,7, 161,5, 168,3.
Primjer 10b
(7SR,9aSR)-7-((4-trifluorometil)fenoksi)metil; t.t. 104-119C; HRMS izračunato za C20H23F3N4O: 392,1819, nađeno: 392,1833.
Primjer 10c
(7SR,9aSR)-7-((4-metoksi)fenoksi)metil; t.t. 112-114C; Analiza izračunata za C20H26N4O2HCl: C, 61,44; H, 6,96; N, 14,33, nađeno: C, 61,23 ; H, 7,29; N, 14,51.
Primjer 10d
(7SR,9aSR)-7-((4-karboetoksi)fenoksi)metil; t.t. 189-191C; HRMS izračunato za C22H28N4O3: 396,2162, nađeno: 396,2179.
PRIMJER 11
(7R,9aS)-7-(4-fluorofenoksi)metil-2-(pirimidin-2-il)-2,3,4,6,1,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin
[image]
Naslovljeni spoj priređen je sukladno preparaciji 3 sa 2-kloropirimidinom i (7R,9aS)-7-(4-fluorofenoksi)metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido(1,2-a]pirazinom (preparacija 8). t.t. (HCl) 283-285C. HRMS izračunato za C19H23FN4O: 342,1856; nađeno: 342,1867.
PRIMJER 12
(7R,9aS)-7-(2-fenil)etil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-apirazin
[image]
Smjesa 3,75 g (14,1 mmol) (7R,9aS)-7-hidroksimetil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina (preparacija 5), 2,48 g (21,2 mmol) N-metilmorfolin-N-oksida, 5,0 g 4Ĺ molekularnih sita, 0,495 g (1,41 mmol) tetrapropilamonij perrutenata i 375 ml metilen klorida miješana je na temperaturi okoline tijekom 2 h. Reakcija je zaustavljena sa zasićenim natrij tiosulfatom i filtrirana kroz Celite. Filtrat je ispran slanom otopinom, osušen (magnezij sulfat), filtriran i uapraen. Čišćenje "flash" silika gel kromatografijom sa 95:5 kloroform:metanolom daje 2,27 g (61%) (7R,9aS)-7-formil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[ 1,2-a]pirazina.
Otopina 1,70 g (4,38 mmol) benzil trifenil fosfonij klorida u 20 ml suhog THF ohlađena je na -78C i tretirana sa 1,75 ml (4,38 mmol) n-butillitija (2,5 M u heksanu). Nakon 15 min 1,05 g (3,98 mmol) (7R,9aS)-7-formil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7, 8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a)pirazina u 20 ml suhog THF dodavano je kap po kap tijekom 30 minuta, hladna kupka je uklonjena i otopina ostavljena da se postepeno ugrije na temperaturu okoline preko noći (16h). Otopina je koncentrirana u vakuumu i rezidue su razdijeljene između etil etera i vode. Organski sloj je osušen (magnezij sulfat), filtriran i uparen. Čišćenje "flash" silika gel kromatografijom sa petroleter:etil eterom u odnosu od 4:1 do 3:1 daje sljedeće izomere 7-(2-fenil)ethenil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina: E-(7S,9aS), 0,19 g (Rf=0,75 sa 3:1 heksan:etil acetat); Z-(7R,9aS), 0,16 g (Rf=0,47 sa 3:1 heksan:etil acetat); E-(7R;9aS), 0,46 g (Rf=0,23 sa 3:1 heksan:etil acetat).
Smjesa 0,15 g (0,44 mmol) Z-(7R,9aS)-7-(2-fenil)ethenil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina, 0,015 g 10% paladija na ugljiku i 25 ml etanola mućkano je pod tlakom 40 psig plinovitog vodika u Parrovom aparatu tijekom 6 h. Smjesa je filtrirana kroz Celite i filtrat koncentriran da se dobije 0,124 g (83%) (7R,9aS)-7-(2-fenil)etil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a)pirazina. t.t. (HCl) 250-252C. HRMS izračunato za C20H26FN4O (MH+): 341,2142, nađeno: 341,2126.
PRIMJER 13
(7SR,9aSR)-7-fenoksimetil-2-(piridin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin
[image]
Naslovljeni spoj je priređen sukladno primjeru 8 iz fenola i (7SR,9aSR)-hidroksimetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-2-piridin-2-il-1H-pirido(1,2-a)pirazina (US Pat 5,122,525), 13C NMR (baza, CDCl3): 24,8, 25,3, 3,8, 45,1, 50,7, 54,8, 56,6, 61,0, 68,8, 107,1, 113,1, 114,7, 120,5, 129,4, 137,4, 148,0, 159,3, 159,4. HRMS izračunato za C20H25N3O: 323,2000, nađeno: 323,2003
PRIMJER 14
(7RS,9aSR)-7-fenoksimetil-2-(piridin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin
[image]
Naslovljeni spoj je priređen sukladno primjeru 9 iz (7RS,9aSR)-hidroksimetil-2-(piridin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a oktahidro-1H-pirido[1,2-a)pirazina (preparacija 11) i fenola. t.t. (HCl) 238-241C, 13C NMR (baza, CDCl3): 27,0, 29,2, 36,4, 45,2, 50,8, 54,8, 58,8, 60,7, 70,9, 107,0, 113,2, 114,5, 120,7, 113,2, 114,5, 120,7, 129,4, 137,5, 148,0, 159,0, 159,4. Analiza izračunata za C20H25N3O: 74,26; H, 7,79; N, 12,99; nađeno: C74,12; H, 7,84; N, 12,86.
PRIMJER 15
(7RS,9aSR)-7-(4-fluorofenoksi)metil-2-(3,5-dikloropiridin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin
[image]
Smjesa 0,75 g (4,4 mmol) (7RS,9aSR)-7-hidroksimetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina, 4,02 g (22,1 mmol) 2,3,5-trikloropiridina, 1,12 g (10,6 mmol) natrij karbonata i 30 ml izoamilnog alkohola je refluksirana tijekom 72 h. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu, filtrirana i koncentrirana u vakuumu. Rezidue su otopljene u etil acetatu i isprane sa zasićenim natrij karbonatom. Organski sloj je osušen (magnezij sulfat), filtriran i uparen i sirovi produkt je očišćen "flash" kromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 95:5 kloroform:metanol da se dobije 1,10 g (80%) (7RS,9aSR)-7-hidroksimetil-2-(3,5-dikloro-piridin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina.
Otopina 0,50 g (1,58 mmol) (7RS,9aSR)-7-hidroksimetil-2-(3,5-dikloro-piridin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahidro-1H-pirido(1,2-a]pirazina u 40 ml THF sa 0,266 g (2,32 mmol) 4-fluorofenola, 0,498 g (1,90 mmol) trifenil fosfina i 0,30 ml (1,90 mmol) dietil azodikarboksilata je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 16 h. Smjesa je razrijeđena etil acetatom i tretirana suviškom HCl(g) u eteru. Otapalo je ispareno i rezidue su isprane opetovano sa 1:1 etil acetat:eter. Bijeli prašak je otopljen u kloroformu, ispran sa 1M NaOH (2x), osušen (magnezij sulfat), filtriran i uparen.
Sirovi produkt je očišćen "flash" silika gel kromatografijom 50:50 etil acetat:heksan da se dobije 0,566 g (87%) naslovljenog spoja. t.t. (HC1) 247-248C. 13C NMR (baza, CDCl3): 27,1, 29,0, 36,4, 49,0, 54,4, 54,8, 58,6, 60,7, 71,7, 115,36, 115,47, 115,59, 115,89, 122,3, 124,0, 138,2, 155,1, 155,6, 156,6, 158,8. HRMS izračunato za C20H22C12FN3O: 409,1124, nađeno: 409,1141.
PRIMJER 16
7-(4-fluorofenoksi)metil-2-(substituted-piridin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a)pirazini
[image]
Spojevi su priređeni sukladno primjeru 15 iz (7RS,9aSR)-7-hidroksimetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina (US Pat. 5,326,874), koristeći odgovarajući 2-kloro ili 2-bromo piridin u prvom stupnju i 4-fluorofenol u drugom stupnju. Čišćenje je općenito provedeno "flash" silika gel kromatografijom koristeći smjese etil acetata i heksana ili smjese kloroforma i metanola kao otapala za eluiranje. Navedeni su stereokemijska konfiguracija, supstituirani piridin-2-il supstituent, točka taljenja monohidrokloridne soli i podaci HRMS.
Primjer 16a
(7RS,9aSR), 2-(3-cijanopiridin-2-il); t.t. 194-195C; HRMS izračunato za C21H23FN4O: 366,1855; nađeno: 366,1845.
Primjer 16b
(7RS,9aSR), 2-(4-metilpiridin-2-il); t.t. 264-266C; HRMS izračunato za C21H26FN3O: 355,2060, nađeno: 355,2075.
Primjer 16c
(7RS,9aSR), 2-(5-bromopiridin-2-il); t.t. 214-215C; HRMS izračunato za C20H23BrFN3O: 419,1008, nađeno: 419,1037.
Primjer 16d
(7RS,9aSR), 2-(3-kloropiridin-2-il); t.t. 174-175C; HRMS izračunato za C20H23ClFN3O: 375,1514, nađeno: 375,1528.
PRIMJER 17
(7RS,9aSR)-7-fenoksimetil-2-(5-kloropiridin-2-il)-2,3,4;6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a)pirazin
[image]
Naslovljeni spoj je priređen sukladno primjeru 15 koristeći 2,5-dikloropiridin, (7RS,9aSR)-7-hidroksimetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin (US Pat, 5,326,874) i fenol. t.t. (HCl) 218-224C. 13C NMR (baza, CDCl3): 27,0, 29,1, 36,4, 45,3, 50,9, 54,6, 58,8, 60,5, 70,9, 107,8, 114,5, 120,1, 120,7, 129,4, 137,1, 146,2, 157,6, 159,0. Analiza izračunata za C20H24C1N3O: C, 67,12; H, 6,76; N, 11,74; nađeno: C, 67,22; H, 6,85; N, 11,49.
PRIMJER 18
(7R,9aS)-7-(4-fluorofenoksi)metil-2-(piridin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin
[image]
Naslovljeni spoj je sintetiziran sukladno primjeru 11 koristeći 2-bromopiridin i (7R,9aS)-7-(4-fluorofenoksi)-metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin (preparacija 8). t.t. (HCl) 261-263C. HRMS izračunato za C20H24FN3O: 341,1903; nađeno: 341,1928.
PRIMJER 19
(7R,9aS)-7-(4-fluorofenoksi)metil-2-(5-kloropiridin2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin
[image]
Naslovljeni spoj je priređen sukladno preparaciji 11 koristeći 2,5-dikloropiridin i (7R,9aS)-7-(4-fluorofenoksi)metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a)pirazin (preparacija 8). t.t. (HCl) 237-238C. 13C NMR (baza, CDCl3): 27,0, 29,1, 36,4, 45,3, 50,9, 54,6, 58,7, 60,5, 71,6, 107,7, 115,36, 115,47, 115,60, 115,90, 120,1, 137,1, 146,3, 155,1, 155,6, 157,6, 158,8. HRMS izračunato za C20H23C1FN3O: 375,1514; nađeno: 375,1544.
PRIMJER 20
(7R,9aS)-7-(4-fluorofenoksi)metil-2-(6-kloropiridazin-3-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2,-a]pirazin
[image]
Naslovljeni spoj priređen je sukladno preparaciji 3 sa 3,6-dikloropiridazinom i (7R,9aS)-7-(4-fluorofenoksi)metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazinom. t.t. (HCl) 265-270C. 13C NMR (baza, CDCl3): 26,8, 29,0, 36,4, 45,1, 50,4, 54,4, 58,6, 60,3, 71,5, 115,2, 115,3, 115,4, 115,6, 115,9, 128,7, 146,7, 155,0, 155,6, 158,76, 158,82. HRMS izračunato za C19H22ClFN4O: 376,1461; nađeno: 376:1453.
PRIMJER 21
(7S,9aR)-7-(4-fluorofenoksi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a5-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin
[image]
Naslovljeni spoj je priređen sukladno preparaciji 3 sa 2-kloro-5-fluoropirimidinom i (7S,9R)-7-(4-fluorofenoksi)metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazinom (preparacija 9). t.t. (HCl) 251-252C. 13C NMR (baza, CDCl3): 27,0, 29,0, 36,4, 44,3, 49,8, 54,8, 58,8, 60,7, 71,6, 115,35, 115,45, 115,59, 115,89, 145,0, 145,3, 149,9, 153,2, 155,1, 155,6, 158,7, 158,8. HRMS izračunato za C19H22F2N4O: 360,1762; nađeno: 360,1763.
PRIMJER 22
(7R,9aR)-7-(4-fluorofenoksi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin
[image]
Naslovljeni spoj je priređen sukladno preparaciji 3 sa 2-kloro-5-fluoropirimidinom i (7R,9R)-7-(4-fluorofenoksi)metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]-pirazinom (preparacija 10). t.t. (HCl) 232,5-324C. 13C NMR (baza, CDCl3): 24,8, 25,1, 33,8, 44,3, 49,7, 54,8, 56,6, 61,0, 69,5, 115,48, 115,53, 115,59, 115,83, 145,0, 145,3, 149,9, 153,1, 155,4, 155,5, 158,69, 158,74. HRMS izračunato za C19H22F2N4O: 360,1762; nađeno: 360,1755.
