HRP20191856T1 - Naftiridinski spojevi kao jak kinaza inhibitori - Google Patents
Naftiridinski spojevi kao jak kinaza inhibitori Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20191856T1 HRP20191856T1 HRP20191856TT HRP20191856T HRP20191856T1 HR P20191856 T1 HRP20191856 T1 HR P20191856T1 HR P20191856T T HRP20191856T T HR P20191856TT HR P20191856 T HRP20191856 T HR P20191856T HR P20191856 T1 HRP20191856 T1 HR P20191856T1
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- optionally substituted
- 4alkyl
- compound
- amino
- 3alkyl
- Prior art date
Links
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 title 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 35
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 24
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 19
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 18
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 15
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 14
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- -1 OC1-3alkyl Chemical group 0.000 claims 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 6
- AUGCSOFQTDKPSO-RGVLZGJSSA-N (e)-n-[3-(dimethylamino)propyl]-n'-hydroxy-2-(naphthalen-1-yloxymethyl)oct-2-enediamide Chemical compound C1=CC=C2C(OC/C(C(=O)NCCCN(C)C)=C\CCCCC(=O)NO)=CC=CC2=C1 AUGCSOFQTDKPSO-RGVLZGJSSA-N 0.000 claims 5
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 5
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 claims 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 235000019000 fluorine Nutrition 0.000 claims 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HKMBKAWBTVFJOO-ZLHONPGZSA-N 2,2-difluoro-1-[(1R,5S)-3-[[7-[(5-methylpyrazolidin-3-yl)amino]-1,6-naphthyridin-5-yl]amino]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]ethanone Chemical compound CC1CC(Nc2cc3ncccc3c(NC3C[C@@H]4CC[C@H](C3)N4C(=O)C(F)F)n2)NN1 HKMBKAWBTVFJOO-ZLHONPGZSA-N 0.000 claims 1
- AASNOMRPOYJIIP-GNEAJKGCSA-N 2-(dimethylamino)-1-[(1R,5S)-3-[[7-[(5-methylpyrazolidin-3-yl)amino]-1,6-naphthyridin-5-yl]amino]-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl]ethanone Chemical compound CC1CC(Nc2cc3ncccc3c(NC3C[C@@H]4CCC[C@H](C3)N4C(=O)CN(C)C)n2)NN1 AASNOMRPOYJIIP-GNEAJKGCSA-N 0.000 claims 1
- JWKYPPQDMJUMOS-VYHVNNPOSA-N 2-methylpropyl (1R,5S)-3-[[2-(hydroxymethyl)-7-[(5-methylpyrazolidin-3-yl)amino]-1,6-naphthyridin-5-yl]amino]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate Chemical compound CC(C)COC(=O)N1[C@H]2CC[C@@H]1CC(C2)Nc1nc(NC2CC(C)NN2)cc2nc(CO)ccc12 JWKYPPQDMJUMOS-VYHVNNPOSA-N 0.000 claims 1
- YVVUBTBQIVSPDN-QFPZOOBNSA-N 5-N-[(1R,5S)-8-(2-fluoroethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-7-N-(5-methylpyrazolidin-3-yl)-1,6-naphthyridine-5,7-diamine Chemical compound CC1CC(Nc2cc3ncccc3c(NC3C[C@@H]4CC[C@H](C3)N4CCF)n2)NN1 YVVUBTBQIVSPDN-QFPZOOBNSA-N 0.000 claims 1
- AZVVKKGVTCXYMH-SEBLRQCZSA-N 5-N-[(1R,5S)-8-(2-methoxyethylsulfonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-7-N-(5-methylpyrazolidin-3-yl)-1,6-naphthyridine-5,7-diamine Chemical compound COCCS(=O)(=O)N1[C@H]2CC[C@@H]1CC(C2)Nc1nc(NC2CC(C)NN2)cc2ncccc12 AZVVKKGVTCXYMH-SEBLRQCZSA-N 0.000 claims 1
- YCNWOFQFCFBTBV-MFGDNUPNSA-N 7-N-(5-methylpyrazolidin-3-yl)-5-N-[(1R,5S)-8-pyridin-3-ylsulfonyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-1,6-naphthyridine-5,7-diamine Chemical compound CC1CC(Nc2cc3ncccc3c(NC3C[C@@H]4CC[C@H](C3)N4S(=O)(=O)c3cccnc3)n2)NN1 YCNWOFQFCFBTBV-MFGDNUPNSA-N 0.000 claims 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 claims 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012275 CTLA-4 inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010056979 Colitis microscopic Diseases 0.000 claims 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims 1
- 206010058838 Enterocolitis infectious Diseases 0.000 claims 1
- 206010064212 Eosinophilic oesophagitis Diseases 0.000 claims 1
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims 1
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 claims 1
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 claims 1
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- QRMNTRLOZPNTCG-SEBLRQCZSA-N N-methyl-2-[(1S,5R)-3-[[7-[(5-methylpyrazolidin-3-yl)amino]-1,6-naphthyridin-5-yl]amino]-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl]acetamide Chemical compound CNC(=O)CN1[C@H]2CCC[C@@H]1CC(C2)Nc1nc(NC2CC(C)NN2)cc2ncccc12 QRMNTRLOZPNTCG-SEBLRQCZSA-N 0.000 claims 1
- 229910003827 NRaRb Inorganic materials 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 claims 1
