HRP940417A2 - Solid curative forms with reliable release of alprazolame active substance and a process of the production thereof - Google Patents
Solid curative forms with reliable release of alprazolame active substance and a process of the production thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HRP940417A2 HRP940417A2 HRP940417A HRP940417A2 HR P940417 A2 HRP940417 A2 HR P940417A2 HR P940417 A HRP940417 A HR P940417A HR P940417 A2 HRP940417 A2 HR P940417A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- active substance
- alprazolam
- water
- polyvinylpyrrolidone
- ethanol
- Prior art date
Links
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims description 8
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 claims description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 10
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 6
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims description 4
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 4
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 4
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 4
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 claims description 3
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 3
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 3
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 3
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 claims description 3
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 3
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Tehničko područje izuma
Prikazani izum se odnosi na nove krute ljekovite oblike s pouzdanim otpuštanjem aktivne supstance alprazolama (kemijski: 8-kloro-1-metil-6-fenil-4H[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin) te na novi postupak njihove pripreme. Alprazolam je dobro poznati anksiolitik.
Tehnički problem
Da bi se postigla optimalna apsorpcija i tako optimalna terapeutska učinkovitost, potrebno je osigurati odgovarajuću kinetiku otapanja aktivne supstance. Kod upotrebe terapeutski aktivnih supstanci, npr. alprazolama, niska topivost i brzina otapanja često predstavljaju problem. Zbog regulativnih zahtjeva, najprikladniji je fizikalni pristup rješavanju problema niske topivosti i brzine otapanja, što znači da s formulacijsko tehnološkim rješenjima utječemo na oba parametra topivosti, te je glavni naglasak na brzini i profilu topivosti.
Stanje tehnike
Dobro je poznato da na topivost i brzinu otapanja aktivne supstance, pored ostalog, utječe i njezin polimorfizam. Metastabilne modifikacije vrlo često pokazuju veću topivost i brzinu otapanja, što je posljedica niže energije kristalne rešetke.
Za formuliranje terapeutskih pripravaka s u vodi slabo topivom terapeutski aktivnom supstancom, bilo bi pogodno izabrati metastabilne modifikacije. Naravno fizikalne i kemijska stabilnost metastabilne modifikacije aktivne supstance (samo supstance kao i formulacije) može predstavljati problem. U toku tehnološkog postupka pripreme formulacije ili za vrijeme starenja, metastabilne modifikacije se vrlo često promjene u stabilnije oblike čime se mijenjaju biofarmaceutske karakteristike (također i biološka raspoloživost). Polimorfizam i polimorfozne promjene u gotovim formulacijama su od posebne važnosti kod terapeutski aktivnih supstanci koje se primjenjuju u malim dozama i čije su topivosti i brzina otapanja vrlo niski.
U literaturi (US patent broj 4,721,709) je opisan tehnološki postupak kojim je postignuto brzo otapanje benzodiazepina, među njima je, isto tako, spomenuti alprazolam. Taj patent niti ne opisuje niti ne rješava problem polimorfizma alprazolama i njegov utjecaj na brzinu i profil otapanja i biološke raspoloživosti.
Opis rješenja tehničkog problema
Prikazani izum uključuje tehnološke postupke pripreme kao i sastav krutih ljekovitih oblika [kapsula, tableta (klasičnih i film-tableta) i dražeja] kojim se eliminira problem polimorfizma upotrijebljene aktivne supstance, tj. alprazolama, te se tako osigurava stabilno i brzo otpuštanje aktivne supstance koje nije ovisno o fizikalnim karakteristikama upotrijebljene aktivne supstance. Pod izrazom “otpuštanje”, podrazumijeva se kinetika otapanja i topivosti aktivne supstance. Formulacija i tehnološki postupak njezine pripreme su opisani u predloženom izumu pri čemu se osigurava brzo i pouzdano otapanje alprazolama iz formulacije, te su brzina i profil otapanja nezavisni od fizikalnih karakteristika polaznog alprazolama, dok je istovremeno tehnološki postupak pripreme te formulacije jedinstveniji od onog opisanog u citiranom US patentu.