PRIMJER 23
(7RS,9aSR)-7-(4-fluorofenoksi)metil-2-(2-cijano-4-fluorofenil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin
[image]
Smjesa 1,05 g (6,17 mmol) (7RS,9aSR)-7-hidroksimetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a)pirazina (US Pat. 5,326,874) i 1,29 g (9,25 mmol) 2,5-difluorobenzonitrila u 20 ml DMSO grijana je na l00C tijekom 16 h. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu, zakiseljena sa 1M HCI, isprana eterom (3x), zalužena sa konc. amonij hidroksidom i ekstrahirana sa etil acetatom (3x). Sjedinjeni organski sloj je ispran vodom (3x), osušen (magnezij sulfat), filtriran i uparen. Čišćenje silika gel MPLC sa 90:10 kloroform:metanol daje 0,51 g (7RS,9aSR)-7-hidroksimetil-2-(2-cijano-4-fluorofenil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido(1,2-a]pirazina.
Otopina 0,51 g (1,8 mmol) (7RS,9aSR)-7-hidroksimetil-2-(2-cijano-4-fluorofenil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina, 0,555 g (2,12 mmol) trifenilfosfina i 0,296 g (2,64 mmol) 4-fluorofenola u 8 ml suhog THF tretirana je sa 0,368 g (2,12 mmol) dietil azodikarboksilata te miješana na temperaturi okoline tijekom 24 h. Smjesa je razrijeđena eterom i 1M HCl je dodana dok su nastajale gumaste rezidue. Slojevi su odijeljeni i vodeni sloj je ispran eterom (3x). Vodeni sloj je sjedinjen sa gumastim reziduama i otopljen u smjesi etil acetata i 10% amonij hidroksida, slojevi su odijeljeni i vodeni sloj je ekstrahiran sa etil acetatom (2x). Organski slojevi su upareni, rezidue otopljene u kloroformu, isprane sa 1M NaOH (3x), osušene (magnezij sulfat), filtrirane i uparene. Produkt je otopljen u apsolutnom etanolu, filtriran i uparen da se dobije 0,21 g naslovljenog spoja. t.t. (HCl) 235-240C. HRMS izračunato za C22H23F2N3O: 383,1809, nađeno: 383,1796.
PRIMJER 24
(7R,9aS)-7-(4-fluorofenoksi)metil-2-(2-amino-4-fluorofenil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin
[image]
Otopina 4,38 g (25,8 mmol) (7R,9aS)-7-hidroksimetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina (preparacija 1), 4,19 ml (38,7 mmol) 2,5-difluoronitrobenzena i 5,46 g (51,5 mmol) natrij karbonata u 25 ml DMSO grijana je na 95C tijekom 16 h. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu, zakiseljena sa 1M HCl i isprana sa etil eterom (3x). Vodeni sloj je zalužen sa konc. amonij hidroksidom i ekstrahiran sa etil acetatom (3x). Sjedinjeni organski slojevi su isprani vodom (3x), osušeni (magnezij sulfat), filtrirani i upareni. Čišćenje "flash" silika gel kromatografijom sa 90:10 kloroform:metanol daje 6,19 g (78%) (7R,9aS)-7-hidroksimetil-2-(4-fluoro-2-nitrofenil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina.
Otopina 3,0 g (9,7 mmol) (7R,9aS)-7-hidroksimetil2-(4-fluoro-2-nitrofenil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina u 50 ml metanola i 50 ml THF tretirana je sa 0,30 g 10% Pd/C i tretirana sa 30 psi vodika u Parr-ovom aparatu tijekom 1,5 h. Katalizator je uklonjen filtriranjem i crvena otopina je koncentrirana da se dobije 2,65 g (98%) (7R,9aS)-7-hidroksimetil-2-(2-amino-4-fluorofenil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina.
Otopina 4,12 g (14,8 mmol) (7R,9aS)-7-hidroksimetil-2-(2-amino-4-fluorofenil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina, 2,48 g (22,2 mmol) 4-fluorofenola i 4,65 g (17,7 mmol) trifenilfosfina u 225 ml THF tretirana je sa 2,79 ml (17,7 mmol) dietil azodikarboksilata i miješana na sobnoj temperaturi tijekom 4 dana. Otapalo je ispareno i rezidue su otopljene u 1:1 etil acetat:etil eter i otopina je tretirana sa HCl(g) u eteru dok ne iščezne talog. Smjesa je filtrirana i krutina isprana opetovano sa etil acetatom. Krutina je otopljena u smjesi kloroforma i 1M natrij hidroksida, slojevi odijeljeni i organska faza osušena (magnezij sulfat), filtrirana i uparena. Čišćenje "flash" silika gel kromatografijom sa 60:40 etil acetat::heksan daje 1,69 g (30%) naslovljenog spoja. t.t. (HCl) 144-149C. HRMS izračunato za C21H25F2N3: 373,1966, nađeno: 373,1958.
PRIMJER 25
(7RS,9aSR)-7-(4-fluorofenoksi)metil-2-(4-fluorofenil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin
[image]
Otopina 1,53 g (4,10 mmol) (7R,9aS)-7-hidroksimetil-2-(2-amino-4-fluorofenil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]-pirazina (primjer 24) u 160 ml THF je dodana otopini 1,21 ml (9,02 mmol) 97% izoamil nitrita u 100 ml THF tijekom 2 sata. Nakon što je završeno dodavanje, otopina je grijana pod refluksom tijekom 4 dana. Otapalo je ispareno, rezidue su otopljene u etil acetatu i isprane sa 1M natrij hidroksidom (3x). Organska faza je osušena (magnezij sulfat), filtrirana i uparena. Čišćenje "flash" silika gel kromatografijom sa 50:50 etil acetat:heksan daje 0,75 g (52%) žute krutine. t.t. (HCl) 221-223C. HRMS izračunato za C21H24F2N2: 358,1857, nađeno: 358,1875.
PRIMJER 26
(7R,9aS)-7-fenoksimetil-2-fenil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin
[image]
Smjesa 0,500 g (1,89 mmol) (7R,9aS)-7-(4-fluorofenoksi)metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]15 pirazina (preparacija 8), 0,400 g (2,84 mmol) 4-fluoronitrobenzena i 0,401 g (3,78 mmol) natrij karbonata u 160 ml DMSO grijana je na 95C tijekom 16 h. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu, zakiseljena sa 1M HCl, isprana etil eterom (3x), zalužena sa konc. amonij hidroksidom i ekstrahirana etil acetatom (3x). Sjedinjeni organski slojevi su isprani vodom i slanom vodom, osušeni (magnezij sulfat), filtrirani i upareni da se dobije 0,614 g (7R,9aS)-7-(4-fluorofenoksi)metil-2-(4-nitrofenil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina.
Smjesa 0,600 g (1,56 mmol) (7R,9aS)-7-(4-fluorofenoksi)metil-2-(4-nitrofenil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido [1,2-a]pirazina i 90 mg 10% Pd/C u 25 ml THF stavljena u a Parr-ov hidrogenator na 30 psi tijekom 4 h. Katalizator je uklonjen filtriranjem kroz Celite i filtrat je uparen da se dobije 0,45 g (82%) (7R,9aS)-7-(4-fluorofenoksi)metil-2-(4-aminofenil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2a]pirazina.
Otopina 0,400 g (1,13 mmol) (7R,9aS)-7-(4-fluorofenoksi)metil-2-(4-aminofenil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina u 20 ml THF je dodano kap po kap u otopinu 0,33 ml (2,48 mmol) izoamil nitrita u 15 ml THF. Nakon što je završeno dodavanje, otopina je refluksirana tijekom 24 h, otapalo je ispareno i rezidue su otopljene u etil acetatu, isprane sa 1M natrij hidroksidom (3x), isprane slanom otopinom (1x), osušene (magnezij sulfat), filtrirane i uparene. Čišćenje "flash" silika gel kromatografijom sa etil acetatom daje 0,060 g (16%) naslovljenog spoja. t.t. (HCl) 247-252C. HRMS izračunato za C21H25FN2O: 340,1951, nađeno: 340,1989.
PRIMJER 27
(7RS,9aSR)-7-(4-fluorofenoksi)metil-2-(6-metoksipiridin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin
[image]
Sukladno proceduri koju je opisao Wynberg (J. Org. Chem. 1993, 58, 5101), otopina 0,50· g (2,9 mmol) racemičkog (7RS,9aSR)-7-hidroksimetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina u 10 ml suhog THF na 0C tretirana je sa 2,59 ml (6,5 mmol) n-butillitija (2,5 M u heksanu). Smjesa je držana na 0C tijekom 30 min i na sobnoj temperaturi tijekom 1 h i 0,39 ml (2,94 mmol) 2,6-dimetoksipiridina je dodano te otopina refluksirana tijekom 16 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smjesa je stavljena u 1M HCl i isprana toluenom (3x). Vodeni sloj je zalužen sa 1M NaOH i ekstrahiran toluenom (1x) i etil acetatom (lx). Sjedinjeni organski slojevi su osušeni (magnezij sulfat), filtrirani i upareni da se dobije žuto ulje. Čišćenje "flash" silika gel kromatografijom sa 9:1 kloroform:metanol daje 0,304 g (37%) (7RS,9aSR)-7-hidroksimetil-2-(6-metoksipiridin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina.
Otopina 0,30 g (1,1 mmol) (7RS,9aSR)-7-hidroksimetil-2-(6-metoksipiridin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina, 0,182 g (1,62 mmol) 4-fluorofenola i 0,340 g (1,30 mmol) trifenilfosfina te 0,205 g (1,30 mmol) dietilazodikarboksilata u 20 ml THF miješano je na sobnoj temperaturi tijekom 16h. Otapalo je ispareno, rezidue otopljene u eteru i ekstrahirane sa 1M HCl (2x). Sjedinjeni vodeni slojevi su zaluženi sa konc. amonij hidroksidom i ekstrahirani sa etil acetatom (3x). Sjedinjeni organski slojevi su osušeni (magnezij sulfat), filtrirani i upareni. Čišćenje "flash" silika gel kromatografijom sa 50:50 etil acetat:heksan daje 0,300 g (75%) žutih kristala. t.t. (HCl) 228-230aC. HRMS izračunato za C21H26FN3O2: 371,2009, nađeno: 371,2001.
PRIMJER 28
(7RS,9aS R)-7-(4-fluorofenoksi)metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-2-(5-fluoropiridin-2-il)-1H-pirido[1,2-a]pirazin
[image]
Sukladno proceduri koju je opisao Schwartz (J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 2445), otopina 0,300 g (0,714 mmol) (7RS,9aSR)-7-(4-fluorofenoksi)metil-(5-bromopiridin-2-il)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina (primjer 16) u 6,5 ml THF:heksan:etil eter (4:1:1) pod dušikom je ohlađena na -100C, n-butillitij (0,57 ml, 2,5 M u heksanu) je dodan kap po kap i smjesa miješana 15 min. N-fluorodibenzensulfonamid (0,34 g, 1,07 mmol) u etil eteru je dodan, otopina je miješana 20 minuta i zatim ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu tijekom 20 sati. Dodana je voda i smjesa ekstrahirana etil acetatom (3x), osušena (magnezij sulfat), filtrirana i uparena. Čišćenje "flash" silika gel kromatografijom sa 50:50 etil acetat:heksan daje 0,038 g (15%) naslovljenog spoja. t.t. (HCl) 2l4-215C. HRMS izračunato za C20H23F2N3O: 359,1809, nađeno: 359,1795.
PRIMJER 29
(7RS,9aSR)-7-fenoksimetil-2-(2-kloropirimidin-4-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin
[image]
Smjesa (7RS,9aSR)-7-hidroksimetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina (US Pat. 5,326,874) i 2,4-dikloropirimidina je kombinirana sukladno preparaciji 3. Produkt ove reakcije je spojen sa fenolom sukladno primjeru 1 da se dobije naslovljeni spoj. t.t. (HCl) 227-233C (dec). HRMS izračunato za C19H23C1N4O: 358,1560, nađeno: 358,1560.
PRIMJER 30
(7RS,9aSR)-7-fenoksimetil-2-(pirazin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin
[image]
Smjesa (7RS,9aSR)-7-hidroksimetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina (US Pat. 5,326,874) i 2-kloropirazina je kombinirana sukladno preparaciji 3. Produkt ove reakcije spojen je sa fenolom sukladno primjeru 1 da se dobije naslovljeni spoj. t.t. (HCl) 217-219C. HRMS izračunato za C19H24N4O: 324,1945, nađeno: 324,1981.
PRIMJER 31
(7RS,9aSR)-7-fenoksimetil-2-(6-kloropirazin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin
[image]
Smjesa (7RS,9aSR)-7-hidroksimetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina (US Pat. 5,326,874) i 2,6-dikloropirazina je kombinirana sukladno preparaciji 3. Produkt ove reakcije spojen je sa fenolom sukladno primjeru 1 da se dobije naslovljeni spoj. t.t. (HCl) 247C (dec). HRMS izračunato za C19H23C1N4O: 358,1560, nađeno: 358,160.
PRIMJER 32
(7RS,9aSR)-7-(4-fluorofenoksi)metil-2-(6-kloropiridazin-3-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido(1,2-a]pirazin
[image]
Smjesa (7RS,9aSR)-7-hidroksimetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina (US Pat. 5,326,874) i 3,6-dikloropiridazina je kombinirana sukladno preparaciji 3. Produkt ove reakcije spojen je sa 4-fluorofenolom sukladno primjeru 1 da se dobije naslovljeni spoj. t.t. (HCl) 255C (dec). HRMS izračunato za C19H22ClFN4O: 376,1461, nađeno: 376,1458.