- 206010036783 Proctitis ulcerative Diseases 0.000 claims 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 claims 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 claims 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 1
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 claims 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims 1
- 208000008609 collagenous colitis Diseases 0.000 claims 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 201000000708 eosinophilic esophagitis Diseases 0.000 claims 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 claims 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 claims 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 claims 1
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 claims 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 claims 1
- 208000009326 ileitis Diseases 0.000 claims 1
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 208000027139 infectious colitis Diseases 0.000 claims 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 claims 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 claims 1
- 208000004341 lymphocytic colitis Diseases 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 claims 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 claims 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 1
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 claims 1
- 208000014965 pancolitis Diseases 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 claims 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 1
- 206010036784 proctocolitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000017048 proctosigmoiditis Diseases 0.000 claims 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims 1
- 229960003040 rifaximin Drugs 0.000 claims 1
- NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N rifaximin Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C4N=C5C=C(C)C=CN5C4=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 claims 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 claims 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 claims 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims 1
- 229960004914 vedolizumab Drugs 0.000 claims 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Claims (31)
1. Spoj formule (I):
naznačen time, da
R1 je odabran između:
(a) C1-4-alkila, pri čemu je C1-4alkil opcionalno supstituiran s jednim, dva ili tri fluoro ili sa supstituentom odabranim između:
-CN,
-OC1-3alkil,
-C(O)OC1-4alkil,
fenil, pri čemu je fenil po izboru supstituiran s -OH, piridinilom, pri čemu je piridinil po izboru supstituiran s -CN, tetrahidropiranilom, -C(O)NRaRb, pri čemu su Ra i Rb neovisno vodik ili C1-3alkil ili Ra je vodik i Rb je
i skupina izabrana između
(b) skupine odabrane od
pri čemu je m 1 ili 2;
(c) -C(O)R6, pri čemu je R6 odabran između
C1-4alkila, pri čemu je C1-4alkil opcionalno supstituiran s jednim, dva ili tri fluoro ili sa supstituentom odabranim od -OH, -CN, -OC1-4alkil; fenil i -NReRf, pri čemu su Re i Rf neovisno vodik ili C1-3alkil;
C3-6cikloalkil, pri čemu je C3-6cikloalkil opcionalno supstituiran s C1-3alkilom;
piridinil, pri čemu je piridinil po izboru supstituiran s -CN; i
pri čemu je R7 -CN, -CF3, ili -OCH3;
(d) -C(O)OR8, pri čemu je R8 odabran između
C1-4alkila, pri čemu je C1-4alkil opcionalno supstituiran s -CN, C3-6cikloalkil, tetrahidrofuranil ili -ORm, pri čemu je Rm vodik ili C1-3alkil; i
C1-4alkenil; i
(e) -S(O)2R9, pri čemu je R9 odabran između
C1-4-alkila, pri čemu je C1-4alkil opcionalno supstituiran s -CN, OC1-3alkilom, fenilom, piridinilom ili C3-6cikloalkilom,
C1-4alkenilom,
C3-6cikloalkil, pri čemu je C3-6cikloalkil opcionalno supstituiran s C1-3-alkilom,
fenilom,
piridinilom, pri čemu je piridinil po izboru supstituiran s fluoro,
heterocikla koji sadržava 4 do 6 atoma u prstenu, uključujući jedan atom dušika, pri čemu je heterocikl po izboru supstituiran s -CN ili C1-3alkil, pri čemu je C1-3-alkil opcionalno supstituiran s -CN ili -OC1-3-alkilom; i
R2 je odabran između vodika, -OC1-3alkila i -CH2-R10, pri čemu je R10 odabran od -OH, morfolinila, piperidinila, pri čemu je piperidinil po izboru supstituiran s 2fluoro i piperazinilom, pri čemu je piperazinil po izboru supstituiran s metilom;
R3 je odabran između vodika, C1-3alkila, -OC1-3alkila, -C(O)OC1-3alkila, -S(O)2C1-3alkila i -CH2S(O)2C1-3alkila;
R4 je vodik ili -OC1-3alkil;
R5 je vodik ili fluoro; i
n je 1 ili 2;
pod uvjetom da
kada R3 predstavlja -OC1-3alkil i R2, R4 i R5 su svaki vodik, R9 nije fenil;
kada R5 predstavlja fluor, n je 1, a svaki R2, R3 i R4 je vodik, R9 nije fenil; i
kada R5 predstavlja fluor, R3 je metil, a svaki od R2 i R4 je vodik, R1 nije -C(O)OR8;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili stereoizomer.
2. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačen time, da:
R1 je odabran između:
(a) C1-4-alkil, pri čemu je C 1-4alkil opcionalno supstituiran s jednim, dva ili tri fluoro ili sa supstituentom odabranim od -CN;-OC1-3alkyl; fenil, pri čemu je fenil po izboru supstituiran s -OH; piridinil, pri čemu je piridinil po izboru supstituiran s -CN; tetrahidropiranil;-C (O)NHCH3; i
(b) skupina izabrana od
pri čemu m je 1;
(c) -C(O)R6, pri čemu je R6 odabran između C1-4-alkila, pri čemu je C1-4alkil opcionalno supstituiran s jednim, dva ili tri fluoro ili sa supstituentom koji je odabran od -OH i fenila; C3-6cikloalkila, pri čemu je C3-6cikloalkil opcionalno supstituiran s C1-3-alkilom; i
pri čemu R7 je -CN ili -CF3;
(d) -C(O)OR8, pri čemu je R8 odabran između C1-4alkila, pri čemu je C1-4alkil opcionalno supstituiran s -CN, C3-6cikloalkil, tetrahidrofuranilom ili -ORm, pri čemu je Rm vodik ili C1-3alkil; i C1-4alkenil; i
(e) -S(O)2R9, pri čemu je R9 odabran između C1-4alkila, pri čemu je C1-4alkil opcionalno supstituiran s -CN, -OC1-3alkil, fenil, piridinil ili C3-6cikloalkil; C1-4alkenyl; C3-6cikloalkil, pri čemu je C3-6cikloalkil opcionalno supstituiran s C1-3alkilom; piridinil, pri čemu je piridinil po izboru supstituiran s fluoro; heterocikl koji sadržava 4 ili 5 atoma u prstenu, uključujući jedan atom dušika, pri čemu je heterocikl vezan na sumpor dušikovim atomom, a heterocikl je po izboru supstituiran s -CN ili -CH2OCH3; i
R2 je odabran između vodika, -OCH3 i -CH2-R10, pri čemu je R10 odabran između-OH, morfolinila, piperidinila, pri čemu je piperidinil supstituiran sa dva fluora na položaju 4, i piperazinil, pri čemu je piperazinil supstituiran s metilom u položaju 4;
R3 je odabran između vodika, -CH3, -OCH3 i -C(O)OCH3;
R4 je vodik ili -OCH3;
R5 je vodik ili fluoro; i n je 1 ili 2,
pod uvjetom da kada R5 predstavlja fluor, R3 je vodik.
3. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 2, naznačen time, da R1 je C 1-4alkil, pri čemu je C1-4alkil opcionalno supstituiran s jednim, dva ili tri fluoro ili sa supstituentom odabranim od -CN;-OC1-3alkyl; fenil, pri čemu je fenil po izboru supstituiran s -OH; piridinil, pri čemu je piridinil po izboru supstituiran s -CN ;, tetrahidropiranilom, -C(O)NHCH3, i
4. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 2, naznačen time, da R1 je -C(O)R6, pri čemu je R6 odabran između C1-4alkila, pri čemu je C1-4alkil opcionalno supstituiran s jednim, dva ili tri fluoro ili sa supstituentom odabranim od -OH, i fenila; C3-6cikloalkil, pri čemu je C3-6cikloalkil opcionalno supstituiran s C1-3-alkilom; i
pri čemu R7 je -CN ili -CF3.
5. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 2, naznačen time, da R1 je -S(O)2R9, pri čemu je R9 odabran između C1-4alkila, pri čemu je C1-4alkil po izboru supstituiran s -CN, -OC1-3alkil, fenil, piridinil ili C3-6cikloalkil. ; C1-4alkenyl; C3-6cikloalkil, pri čemu je C3-6cikloalkil opcionalno supstituiran s C1-3-alkilom; piridinil, pri čemu je piridinil po izboru supstituiran s fluoro;
heterocikl koji sadržava 4 ili 5 atoma u prstenu, uključujući jedan atom dušika, pri čemu je heterocikl vezan na sumpor preko dušikova atoma, a heterocikl je po izboru supstituiran s -CN ili s -CH2OCH3; i
6. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 2, naznačen time, da R1 je odabran između:
(a) C1-4alkil, pri čemu je C1-4alkil supstituiran s jednim, dva ili tri fluoro, ili s -CN ili -C(O)NHCH3;
(c) -C(O)R6, gdje R6 je C1-4alkil, pri čemu je C1-4alkil supstituiran s jednim, dva ili tri fluoro; i
(e) -S(O)2R9, pri čemu R9 je piridinil; i R2, R3, R4 i R5 su svaki vodik.
7. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 6, naznačen time, da je R1 odabran između-(CH2)2CN, -CH2CH2F, -CH2C(O)NHCH3, -C(O)CHF2 i -S(O)2-piridin-3-il.
8. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 2, naznačen time, da je spoj izabran između:
3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,6-naftiridin-5-il)amino)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)propanenitril,
N5-((1R, 3s, 5S)-8-(2-fluoroetil)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-N7-( 5- metil-1H-pirazol-3-il)-1, 6-naftiridin-5, 7-diamin,
N7-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-N5-((1R,3s,5S)-8-(piridin-3-ilsulfonil)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1,6-naftiridin-5, 7-diamin,
2-(dimetilamino)-1-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,6-naftiridin-5-il)amino)-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)etan-1-on,
2,2-difluoro-1-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,6-naftiridin-5-il)amino)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)etan-1-on,
N5-((1R,3s,5S)-8-((2-metoksietil)sulfonil)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-N7-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1,6-naftiridin-5, 7-diamin,
N7-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-N5-((1R, 3s, 5S)-9-(3-piridin-ilsulfonil)-9- azabiciklo[3.3.1]nonan-3-il)-1, 6-naftiridin-5, 7-diamin,
izobutil(1R,3s,5S)-3-((2-(hidroksimetil)-7-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,6-naftiridin-5-il)amino)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8- karboksilat,
N-metil-2-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,6-naftiridin-5-il)amino)-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)acetamid i
njegove farmaceutski prihvatljive soli.
9. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačen time, da je spoj formule:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
10. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačen time, da je spoj formule:
11. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačen time, da je spoj formule:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
12. Kristalni oblik spoja u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačen time, da je spoj 3-((1R, 3s, 5S)-3-((7-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1, 6-naftiridin-5- il)amino)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)propanenitril i pri čemu je kristalni oblik karakteriziran praškastim rentgenskim difrakcijskim uzorkom koji sadržava difrakcijske vrhove na 2θ vrijednosti 7.87±0.20, 12.78±0.20, 15.78±0.20, i 20.41±0.20.
13. Kristalni oblik u skladu s patentnim zahtjevom 12, naznačen time, da uzorak rendgenske difrakcije praška nadalje karakterizira s dva ili više dodatnih difrakcijskih vrhova pri 2θ vrijednosti odabranim od 10.80±0.20, 13.47±0.20, 13.64±0.20, 14.66±0.20, 15.11±0.20, 15.54±0.20, 17.75±0.20, 21.00±0.20, 22.22±0.20, 22.93±0.20, and 23.65±0.20.
14. Kristalni oblik spoja u skladu s patentnim zahtjevom 12, naznačen time, da kristalni oblik karakterizira uzorak rendgenske difrakcije praška u kojem su položaji vrhova uglavnom u skladu s položajima vrhova uzorka prikazanog na slici 1.