Prvi predmet prikazanog izuma su kruti ljekoviti oblici s pouzdanim otpuštanjem terapeutski aktivne supstance alpralozama (kemijski: 8-kloro-1-metil-6-fenil-4H[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin) koji sadrži 0,1 do 15 mg, povoljnije 0,25 do 5 mg alpralozama, 0,1 do 80 mg u vodi topive podloge poput alfa-, beta- i gama- ciklodekstrina, mono-, di-, oligo- i poli- saharida i polivinil pirolidona s prosječnom molekularnom masom od 25000 do 120000, te u vodi ne-topive hidrofilne podloge poput poroznih ili ne-poroznih silicijevih dioksida, titanavog dioksida i aluminijevog oksida, nadalje 0,01 do 15 mg neionske površinski aktivne supstance s HLB vrijednosti 13 do 18, povoljnije 14.5 do 15.5, te dezintegrator u koncentraciji 2 do 20% izabran između natrijevog škrobnog glikolata, mrežasto povezanog polivinilpirolidona i mrežasto povezane natrijeve karboksimetilceluloze, povoljan je mrežasto povezan polivinilpirolidon.
Novi kruti ljekoviti oblici s pouzdanim otpuštanjem terapeutski aktivne supstance alprazolama su pripremljeni u skladu s jednim od slijedećih postupaka:
1. - podloga se dispergira, mehaničkim miješanjem, u otopinu alprazolama u izabranom otapalu, koji se zatim evaporira pod smanjenim tlakom.
2. - podloga se dispergira, mehaničkim miješanjem, u otopinu alprazolama u izabranom otapalu. Disperzija se zatim raspršuje u “Spray dryer”-u.
3. - pripremi se otopina alprazolama u izabranom otapalu i ona se zatim raspršuje na izabranu podlogu u fluidiziranom ležištu.
Idući predmet izuma je postupak pripreme ranije spomenutih novih krutih ljekovitih oblika s pouzdanim otpuštanjem terapeutski aktivne supstance alprazolama (kemijski: 8-kloro-1-metil-6-fenil-4H[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzo diazepin) koji se provodi tako da se aktivna supstanca iz otopine dovede na površinu podloge evaporacijom uz smanjeni tlak ili raspršivanjem u “spray dryer”-u ili postupkom odlaganja u fluidiziranom ležištu. Kao otapala se koriste voda i organska otapala s točkom vrelišta ispod 100ºC pri normalnom atmosferskom tlaku. Povoljno je koristiti etanol i etanolno-vodene smjese pri koncentraciji 50 do 96% vol. etanola.
Dodatne farmaceutski prihvatljive pomoćne tvari osiguravaju raspadanje terapeutskih oblika - tableta prema izumu - u t < 1 minuta i izabrane su između kukuruznog škroba (0 - 70%), laktoze (0 - 70%), koloidnog silicijevog dioksida (0 - 10%), magnezij stearata (0 - 5%), stearinske kiseline (0 - 5%), polivinilpirolidona 0 - 20%).
Dodatak superdezintegratora ima kritični utjecaj na raspadljivost tableta i tako na kinetiku otapanja alprazolama. Kao superdezintegrator može se koristiti mrežasto povezan polivinilpiperolidon, mrežasto povezana natrijeva karboksimetilceluloza ili natrijev škrobni glikolat; povoljno je upotrijebiti mrežasto povezan polivinilpirolidon. Navedene supstance su spojene u formulaciju na takav način da se osigurava optimalna kinetika otapanja alprazolama, tj. 90% u 10 minuta. U našim je preformulacijskim proučavanjima pronađeno da se alprazolom javlja u najmanje dvije polimorfne modifikacije koje su obje prisutne na tržištu. Pomoću prikazanog izuma, naravno rješavamo problem različitih polimorfnih modifikacija prisutnih na tržištu.