PRIMJER 33
(7RS,9aSR)-7-fenoksimetil-2-(6-kloropiridazin-3-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin
[image]
Smjesa (7RS,9aSR)-7-hidroksimetil-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina (US Pat. 5,326,874) i 3,6-dikloropiridazina je kombinirana sukladno preparaciji 3. Produkt ove reakcije spojen je sa fenolom sukladno primjeru 1 da se dobije naslovljeni spoj. t.t. (HCl) >265C (dec). HRMS izračunato za C19H23ClN4O: 358,1555, nađeno: 358,1550.
PRIMJER 34
(7RS,9aSR)-7-fenoksimetil-2-(pirimidin-4-il)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin
[image]
Smjesa 0,110 g (0,307 mmol) (7RS,9aSR)-7-fenoksimetil-2-(2-kloropirimidin-4-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina (primjer 29), 20 mg 10% Pd/C i nekoliko kapi konc. klorovodične kiseline u 30 ml etanola je mućkano pod 50 psi plinovitog vodika na sobnoj temperaturi tijekom 6 h. Smjesa je filtrirana kroz Celite i filtrat je uparen. Rezidue su zalužene sa konc. amonij hidroksidom, ekstrahirane kloroformom, osušene (magnezij sulfat), filtrirane i uparene. Čišćenje "flash" silika gel kromatografijom sa gradijentom otapala od 100% kloroforma do 95:5 kloroform:metanol daje 0,020 g (20%) naslovljenog spoja. t.t. (HCl) >265C (dec). HRMS izračunato za C19H24N4O: 324,1945, nađeno: 324,1970.
PRIMJER 35
(7RS,9aSR)-7-(4-fluorofenoksi)metil-2-(piridazin-3-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin
[image]
Smjesa 0,150 g (0,363 mmol) (7RS,9aSR)-7-(4-fluorofenoksi)metil-2-(6-kloropiridazin-3-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina (primjer 32), 0,10 ml (0,72 mmol) trietilamina i 20 mg 10% Pd/C u 10 ml etanola je mućkano pod 50 psi vodika tijekom 18 h. Smjesa je filtrirana kroz Celite i filtrat je uparen. Rezidue su otopljene u kloroformu, isprane vodom, osušene (magenezij sulfat), filtrirane i uparene. t.t. (HCl) 246-250C. HRMS izračunato za C19H23FN4O: 342,1851, nađeno: 342,1826.
PRIMJER 36
(7R,9aS)-7-(3,5-difluorofenoksi)metil-2-(6-kloropiridazin-3-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin
[image]
Smjesa (7R,9aS)-N-BOC-7-hidroksimetil2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina (WO 93/25552) i 3,5-difluorofenola spojene nakon čega je slijedila N-BOC deprotekcija prema preparaciji 9. Produkt ove reakcije je spojen sa 3,6-dikloropiridazinom sukladno preparaciji 3 da se dobije naslovljeni spoj. t.t. (HCl) 254-259C. 13C NMR (baza, CDCl3): 26,7, 28,9, 36,1, 45,1, 50,4, 54,3, 58,4, 60,3, 71,4, 96,3, 95,0, 98,4, 115,2, 128,8, 146,8, 158,8.
PRIMJER 37
(7R,9aS)-7-fenoksimetil-2-(6-kloropiridin-3-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin
[image]
Smjesa (7R,9aS)-N-BOC-7-hidroksimetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina (WO 93/25552) i 3,5-difluorofenola je spojena nakon čega je slijedila N-BOC deprotekcija sukladno preparaciji 9. Produkt ove reakcije je spojen sa 2,5-dikloropiridinom sukladno preparaciji 11 da se dobije naslovljeni spoj. t.t. (HCl) 260-261C. HRMS izračunato za C20H22ClF2N3O: 393,1419, nađeno: 393,1410.
PRIMJER 38
3-((7R,9aS)-2-heteroaril-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil]-3H-benzoksazol-2-oni
[image]
Spojevi gornje formule su sintetizirani iz 3-[(7R,9aS)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]-pirazin-7-ilmetil]-3H-benzooksazol-2-ona (preparacija 12) i odgovarajućeg heteroaril klorida sukladno preparaciji 5. Čišćenje je općenito provedeno "flash" silika gel kromatografijom pomoću smjesa etil acetatai heksana ili smjesa kloroforma i metanola kao otapala za eluiranje. Navedeni su 2-supstituent, točka taljenja monohidroklorida i spektralni podaci visokog razlučivanja.
Primjer 38a
2-(pirimidin-2-il); t.t. 165-167C; HRMS izračunato za C20H23N5O2: 365,1852, nađeno: 365,1850.
Primjer 38b
2-(5-fluoropirimidin-2-il); t.t. 170-171C; HRMS izračunato za C20H22FN5O2, 383,1758, nađeno: 383,1809.
Primjer 38c
2-(6-kloropiridazin-3-il); t.t. 176C (dec); HRMS izračunato za C20H22ClN5O2: 399,1457, nađeno: 399,1519.
PRIMJER 39
3-((7R,9aS)-2-(5-kloropiridin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahidro-1H-pirido[1,2-a]-pirazin-7-ilmetil]-3H-benzoksazol-2-on
[image]
Naslovljeni spoj je sintetiziran sukladno preparaciji 11 iz 3-[(7R,9aS)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil]-3H-benzoksazol-2-ona (preparacija 12) i 2,5-dikloropiridina. t.t. (HCl) 247-248C. HRMS izračunato za C21H23ClN4O2: 398,1510, nađeno: 398,1484.
PRIMJER 40
(7RS,9aSR)-7-(5-fluoroindol-1-ilmetil)-2-(pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin
[image]
aslovljeni spoj je sintetiziran sukladno primjeru 9 iz (7RS,9aSR)-7-hidroksimetil-2-(pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina (preparacija 3) i 5-fluoroindola. t.t. (HCl) 70-72C. HRMS izračunato za C21H25FN5(MH+): 366,2094, nađeno: 366,2104.
PRIMJER 41
(7RS,9aSR)-7-(4-fluorofenilsulfanil)metil-2-(pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin
[image]
Naslovljeni spoj je priređen sukladno primjeru 1 iz (7RS,9aSR)-7-hidroksimetil-2-(2-pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a)pirazina (preparacija 3) i 4-fluorotiofenola. t.t. (HCl) 99-101C. HRMS izračunato za C19H23FN4S: 358,1627, nađeno: 358,1683.
PRIMJER 42
(7RS,9aSR)-7-(4-fluorofenilsulfonil)metil-2-(pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin
[image]
Otopina 0,50 g (1,40 mmol) (7RS,9aSR)-7-(4-fluorofenilsulfanil)metil-2-(pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina (primjer 41) i 1,13 g (5,59 mmol) 3-kloroperbenzojeve kiseline u 30 ml kloroform je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 20 h. Otopina je razdijeljena sa 1M natrij hidroksidom, slojevi su odijeljeni i organska faza je osušena (magnezij sulfat), filtrirana i uparena. Čišćenje "flash" silika gel kromatografijom sa 67:33 kloroform:metanol daje 0,18 g (33%) naslovljenog spoja. t.t. (HCl) 155-157C. HRMS izračunato za C19H23FN4O2S: 390,1526, nađeno: 390,1483.
PRIMJER 43
(7R,9aS)-7-(5-fluoroindol-1-il)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8;9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin
[image]
Otopina 6,0 g (22 mmol) (7R,9aS)-2-BOC-7-hidroksimetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina (WO 93/25552) i 3,41 ml (24,4 mmol) trietilamina u 225 ml suhog metilen klorida je ohlađena na 0C i tretirana sa 1,80 ml (23,3 mmol) metansulfonil klorida u 75 ml metilen klorida. Nakon miješanja 1 h, dodana je voda i pH je namješten na 12 sa 15% natrij hidroksidom. Slojevi su odijeljeni i vodena faza ekstrahirana metilen kloridom.
Sjedinjena organska faza je osušena (magnezij sulfat), filtrirana i uparena da se dobije 7,73 g (100%) (7R,9aS)-2-BOC-7-(metansulfoniloksi)metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina.
Otopina 8,41 g (62 mmol) 5-fluoroindola u 250 ml DMF tretirana je sa 2,46 g (62 mmol) natrij hidrida (60% uljna disperzija) i smjesa miješana 50C tijekom 1,5 h. Grijanje je privremeno zaustavljeno, dodano je 7,73 g (22,2 mmol) (7R,9aS)-2-BOC-7-(metansulfoniloksi)metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina u 250 ml DMF i smjesa je miješana na 100C tijekom 2 h. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu, razrijeđena vodom, zakiseljena na pH 2 sa 6M 5 klorovodičnom kiselinom i isprana etil acetatom. Vodena faza je zalužena do pH 12 sa konc. amonij hidroksidom i ekstrahirana etil acetatom (3x). Sjedinjena organska faza je osušena (magnezij sulfat), filtrirana i uparena.
Čišćenje "flash" silika gel kromatografijom sa etil acetatom daje 3,09 g (36%) (7R,9aS)-2-BOC-7-(5-fluoroindol-1-il)metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina.
Otopina 3,0 g (7,75 mmol) (7R,9aS)-2-BOC-7-(5-fluoroindol-1-il)metil-2,3,4,6,7, 8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina u 200 ml 70:30 trifluorooctena kiselina:voda miješana je na sobnoj temperaturi tijekom 1 h. Smjesa je koncentrirana u vakuumu, zalužena sa 15% natrij hidroksidom i ekstrahirana etil acetatom (2x). Sjedinjeni organski slojevi su osušeni (magnezij sulfat), filtrirani i upareni da se dobije 2,0 g (90%) (7R,9aS)-7-(5-fluoroindol-1-il)metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido-[1,2-a]pirazina.
Smjesa 2,20 g (7,67 mmol) (7R,9aS)-7-(5-fluoroindol-1-il)metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina, 1,02 g (7,67 mmol) 2-kloro-5-fluoropirimidina i 1,95 g (18,4 mmol) natrij karbonata u 100 ml vode je miješana na 95C tijekom 72 h. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu, ekstrahirana kloroformom (3x), sjedinjene organske faze su isprane slanom otopinom, osušene (magnezij sulfat), filtrirane i uparene. Čišćenje "flash" silika gel kromatografijom sa 50:50 etil acetat:heksan daje 1,17 g (40%) naslovljenog spoja. t.t. (HCl) 180-182C. HRMS izračunato za C21H23F2N5: 383,1922. nađeno: 383,1924.
PRIMJER 44
1-[(7R,9aS)-2-(pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil]1,3-dihidro-indol-2-on
[image]
Otopina 6,0 g (22 mmol) (7R,9aS)-2-BOC-7-hidroksimetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina (WO 93/25552) i 3,41 ml (24,4 mmol) trietilamina u 225 ml suhog metilen klorida je ohlađeno na 0C i tretirano sa 1,80 ml (23,3 mmol) metansulfonil klorida u 75 ml metilen klorida. Nakon miješanja 1 h dodana je voda i pH doveden na 12 sa 15% natrij hidroksidom. Slojevi su odijeljeni i vodena faza ekstrahirana metilen kloridom. Sjedinjena organska faza je osušena (magnezij sulfat), filtrirana i uparena da se dobije 7,73 g (100%) (7R,9aS)-2-BOC-7-(metansulfoniloksi)metil-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina.
Otopina 2,75 g (10,7 mmol) oksindola u 85 ml DMF tretirana je sa 0,82 g (21 mmol) natrij hidrida (60% uljna disperzija) i smjesa miješana 50C tijekom 1,5 h. Grijanje je privremeno zaustavljeno, dodano je 2,56 g (7,38 mmol) (7R,9aS)-2-BOC-7-(metansulfoniloksi)metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina u 85 ml DMF i smjesa je miješana na 100C tijekom 2 h. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu, razrijeđena vodom, zakiseljena na pH 2 sa 6M klorovodičnom kiselinom i isprana etil acetatom. Vodena faza je zalužena na pH 12 sa konc. amonij hidroksidom i ekstrahirana etil acetatom (3x). Sjedinjena organska faza je osušena (magnezij sulfat), filtrirana i uparena. Čišćenje "flash" silika gel kromatografijom sa etil acetatom daje 0,677 g (24%) 1-((7R,9aS)-2-BOC-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil)]-1,3-dihidro-indol-2-ona.
Otopina 0,53 g (1,38 mmol) 1-[(7R,9aS)-2-BOC-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil]1,3-dihidro-indol-2-ona u 10 ml kloroforma tretirana je sa suviškom HCl(g) u etil eteru i miješana na sobnoj temperaturi tijekom 1 h. Otapalo je ispareno da se dobije 0,49 g (100%) 1-((7R,9aS)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil]1,3-dihidro-indol-2-ona dihidroklorida.
Smjesa 0,49 g (1,38 mmol) 1-[(7R,9aS)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil]-1,3-dihidroindol-2-ona dihidroklorida, 0,157 g (1,37 mmol) 2-kloropirimidine i 0,64 g (6,02 mmol) natrij karbonata u 20 ml vode je miješana na 95C 16 h. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu, ekstrahirana kloroform (3x),sjedinjena organska faza je isprana slanom otopinom, osušena (magnezij sulfat), filtrirana i uparena. Čišćenje "flash" silika gel kromatografijom sa 95:5 etil acetat:metanol daje 0,181 g (30%) naslovljenog spoja. t.t. (HCl) 174-176C. HRMS izračunato za C21H25N5O: 363,2059, nađeno: 363,2032.