15. Kristalni oblik I spoja u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačen time, da je spoj 3-((1R, 3s, 5S)-3-((7-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1, 6-naftiridin-5- il)amino)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)propanenitril, pri čemu kristalni oblik karakterizira diferencijalna traga kalorimetrije skeniranja zabilježena pri brzini grijanja od 10 ° C u minuti, što pokazuje maksimum u endotermičkom toplinskom protoku na temperaturi između oko 243 ° C i oko 253 ° C.
16. Kristalni oblik spoja u skladu s patentnim zahtjevom 15, naznačen time, da je spoj 3-((1R, 3s, 5S)-3-((7-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1, 6-naftiridin-5- il)amino)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)propanenitril i pri čemu je kristalni oblik karakteriziran diferencijalnim skenirajućim kalorimetrijskim tragom bitno u skladu s onim prikazanim na slici 2.
17. Kristalni solvat spoja u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačen time, da solvat sadržava 3-((1R, 3s, 5S)-3-((7-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1, 6- naftiridin-5-il)amino)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)propanenitril, metanol, N, N- dimetilformamid i voda, pri čemu kristalni solvat karakterizira prah X-radni difrakcijski uzorak koji sadržava difrakcijske vrhove pri 2θ vrijednosti 9.76±0.20, 15.06±0.20, 16.61±0.20, 20.40±0.20 i 21.99±0.20.
18. Kristalni solvat u skladu s patentnim zahtjevom 17, naznačen time, da solvat sadržava između oko 6 % i oko 7 % metanola, između oko 2 % i oko 2,5 % N, N-dimetilformamida i između oko 1 i oko 1.5 % vode.
19. Kristalni solvat u skladu s patentnim zahtjevom 17, naznačen time, da je kristalni solvat karakteriziran uzorkom difrakcije praškastog zračenja praška u kojem su položaji vrhova uglavnom u skladu s položajima vrhova uzorka prikazanog na slici 5.
20. Spoj formule (IV):
naznačen time, da su R2, R3, R4, R5 i n definirani u skladu s patentnim zahtjevom 1.
21. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 20, naznačen time, da je svaki od R2, R3, R4 i R5 vodik.
22. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadržava spoj u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1 do 19 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
23. Farmaceutski sastav u skladu s patentnim zahtjevom 22, naznačen time, da nadalje sadržava jedno ili više drugih terapijskih sredstava korisnih u liječenju gastrointestinalne upalne bolesti.
24. Sastav u skladu s patentnim zahtjevom 23, naznačen time, da je drugo terapeutsko sredstvo izabrano između: mesalamin, osalazine, sulfasalazin, prednizon, prednizolon, hidrokortizon, budesonid, beklometazon, flutikazon, ciklosporin, azatioprin, metotreksat, 6-merkaptopurin, takrolimus, infliksimab, adalimumab, golimumab, certolizumab, natalizumab, vedolizumab, rifaksimin i loperamid
25. Postupak pripreme spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačen time, da postupak uključuje reakciju spoja formule (IV):
pri čemu su R2, R3, R4, R5 i n definirani u skladu s patentnim zahtjevom 1 s:
(i) spoj formule L-RA gdje L je odlazeća skupina i RA je po izboru supstituirani alkil kako je definirano u zahtjevu 1 za R1 opciju (a) ili je RA supstituent opcije (b); ili
(ii) HO-C(O)R6; ili
(iii) Cl-C(O)OR8; ili
(iv) Cl-S(O)2R9, pri čemu su R6, R8 i R9 definirani u skladu s patentnim zahtjevom 1 kako bi tvorili spoj formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
26. Postupak pripreme kristalnog oblika u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 12 do 16, naznačen time, da postupak uključuje:
(a) formiranje suspenzije kristalnog solvata 3-((1R, 3s, 5S)-3-((7-((5-metil-1H- pirazo1-3-il)amino)-1, 6-naftiridin-5-il)amino)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8- il)propanenitrila u otapalu odabranom između dioksana, toluena, butil acetata i acetona;
(b) zagrijavanje suspenzije na temperaturi između oko 40 ° C i oko 110 ° C tokom oko 4 sata i oko 3 dana; i
(c) izoliranje kristalnog oblika iz suspenzije.
27. Spoj u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1 do 19 ili pripravak u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 22 do 24, naznačen time, da se upotrebljava u liječenju gastrointestinalne upalne bolesti kod sisavca.
28. Spoj za uporabu prema patentnom zahtjevu 27, naznačen time, da je gastrointestinalna bolest ulcerozni kolitis.
29. Spoj za uporabu u skladu s patentnim zahtjevom 28, naznačen time, da je ulcerozni kolitis odabran između proktosigmoiditisa, pankolitisa, ulceroznog proktitisa i kolitisa s lijeve strane.
