HRP20050065A2 - Use of erythropoietin - Google Patents
Use of erythropoietin Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20050065A2 HRP20050065A2 HR20050065A HRP20050065A HRP20050065A2 HR P20050065 A2 HRP20050065 A2 HR P20050065A2 HR 20050065 A HR20050065 A HR 20050065A HR P20050065 A HRP20050065 A HR P20050065A HR P20050065 A2 HRP20050065 A2 HR P20050065A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- erythropoietin
- endothelial
- precursor cells
- epo
- cells
- Prior art date
Links
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 182
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 title claims description 139
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 title claims description 139
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 title claims description 138
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 213
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 claims abstract description 164
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract description 153
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims abstract description 63
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims abstract description 61
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 61
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 38
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims abstract description 31
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims abstract description 28
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims abstract description 27
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims abstract description 19
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 230000005012 migration Effects 0.000 claims abstract description 18
- 238000013508 migration Methods 0.000 claims abstract description 18
- 230000004862 vasculogenesis Effects 0.000 claims abstract description 18
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 101000595923 Homo sapiens Placenta growth factor Proteins 0.000 claims abstract description 16
- 102100035194 Placenta growth factor Human genes 0.000 claims abstract description 16
- 230000000982 vasogenic effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims abstract description 13
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims abstract description 5
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims abstract 5
- 101001001487 Homo sapiens Phosphatidylinositol-glycan biosynthesis class F protein Proteins 0.000 claims abstract 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 77
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 71
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 57
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 46
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 38
- 108010092408 Eosinophil Peroxidase Proteins 0.000 claims description 37
- 102100031939 Erythropoietin Human genes 0.000 claims description 37
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 37
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 37
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 32
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 claims description 32
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 29
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 27
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 23
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 19
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 claims description 18
- 238000010276 construction Methods 0.000 claims description 18
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 claims description 17
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 claims description 15
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 15
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 15
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 15
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 13
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 12
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims description 12
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims description 12
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 claims description 12
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 claims description 12
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 claims description 12
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 11
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 11
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 11
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 claims description 11
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 claims description 11
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 claims description 11
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 claims description 10
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 claims description 9
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 claims description 9
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 9
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 8
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 8
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims description 8
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims description 8
- 206010038802 Reticuloendothelial system stimulated Diseases 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 8
- 101000987586 Homo sapiens Eosinophil peroxidase Proteins 0.000 claims description 7
- 102000044890 human EPO Human genes 0.000 claims description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 6
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims description 6
- 101000920686 Homo sapiens Erythropoietin Proteins 0.000 claims description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 5
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 3
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 2
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 claims description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims 4
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims 3
- 125000002059 L-arginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 claims 1
- 208000017830 lymphoblastoma Diseases 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 23
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 abstract description 15
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 abstract description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 abstract description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 abstract 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 abstract 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- WGUYYUOFQYVTLR-BLPRJPCASA-N [C@@H]1([C@H](O)[C@H](OP(=O)(O)O)[C@@H](COP(=O)(O)OP(=O)(O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O1)N1C=NC=2C(N)=NC=NC12.C(CCCC(=O)O)(=O)OCO Chemical compound [C@@H]1([C@H](O)[C@H](OP(=O)(O)O)[C@@H](COP(=O)(O)OP(=O)(O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O1)N1C=NC=2C(N)=NC=NC12.C(CCCC(=O)O)(=O)OCO WGUYYUOFQYVTLR-BLPRJPCASA-N 0.000 abstract 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002402 anti-lipaemic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 abstract 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 42
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 37
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 34
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 32
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 30
- 108010019673 Darbepoetin alfa Proteins 0.000 description 24
- 229940115115 aranesp Drugs 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 19
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 19
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 18
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 16
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 16
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 16
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 14
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 13
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 13
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 13
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 11
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 9
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 description 9
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 9
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 9
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 8
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 8
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 8
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 8
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 7
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 7
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 6
- 206010058116 Nephrogenic anaemia Diseases 0.000 description 6
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 6
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 6
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 6