PRIMJER 45
(7RS,9aSR)-7-fenoksi-2-(pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin
[image]
Otopina 0,600 g (3,03 mmol) (9aSR)-7-(etilendioksi)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina (Compernolle. F.; Slaeh. M. A.; Toppet. S.; Hoornaert. G. J. Org. Chem., 1991, 56, 5192), 0,35 g (3,0 mmol) 2-kloropirimidina i 0,77 g (7,3 mmol) natrij karbonata u 6 ml vode je refluksirana tijekom 21 h. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu, ekstrahirana metilen kloridom (3x), sjedinjena organska faza je isprana vodom i slanom otopinom, osušena (magnezij sulfat), filtrirana i uparena. Čišćenje filtriranjem kroz čep "flash" silika sa 95:5 etil acetat:etanol daje 0,624 g (75%) (9aSR)-7-(etilendioksi-2-(pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina. t.t. (baza) 121-122C. Analiza izračunata za C14H20N4O2: C, 60,85; H, 7,29; N, 20,27; nađeno: C, 60,84; H, 7,26; N, 20,42.
Otopina 0,60 g (2,2 mmol) (9aSR)-7-(etilendioksi)2-(pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirimidina je otopljena u 8 ml 6M HCl i refluksirana tijekom 3h. Otopina je ohlađena na sobnu temperaturu, otapalo je ispareno, rezidue su otopljene u metilen kloridu, miješane sa otopinom kalij karbonata, slojevi su odijeljeni i vodeni sloj je ekstrahiran metilen kloridom (2x). Sjedinjena organska faza je osušena (magnezij sulfat), filtrirana i uparena. Filtracija kroz čep "flash" silika sa 95:5 etil acetat:etanol daje 0,205 g (41%) 7-keto derivata. Derivat 7-keto je otopljen u 10 ml metanola i tretiran sa 0,33 g (0,88 mmol) 10% natrij borohidrida na aluminij oksidu. Nakon miješanja tijekom 1 sat, smjesa je filtrirana i uparena da se dobije 0,156 g (75%) sirovog 7-hidroksi derivata. Sirovi 7-hidroksi derivat, 0,094 g (1,0 mmol) fenola i 0,209 g (0,799 mmol) trifenilfosfina je otopljeno u 1,4 ml suhog THF. Smjesa je tretirana sa 0,13 ml (0,80 mmol) dietil azodikarboksilata i miješana na sobnoj temperaturi tijekom 24 h. Smjesa je razrijeđena etil eterom, ekstrahirana sa 0,1M HCl (3x), sjedinjena vodena faza je isprana etil eterom (2x), zalužena sa konc. amonij hidroksidom i ekstrahirana etil acetatom (3x). Sjedinjeni slojevi etil acetata su osušeni (magnezij sulfat), filtrirani i upareni. Čišćenje "flash" silika gel kromatografijom sa 50:50 etil acetat:heksan daje 0,036 g (17%) naslovljenog spoja. t.t. (baza) 147-148C. HRMS izračunato za C18H22N4O: 310,1794, nađeno: 310,1819.
PRIMJER 46
(4-fluoro)fenil-[(7RS,9aSR)-2-(pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il)-metanol
[image]
Plamenom osušena trogrla tikvica je spojena sa zamkom i napunjena sa 20 ml metilen klorida i 0,77 ml (1,1 mmol) oksalil klorida. Otopina je ohlađena na -78C i anhidridni DMSO (1,38 ml, 1,93 mmol) dodano je kap po kap brzinom koja je održavala unutrašnju temperaturu na ili ispod -50C. Metilen kloridna otopina (7RS,9aSR)-7-hidroksimetil-2-(pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina (2,5 g, 9,1 mmol) je dodana, nakon čega slijedi sporo dodavanje 5,2 ml (37 mmol) trietilamina. Nakon zagrijavanja na sobnu temperaturu dodano je 40 ml vode, slojevi su odijeljeni i vodena faza je ekstrahirana metilen kloridom (4x). Sjedinjena organska faza je osušena (natrij sulfat), filtrirana i uparena da se dobije 2,24 g (90%) aldehida. 13C NMR (CDCl3): 24,0, 28,5, 43,5, 48,8, 49,0, 55,4, 54,7, 60,3, 109,9, 157,7, 161,3, 202,3. HRMS izračunato za C13H18N4O: 246,1481, nađeno: 246,1484.
Otopina sirovog aldehida (0,44 g, 1,6 mmol) u 45 ml suhog THF ohlađena je na -10C i tretirana sa 8,8 ml (18 mmol 2M u THF) 4-fluorofenil magnezij bromida. Otopina je ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu i 10 ml ledene vode je pažljivo dodano, te zatim 100 ml zasićenog amonij klorida. Vodena faza je ekstrahirana etil eterom (1x), osušena (natrij sulfat), filtrirana i uparena. Čišćenje "flash" silika gel kromatografijom sa metilen klorid:metanol:konc. amonij hidroksid 12:1:0,04 daje 0,037 g (6,7%) naslovljenog spoja. 13C NMR (CDCl3): 26,1, 28,8, 43,2, 43,3, 46,1, 48,8, 54,8, 57,8, 58,0, 60,9, 76,4, 109,9, 115,09, 115,38, 127,98, 128,09, 138,7, 157,7, 160,6, 161,4, 163,4. HRMS izračunato za C19H24FN4O (MH+): 343,1934, nađeno: 343,1938.
PRIMJER 47
(4-fluoro)fenil-((7SR,9aSR)-2-(pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]-metanol
[image]
Naslovljeni spoj priređen je sukladno primjeru 46 polazeći od (7SR,9aSR)-7-hidroksimetil-2-(pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina. HRMS izračunato za C19H24FN4O (MH+): 343,1934, nađeno: 343,1934.
PRIMJER 48
(4-fluoro)fenil-((7RS,9aSR)-2-(pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]-metanon
[image]
Naslovljeni spoj je priređen sukladno oksalil klorid/DMSO oksidacijskom stupnju primjera 46 polazeći od (4-fluoro)fenil-[(7RS,9aSR)-2-(pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il)-metanola (primjer 46). 13C NMR (CDCl3): 27,3, 28,3, 48,6, 54,1, 56,7, 59,9, 110,1, 115,77, 116,05, 131,20, 131,32, 132,4, 158,0, 161,1, 163,4, 166,7. HRMS izračunato za C19H21FN4O: 340,1699, nađeno: 340,1539.
PRIMJER 49
(7S,9aS)-7-(4-Fluorofenoksi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin
[image]
Otopina 0,82 g (3,08 mmol) (7S,9aS)-7-hidroksimetil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina (preparacija 13), 0,52 g (4,62 mmol) 4-fluorofenola, 0,97 g (3,70 mmol) trifenilfosfina u suhom THF je tretirana sa 0,64 g (3,70 mmol) dietil azodikarboksilata i miješana na sobnoj temperaturi tijekom 72 h. Otapalo je ispareno, rezidue su otopljene u 50:50 etil acetat:etil eter i tretirane sa HCl(g) u etil eteru do prestanka taloženja. Krutina je sakupljena filtriranjem, otopljena u kloroformu, dodan je 1M natrij hidroksid i slojevi su odijeljeni. Organski sloj je osušen (magnezij sulfat), filtriran i uparen. Čišćenje "flash" silika gel kromatografijom sa 90:10 heksan:etil acetat daje 0,49 g (44%) naslovljenog spoja. t.t. (HC1) 225-228C. 13C NMR (baza, CDCl3): 24,8, 25,2, 33,8, 44,3, 49,7, 54,8, 56,6, 61,0, 69,5, 115,48, 115,53, 115,59, 115,83, 144,97, 145,26, 149,85, 153,15, 155,42, 155,54, 158,69, 158,74. HRMS izračunato za C18H22F2N4O: 360,1762, nađeno: 360,1752.
PRIMJER 50
(7RS,9aSR)-7-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)metil2-(pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin
[image]
Otopina 2,22 g (8,1 mmol) 7RS,9aSR)-7-hidroksimetil-2-(2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8;9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina (preparacija 3) i trietil amina (1,34 ml, 9,7 mmol) u 15 ml metilen klorida je ohlađena na 0C i tretirana sa otopinom 0,64 ml (8,3 mmol) metansulfonil klorida u 7 ml metilen klorida. Otopina je miješana na 0C tijekom 1 h i zatim ostavljena da poprimi sobnu temperaturu. Dodana je voda (30 ml) i the pH doveden do 9,5 sa 2M natrij hidroksidom. Slojevi su odijeljeni i vodena faza ekstrahirana metilen kloridom (30 m). Sjedinjena organska faza je osušena (natrij sulfat), filtrirana i uparena da se dobije 2,05 g (78%) mezilata.
Plamenom osušena tikvica napunjena je sa 0,2 g (1,5 mmol) 5-fluoroindola, 8 ml benzena i 0,49 ml (1,5 mmol) etil magnezij bromida (3M u THF). Uz snažno miješanje, navedeni mezilat (0,53 g, 1,6 mmol) je dodan i smjesa miješana na sobnoj temperaturi tijekom 18 h. Dodani su voda (15 ml), etil acetat (10 ml) i zasićeni natrij bikarbonat, te su slojevi odijeljeni. Organska faza je osušena (natrij sulfat), filtrirana i uparena. Početno čišćenje "flash" silika gel kromatografijom sa etil acetat:metanol 95:5 slijedilo je drugim čišćenjem sa "flash" silika gel kromatografijom sa 30:70:2 etil acetat:heksan:metanol što daje 80 mg naslovljenog spoja. 13C NMR (CDCl3): 29,5, 30,2, 30,8, 37,1, 43,6, 49,1, 54,8, 60,9, 103,8, 104,1, 109,0, 109,4, 109,8, 110,7, 110,9, 114,4, 114,5, 123,7, 5 132,8, 156,1, 157,7, 159,2, 161,5. HRMS izračunato za C21H24FN5: 365,2011, nađeno: 365,1985.
PRIMJER 51
(7RS,9aSR)-7-(5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)metil-2-(pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin
[image]
Na plamenu osušena tikvica napunjena je sa 0,103 g (0,28 mmol) (7RS,9aSR)-7-(5-fluoro-1H-indol-3-il)metil-2-(pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a)pirazina (primjer 50), anhidriranim DMF (1 ml) i 12 mg (0,30 mmol) natrij hidrida (60% uljna disperzija) Suspenzija je tretirana sa 0,019 ml (0,31 mmol) metil jodida i smjesa je grijana na 50C tijekom 16 h. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu, koncentrirana u vakuumu i razrijeđena metilen kloridom (25 ml) i vodom (25 ml) i slojevi su odijeljeni. Organska faza je osušena (natrij sulfat), filtrirana i uparena do krutih rezidua. Krutina je isprana etil acetatom (2x), etil acetat je isparen da se dobije 50 mg naslovljenog spoja. 1H NMR (CDCl3): 1,00-1,31 (m,3H), 1,64-2,23 (m,6H), 2,54-3,1 (m,5H), 3,69 (s,3H), 4,51-4,56 (m, 2H), 6,43 (dd, J=1 Hz, 1H), 6,83 (s,1H), 6,93 (m,1H), 7,(m,2H), 8,27 (d, J=1 Hz, 2H). TLCRf: 0,81 (90:10:1 metilen klorid:metanol:amonij hidroksid).
PRIMJER 52
(7RS,9aSR)-7-(5-kloro- i -(6-kloro-2-metilbenzoimidazol-1-il)metil-2-(pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin
[image]
Otopina 2,22 g (8,1 mmol) (7RS,9aSR)-7-hidroksimetil-2-(pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina (preparacija 3) i trietil amina (1,34 ml, 9,7 mmol) u 15 ml metilen klorida je ohlađena na 0C i tretirana sa otopinom 0,64 ml (8,3 mmol) metansulfonil klorida u 7 ml metilen klorida. Otopina je miješana na 0C tijekom 1 h i zatim ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu. Dodana je voda (30 ml) i pH je doveden na 9,5 sa 2M natrij hidroksidom. Slojevi su odijeljeni i vodena faza je ekstrahirana metilen kloridom (30 ml). Sjedinjena organska faza je osušena (natrij sulfat), filtrirana i uparena da se dobije 2,05 g (78%) mezilata.
Plamenom osušena tikvica napunjena je sa 0,11 g (0,67 mmol) 5-kloro-2-metilbenzimidazola, 3 ml suhog DMF i 29 mg (0,74 mmol) natrij hidrida (60% uljna disperzija). Otopina je grijana na 50C 30 minuta i zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Dodan je navedeni mezilat (0,20 g, 0,61 mmol) i smjesa je grijana na 100C tijekom 16 h. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrirana u vakuumu. Dodani su etil acetat (30 ml) i voda (30 ml), slojevi su odijeljeni i organska faza je osušena (natrij sulfat), filtrirana i uparena. Čišćenje "flash" silika gel kromatografijom sa etil acetatom daje 130 mg smjese naslovljenih spojeva, 1H NMR (CDCl3): 1,2 (m,2H), 1,9 (m,5H), 2,2 (m,2H), 2,5 (s,3H), 2,75 (m,2H), 2,95 (m,1H), 3,85 (m,2H), 4,55 (m,2H), 6,45 (dd, J=1 Hz, 1H), 7,1 (s,1H), 7,2 (m,1H), 7,4 (m,1H), 8,25 (d, J=1 Hz, 2H). TLC Rf: 0,32 (90:10 metilen klorid:metanol). HRMS izračunato za C21H25ClN6: 396,1829, nađeno: 396,1809.
