SI9300086A - Trdne zdravilne oblike z zanesljivim odpuščanjem učinkovine alprazolama in postopek za njihovo pripravo - Google Patents

Abstract

Trdne zdravilne oblike z zanesljivim odpuščanjem zdravilne učinkovine alprazolama (kemično:8-kloro-1-metil-6-fenil-4H [1,2,4] triazolo [4,3-al [1,4]-benzodiazepina), ki vsebujejo 0,1 do 15 mg, prednostno 0,25 do 5 mg alprazolama, 0,1 do 80 mg vodotopnih nosilcev, kot so alfa-, beta- in gamaciklodekstrini, mono-, di-, oligo- in poli-saharidi, ali polivinil pirolidon s povprečno molsko maso 25.000 do 120.000, ter v vodi netopnih hidrofilnih nosilcev, kot so porozni in neporozni silicijevi dioksidi, titanov dioksid in aluminijev oksid, nadalje 0,01 do 15 mg neionske površinsko aktivne snovi s HLB vrednostjo 13 do 18, prednostno 14,5 do 15,5, in dezintegrator v koncentraciji 2 do 20%, izbran izmed natrijevega škrobnega glikolata, premreženega polivinilpirolidona in premrežene natrijeve karboksimetilceluloze, pred- nostno premreženega polivinil pirolidona; ter postopek za njihovo izdelavo.

Description

(57) Trdne zdravilne oblike z zanesljivim odpuščanjem zdravilne učinkovine alprazolama (kemično:8-kloro-1-metil-6-fenil-4H [1,2,4] triazolo [4,3-al [1,4]-benzodiazepina), ki vsebujejo 0,1 do 15 mg, prednostno 0,25 do 5 mg alprazolama, 0,1 do 80 mg vodotopnih nosilcev, kot so alfa-, beta- in gamaciklodekstrini, mono-, di-, oligo- in poli-saharidi, ali polivinil pirolidon s povprečno molsko maso 25.000 do 120.000, ter v vodi netopnih hidrofilnih nosilcev, kot so porozni in neporozni silicijevi dioksidi, titanov dioksid in aluminijev oksid, nadalje 0,01 do 15 mg neionske površinsko aktivne snovi s HLB vrednostjo 13 do 18, prednostno 14,5 do 15,5, in dezintegrator v koncentraciji 2 do 20%, izbran izmed natrijevega škrobnega glikolata, premreženega polivinilpirolidona in premrežene natrijeve karboksimetilceluloze, pred- nostno premreženega polivinil pirolidona; ter postopek za njihovo izdelavo.

KRKA, tovarna zdravil, p.o.

TRDNE ZDRAVILNE OBLIKE Z ZANESLJIVIM ODPUŠČANJEM UČINKOVINE ALPRAZOLAMA IN POSTOPEK ZA NJIHOVO PRIPRAVO

Tehnično področje izuma

Predloženi izum se nanaša na nove trdne zdravilne oblike z zanesljivim odpuščanjem učinkovine alprazolama (kemično: 8-kloro-l-metil-6-fenil4H[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepina) in na postopek za njihovo pripravo. Alprazolam je znan anksiolitik.

Tehnični problem

Za dosego optimalne absorpcije in s tem optimalnega terapevtskega efekta moramo zagotoviti ustrezno kinetiko raztapljanja zdravilne učinkovine. Problematika nizke topnosti in hitrosti raztapljanja pogosto predstavlja problem pri uporabi zdravilnih učinkovin, npr. alprazolama. Zaradi regulativnih zahtev je najprimernejši fizikalni pristop k reševanju problema prenizke topnosti in hitrosti raztapljanja, kar pomeni, da s formulacijsko2

-tehnološkimi rešitvami vplivamo na oba parametra raztapljanja, pri čemer je glavni poudarek na hitrosti, oziroma profilu raztapljanja.