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 6
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 6
- 102100022987 Angiogenin Human genes 0.000 description 5
- 108010072788 angiogenin Proteins 0.000 description 5
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 5
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 5
- 238000013059 nephrectomy Methods 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 5
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 4
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010041865 Ulex europaeus lectins Proteins 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 4
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 4
- 229940069575 rompun Drugs 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 4
- QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N xylazine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010005094 Advanced Glycation End Products Proteins 0.000 description 3
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 3
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 3
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 3
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 3
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 3
- 206010072170 Skin wound Diseases 0.000 description 3
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 3
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 3
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 3
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 3
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 3
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 3
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 3
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 3
- 241000234282 Allium Species 0.000 description 2
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 2
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 206010063560 Excessive granulation tissue Diseases 0.000 description 2
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 2
- 208000022461 Glomerular disease Diseases 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 2
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000015271 Intercellular Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010013709 Leukocyte Common Antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000017095 Leukocyte Common Antigens Human genes 0.000 description 2
- 208000007379 Muscle Hypotonia Diseases 0.000 description 2
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 2
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 2
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 2
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 108010000134 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 2
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 108010022164 acetyl-LDL Proteins 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 210000000648 angioblast Anatomy 0.000 description 2
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 2
- 208000004670 arteriolosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 2
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005206 focal segmental glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 210000001126 granulation tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 2
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 201000003126 Anuria Diseases 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 208000035404 Autolysis Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 102000013925 CD34 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108050003733 CD34 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101100381481 Caenorhabditis elegans baz-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010050702 Crush syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010011985 Decubitus ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000005156 Dehydration Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 208000002087 Endarteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010015124 Ergot poisoning Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 description 1
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 description 1
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 206010070538 Gestational hypertension Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000023329 Gun shot wound Diseases 0.000 description 1
- 201000005624 HELLP Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 208000018565 Hemochromatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032759 Hemolytic-Uremic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031814 IgA Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 208000034693 Laceration Diseases 0.000 description 1
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 1
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 1
- 206010024119 Left ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000004221 Multiple Trauma Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 102100030856 Myoglobin Human genes 0.000 description 1
- 108010062374 Myoglobin Proteins 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 208000036576 Obstructive uropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 208000000733 Paroxysmal Hemoglobinuria Diseases 0.000 description 1
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 1
- 208000018525 Postpartum Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000005347 Pregnancy-Induced Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 206010037601 Pyelonephritis chronic Diseases 0.000 description 1
- 101100372762 Rattus norvegicus Flt1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 206010039020 Rhabdomyolysis Diseases 0.000 description 1
- 206010039163 Right ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010041899 Stab wound Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 102000002938 Thrombospondin Human genes 0.000 description 1
- 108060008245 Thrombospondin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010048038 Wound infection Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000007214 atherothrombosis Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 201000006368 chronic pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002951 depilatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000007368 endocrine function Effects 0.000 description 1
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 208000006852 ergotism Diseases 0.000 description 1
- 238000005530 etching Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 201000007249 familial juvenile hyperuricemic nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 231100000854 focal segmental glomerulosclerosis Toxicity 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 238000011990 functional testing Methods 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- -1 glidants Substances 0.000 description 1
- 102000018146 globin Human genes 0.000 description 1
- 108060003196 globin Proteins 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 208000018914 glucose metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 208000017367 hand-Schuller-Christian disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000001308 heart ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000008384 ileus Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000006609 metabolic stress Effects 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000637 nephrotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000003924 normoblast Anatomy 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 201000003045 paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 230000003234 polygenic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 208000036335 preeclampsia/eclampsia 1 Diseases 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001023 pro-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000003660 reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 208000037921 secondary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028043 self proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000007847 structural defect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 230000005919 time-dependent effect Effects 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 201000002327 urinary tract obstruction Diseases 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1858—Platelet-derived growth factor [PDGF]
- A61K38/1866—Vascular endothelial growth factor [VEGF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1891—Angiogenesic factors; Angiogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Izum se odnosi na uporabu eritropoetina za stimulaciju fiziološke mobilizacije, proliferacije i diferencijacije endotelnih prekurzorskih stanica, za stimulaciju vaskulogeneze, za liječenje bolesti povezanih s disfunkcijom endotelnih prekurzorskih stanica, te za proizvodnju farmaceutskih pripravaka za liječenje takvih bolesti kao i farmaceutskih pripravaka koji sadrže eritropoetin i ostale djelatne tvari prikladne za stimulaciju endotelnih prekurzorskih stanica.