PRIMJER 53
1-(4-fluorofenil)-2-((7RS,9aSR)-2-(pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il)-etanol
[image]
Otopina 2,2 g (8,1 mmol) (7RS,9aSR)-7-hidroksimetil-2-(pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina i 1,3 ml (9,7 mmol) trietilamina u 15 ml metilen klorida na 0C tretirana je otopinom 0,64 ml (8,3 mmol) metansulfonil klorida u 7 ml metilen klorida i otopina je miješana 1 h. Dodana je voda (30 ml) i pH je doveden na 9,5 sa 2M natrij hidroksidom. Slojevi su odijeljeni, vodena faza je ekstrahirana metilen kloridom (30 ml), sjedinjena organska faza je osušena (natrij sulfat), filtrirana i uparena da se dobije 2,05 g (78%) mezilata.
Navedeni mezilat (2,05 g, 6 mmol) je otopljen u 50 ml suhog DMF, dodano je 0,31 g (6 mmol) natrij cijanida i smjesa grijana na 110C u atmosferi dušika tijekom 16 h. Reakcijska smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu, dodano je 1 ml zasićenog natrij karbonata. Otapalo je uklonjeno pod vakumom, rezidue su otopljene u etil acetatu (100 ml) i vodi (50 ml) i slojevi su odijeljeni. Organski sloj je ispran zasićenim natrij karbonatom (2x), osušen (natrij sulfat), filtriran i uparen da se dobije 1,4 g (91 %) nitrila. HRMS izračunato za C14H19N5: 257,1640, nađeno: 257,1630.
Plamenom osušena tikvica koja sadrži 0,350 g (1,36 mmol) navedenog nitrila napunjena je sa 1,8 ml (1,8 mmol) 1M diizobutilaluminij hidridom. Otopina je miješana 2 sata na sobnoj temperaturi, zatim miješana na 50C 1 h. Reakcijska smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i dodana je 2M klorovodična kiselina polako dok je prestalo nastajanje plina. pH je doveden na 8 sa 2M natrij hidroksidom i smjesa je razrijeđena sa 50 ml etil etera i 50 ml vode. Slojevi su odijeljeni, organska faza je osušena (natrij sulfat), filtrirana i uparena. Čišćenje "flash" silika gel kromatografijom sa 18:1:0,04 metilen klorid:metanol:konc. amonij hidroksid daje 31 mg (9%) aldehida.
Plamenom osušena tikvica koja sadrži 30 mg (0,10 mmol) navedenog aldehida u 1 ml suhog THF osušena je na -10C i dodano je 0,075 ml (0,15 mmol) 4-fluorofenil magnezij bromida (2M u THF). Reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu i miješana 1 h. Dodani su voda (1 ml), zasićeni amonij klorid (1 ml) i etil eter (5 ml) i slojevi su odijeljeni. Organska faza je osušena (natrij sulfat), filtrirana i uparena. Čišćenje "flash" silika gel kromatografijom sa 24:1:0,04 metilen klorid:metanol:konc. amonij hidroksid daje 11 mg (39%) naslovljenog spoja. 1H NMR (CDCl3): 0,97-1,05 (m,1H), 1,23-1,61 (m,2H), 1,64-1,86 (m,6H), 2,14-2,23 (m,1H), 2,54-2,78 (m,1H), 2,81-3,02 (m,3H), 4,49-4,61 (m,2H), 4,77-4,71 (m,1H), 6,45 (t, J=1 Hz, 1H), 6,97-7,03 (m,2H), 7,25-7,32 (m, 2H), 8,27 (d, J=1 Hz, 2H). HRMS izračunato za C20H25FN4O: 356,2012, nađeno: 356,2009.
PRIMJER 54
1-(4-fluorofenil)-2-[(7SR,9aS R)-2-(pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido [1,2-a]pirazin-7-il)-etanon
[image]
Otopina 38,1 g (117 mmol) (7SR,9aSR)-7-(metansulfoniloksi)metil-2-(pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina (priređena sukladno US Pat. 5,122,525) i 6,01 g (122 mmol) natrij cijanida u 500 ml suhog DMF grijana je na 110C tijekom 16 h. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu, dodano je 10 ml zasićenog natrij bikarbonata i smjesa koncentrirana u vakuumu. Na krute rezidue dodani su voda (1000 ml) i etil acetat (1000 ml), pH je doveden na 11 i slojevi su odijeljeni. Organska faza je isprana vodom (2x), osušena (natrij sulfat), filtrirana i uparena. Rekristalizacija iz etil acetat-heksan daje 14,5 g [(7SR,9aSR)-2-(pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]acetonitrila. 13C NMR (CDCl3): 19,5, 24,1, 26,9, 31,3, 33,1, 43,6, 48,9, 54,5, 109,8, 119,8, 157,7, 161,4.
Otopina 0,200 g (0,78 mmol) [(7SR,9aSR)-2-(pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]acetonitrila u 4 ml suhog THF tretirana je sa 4,3 mg (0,03 mmol) bakar(I) bromida i 0,85 ml (0,85 mmol) 4-fluorofenil magnezij bromida (1M u THF) i smjesa je refluksirana tijekom 48 h. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu, pažljivo je dodano 0,75 ml vode te zatim 3,5 ml 15% sumporne kiseline. Smjesa je refluksirana tijekom 24 h. Reakcijska smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i dodano je 10% otopine natrij karbonata dok nije prestalo nastajanje plina. Dodan je etil eter (10 ml), slojevi su odijeljeni i vodena faza je ekstrahirana etil eterom (2x10 ml). Sjedinjeni organski sloj je osušen (natrij sulfat), filtriran i uparen. Čišćenje "flash" silika gel kromatografijom sa etil acetat:heksan:metanol:konc. amonij hidroksid (1:1:0,01:0,01) daje 30 mg naslovljenog spoja. 13C NMR (CDCl3): 25,1, 28,3, 29,9, 40,2, 43,7, 49,1, 54,8, 59,1, 61,1, 109,7, 115,4, 10 115,7, 130,8, 130,9, 134,0, 157,7, 161,5, 164,0, 167,4. HRMS izračunat za C20H23FN4O: 354,1856, nađeno: 354,1847.
PRIMJER 55
(7S,9aS)-7-(supstituirani fenoksi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazini
[image]
Spojevi gornje formule priređeni su sukladno primjeru 49 iz (7S,9aS)-7-hidroksimetil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido(1,2-a]pirazina (preparacija 13) i odgovarajućeg fenola. Čišćenje je općenito provedeno "flash" silika gel kromatografijom pomoću smjesa etil acetata i heksana otapala za eluiranje. Navedeni su stereokemijska konfiguracija, 7-(supstituiran fenoksi)metil supstituent, točka taljenja monohidrokloridne soli i HRMS.
Primjer 55a
(7S,9aS)-7-(4-fluoro-2-metil-fenoksi)metil; t.t. 237-243C; HRMS izračunato za C20H24F2N4O: 374,1913, nađeno: 374,1874.
Primjer 55b
(7S,9aS)-7-(3-cijano-fenoksi)metil-; t.t. 209-211C; HRMS izračunato za C20H23FN5O (MH+): 368,1887, nađeno: 368,1884.
Primjer 55c
(7S,9aS)-7-(3-(karbometoksi)metil-fenoksi)metil-; t.t. 158-161C; HRMS izračunato za C22H28FN4O3 (MH+): 415,2139, nađeno: 415,2123.
PRIMJER 56
(7S,9aS)-7-(supstituiran fenoksi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazini
[image]
Sljedeći spojevi su priređeni u skladu s primjerom 8 iz (7S,9aS)-7-hidroksimetil-2-(5-fluoropirimidin2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina (preparacija 13) i odgovarajućeg fenola. Čišćenje je općenito provedeno "flash" silika gel kromatografijom korištenjem smjesa etil acetata i heksana ili smjesa kloroforma i metanola kao otapala za eluiranje. Prikazani su stereokemijska konfiguracija, 7-(supstituiran fenoksi)metil supstituent, točka taljenja monohidrokloridne soli i HRMS.
Primjer 56a
(7S,9aS)-7-(4-fluoro-2-trifluorometilfenoksi)metil; t.t. 205-206C; HRMS izračunato za C20H21F5N4O: 428,1636, nađeno: 428,1633.
Primjer 56b
(7S,9aS)-7-(2-bromo-4-fluorofenoksi)metil; t.t. 228-230C; HRMS izračunato za C19H2lBrF2N4O: 438,0867, nađeno: 438,0862.
Primjer 56c
(7S,9aS)-7-(2-karbometoksi-4-fluorofenoksi)metil; t.t. 204-205C; HRMS izračunato za C21H24F2N4O3: 418,1816, nađeno: 418,1836.
Primjer 56d
(7S,9aS)-7-(3,4-difluorofenoksi)metil-; t.t. 226-227C; HRMS izračunato za C19H21F3N4O: 378,1667, nađeno: 378,1640.
Primjer 56e
(7S,9aS)-7-(3,5-difluorofenoksi)metil-; t.t. 208-211C; HRMS izračunato za C19H21F3N4O: 378,1667, nađeno: 378,1703.
Primjer 56f
(7S,9aS)-7-(3-trifluorometoksifenoksi)metil-; t.t. 180-184C; HRMS izračunato za C20H23F4N4O2 (MH+): 427,1757, nađeno: 427,1776.
Primjer 56g
(7S,9aS)-7-(4-trifluorometilfenoksi)metil-; t.t. 188-193C; HRMS izračunato za C20H23F4N4 (MH+): 41 l,1803, nađeno: 411,1803.
Primjer 56h
(7S,9aS)-7-(3-Metoksifenoksi)metil-; t.t. 229-103C; HRMS izračunato za C20H26FN4O2 (MH+): 373,2040, nađeno: 373,2051.
Primjer 56i
(7S,9aS)-7-(4-metoksifenoksi)metil-; t.t. 220-224C; HRMS izračunato za C20H26FN4O2 (MH+): 373,2040, nađeno: 373,2055.
Primjer 56j
(7S,9aS)-7-(4-etilfenoksi)metil-; t.t. 227-229C; HRMS izračunato za C2lH28FN4O (MH+): 371,2247, nađeno: 371,2228.
Primjer 56k
(7S,9aS)-7-(2,4-difluorofenoksi)metil-; t.t. 222-224 aC; HRMS izračunato za C19H22F3N4O (MH+): 379,1746, nađeno: 379,1759.
Primjer 561
(7S,9aS)-7-(4-karboetoksi-fenoksi)metil-; t.t. 230-232C; HRMS izračunato za C22H28FN4O3 (MH+): 415,2145, nađeno: 415,2130.
Primjer 56m
(7S,9aS)-7-(4-bromo-2-metoksi-fenoksi)metil-; t.t. 214-216C; HRMS izračunato za C20H25BrFN4O2 (MH+): 451,1145, nađeno: 451,1108.
Primjer 56n
(7S,9aS)-7-(3,4,5-trifluoro-fenoksi)metil-; t.t. 188-191C; HRMS izračunato za C19H21F4N4O (MH+): 397,1651, nađeno: 397,1667.
Primjer 56o
(7S,9aS)-7-(3-nitro-fenoksi)metil-; t.t. 114-119C; HRMS izračunato za C19H23FN5O3 (MH+): 388,1785, nađeno: 388,1799.
Primjer 56p
(7S,9aS)-7-(3-acetamido-fenoksi)metil-; t.t. 162-165C; HRMS izračunato za C21H27FN5O2 (MH+): 400,2149, nađeno: 400,2131.
Primjer 56q
(7S,9aS)-7-(3-trifluorometil-fenoksi)metil-; t.t. 200-202C; HRMS izračunato za C20H23F4N4O (MH+): 411,1808, nađeno: 411,1781.
Primjer 56r
(7S,9aS)-7-(3-karbometoksi-fenoksi)metil-; t.t. 225-226C; HRMS izračunato za C21H26FN4O3 (MH+): 401,1989, nađeno: 401,1989.
Primjer 56s
(7S,9aS)-7-(3-(4-morfolino)-fenoksi)metil-; t.t. 233-236C; HRMS izračunato za C23H31FN5O2 (MH+): 428,2462, nađeno: 428,2477.
Primjer 56t
(7S,9aS)-7-(3-(1,1-dimetil)etil-fenoksi)metil-; t.t. 252-254C; HRMS izračunato za C23H32FN4O (MH+): 399,2560, nađeno: 399,2528.
Primjer 56u
(7S,9aS)-7-(4-fluoro-2-propil-fenoksi)metil-; t.t. 165-170C; HRMS izračunato za C22H28F2N4O: 402,2225, nađeno: 402,2183.
Primjer 56v
(7S,9aS)-7-(3-metil-fenoksi)metil-; t.t. 90-92 aC; HRMS izračunato za C20H26FN4O (MH+): 357,2091, nađeno: 357,2088.
Primjer 56w
(7S,9aS)-7-(3-dimetilamino-fenoksi)metil-; t.t. 216-220C (dec); HRMS izračunato za C2lH28FN5O (MH+): 386,2356, nađeno: 386,2368.
Primjer 56x
(7S,9aS)-7-(2-metoksi-3-(1-metil)etil-fenoksi)metil-; t.t. 221-223C (dec); HRMS izračunato za C23H32FN4O2 (MH+): 415,2505, nađeno: 415,2467.