Primjeri
1. Depozit alprazolama na laktozi
Ι. alprazolam 10%
laktoza do 100%
etanol (96%) q.s.
Alprazolam se otopi u etanolu. Postupak depozicije aktivne supstance na laktozu kao na podlogu je proveden jednim od slijedećih postupaka:
A - postupkom evaporacije otapala iz disperzije pod smanjenim tlakom, ili
B - postupkom raspršivanja disperzije u “Spray dryre”-u, ili
C - postupkom depozicije u fluidiziranom ležištu.
Produkt se zatim usitni u prah i prosije kroz sito veličine otvora 30 mesha.
ΙΙ. alprazolam 10%
TweenR 80 1% (TweedR 80 je polietilen oksid sorbitan monooleat)
laktoza do 100%
etanol (96%) q.s.
Postupak pripreme je jednak kao pod Ι.
2. Tablete s depozitima alprazolama na podlogama
alprazolam depozit (5%) 7.70%
kukuruzni škrob 24.00%
laktoza 62.25%
polivinilpirolidon 3.00%
magnezij stearat 0.05%
boja 0.004%
mrežasto povezana CMC-Na 3.00%
Tablete su pripremljen direktnim tiskanjem ranije spomenutih sastojaka.
3. Usporedba profila otapanja alprazolama s različitim podlogama (slika 1).
Claims (3)
1. Kruti ljekoviti oblici s pouzdanim otpuštanjem terapeutski aktivne supstance alprazolama (kemijski: 8-kloro-1-metil-6-fenil-4H[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin), naznačen time, da sadrži 0,1 do 15 mg, povoljnije 0,25 do 5 mg alprazolama, 0,1 do 80 mg u vodi topive podloge poput alfa-, beta- i gama- ciklodekstrina, mono-, di-, oligo- i poli- saharida ili polivinilpirolidona prosječne molekularne mase 25000 do 120000, te u vodi ne-topive hidrofilne podloge poput poroznih i neporoznih silicijevih dioksida, titanavog dioksida i aluminijevog oksida, te nadalje 0,01 do 15 mg neionske površinski aktivne supstance s HLB vrijednosti 13 do 18, povoljnije 14.5 do 15.5, te sredstvo za raspadanje u koncentraciji 2 do 20% izabrano između natrijevog škrobnog glikolata, mrežasto povezanog polivinilpirolidona i mrežasto povezane natrijeve karboksimetilceluloze.
2. Postupak pripreme krutih ljekovitih oblika s pouzdanim otpuštanjem aktivne supstance alprazolama (kemijski: 8-kloro-1-metil-6-fenil-4H[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin), naznačen time, da je 0,1 do 15 mg, terapeutski aktivne supstance alprazolama , nanešeno na površinu 0,1 mg do 80 mg podloge izabrane između u vodi topivih podloga poput alfa-, beta- i gama- ciklodekstrina, mono-, di-, oligo- i poli- saharida ili polivinilpirolidona prosječne molekularne mase 25000 do 120000, te u vodi netopivih hidrofilnih podloga poput poroznih ili neporoznih silicijevih dioksida, titanovog dioksida i aluminijevog oksida, iz otopine u otapalu izabranom između vode i organskih otapala s točkom vrelišta ispod 100ºC pri normalnom atmosferskom tlaku, evaporacijom otapala pri smanjenom tlaku ili raspršivanjem “spray dryer”-u ili postupkom odlaganja u fluidiziranom ležištu u prisutnosti 0,01 do 15 mg neionske površinsko aktivne supstance s HLB vrijednosti 13 do 18, povoljnije 14,5 do 15,5 i u prisutnosti sredstva za raspadanje u koncentraciji 2 do 20% izabranom između natrijevog škrobnog glikolata, mrežasto povezanog polivinilpirolidona i mrežasto povezane natrijeve karboksimetilceluloze.