Endotel krvne žile je sloj stanica koji oblaže krvnu žilu. Endotel odvaja krv od ostalih slojeva krvne žile, pri čemu endotel nije samo pasivna barijera, već je aktivan u regulaciji tonusa krvnih žila. Shodno tome, također se može govoriti o vazodilataciji ovisnoj o endotelu. Zbog svog položaja endotel stalno zaustavlja hemodinamski stres i metabolički stres. Od patogenih stanja kao na primjer povišeni krvni tlak, povišene vrijednosti LDL, smanjena funkcija bubrega ili povišeni šećer u krvi dovodi do funkcionalnog oštećenja endotela, koji zatim dovodi do jasnih morfoloških promjena, posljedice kojih mogu biti stvaranje aterosklerotičnog plaka. Najraniji pokazatelj promijenjene odnosno smanjene funkcije endotela, odnosno disfunkcije endotela je smanjenje vazodilatacije ovisne o endotelu.
Uz koronarnu bolest srca (KHK), ali također i uz postojeće faktore rizika bez KHK, kao što je na primjer hipertonija, hiperlipoproteinemija ili dijabetes, pokazuju se smetnje u funkciji endotela smanjenjem proizvodnje NO (=EDRF) i povišenoj proizvodnji endotelina. Visoki plazma proteini od endotelina dovode do abnormalnog ukupnog porasta stanica, upale, zadebljanja sloja i pojačanog sužavanja krvnih žila. Poremećaj funkcije endotela se osim toga može iskazati kroz pojačanu produkciju adhezijskih molekula kao što su ICAM-1 i VCAM-1, zbog čega trombociti i monociti u povećanoj količini oblažu endotel. Stoga, ovakvo stanje dovodi do povećanog tonusa krvnih žila. Prema tome, iz različitih sistema razvija se neravnoteža, pri čemu su najvažnije vazokonstrikcija, adhezija, agregacija, koagulacija, ateroskleroza i aterotromboza. Sam po sebi mentalni stres dovodi do disfunkcije endotela, koji može trajati 4 sata.
Stanice endotela također sudjeluju u izgradnji novog sloja krvnih žila. Izgradnja sloja krvnih žila ima značenje za više zbivanja kao što su na primjer embriogeneza, ženski reproduktivni ciklus, zacjeljivanje rana, rast tumora, te neovaskularizacija ishemičnog područja. Prirodna zbivanja su postporođajna izgradnja krvnih žila, dakle izgradnja krvnih žila nakon rođenja, naročito povratnim angiogenetskim procesima. Pod angiogenezom podrazumijeva se izgradnja novih krvnih žila preko izdanaka kapilara iz postojećeg sistema krvnih žila. Kod angiogeneze se prije svega krvna žila koju okružuje bazalna membrana razgrađuje pomoću proteolitičkih enzima i fragmentira ekstracelularni matriks u perivaskularnom području. Pri tome se oslobađaju angiogeni koji uzrokuju stimulaciju, čime odmah postojeće izdiferencirane stanice endotela migriraju u smjeru kemotaktičnog podražaja, pri čemu se odmah proliferiraju i odlažu. Pomoću međusobnog pohranjivanja stanica endotela izgrađuje se novi dio s lumenom koji oblikuje kapilare. Zatim započinje sinteza nove bazalne membrane.
Nova ispitivanja pokazuju međutim da se izgradnja novih krvnih žila kod odraslih organizama ne temelji samo na angiogenezi, već također i na vaskulogenetskom mehanizmu. Pod vaskulogenezom podrazumijeva se izgradnja novih krvnih žila in situ diferencijacijom endotelnih prekurzorskih stanica.
Dogma, da je vaskulogeneza ograničena embriogenezom pobijena je dokazom postojanja endotelnih prekurzorskih stanica (EPC) u perifernoj krvi zdravih ljudi i životinja. Uporabom životinjskih modela može se dokazati da endotelne prekurzorske stanice porijeklom iz koštane srži aktivno sudjeluju u neovaskularizaciji. Također je pokazano da su u ishemičnoj regiji smještene specifične CD34-pozitivne podgrupe leukocita, koje eksprimiraju endotel-specifične antigene.