Primjer 56y
(7S,9aS)-7-(4-acetamido-fenoksi)metil-; t.t. 220-223C; HRMS izračunato za C21H27FN5O2 (MH+): 400,2143, nađeno: 400,2136.
PRIMJER 57
(7S,9aS)-7-(supstituiran fenoksi)metil-2-(5-kloropiridin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazini
[image]
Spojevi gornje formule priređeni su sukladno primjeru 8 iz (7S,9aS)-7-hidroksimetil-2-(5-kloropiridin-2-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina (preparacija 14) i odgovarajućeg fenola. Čišćenje je općenito provedeno "flash" silika gel kromatografijom pomoću smjesa etil acetata i heksana ili smjesa kloroforma i metanola kao otapala za eluiranje. Navedeni su stereokemijska konfiguracija, 7-(supstituiran fenoksi)metil supstituent, točka taljenja monohidrokloridne soli i HRMS.
Primjer 57a
(7S,9aS)-7-(4-fluorofenoksi)metil; t.t. 244-249C; HRMS izračunato za C20H23C1FN3O: 375,1508, nađeno: 375,1490.
Primjer 57b
(7S,9aS)-7-(3,5-difluorofenoksi)metil ; t.t. 230-233C; HRMS izračunato za C20H22C1F2N3O: 393,1414, nađeno: 393,1389.
PREPARACIJA 1
(7R,9aS)-7-hidroksimetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin 2HCl
[image]
Otopina 4,0 g (15 mmol) (7R,9aS)-2-BOC-7-hidroksi-metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina (WO 93/25552) u 40 ml kloroforma je tretirana sa suviškom HCl(g) u eteru. Nakon miješanja 1 h, otapalo je ispareno da se dobije 3,1 g (86%) higroskopne hidrokloridne soli koja je u daljnjim reakcijama korištena bez naknadnog čišćenja. 13C NMR (2HC1, d-6 DMSO): 26,9, 28,8, 30,5, 44,9, 50,6, 54,7, 59,0, 61,1, 64,5. HRMS izračunato za C9H18N2O: 170,1419, nađeno: 170,1414,
PREPARACIJA 2
(7S,9aS)-7-hidroksimetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin
[image]
Otopina 5,84 g (21,6 mmol) (7S,9aS)-N-BOC-7-hidroksimetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina (WO 93/25552) u 140 ml trifluorooctene kiseline i 60 ml vode je miješano na sobnoj temperaturi tijekom 16 h. Smjesa je koncentrirana i rezidue su otopljene u vodi. Vodena faza je zasićena sa krutim natrij karbonatom i ekstrahirana kloroformom (3x). Sjedinjeni organski slojevi su osušeni (magnezij sulfat), filtrirani i upareni da se dobije 3,39 g (92%) naslovljenog spoja. Ovaj materijal je korišten za daljnje reakcije bez naknadnog čišćenja. 13C NMR (baza, d-6 DMSO): 24,8, 25,1, 36,0, 45,7, 51,9, 56,1, 56,7, 62,0,62,7.
PREPARACIJA 3
(7RS,9aSR)-7-hidroksimetil-2-(pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin
[image]
Smjesa 4,5 g (26 mmol) (7RS,9aSR)-7-hidroksimetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina (US Pat. 5,326,874), 3,0 g (26 mmol) 2-kloropirimidina i 6,7 g (63 mmol) natrij karbonata u 100 ml vode je grijano na 95C tijekom 16 h. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu, ekstrahirana metilen kloridom (3x), sjedinjeni organski slojevi su isprani vodom i slanom otopinom, osušeni, filtrirani i upareni da se dobije 4,68 g (72%) naslovljenog spoja koji je za daljnje reakcije korišten bez čišćenja.
PREPARACIJA 4
(7R,9aS)-7-hidroksimetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-2-(pirimidin-2-il)-1H-pirido[1,2-a]pirazin
[image]
Smjesa 2,52 g (14,8 mmol) (7R,9aS)-7-hidroksimetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina (preparacija 1), 1,70 g (14,8 mmol) 2-kloropirimidina i 6,91 g (65,2 mmol) natrij karbonata u 150 ml vode je zagrijano na 90C tijekom 16 h; zatim ohlađeno i ekstrahirano kloroformom (3x). Organski sloj je osušen (magnezij sulfat), filtriran i uparen da se dobije 3,25 g (89%) naslovljenog spoja koji je u naknadnim reakcijama korišten bez čišćenja.
PREPARACIJA 5
(7R,9aS)-7-hidroksimetil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin
[image]
Otopina 4,41 g (18,2 mmol) (7R,9aS)-7-hidroksimetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina dihidro klorida (preparacija 1), 3,78 g (28,5 mmol) 2-kloro-5-fluoropirimidina (B. Baasner, E. Klauke, J. Fluroine Chem., 1989, 45, 417-430), i 9,07 g (85,6 mmol) natrij karbonata u 180 ml vode je grijano na 95C tijekom 16 h. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu, ekstrahirana kloroformom (2x), osušena (magnezij sulfat), filtrirana i uparena. Čišćenje "flash" silika gel kromatografijom pomoću 95:5 kloroform:metanol daje 5,56 g (81%) naslovljenog spoja. t.t. 148-149.5C. 13C NMR (CDCl3): 26,8, 29,0, 39,1, 44,2, 49,7, 54,8, 58,7, 60,8, 66,2, 145,0, 145,3, 149,9, 153,2, 158,7. Analiza izračunata za C13H19FN4O: C, 58,63; H, 7,19; N, 21,04; nađeno: C, 58,36; H, 7,18; N, 20,87.
PREPARACIJA 6
(7RS,9aSR)-7-hidroksimetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro2-(5-fluoro-4-tiometilpirimidin-2-il)-1H-pirido[1,2-a]pirazin
[image]
Naslovljeni spoj je sintetiziran sukladno preparaciji 5 iz (7RS,9aSR)-7-hidroksimetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina (US Pat. 5,326,874) i 2-kloro-5-fluoro-4-tiometilpirimidina (Uchytilova, V.; Holy, A.; Cech, D.; Gut, J. Coll. Czech. Chem. Commun., 1975, 40, 2347. Ueda, T.; Fox, J. J. J. Med. Chem., 1963, 6, 697) i za daljnje reakcije je korišten bez čišćenja.
PREPARACIJA 7
(7R,9aS)-2-BOC-7-(4-fluorofenoksi)metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin
[image]
Otopina 12,0 g (44,4 mmol) (7R,9aS)-2-BOC-7-hidroksimetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina (WO 93/25552), 7,47 g (66,7 mmol) 4-fluorofenola, 14,0 g (53,3 mmol) trifenilfosfina u 450 ml THF tretirana je sa 8,40 ml (53,3 mmol) dietil azodikarboksilata i miješana na sobnoj temperaturi tijekom 16 h. Smjesa je razrijeđena etil acetatom i tretirana sa HCl(g) u etil eteru dok nije prestalo taloženje. Otapalo je ispareno i krute rezidue su opetovano isprane sa 1:1 etil acetat:etil eter. Rezidue su otopljene u kloroformu i isprane sa 15% NaOH. Organska faza je osušena (magnezij sulfat), filtrirana i uparena da se dobije 15,9 g žutobijelih kristala. Sirovi produkt je otopljen u 1:1 heksan:etil acetat i filtriran kroz čep silika gela da se dobije 13,3 g (82%) naslovljenog spoja. t.t. 90-92C. 13C NMR (CDCl3): 26,9, 28,4, 28,8, 54,8, 58,7, 60,8, 71,6, 79,7, 115,33, 115,44, 115,58, 115,89, 154,6, 155,1, 155,6, 158,8. Analiza izračunata za C20H29FN2O3: C; 65,91; H, 8,02; N, 7,69; nađeno: C, 65,90; H, 8,06; N, 7,77.
PREPARACIJA 8
(7R,9aS)-7-(4-fluorofenoksi)metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin
[image]
Otopina 44,4 g (122 mmol) (7R,9aS)-2-BOC-7-(4-fluorofenoksi)metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina (preparacija 7) u 500 ml trifluorooctene kiseline i 200 ml vode je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 16 h. Smjesa je koncentrirana uparavanjem, rezidue su otopljene u vodi, zalužene sa 15% NaOH i ekstrahirane etil acetatom (2x). Organski slojevi su osušeni (magnezij sulfat), filtrirani i upareni da se dobije 31,4 g (96%) (7R,9aS)-7-(4-fluoro-fenoksi)metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina koji je pogodan za daljnje reakcije. Čišćenje 0,40 g uzorka "flash" silika gel kromatografijom eluiranjem sa 90:10 kloroform:metanol daje 0,38 g bezbojnih kristala. t.t. (2HCl) 200-201C. 13C NMR (baza, CDCl3): 27,2, 29,1, 36,3, 45,9, 51,9, 56,0, 59,1, 62,5, ·71,7, 115,4 (d, JCF=8), 115,7 (d, JCF=23). HRMS izračunato za C15H21FN2O: 264,1638, nađeno: 264,1660.
PREPARACIJA 9
(7S,9aR)-7-(4-fluorofenoksi)metil-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin2HCl
[image]
Otopina 0,39 g (1,4 mmol) (7S,9aR)-2-BOC-7-hidroksimetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina, 0,24 g (2,2 mmol) 4-fluorofenola i 0,45 g (1,7 mmol) trifenil fosfina u 20 ml suhog THF tretirana je sa 0,27 ml (1,7 mmol) dietil azodikarboksilatea i miješana na temperaturi okoline tijekom 16 h. Otopina je razrijeđena etil acetatom i tretirana sa suviškom HCl(g) u etil eteru. Otapalo je ispareno i bijele, krute rezidue isprane su 1:1 etil acetat:etil eter. Kruti ostatak je otopljen u kloroformu i ispran sa 1M NaOH, osušen (magnezij sulfat), filtriran i uparen da se dobije 0,45 g (7S,9aR)-2-BOC-7-(4-fluorofenoksi)metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina.
Otopina 0,44 g (1,2 mmol) (7S,9aR)-2-BOC-7-(4-fluorofenoksi)metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina u 25 ml kloroforma je tretirana sa suviškom HCl(g) u etil eteru i miješana na temperaturi okoline 2 h. Otapalo je upareno da se dobije 0,40 g naslovljenog spoja kao dihidrokloridne soli koja je korištena za daljnje reakcije bez čišćenja.
PREPARACIJA 10
(7R,9aR)-7-(4-fluorofenoksi)metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin
[image]
Otopina 0,71 g (2,63 mmol) (7R,9aR)-2-BOC-7-hidroksimetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina, 0,44 g (3,94 mmol) 4-fluorofenola i 0,83 g (3,16 mmol) trifenilfosfina u 25 ml THF tretirano je sa 0,50 ml (3,16 mmol) dietil azodikarboksilata i miješano na temperaturi okoline tijekom 16 h. Otapalo je ispareno, rezidue otopljene u etil acetatu i isprane sa 1M NaOH (2x). Organski sloj je osušen (magnezij sulfat), filtriran i uparen. Čišćenje "flash" kromatografijom sa 75:25 etil acetat:heksan daje 0,5 g ljepljive krutine. Ovaj materijal je otopljen u kloroformu, ispran sa 1M NaOH, osušen (magnezij sulfat), filtriran i uparen da se dobije 0,20 g (7R,9aR)-2-BOC-7-(4-fluorofenoksi)metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina.
Otopina 0,20 g (0,55 mmol) (7R,9aR)-2-BOC-7-(4-fluorofenoksi)metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina u 10 ml trifluoroctene kiseline i 3 ml vode je miješana na temperaturi okoline tijekom 4 h. Smjesa je koncentrirana u vakuumu i rezidue su otopljene u vodi. Otopini je pH doveden na 12 sa 15% NaOH i ekstrahirana je sa etil acetatom (2x). Organska faza je osušena (magnezij sulfat), filtrirana i uparena da se dobije 0,149 g naslovljenog spoja koji je bez čišćenja korišten za daljnje reakcije.
PREPARACIJA 11
(7RS,9aSR)-7-hidroksimetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro2-(piridin-2-il)-1H-pirido[1,2a]pirazin
[image]
Smjesa 1,0 g (5,9 mmol) (7RS,9aSR)-7-hidroksimetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin (US Pat. 5,326,874), 4,6 g (29 mmol) 2-bromopiridina, 1,5 g (14 mmol) natrij karbonata i 50 ml izoamil alkohola je refluksirana 18 h. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu, filtrirana i koncentrirana u vakuumu. Rezidue su otopljene u etil acetatu i isprane zasićenim natrij karbonatom. Organski sloj je osušen (magnezij sulfat), filtriran i uparen i sirovi produkt je očišćen "flash" kromatografijom na silika gelu eluiranjem prvo sa kloroformom, zatim sa 95:5 kloroform:metanol da se dobije 0,61 g (42%) naslovljenog spoja. 13C NMR (baza, CDCI3): 26,8, 29,0, 39,0, 45,1, 50,7, 54,8, 58,7, 60,8, 66,0, 107,1, 113,3, 137,5, 147,9, 159,3.