Stanje tehnike

Znano je, da na topnost, oz. hitrost raztapljanja zdravilne učinkovine poleg ostalega vpliva tudi njen polimorfizem. Metastabilne modifikacije najpogosteje izkazujejo večjo topnost in hitrost raztapljanja, kar je posledica manjše mrežne energije kristalov. Za oblikovanje zdravilnih pripravkov z v vodi slabo topno zdravilno učinkovino bi bilo ugodno izbrati metastabilne modifikacije. Problem pa je v fizikalni in kemični stabilnosti metastabilne modifikacije učinkovine (tako same substance, kot tudi formulacije). Metastabilne modifikacije pri tehnološkem postopku izdelave formulacije ali pri staranju pogosto preidejo v bolj stabilne, zaradi česar pa se spremenijo biofarmacevtske lastnosti pripravka (tudi biološka razpoložljivost).

Polimorfizem in polimorfni prehodi v gotovi formulaciji so še posebej pomembni pri zdravilnih učinkovinah, ki se dozirajo v zelo nizkih dozah in katerih topnost in hitrost raztapljanja sta zelo majhni.

V literaturi (US patent No. 4721709 od 26. 1. 1988) je opisan tehnološki postopek, s katerim dosežejo hitro raztapljanje benzodiazepinov, med njimi je omenjen tudi alprazolam. Patent ne obdeluje in ne rešuje problematike polimorfizma alprazolama in vpliva le-tega na hitrost, oziroma profil raztapljanja in biološko razpoložljivost.

OPIS REŠITVE TEHNIČNEGA PROBLEMA

Predloženi izum vključuje tehnološke postopke priprave in sestavo za formulacije trdnih zdravilnih oblik [kapsul, tablet (klasičnih in obloženih s filmom) ter dražejev], ki eliminirajo problematiko polimorfizma uporabljene učinkovine, t.j. alprazolama in s tem zagotavljajo stabilno, hitro in od fizikalnih lastnosti uporabljene učinkovine neodvisno odpuščanje slednje. Z izrazom odpuščanje opisujemo kinetiko raztapljanja in topnost učinkovine. Formulacija in tehnološki postopek izdelave le-te, opisana v predloženem izumu, zagotavljata zelo hitro in zanesljivo raztapljanje alprazolama iz formulacije, pri čemer sta hitrost in profil raztapljanja neodvisna od fizikalnih lastnosti vhodnega alprazolama, ob hkrati enostavnejšem tehnološkem postopku izdelave, kot je opisan v citiranem US patentu.

Prvi predmet predloženega izuma so trdne zdravilne oblike z zanesljivim odpuščanjem zdravilne učinkovine alprazolama (kemično: 8-kloro-l-metil-6fenil-4H[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepina), ki vsebujejo 0,1 do 15 mg, prednostno 0,25 do 5 mg alprazolama, 0,1 do 80 mg vodotopnih nosilcev, kot so alfa-, beta- in gama- ciklodekstrini, mono-, di-, oligo- in poli-saharidi, ali polivinil pirolidon s povprečno molsko maso 25.000 do 120.000, ter v vodi netopnih hidrofilnih nosilcev, kot so porozni in neporozni silicijevi dioksidi, titanov dioksid in aluminijev oksid, nadalje 0,01 do 15 mg neionske površinsko aktivne snovi s HLB vrednostjo 13 do 18, prednostno 14,5 do

15,5, in dezintegrator v koncentraciji 2 do 20%, izbran izmed natrijevega škrobnega glikolata, premreženega polivinilpirolidona in premrežene natrijeve karboksimetilceluloze, prednostno premreženega polivinilpirolidona.

Nove trdne zdravilne oblike z zanesljivim odpuščanjem zdravilne učinkovine alprazolama izdelamo po eni od naslednjih metod:

- nosilec dispergiramo z mehanskim mešanjem v raztopino alprazolama v izbranem topilu, ki ga nato odparimo pod znižanim tlakom.