3. Postupak prema zahtjevu 2, naznačen time, da je upotrebljeno otapalo etanol ili etanolno-vodena smjesa u koncentraciji 50 do 96% vol. Etanola
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HRP940417 HRP940417A2 (en) | 1994-07-21 | 1994-07-21 | Solid curative forms with reliable release of alprazolame active substance and a process of the production thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HRP940417 HRP940417A2 (en) | 1994-07-21 | 1994-07-21 | Solid curative forms with reliable release of alprazolame active substance and a process of the production thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP940417A2 true HRP940417A2 (en) | 1997-04-30 |
| HRP940417B1 HRP940417B1 (hr) | 1999-08-31 |
Family
ID=10946141
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP940417 HRP940417A2 (en) | 1994-07-21 | 1994-07-21 | Solid curative forms with reliable release of alprazolame active substance and a process of the production thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HR (1) | HRP940417A2 (hr) |
-
1994
- 1994-07-21 HR HRP940417 patent/HRP940417A2/hr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HRP940417B1 (hr) | 1999-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5405619A (en) | Controlled release therapeutic system for liquid pharmaceutical formulations | |
| EP1231903B1 (en) | Coating of tablet cores | |
| CA2390933C (en) | Oral solid preparation comprising 4-(2-methyl-1-imidazolyl)-2,2-diphenylbutylamide | |
| JP2003504324A (ja) | 味がマスクされ、活性成分を即時放出する、被覆された顆粒の製造方法 | |
| NO176203B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av ibuprofentabletter med forsinket frigjöring | |
| IL141764A (en) | Controlled-release pharmaceutical formulations containing CGMP PDE-5 inhibitor | |
| RU2669351C1 (ru) | Покрытая пленкой таблетка, содержащая холина альфосцерат, и способ ее изготовления | |
| JP2001501207A (ja) | コーティングされた粒子製剤 | |
| US20040081691A1 (en) | Granules containing a plant substance and process for preparing them | |
| AU616562B2 (en) | Controlled release therapeutic system for liquid pharmaceutical formulations | |
| AU2009315449B2 (en) | Novel method for preparing granulates of active principles, and granulates obtained thereof | |
| CA2363376A1 (en) | Solid pharmaceutical compositions for oral administration comprising itraconazole | |
| HRP940417A2 (en) | Solid curative forms with reliable release of alprazolame active substance and a process of the production thereof | |
| JPH0338248B2 (hr) | ||
| EP0636023B1 (en) | Aminoguanidine spray drying process | |
| KR102195162B1 (ko) | 타다라필 함유 고체분산체 및 이의 제조방법 | |
| KR100435514B1 (ko) | 실데나필 젖산염의 속효제형 | |
| RU2142791C1 (ru) | Твердая лекарственная форма, способная к стабильному выделению активного вещества альпразолама, и способ ее получения | |
| SI9300086A (sl) | Trdne zdravilne oblike z zanesljivim odpuščanjem učinkovine alprazolama in postopek za njihovo pripravo | |
| CZ289649B6 (cs) | Pevné lékové formy se spolehlivým uvolňováním aktivní sloľky alprazolamu a způsob jejich přípravy | |
| JP7391521B2 (ja) | 勃起不全治療用医薬組成物 | |
| RU2145213C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая ноотропным действием, и способ ее получения | |
| SK280799B6 (sk) | Tuhé liekové formy so spoľahlivým uvoľňovaním tera | |
| PL174889B1 (pl) | Stała postać leku w postaci dawki jednostkowej zawierającego 8-chloro-1-metylo- 6-fenylo-4H-[1,2,4]-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepinę jako substancję czynną i sposób wytwarzania tej stałej postaci leku | |
| JP2002241275A (ja) | 成分の昇華を抑制した経口固形製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| B1PR | Patent granted | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20050603 Year of fee payment: 12 |
|
| PBON | Lapse due to non-payment of renewal fee |
Effective date: 20060722 |