Povrh toga, mogućnost da se iz CD133+- i CD34+- stanica in vitro dobiju endotelne prekurzorske stanice (EPC), je značajan doprinos omogućavanju izgradnje krvnih žila kod odraslih organizama (Asahara i suradnici Science, 275 (1997), 964-967; Crosby i suradnici; Circ. Res., 87 (2000), 728-730; Gehling i suradnici, Blood, 95 (2000), 3106-3112). Nadalje je pokazano da injekcija izoliranih CD34+- stanica ili kultiviranih endotelnih prekurzorskih stanica može brzo ponovno proizvesti krvotok u miševa dijabetičara (Schatteman i suradnici, J. Clin. Invest., 106 (2000), 571-578) i poboljšati in vivo neovaskularizaciju (Asahara i suradnici, Circ. Res., 85 (1999), 221-228; Crosby i suradnici, Circ. Res., 87 (2000), 728-730; Murohara i suradnici, J. Clin. Invest., 105 (2000), 1527-1536). Osim toga, može se pokazati da neovaskularizacija inducirana CD34+- stanicama poboljšava funkciju srca (Kocher i suradnici, Nat. Med., 7 (2001), 430-436).
Mehanizam mobilizacije i diferencijacije endotelnih prekurzorskih stanica nije međutim do temelja u potpunosti razjašnjen. Istraživači, molekularni i stanični biolozi tumače to time da različiti citokinski i angiogeni faktori rasta stimuliraju mobilizaciju endotelnih prekurzorskih stanica u koštanoj srži. Poznato je da proangiogeni faktori kao što su VEGF i GM-CSF mogu povećati broj endotelnih prekurzorskih stanica. (Asahara i suradnici, EMBO J., 18 (1999), 3964-3972; Takahashi i suradnici, Nat. Med., 5 (1999), 434-438). VEGF (vaskularni endotelni faktor rasta; Vascular Endothelial Growth Factor) djeluje u različitim izoformama određenih proteina, koji se vežu na oba tirokinaza-receptora VEGF-R1 (flt-1) i VEGF-R2 (flk-1), na primjer na površini rastućih endotelnih stanica (Wernert i suradnici, Angew. Chemie, 21 (1999), 3432-3435). Aktiviranje VEGF-receptora događa se preko Ras-Raf-MAP-kinaze-vektora za ekspresiju proteinaze i specifičnih integrina s površine endotelnih stanica, odnosno endotelnih prekurzorskih stanica, te konačno iniciranjem proliferacije i migracije navedenih stanica u smjeru angiogenog stimulansa. GM-CSF (faktor stimulacije stvaranja kolonija granulocita i makrofaga; Granulozyten-Makrophagen-Koloniestimulierender Faktor) koji se smatra citokinom, do sada je poznat naročito za stimulaciju bijelih krvnih zrnaca uključujući neutrofile, makrofage i eozinofile. Poznato je da PIGF (placentarni faktor rasta) stimulira mobilizaciju endotelnih prekurzorskih stanica, međutim ne njihovu proliferaciju. Iz istraživanja Llevadota i suradnika (J. Clin. Invest., 108 (2001), 399-405) slijedi da inhibitor HMG-CoA-reduktaze, naročito statin, koji se koristi kao lijek za sniženje koncentracije lipid te time smanjenje morbiditeta i mortaliteta koronarnih bolesti, može mobilizirati endotelne prekurzorske stanice. Dimmeler i suradnici (J. Clin. Invest., 108 (2001), 391-397) nadalje su bili u mogućnosti pokazati da statin kao što je atorvastatin i simvastatin in vitro i in vivo značajno poboljšavaju diferencijaciju endotelnih prekurzorskih stanica koje su izolirane iz periferne krvi u mononuklearne stanice i CD34+-matične stanice. Tako tretiranje miševa sa statinom dovodi do povećanog broja diferenciranih endotelnih prekurzorskih stanica, pri čemu statin pokazuje jednako jako djelovanje kao VEGF.
Stimuliranje mobilizacije i/ili diferencijacije endotelnih prekurzorskih stanica postaje nova terapijska strategija za povećanje postporođajne neovaskularizacije, posebice vaskulogeneze, te za liječenje bolesti koje su povezane s disfunkcijom endotelnih prekurzorskih stanica i/ili endotelnih stanica.
Tehnički problem ovog izuma u osnovi leži u sredstvima i postupcima za poboljšanje stimulacije endotelnih prekurzorskih stanica, te u terapiji bolesti, posebice onih povezanih s disfunkcijom endotelnih prekurzorskih stanica.