- nosilec dispergiramo z mehanskim mešanjem v raztopino alprazolama v izbranem topilu. Disperzijo nato razpršujemo v Spray dryerju.

- pripravimo raztopino alprazolama v izbranem topilu, nato pa raztopino razpršujemo v lebdeči plasti na izbrani nosilec.

Nadaljni predmet izuma je torej postopek za izdelavo zgoraj definiranih novih trdnih zdravilnih oblik z zanesljivim odpuščanjem zdravilne učinkovine alprazolama (kemično: 8-kloro-l-metil-6-fenil-4H[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepina), ki ga izvedemo tako, da zdravilno učinkovino naložimo na površino nosilca iz raztopine ob odparevanju topila pod znižanim tlakom, ali razprševanju v razpršilnem sušilniku (Spray dryer), ali z metodo depozicije v vrtinčasti plasti. Izum vključuje kot topila vodo in organska topila, katerih vrelišče je pod 100 °C pri normalnem zračnem tlaku. Prednostno uporabljamo etanol, oz. etanolno vodne zmesi v koncentraciji 50 - 96 vol % etanola.

Dodane farmacevtsko sprejemljive pomožne snovi zagotavljajo razpadnost zdravilnih oblik - tablet v smislu izuma v t<l min., izberemo pa jih izmed: koruzni škrob (0 - 70%), laktoza (0 - 70%), koloidni silicijev dioksid (0 10%), magnezijev stearat (0 - 5%), stearinska kislina (0 - 5%), polivinilpirolidon (0 - 20%).

Dodatek superdezintegratorja ima kritičen vpliv na razpadnost tablete in s tem na kinetiko raztapljanja alprazolama. Kot superdezintegrator lahko uporabimo premreženi polivinilpirolidon, premreženo natrijevo karboksimetil celulozo ali natrijev škrobni glikolat; prednostno uporabljamo premreženi polivinilpirolidon. Omenjene sestavine združimo v formulacijo na način, ki zagotavlja optimalno kinetiko raztapljanja alprazolama, t.j. 90% v 10 minutah.

V naših predformulacijskih študijah smo ugotovili, da se alprazolam pojavlja v vsaj dveh polimorfnih modifikacijah, ki se hkrati pojavljata na tržišču. S predloženim izumom pa odpravimo problem različnih polimorfnih modifikacij, ki se pojavljajo na tržišču.

IZVEDBENI PRIMERI

1. Depoziti alprazolama na laktozi

I. alprazolam 10% laktoza ad 100% etanol (96 vol %) q.s.

Alprazolam raztopimo v etanolu. Postopek depozicije učinkovine na laktozo kot nosilec izvedemo z eno od naslednjih metod:

A - z metodo odparevanja topila iz disperzije pod znižanim tlakom, ali B - z metodo razprševanja disperzije v Spray dryerju ali C - z metodo depozicije v vrtinčasti plasti.

Produkt nato uprašimo in presejemo skozi sito z velikostjo reže 30 mesh.

II.

alprazolam 10%

Tween^R80 1% (Tween^R80 = polietilenoksid sorbitan monooleat) laktoza ad 100% etanol (96 vol %) q.s.

Postopek izdelave je enak kot pri I.

2. Tablete z depoziti alprazolama na nosilcih

alprazolam depozit (5%)	7,70%
koruzni škrob	24,00%
laktoza	62,25%
polivinilpirolidon	3,00%
magnezijev stearat	0,05%
barvilo	0,004%
premrežena CMC-Na	3,00%

Tablete izdelamo z uporabo zgoraj omenjenih sestavin z direktnim stiskanjem.

3. Primerjava profilov raztapljanja alprazolama z različnimi nosilci (slika 1)

KRKA, tovarna zdravil, p.o.