PREPARACIJA 12
3-((7R,9aS)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil]-3H-benzoksazol-2-on
[image]
Otopina 5,0 g (18,5 mmol) (7R,9aS)-2-BOC-7-hidroksimetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina (WO 93/25552) i 2,84 ml (20,4 mmol) trietilamina u 200 ml suhog metilen klorida je ohlađena na 0C i tretirana otopinom 1,50 ml (19,4 mmol) metansulfonil klorida u 75 ml metilen klorida. Nakon 1 h, smjesa je razrijeđena vodom, zalužena na pH 12 sa 15% natrij hidroksidom, slojevi su odijeljeni i vodeni sloj je ekstrahiran metilen kloridom. Sjedinjena organska faza je isprana slanom otopinom, osušena (magnezij sulfat), filtrirana i uparena da se dobije 6,4 g (100%) mezilata.
Otopina 7,00 g (51,8 mmol) 2-benzoksazolinona u 180 ml DMF tretirana je sa 2,05 g (51,3 mmol) natrij hidrida (60% uljna disperzija) i smjesa miješana na 50C 1,5 h. Izvor topline je privremeno uklonjen, dodana je otopina 6,4 g (18 mmol) navedenog mezilata u 180 ml DMF i smjesa je grijana na 100C C 2 h. Reakcijska smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu, razrijeđena vodom, zakiseljena na pH 2 sa 6M klorovodičnom kiselinom i isprana etil acetatom (2x). pH je doveden na 12 sa konc. amonij hidroksidom i vodena faza je ekstrahirana etil acetatom (3x). Sjedinjeni organski slojevi su osušeni (magnezij sulfat), filtrirani i upareni. Čišćenje "flash" silika gel kromatografijom sa etil acetatom daje 3,55 g (50%) 3-((7R,9aS)-2-BOC-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro1H-pirido[1,2-a]-pirazin-7-ilmetil]-3H-benzooksazol-2-ona.
Otopina 3,1 g (8,01 mmol) 3-[(7R,9aS)-2-BOC-2,3,4,6;7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[ 1,2-a]-pirazin-7-ilmetil]3H-benzooksazol-2-ona u 40 ml kloroforma je miješana sa suviškom HCl(g) u etil eteru 2 h temperaturi okoline. Otapalo je ispareno da se dobije 2,3 g (100%) naslovljenog spoja dihidroklorida koji je bez naknadnog čišćenja korišten za daljnje reakcije.
PREPARACIJA 13
(7S,9aS)-7-hidroksimetil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin
[image]
Smjesa 2,31 g (13,6 mmol) (7S,9aS)-7-hidroksimetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina (preparacija 2), 1,98 g (15,0 mmol) 2-kloro-5-fluoropirimidina (B. Baasner, E. Klauke, J. Fluorine Chem., 1989, 45, 417), 4,32 g (40,8 mmol) natrij karbonata i 50 ml vode je grijano na temperaturi refluksa tijekom 16 h. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i ekstrahirana kloroformom (3x). Sjedinjeni organski slojevi su osušeni (magnezij sulfat), filtrirani i upareni. Čišćenje "flash" silika gel kromatografijom sa 95:5 kloroform:metanol daje 2,7 g (75%) naslovljenog spoja. t.t. (baza) 111-112C. 13C NMR (baza, CDCI3): 26,5, 27,3, 34,2, 44,3, 49,8, 54,8, 58,8, 60,7, 68,2, 145,0, 145,3, 149.9, 153.2, 158.6. HRMS izračunato za C13H19FN4O: 266,1543, nađeno: 266,1530.
PREPARACIJA 14
(7S,9aS)-7-hidroksimetil-2-(5-kloropiridin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin
[image]
Smjesa 2,5 g (10,3 mmol) (7S,9aS)-7-hidroksimetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin dihidroklorida, 7,62 g (51,5 mmol) 2,5-dikloropiridina, 5,45 g (51,5 mmol) natrij karbonata i 100 ml izoamil alkohola je grijano na temperaturi refluksa tijekom 72 sata. Smjesa je ohlađena, filtrirana da se ukloni krutina i otapalo je ispareno u vakuumu. Čišćenje "flash" silika gel kromatografijom koristeći 95:5 kloroform:metanol daje 1,72 g (59%) naslovljenog spoja. t.t. (baza) 61-62C. 13C NMR (baza, CDCl3): 26,6, 27,2, 34,3, 45,4, 50,9, 10 54,6, 58,4, 60,5, 68,0, 107,7, 120,1, 137,1, 146,2, 157,5. HRMS izračunato za C14H20ClN3O: 281,1295, nađeno: 281,1298.
PREPARACIJA 15
(7R,9aS)-7-Hidroksimetil-2-(5-kloropiridin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin
[image]
Smjesa 1,35 g (5,56 mmol) (7R,9aS)-7-hidroksimetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin dihidroklorida (preparacija 1), 4,11 g (27,8 mmol) 2,5-dikloropiridina, 2,94 g (27,8 mmol) natrij karbonata i 60 ml izoamil alkohola je grijano pod refluksom 48 sati. Smjesa je ohlađena i otapalo je uklonjeno u vakuumu. Čišćenje "flash" silika gel kromatografijom sa 95:5 kloroform:metanol daje 1,02 g (65%) naslovljenog spoja. t.t. (baza) 139,0-140,5CC. 13C 13C NMR (CDCl3): 26,8, 29,1, 39,1, 45,3, 50,8, 54,6, 58,6, 60,6, 66,2, 107,7, 120,1, 137,1, 146,2, 157,6.
Claims (32)
1. Spoj sljedeće formule
[image]
naznačen time što je Ar fenil, naftil, benzoksazolonil, indolil, indolonil, benzimidazolil, kinolil, furil, benzofuril, tienil, benzotienil, oksazolil ili benzoksazolil;
Ar1 je fenil, piridinil, piridazinil, pirimidinil ili pirazinil;
A je O, S, SO, SO2, C=O, CHOH ili -(CR3R4)-;
n je 0, 1 ili 2;
svaki od Ar i Ar1 mogu biti nezavisno i proizvoljno supstituirani s jednim do četiri supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji iz fluoro, kloro, bromo, jodo, cijano, nitro, tiocijano, -SR, -SOR, -SO2R, -NHSO2R,
-(C1-C6)alkoksi, -NR1R2, -NRCOR1, -CONR1R2, Ph, -COR, COOR, -(C1-C6)alkil, -(C1-C6)alkil supstituiran s jednim do šest halogena, -(C3-C6)cikloalkil i trifluorometoksi; svi R, R1 i R2 su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodika, -(C1-C6)alkil, -(C1-C6) alkil supstituiranog sa jednim do trinaest halogena odabranih iz fluora, klora, broma i joda, fenil, bezil, -(C2-C6)alkenil, -(C3-C6)cikloalkil, i -(C1-C6)alkoksi;
svi R3 i R4 su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodika, metil, etil, n-propil ili i-propil;
njihovih diastereoizomera i optičkih izomera; i
njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što
Ar je fenil, naftil, benzoksazolonil, indolil, indolonil, benzimidazolil ili kinolil;
A je O, S, SO2, C=O, CHOH, ili CH2;
n je 0 ili 1.
pri čemu Ar i Ar1 mogu biti nezavisno supstituirani sa do tri supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji iz fluoro, kloro, cijano, -NRlR2, -(C1-C6)alkoksi, -COOR, -CONRlR2, i -(C1-C6)alkil i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
3. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, što
A je O ili S;
n je 1;
Ar je fenil ili supstituirani fenil, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
4. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, što
A je CH2;
n je 0;
Ar je benzoksazolonil ili supstituirani benzoksazolonil; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
5. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, što
A je CH2;
n je 0;
Ar· je indolil ili supstituirani indolil; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
6. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, što
A je C=O ili CHOH;
n je 0 ili 1;
Ar je fenil ili supstituirani fenil; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
7. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time, što
A je O;
Ar je fluorofenil, difluorofenil ili cijanofenil;
Ar1 je kloropiridinil; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
8. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time, što
A je O;
Ar je fluorofenil, difluorofenil ili cijanofenil;
Ar1 je fluoropirimidinil; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
9. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time, što
A je O;
Ar je fluorofenil, difluorofenil ili cijanofenil; Ar1 je fluorofenil; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
10. Spoj prema zahtjevu 4, naznačen time, što
Ar1 je 5-kloro-piridin-2-il; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
11. Spoj prema zahtjevu 4, naznačen time, što
Ar1 je 5-fluoro-piridin-2-il; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
12. Spoj prema zahtjevu 5, naznačen time, što
Ar1 je 5-fluoro-pirimidin-2-il.
13. Spoj prema zahtjevu 7, naznačen time, što
Ar1 je 5-kloro-pirimidin-2-il.
14. Spoj prema zahtjevu 8, naznačen time, što
Ar1 je 5-fluoro-pirimidin-2-il.
15. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što je odabran iz grupe koja se sastoji iz
(7R,9aS)-7-(4-fluorofenoksi)metil-2-(5-kloro-piridin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
(7R,9aS)-7-(3,5-difluorofenoksi)metil-2-(5-kloropiridin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
3-[(7R,9aS)-2-(5-kloro-piridin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil)-3H-benzooksazol-2-on;
3-[(7R,9aS)-2-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil]-3H-benzoksazol-2-on;
(7R,9aS)-7-(4-fluorofenoksi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
(7R,9aS)-7-(3,5-difluorofenoksi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
(7R,9aS)-7-(3,4-difluorofenoksi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
(7R,9aS)-7-(3-cijanofenoksi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
(7R,9aS)-7-(4-cijanofenoksi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
(7R,9aS)-7-(4-jodofenoksi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
(7R,9aS)-7-(4-fluorofenoksi)metil-2-(4-fluorofenil)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-7-(4-fluorofenoksi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-7-(2-karbometoksi-4-fluorofenoksi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-7-(2-bromo-4-fluorofenoksi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-7-(4-fluoro-2-trifluorometilfenoksi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-7-(3,5-difluorofenoksi)metil-2-(5-kloro-piridin2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-7-(4-fluorofenoksi)metil-2-(5-kloro-piridin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-7-(4-fluoro-2-metilfenoksi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-7-(2,4-difluorofenoksi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a] pirazin;
(7S,9aS)-7-(3-metil-fenoksi)metil-2-(5-fluoropirimidin2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-7-(3,4-difluoro-fenoksi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-7-(3,5-difluoro-fenoksi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-7-(3-cijano-fenoksi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-7-(3-trifluorometil-fenoksi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-7-(4-trifluorometil-fenoksi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-7-(3-trifluorometoksi-fenoksi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-7-(3-metoksi-fenoksi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-7-(4-metoksi-fenoksi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
16. Famaceutski kompozit za liječenje ili prevenciju bolesti ili stanja, naznačen time da se liječenje ili prevencija može mijenjati ili olakšati promjenom dopaminom posredovane neurotransmisije u sisavaca, što obuhvaća dopaminergički djelotvornu količinu spoja sukladno zahtjevu 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i farmaceutski prihvatljivi nosač.
17. Metoda za liječenje ili prevenciju bolesti ili stanja, naznačena time da se liječenje ili prevencija može mijenjati ili olakšati promjenom dopaminom posredovane neurotransmisije u sisavaca, što obuhvaća dopaminergički djelotvornu količinu spoja sukladno zahtjevu 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i farmaceutski prihvatljivi nosač.
18. Farmaceutski kompozit za liječenje ili prevenciju bolesti ili stanja, naznačen time da se liječenje ili prevencija može mijenjati ili olakšati promjenom dopaminom posredovane neurotransmisije, što obuhvaća djelotovornu količinu spoja koja se veže za D4 receptor sukladno zahtjevu 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i farmaceutski prihvatljivi nosač.
19. Metoda za liječenje ili prevenciju bolesti ili stanja, naznačena time da se liječenje ili prevencija može mijenjati ili olakšati promjenom dopaminom posredovane neurotransmisije u sisavaca, što obuhvaća djelotovornu količinu spoja koja se veže za D4 receptor sukladno zahtjevu 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
20. Farmaceutski kompozit za liječenje ili prevenciju bolesti ili stanja, naznačen time da se liječenje ili prevencija može mijenjati ili olakšati promjenom dopaminom posredovane neurotransmisije u sisavaca, što obuhvaća primjenu spomenutim sisavcima određenu količinu spoja sukladno zahtjevu 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je djelotvorna u liječenju ili prevenciji takvog stanja.
21. Metoda za liječenje ili prvenciju bolesti ili stanja, naznačena time da se liječenje ili prevencija može mijenjati ili olakšati promjenom dopaminom posredovane neurotransmisije u sisavaca, što obuhvaća primjenu spomenutim sisavcima određenu količinu spoja sukladno zahtjevu 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je djelotvorna u liječenju ili prevenciji takvog stanja.
22. Uporaba spoja prema zahtjevu 1, naznačenog time što što se koristi za liječenje, prevenciju ili dijagnozu psihotičkih bolesti kao što su afektivna psihoza, shizofrenija i shizoafektivne bolesti.
23. Uporaba spoja prema zahtjevu 1, naznačenog time što što se koristi za liječenje, prevenciju ili dijagnozu bolesti kretanja kao što su ekstrapiramidalne nuspojave zbog neuroleptičkih agenasa, neuroleptičkog malignog sindroma, tardivne diskinezije ili Gilles De La Tourette-ovog sindroma.
24. Uporaba spoja prema zahtjevu 1, naznačenog time što što se koristi za liječenje, prevenciju ili dijagnozu bolesti kretanja kao što su Parkinsonova bolest ili Huntingtonova bolest.