30. Spoj za uporabu u skladu s patentnim zahtjevom 27, naznačen time, da je gastrointestinalna upalna bolest Crohnova bolest.
31. Spoj za uporabu u skladu s patentnim zahtjevom 27, naznačen time, da je gastrointestinalna upalna bolest izabrana iz skupine koja se sastoji od kolagenih kolitisa, limfocitnog kolitisa, Behcetove bolesti, celijakije, kolitisa uzrokovanog liječenjem raka inhibitorom kontrolne točke, kolitisa uzrokovanog CTLA-4 inhibitorom, ileitisa, eozinofilnog ezofagitisa, kolitisa uzrokovanog reakcijom presatka protiv primatelja i infektivnim kolitisom.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562167694P | 2015-05-28 | 2015-05-28 | |
| US201562312273P | 2016-03-23 | 2016-03-23 | |
| PCT/US2016/034243 WO2016191524A1 (en) | 2015-05-28 | 2016-05-26 | Naphthyridine compounds as jak kinase inhibitors |
| EP16728495.9A EP3303348B1 (en) | 2015-05-28 | 2016-05-26 | Naphthyridine compounds as jak kinase inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20191856T1 true HRP20191856T1 (hr) | 2019-12-27 |
Family
ID=69005032
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP20191856TT HRP20191856T1 (hr) | 2015-05-28 | 2019-10-15 | Naftiridinski spojevi kao jak kinaza inhibitori |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HR (1) | HRP20191856T1 (hr) |
-
2019
- 2019-10-15 HR HRP20191856TT patent/HRP20191856T1/hr unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2018515581A5 (hr) | ||
| ES2625744T3 (es) | Imidazo[1,2-a]piridinas sustituidas con 3-arilo y su uso | |
| ES2241781T3 (es) | Derivados de piridina inhibidores de la angiogenesis y/o del receptor tirosina quinasa de vegf. | |
| TWI746178B (zh) | 製備作為jak激酶抑制劑之萘啶化合物之方法 | |
| CN104672225B (zh) | 二氢嘧啶衍生物的制备方法及其中间体 | |
| JP5140431B2 (ja) | 大環状キナゾール誘導体及びｍｔｋｉとしてのそれらの使用 | |
| ES2651165T3 (es) | 2-aminopirimidin-6-onas y análogos que presentan actividades anti-cáncer y antiproliferativa | |
| EP1373269B1 (en) | Jun kinase inhibitors | |
| BR112015023142B1 (pt) | Moduladores do p2x7, seu uso, processo de preparação e composição farmacêutica que os compreende | |
| RU2019104890A (ru) | Замещенные тиазолопиридиновые соединения в качестве ингибиторов malt1 | |
| HUT73671A (en) | Process for preparing quinoline amines | |
| ES2752552T3 (es) | Métodos de proceso para inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa | |
| AR063800A1 (es) | Derivados de acido nicotinico, composiciones farmaceuticas que las contienen y metodos de uso de los mismos | |
| KR102061180B1 (ko) | 비대칭 상 이동 촉매로서의 비스-4급 신코나 알칼로이드 염 | |
| CN105658222A (zh) | 游离碱晶体 | |
| NO340877B1 (no) | Ny fremgangsmåte for fremstilling av tiotropiumsalter | |
| HRP20191856T1 (hr) | Naftiridinski spojevi kao jak kinaza inhibitori | |
| AU2006100662A4 (en) | Intermediates and processes using them | |
| CN112236415A (zh) | 氨基嘧啶的制备方法和其中间体 | |
| BR112017020739B1 (pt) | Compostos fundidos tricíclicos de 1-cicloalquil piridin-2-ona, composição farmacêutica e seus usos | |
| AU2020410900A1 (en) | Compound used as RET kinase inhibitor and application thereof | |
| KR102624567B1 (ko) | 스피로시클릭 화합물 | |
| EP0554098B1 (en) | Process for the preparation of imidazo(4,5-b)pyridine derivatives | |
| TW201335158A (zh) | 製造萘啶衍生物的方法 | |
| EP3541798A1 (en) | 4-((6-(2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-2-hydroxy-3-(5-mercapto-1h-1,2,4-triazol-1-yl)propyl)pyridin-3-yl)oxy)benzonitrile and processes of preparation |