Ovaj izum rješava ovaj tehnički problem kroz model uporabe eritropoetina i/ili njegovog derivata za stimulaciju fiziološke mobilizacije endotelnih prekurzorskih stanica, proliferaciju endotelnih prekurzorskih stanica, diferencijaciju endotelnih prekurzorskih stanica u endotelne stanice i/ili migraciju endotelnih prekurzorskih stanica u smjeru angiogenog ili vaskulogenog stimulansa u ljudskom ili životinjskom tijelu. Ovaj izum rješava navedeni tehnički problem također preko modela uporabe eritropoetina i/ili njegovog derivata za terapiju bolesnih ili nenormalnih stanja koje su povezani s disfunkcijom endotelnih prekurzorskih stanica.
Prema izumu neočekivano je ustanovljeno da liječenje s eritropoetinom dovodi do fiziološke mobilizacije endotelnih prekurzorskih stanica, pri čemu se povećava broj cirkulirajućih endotelnih prekurzorskih stanica te čime se inducira diferencijacija, posebice u usporedbi s niskim EPO dozama. Povrh toga, u određenim patološkim stanjima kod kojih se pojavljuje funkcionalni deficit uravnotežuje endotelne prekurzorske stanice. Izum prikladno može pokazati da je kod pacijenata s kroničnom bolesti bubrega u zadnjem stadiju, broj cirkulirajućih matičnih stanica visok također kao i kod zdravih ispitanika, međutim kod ovih pacijenata izgubljena je sposobnost diferencijacije u endotelne stanice preko endotelnih prekurzorskih stanica. Tako je kod pacijenata s kroničnom bolesti bubrega broj stanica, sposobnost adhezije i endotelni stanični fenotip u usporedbi sa zdravim ispitanicima jasno smanjen. Izumom će prikladno biti ustanovljeno da se nakon liječenja ovih pacijenata s eritropoetinom broj cirkulirajućih matičnih stanica povećava značajno čak i do 50%. Pri tome se dramatično povisuje naročito broj stanica koje razvijaju endotelni fenotip. Kako je pomoću funkcionalnih ispitivanja sa kulturom stanica dokazano, liječenje eritropoetinom kod pacijenata s kroničnom bolesti bubrega trostruko povisuje smanjenu sposobnost adhezije endotelnih prekurzorskih stanica. Sposobnost diferencijacije endotelnih prekurzorskih stanica odnosno endotelnih stanica za adheziju je preduvjet za izgradnju novih tkiva i/ili krvnih žila. Eritropoetin može na taj način inducirati neovaskularizaciju, posebice vaskulogenezu u tkivima ili organima, u kojima se oslobađa odgovarajući vaskulogeni ili angiogeni stimulans.
Prema izumu se prikladno može eritropoetin (nadalje nazvan EPO) koristiti za stimulaciju fiziološke mobilizacije endotelnih prekurzorskih stanica, proliferaciju endotelnih prekurzorskih stanica, diferencijaciju endotelnih prekurzorskih stanica u endotelne stanice i/ili za migraciju endotelnih prekurzorskih stanica u smjeru vaskulogene ili angiogene stimulacije u ljudskom ili životinjskom tijelu, posebice u odraslom organizmu. Prema izumu može se nadalje eritropoetin rabiti na pogodni način za stimulaciju izgradnje novih krvnih žila putem vaskulogeneze u tkvima ili organima, u kojima postoje patološke promjene na krvnim žilama. Na osnovu stimulacije endotelnih prekurzorskih stanica putem eritropoetina, može se povrh toga inducirati stvaranje endotelnog tkiva. Prema izumu može se eritropoetin nadalje rabiti također za liječenje bolesti ljudskih ili životinjskih tijela, koje su povezane s disfunkcijom endotelnih prekurzorskih stanica i/ili endotelnih stanica.
U vezi s ovim izumom pod «eritropoetinom» odnosno «EPO» podrazumijeva se tvar koja pojačava rast, diferencijaciju i sazrijevanje matičnih stanica preko eritroblasta i eritrocita. Eritropoetin je glikoprotein, koji je karakteriziran sa 166 aminokiselina, tri glikolizirane, i sa molekulskom masom od oko 34 000. U okviru EPO-inducirane diferencijacije iz eritrocitnih prekurzorskih stanica, inducirana je sinteza globina i sinteza kompleksa hema čime se povećava broj receptora za feritin. Time mogu stanice uzimati više željeza i sintetizirati funkcionalni hemoglobin. U zrelim eritrocitima hemoglobin veže kisik. Na taj način eritrociti, odnosno hemoglobin koji sadrže, nose ključnu ulogu za opskrbu organizma kisikom. Ovaj proces se odvija preko interakcija EPO s odgovarajućim receptorom na površini eritrocitnih prekurzorskih stanica. (Graber i Krantz, Ann. Rev. Med. 29 (1978), 51-56).