25. Uporaba spoja prema zahtjevu 1, naznačenog time što što se koristi za liječenje, prevenciju ili dijagnozu gastrointestinalnih bolesti kao što je sekrecija želučane kiseline.
26. Uporaba spoja prema zahtjevu 1, naznačenog time što što se koristi za liječenje, prevenciju ili dijagnozu gastrointestinalnih bolesti kao što je emezija.
27. Uporaba spoja prema zahtjevu 1, naznačenog time što što se koristi za liječenje, prevenciju ili dijagnozu zloupotrebe lijekova, zavisnosti o lijekovima ili zloupotrebe tvari.
28. Uporaba spoja prema zahtjevu 1, naznačenog time što što se koristi za liječenje, prevenciju ili dijagnozu vaskularnih i kardiovaskularnih bolesti kao što su kongestuivni srčani zastoj i hipertenzija.
29. Uporaba spoja prema zahtjevu 1, naznačenog time što što se koristi za liječenje, prevenciju ili dijagnozu okularnih bolesti.
30. Uporaba spoja prema zahtjevu 1, naznačenog time što što se koristi za liječenje, prevenciju ili dijagnozu poremećaja spavanja.
31. Spoj formule
[image]
naznačen time što je Ar1 5-fluoropirimidin-2-il ili 5-kloropiridin-2-il i Ar je 4-fluorofenil te njegovi stereoizomeri, optički izomeri i njihove soli.
32. Spoj prema zahtjevu 31, naznačen time što je odabran iz grupe koja se sastoji iz
(7R,9aS)-7-hidroksimetil-2-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-1Hpirido[1,2a]pirazin;
(7R,9aS)-7-(4-fluorofenoksi)metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-1H-pirido[1,2a]pirazin;
(7S,9aS)-7-hidroksimetil-2-(5-kloro-piridin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-1H-pirido[1,2a]pirazin;
(7R,9aS)-7-hidroksimetil-2-(5-kloropiridin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-1H-pirido[1,2a]pirazin; i
(7S,9aS)-7-hidroksimetil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-1H-pirido[1,2a]pirazin.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US31547094A | 1994-09-30 | 1994-09-30 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP950507A2 true HRP950507A2 (en) | 1997-08-31 |
HRP950507B1 HRP950507B1 (en) | 2002-06-30 |
Family
ID=23224581
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR950507A HRP950507B1 (en) | 1994-09-30 | 1995-09-29 | 2,7-SUBSTITUTED OCTAHYDRO-1H-PYRIDO(1,2-a)PYRAZINE DERIVATIVES |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5852031A (hr) |
EP (1) | EP0783503B1 (hr) |
JP (1) | JP3287574B2 (hr) |
KR (1) | KR100244848B1 (hr) |
CN (1) | CN1068327C (hr) |
AT (1) | ATE209648T1 (hr) |
AU (1) | AU681310B2 (hr) |
BR (1) | BR9504230A (hr) |
CA (1) | CA2200959C (hr) |
CO (1) | CO4410335A1 (hr) |
CZ (1) | CZ285090B6 (hr) |
DE (1) | DE69524241T2 (hr) |
DK (1) | DK0783503T3 (hr) |
ES (1) | ES2166830T3 (hr) |
FI (1) | FI113655B (hr) |
HR (1) | HRP950507B1 (hr) |
HU (1) | HUT77354A (hr) |
IL (1) | IL115384A (hr) |
MX (1) | MX9702350A (hr) |
MY (1) | MY113729A (hr) |
NO (1) | NO308995B1 (hr) |
NZ (1) | NZ290936A (hr) |
PE (1) | PE47196A1 (hr) |
PL (1) | PL180899B1 (hr) |
PT (1) | PT783503E (hr) |
RU (1) | RU2163239C2 (hr) |
SI (1) | SI9520096A (hr) |
SK (1) | SK284341B6 (hr) |
TR (1) | TR199501194A2 (hr) |
TW (1) | TW406081B (hr) |
UA (1) | UA50720C2 (hr) |
WO (1) | WO1996010571A1 (hr) |
YU (1) | YU63795A (hr) |
ZA (1) | ZA958223B (hr) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6231833B1 (en) * | 1999-08-05 | 2001-05-15 | Pfizer Inc | 2,7-substituted octahydro-1H-pyrido[1,2-A]pyrazine derivatives as ligands for serotonin receptors |
US6992188B1 (en) | 1995-12-08 | 2006-01-31 | Pfizer, Inc. | Substituted heterocyclic derivatives |
CA2240594C (en) * | 1995-12-21 | 2001-07-24 | Pfizer Limited | 2,7-substituted octahydro-pyrrolo¬1,2-a|pyrazine derivatives |
US6281216B1 (en) * | 1998-02-09 | 2001-08-28 | Duphar International Research B.V. | 2-aminoquinoline derivatives having d4-agonistic activity |
EP0953567A3 (en) | 1998-04-29 | 2003-04-02 | Pfizer Products Inc. | Bicyclic substituted piperazine-, piperidine- and tetrahydropyridine derivatives, their preparation and their use as agents with central dopaminergic (dopamine D4 receptor) activity |
GT199900060A (es) * | 1998-05-22 | 2000-10-14 | Polimorfos de un monoclorhidrato de pirazina cristalino y sus composiciones farmacèuticas. | |
GB0010757D0 (en) | 2000-05-05 | 2000-06-28 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0011013D0 (en) * | 2000-05-09 | 2000-06-28 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
EP1177792A3 (en) * | 2000-07-27 | 2002-10-23 | Pfizer Products Inc. | Dopamine D4 Ligands for the treatment of novelty-seeking disorders |
US6670476B2 (en) | 2000-11-29 | 2003-12-30 | Pfizer Inc. | Resolution of trans-7-(hydroxy-methyl)octa-hydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazine |
GB0121941D0 (en) | 2001-09-11 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3388128A (en) * | 1965-09-03 | 1968-06-11 | Allan R. Day | Substituted 1, 4-diazabicyclo [4. 4. 9] decanes |
US4182763A (en) * | 1978-05-22 | 1980-01-08 | Mead Johnson & Company | Buspirone anti-anxiety method |
US4517187A (en) * | 1982-10-18 | 1985-05-14 | Pennwalt Corporation | 1,3,4,6,7-11b-Hexahydro-7-phenyl-2H-pyrazino[2,1-a]isoquinolines methods of preparation, and use as antidepressants |
DE3564683D1 (en) * | 1984-08-07 | 1988-10-06 | Cortial | 4-(arylpiperazinylethylaminoethoxy) phenol derivatives, process for their preparation and their therapeutical application |
US4704390A (en) * | 1986-02-13 | 1987-11-03 | Warner-Lambert Company | Phenyl and heterocyclic tetrahydropyridyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents |
IT1204803B (it) * | 1986-02-17 | 1989-03-10 | Acraf | Composto farmacologicamente attivo e composizioni farmaceutiche che lo contengono,procedimento per prepararlo e intermedio utile in detto procedimento |
US4788290A (en) * | 1987-12-11 | 1988-11-29 | American Home Products Corporation | Serotonergic pyrazine derivatives |
SE8803429D0 (sv) * | 1988-09-28 | 1988-09-28 | Pharmacia Ab | Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives |
MX19222A (es) * | 1989-01-23 | 1993-12-01 | Pfizer | Agentes ansioliticos bis-aza-biciclicos |
ATE120746T1 (de) * | 1991-01-31 | 1995-04-15 | Pfizer | Recematspaltung von trans-2-(2-pyrimidinyl)-7- (hydroxymethyl)octahydro-2h-pyrido(1,2-a>- pyrazin. |
US5185449A (en) * | 1991-02-27 | 1993-02-09 | Pfizer Inc. | Process and intermediate for certain bis-aza-bicyclic anxiolytic agents |
US5157034A (en) * | 1991-02-27 | 1992-10-20 | Pfizer Inc. | Neuroleptic perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazines |
ES2099820T3 (es) * | 1991-02-27 | 1997-06-01 | Pfizer | Procedimiento para la preparacion de trans-piperidina-2,5-dicarboxilatos. |
ES2096099T3 (es) * | 1991-09-25 | 1997-03-01 | Pfizer | Perhidro-1h-pirido(1,2,a)pirazinas 2-sustituidas neurolepticas. |
US5719286A (en) * | 1992-06-16 | 1998-02-17 | Pfizer Inc. | Process and intermediates for bis-aza-bicyclic anxiolytic agents |
JPH08502958A (ja) * | 1992-10-23 | 1996-04-02 | メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド | ドーパミンレセプターサブタイプリガンド |
WO1994010145A1 (en) * | 1992-10-23 | 1994-05-11 | Merck Sharp & Dohme Limited | Dopamine receptor subtype ligands |
NZ261593A (en) * | 1993-03-01 | 1996-09-25 | Merck Sharp & Dohme | 3-piperazinylmethly-1h-indolopyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
EP0687267B1 (en) * | 1993-03-01 | 1999-09-01 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Pyrrolo-pyridine derivatives as ligands of dopamine receptor |
US5576319A (en) * | 1993-03-01 | 1996-11-19 | Merck, Sharp & Dohme Ltd. | Pyrrolo-pyridine derivatives |
EP0687255A1 (en) * | 1993-03-05 | 1995-12-20 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Quinolone derivatives as dopamine d4 ligands |
GB9416162D0 (en) * | 1994-08-10 | 1994-09-28 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
-
1995
- 1995-08-24 ES ES95927915T patent/ES2166830T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-24 RU RU97105362/04A patent/RU2163239C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-08-24 UA UA97031431A patent/UA50720C2/uk unknown
- 1995-08-24 PT PT95927915T patent/PT783503E/pt unknown
- 1995-08-24 MX MX9702350A patent/MX9702350A/es unknown
- 1995-08-24 NZ NZ290936A patent/NZ290936A/en unknown
- 1995-08-24 PL PL95319636A patent/PL180899B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-08-24 CN CN95195356A patent/CN1068327C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-24 HU HU9702037A patent/HUT77354A/hu unknown
- 1995-08-24 US US08/809,145 patent/US5852031A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-24 AU AU31893/95A patent/AU681310B2/en not_active Ceased
- 1995-08-24 WO PCT/IB1995/000689 patent/WO1996010571A1/en active IP Right Grant
- 1995-08-24 JP JP51155196A patent/JP3287574B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-24 SI SI9520096A patent/SI9520096A/sl not_active IP Right Cessation
- 1995-08-24 DK DK95927915T patent/DK0783503T3/da active
- 1995-08-24 CA CA002200959A patent/CA2200959C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-24 AT AT95927915T patent/ATE209648T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-08-24 KR KR1019970702080A patent/KR100244848B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-08-24 DE DE69524241T patent/DE69524241T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-24 EP EP95927915A patent/EP0783503B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-24 CZ CZ97947A patent/CZ285090B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-08-24 SK SK325-97A patent/SK284341B6/sk unknown
- 1995-09-18 TW TW084109759A patent/TW406081B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-09-21 IL IL11538495A patent/IL115384A/xx active IP Right Grant
- 1995-09-25 MY MYPI95002850A patent/MY113729A/en unknown
- 1995-09-26 PE PE1995279990A patent/PE47196A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-09-28 CO CO95045095A patent/CO4410335A1/es unknown
- 1995-09-29 BR BR9504230A patent/BR9504230A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-09-29 YU YU63795A patent/YU63795A/sh unknown
- 1995-09-29 HR HR950507A patent/HRP950507B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-09-29 ZA ZA958223A patent/ZA958223B/xx unknown
- 1995-09-29 TR TR95/01194A patent/TR199501194A2/xx unknown
-
1997
- 1997-03-25 NO NO971416A patent/NO308995B1/no unknown
- 1997-03-27 FI FI971310A patent/FI113655B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI751585B (zh) | 類升糖素肽1受體促效劑 | |
AU775093B2 (en) | 2,7-substituted octahydro-1H-pyrido(1,2-a)pyrazine derivatives as ligands for serotonin receptors | |
HRP950507A2 (en) | 2,7-SUBSTITUTED OCTAHYDRO-1H-PYRIDO(1,2-a)PYRAZINE DERIVATIVES | |
US20120083489A1 (en) | Bis-pyridylpyridones as melanin-concentrating hormone receptor antagonists | |
US5714487A (en) | 2,7-substituted octahydro-pyrrolo 1,2-a!pyrazine derivatives | |
WO2010141540A1 (en) | Bis-pyridylpyridones as melanin-concentrating hormone receptor 1 antagonists | |
JP2001501949A (ja) | 中枢神経系疾患を処置することに有用な5―ヘテロ原子を含有するアルキル置換された―3―オキソ―ピリド(1,2―a)ベンゾイミダゾール―4―カルボキサミド誘導体 | |
WO2022217265A1 (en) | Taar1 and serotonin modulators, and pharmaceutical compositions, and methods of use thereof | |
TW202309035A (zh) | 作為TRPA1抑制劑之咪唑并[4,5-d]噠嗪酮基衍生物 | |
JP2020519694A (ja) | オレキシン受容体アンタゴニス | |
MXPA00006403A (en) | 2,7-substituted octahydro-1h-pyrido[1,2-a]pyrazine derivatives | |
MXPA00009566A (en) | Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-tetrahydro-9h pyrimidino[2,3-b]indole and 5,6,7, 8-tetrahydro-9h-pyrimidino[4,5-b]indole derivatives:crf1 specific ligands |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
B1PR | Patent granted | ||
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20050314 Year of fee payment: 10 |
|
PBON | Lapse due to non-payment of renewal fee |
Effective date: 20050930 |