Claims (2)

1. Trdne zdravilne oblike z zanesljivim odpuščanjem zdravilne učinkovine alprazolama (kemično: 8-kloro-l-metil-6-fenil-4H[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepina), označen s tem, da vsebujejo 0,1 do 15 mg, prednostno 0,25 do 5 mg alprazolama, 0,1 do 80 mg vodotopnih nosilcev, kot so alfa-, beta- in gama- ciklodekstrini, mono-, di-, oligo- in poli-saharidi, ali polivinil pirolidon s povprečno molsko maso 25.000 do 120.000, ter v vodi netopnih hidrofilnih nosilcev, kot poroznih in neporoznih silicijevih dioksidov, titanovega dioksida in aluminijevega oksida, nadalje 0,01 do 15 mg neionske površinsko aktivne snovi s HLB vrednostjo 13 do 18, prednostno 14,5 do

15,5, in dezintegrator v koncentraciji 2 do 20%, izbran izmed natrijevega škrobnega glikolata, premreženega polivinilpirolidona in premrežene natrijeve karboksimetilceluloze.

2. Postopek za izdelavo trdnih zdravilnih oblik z zanesljivim odpuščanjem zdravilne učinkovine alprazolama (kemično: 8-kloro-l-metil-6-fenil4H[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepina), označen s tem, da 0,1 do 15 mg zdravilne učinkovine alprazolama naložimo na površino 0,1 do 80 mg nosilca, izbranega izmed vodotopnih nosilcev, kot so alfa-, beta- in gamaciklodekstrini, mono-, di-, oligo-, in poli-saharidi, ali polivinil pirolidon s povprečno molsko maso 25.000 do 120.000, ter v vodi netopnih hidrofilnih nosilcev, kot so porozni in neporozni silicijevi dioksidi, titanov dioksid ter aluminijev oksid, iz raztopine v topilu, izbranem izmed vode in organskih topil, katerih vrelišče je pod 100 °C pri normalnem zračnem tlaku, ob odparevanju topila pod znižanim tlakom, ali razprševanju v razpršilnem sušilniku (Spray dryer), ali z metodo depozicije v vrtinčasti plasti, v prisotnosti 0,01 do 15 mg neionske površinsko aktivne snovi s HLB vrednostjo 13 do 18, prednostno 14,5 do 15,5, in dezintegratorja v koncentraciji 2 do 20%, izbranega izmed natrijevega škrobnega glikolata, premreženega polivinilpirolidona in premrežene natrijeve karboksimetilceluloze.

3. Postopek po zahtevku 2, označen s tem, da kot topilo uporabimo etanol, oz. etanolno vodne zmesi v koncentraciji 50 - 96 vol % etanola.

KRKA, tovarna zdravil, p.o.

^υ π I I I I I I I | I-1-1-1-1-1

Ο 10 20 30 40 50 60 , 70 t (min)

Legenda:

-ο- Alprazolam (a)

-@- 2,5% lactose 200 (b)

-*-— 2,5% manitol (c)

-—*- Aerosil 200 (d)

-- Bentonit (e)

Slika 1: Vpliv vrste nosilca na profil raztapljanja alprazolama iz depozitov (a - sam alprazolam, b - laktoza, c - manitol, d - koloidni silicijev dioksid, e - bentonit)

IZVLEČEK

Trdne zdravilne oblike z zanesljivim odpuščanjem zdravilne učinkovine alprazolama (kemično: 8-kloro-l-metil-6-fenil-4H[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepina), ki vsebujejo 0,1 do 15 mg, prednostno 0,25 do 5 mg alprazolama, 0,1 do 80 mg vodotopnih nosilcev, kot so alfa-, beta- in gamaciklodekstrini, mono-, di-, oligo- in poli-saharidi, ali polivinil pirolidon s povprečno molsko maso 25.000 do 120.000, ter v vodi netopnih hidrofilnih nosilcev, kot so porozni in neporozni silicijevi dioksidi, titanov dioksid in