Eritropoetin se u glavnini stvara u bubregu, manjim dijelom ipak također i u jetri i mozgu. Eritropoetin se može također naći i u manjem udjelu u serumu, te se fiziološkim procesom barem djelomično izlučuje. Pacijenti s insuficijencijom bubrega mogu stvoriti samo nedostatnu količinu eritropoetina (nadalje nazvan EPO) te posljedično patiti od anemije. Potvrđeno je da se eritropoetin daje za nadoknadu niskog sadržaja eritropoetina u zalihama. Daljnja klinička primjena eritropoetina je u aplikaciji eritropoetina kod jatrogene anemije nakon kemoterapije ili terapije zračenjem malignih bolesti ili virusnih infekcija (EP 0 456 153B1). Iz patenta US 4,732, 889 poznato je da se pripravci koji sadrže eritropoetin koriste za liječenje anemije uzrokovane reumatoidnim artritisom. Iz patenta WO 88/03808 poznato je liječenje hemokromatoze pomoću pripravaka koji sadrže EPO.
Ovdje uporabljeni pojam «eritropoetin» obuhvaća EPO bilo kojeg porijekla, pogodno ljudski ili životinjski EPO. Uporabljeni pojam ne obuhvaća samo EPO prirodnog porijekla, takozvani divlji tip EPO, već također njegove derivate, analnoge, modifikacije, mutein ili drugo, tako dugo dok pokazuje biološko djelovanje eritropoetina divljeg tipa.
U vezi ovog izuma pod «derivatom» se podrazumijeva funkcionalni ekvivalent ili srodan eritropoetin, koji ostaje sačuvan zadržavanjem osnovne strukture eritropoetina supstitucijom jednog ili više atoma ili molekulskih skupina odnosno radikala, pogodno supstitucijom šećernih lanaca kao što je etilenglikol, i/ili aminokiselinskih sekvenci, na prirodan način dobivenih ljudskih ili životinjskih eritropoetinskih proteina koji se razlikuju u najmanje jednoj poziciji, ali u suštini u visokom stupnju pokazuju homologiju u pogledu aminokiselina i usporedljivu biološku aktivnost. Derivati eritropoetina, mogući na primjer u ovom izumu, poznati su između ostalog iz WO 94/25055, EP 0 148 605 B1 ili WO 95/05465.
«Homologija» znači posebice identitet sekvenci od najmanje 80%, pogodno najmanje 85% te najpogodnije najmanje više od 90%, 95%, 97% i 99%. Izraz «homologija» dobro poznat stručnjaku, označava stoga stupanj odnosa između dva ili više polipeptidnih molekula koji se određuje poklapanjem sekvenci. Pri tome, poklapanje može značiti isto tako identično poklapanje kao i konzervativna izmjena aminokiselina.
Izum prikladno obuhvaća pojam «derivat» također i za proteine spojene na N-terminalnom dijelu odnosno C-terminalnom dijelu funkcionalnog područja drugog prisutnog proteina. U jednoj izvedbi izuma pokazano je da se jednim od slijedećih proteina može smatrati na primjer GM-CFS, VEGF, PIGF, statin ili neki drugi faktor koji stimulirajuće djeluje na endotelne prekurzorske stanice. U daljnjoj izvedbi izuma može se pod drugim proteinom također smatrati faktor koji ima stimulirajuće djelovanje na izdiferencirane endotelne stanice, na primjer angiogeninom ili bFGF (bazični čimbenik rasta fibroblasta; basic fibroblast growth factor). Za bFGF se smatra, da ovaj faktor rasta vrši snažnu mitogenu i kemotaksičnu aktivnost na endotelne stanice.
Razlika između derivata eritropoetina i prirodnog eritropoetina može nastati na primjer kroz mutaciju, kao i primjerice izostavljanjem, supstitucijom, uvođenjem, produljenjem, izmjenom baza i/ili rekombinantnom tehnikom gdje se odvija kodiranje aminokiselinske sekvence eritropoetina nukleotidnom sekvencom. Samo se po sebi razumije da se to također može odnositi na prirodno dobivenu varijaciju sekvence, na primjer sekvence iz drugog organizma ili sekvence koja je mutirala na prirodan način, ili mutaciju koja je pomoću uobičajenih dobro poznatih načina, na primjer kemijskim sredstvima i/ili fizičkim sredstvima postignuta u eritropoetinu, specifično usmjerena na uvođenje kodirane sekvence nukleinske kiseline. U vezi izuma pojam «derivat» obuhvaća također mutiranu eritropoetinsku molekulu kao i eritropoetin-mutein.
Prema izumu također mogu postojati peptidni ili proteinski analozi eritopoetina. U vezi ovog izuma koji obuhvaća povezani pojam «analog» ne pokazuje identičnu sekvencu aminokiselina sa sekvencom aminokiselina eritopoetina, međutim trodimenzionalna struktura jako nalikuje eritropoetinu, te time pokazuje i usporedivu biološku aktivnost. S analogom eritropoetina mogu se na primjer smatrati povezanim, odgovarajući ostaci aminokiselina za vezanje eritropoetina na navedene receptore u prikladnoj konformaciji, koji time mogu imitirati esencijalne površinske karakteristike veznog područja eritopoetina. Takve povezanosti su opisane na primjer u Wrighton i suradnici, Science, 273 (1996), 458,
Prema izumu EPO se prikladno za primjenu može proizvesti na različite načine, na primjer izolacijom iz ljudskog urina ili urina ili plazme (uključivši serum) pacijenata koji pate od aplastične anemije (Miyake i suradnici, J. B. C. 252 (1977), 5558). Ljudski EPO može se na primjer dobiti iz kulture tkiva ljudskih stanica raka bubrega (JA-OS 55790/1979), ljudskih stanica limfoblasta, koje pokazuju sposobnost za izgradnju ljudskog EPO (JA-OS 40411/1982), te pomoću staničnog spajanja humane stanične linije dobivene iz kulture hibridoma. EPO se također može proizvesti postupkom genske tehnologije, s tim što se pomoću prikladne DNA ili RNA, za odgovarajuću sekvencu aminokiseline koja kodira EPO, željeni protein proizvodi genskom tehnologijom, na primjer iz bakterijske stanične linije, stanične linije kvasaca, biljne ili animalne stanične linije. Takvi postupci su opisane na primjer u EP 0 148 605 B2 ili EP 0 205 564 B2 kao i EP 0 411 678 B1.
Ovaj izum opisuje posebice uporabu eritropoetina (nadalje nazvan EPO) i/ili njegovih derivata za stimuliranje fiziološke mobilizacije endotelnih prekurzorskih stanica, proliferaciju endotelnih prekurzorskih stanica, diferencijaciju endotelnih prekurzorskih stanica u endotelne stanice i/ili za migraciju endotelnih prekurzorskih stanicau smjeru stimuliranja vaskulogenog ili angiogenog stimulansa u ljudskom ili životinjskom tijelu, naročito odraslom organizmu.
U vezi s ovim izumom pod «endotelnim prekurzorskim stanicama» (endotheliale Progenitorzellen; EPC) podrazumijevaju se stanice koje cirkuliraju u krvnom optoku, a koje posjeduju sposobnost diferencijacije endotelnih stanica. Tijekom embrionalnog razvoja prisutne endotelne prekurzorske stanice djeluju kao angiobasti. Može se postići da u odraslom organizmu prisutne endotelne prekurzorske stanice djeluju kao stanice slične angioblastima, kao što su mononuklearne stanice, posebice CD34-CD14+-monociti, i/ili CD34+-matične stanice, koje se izoliraju iz periferne krvi.
U vezi s ovim izumom pod «mobilizacijom» ili «fiziološkom mobilizacijom» podrazumijeva se proces aktiviranja matičnih stanica i/ili prekurzorskih stanica iz koštane srži pomoću faktora rasta, pri čemu matične stanice odnosno prekurzorske stanice dolaze u krvotok, posebice u perifernu krv.
U vezi s ovim izumom pod «proliferacijom» se podrazumijeva sposobnost stanica za rast i diobu u dvije ili više stanica kćeri. Stimulacija endotelnih prekurzorskih stanica posredovana s EPO odnosi se stoga posebice na broj, te time na ponašanje endotelnih prekurzorskih stanica prilikom diobe.
U vezi sa ovim izumom pod «diferencijacijom» endotelnih prekurorskih stanica podrazumijeva se razvoj matičnih mononuklearnih stanica iz koštane srži preko endotelnih prekurzorskih stanica do endotelnih stanica. Pod «endotelnim stanicama» podrazumijevaju se stanice koje čine endotel, to jest stanice koje u jednom sloju omataju krvne žile i serozne šupljine. Endotelne stanice su prema tome karakterizirane time da oslobađaju supstancije koje posjeduju aktivnost na krvne žile, na primjer supstancije za vazodilataciju kao što EDRF (endotelni čimbenik relaksacije; endothelial derived relaxing factor) ili supstancije za vazokonstrikciju kao što je endotelin, faktore za kočenje ili aktiviranje zgrušavanja krvi, te faktore za regulaciju permeabilnosti krvnih žila. Endotelne stanice također sintetiziraju komponente subendotelnog vezivnog tkiva, naročito kolagen tipa IV i V, proteine pohranjene u stanicama kao što su laminin, fibronektin i trombospondin, faktore rasta, na primjer za stanice glatkog mišičja, te faktore za izgradnju krvnih žila.
U vezi sa ovim izumom pod «migracijom» endotelnih prekurozorskih stanica podrazumijeva se da se u krvotoku nađene endotelne prekurzorske stanice kreću u smjeru vaskulogenog ili angiogenog stimulansa, te se koncentriraju u području vaskulogenog ili angiogenog stimulansa. Pod «vaskulogenim stimulansom» podrazumijeva se kemijski podražaj u tkivu ili krvnoj žili ljudskog ili životinjskog tijela, specifično za djelovanje endotelnih prekurzorskih stanica, što uzrokuje migraciju na mjesto u tijelu, iz kojeg dolazi kemijski podražaj. Na taj način se preko vaskulogenog stimulansa inducira proces vaskulogeneze. Pod «angiogenim stimulans» podrazumijeva se kemijski podražaj u tkivu ili krvnoj žili ljudskog ili životinjskog tijela, specifično za djelovanje izdiferenciranih endotelnih stanica, što uzrokuje migraciju na mjesto u tijelu, iz kojeg dolazi kemijski podražaj. Na taj način angiogeni stimulans uzrokuje induciranje angiogeneze.
U daljnjoj izvedbi izuma predviđena je uporaba eritropoetina i/ili njegovih derivata za povećanje sposobnosti adhezije diferenciranih endotelnih prekurzorskih stanica. Prema izumu se eritropoetin posebice rabi za poboljšanje adhezije stanice sa stanicom, zbog sposobnosti endotelnih prekurzorskih stanica za adheziju. Adhezija diferencirajućih endotelnih prekurzorskih stanica odnosno izdiferenciranih endotelnih stanica je preduvjet za izgradnju novih krvnih žila ili novog endotelnog tkiva. Adhezija stanica posredovana je proteinskom molekulom.
Ovaj izum odnosi se također na uporabu eritropoetina za stimulaciju stvaranja novih krvnih žila, naročito stimulaciju vaskulogeneze. U vezi ovog izuma pod «vaskulogenezom» podrazumijeva se stvaranje novih krvnih žila iz in situ diferenciranih endotelnih prekurzorskih stanica. Prema izumu uporabom eritropoetina postiže se da endotelne prekurzorske stanice u povećanom broju sudjeluju u izgradnji novih krvnih žila, odnosno lokalnoj izgradnji krvnih žila za obnavljanje oštećenih područja mreže krvnih žila. Prema izumu je također predviđeno da uporaba eritropoetina i/ili njegovih derivata aktivira izgradnju novog krvotoka i/ili obnavljanje oštećenog područja izgradnjom nove mreže krvotoka.
U daljnjoj izvedbi izuma predviđena je uporaba eritropoetina i/ili njegovih derivata za stimulaciju endotelnih prekurzorskih stanica za izgradnju endotelnog tkiva.
U naročito preferiranoj izvedbi izuma predviđena je uporaba eritropoetina i/ili njegovih derivata za terapiju bolesnih stanja ili bolesti ljudskih ili životinjskih tijela, koje su povezane s disfunkcijom endotelnih prekurzorskih stanica ili za bolesti koje iz njih nastaju.
U vezi s ovim izumom se pod «bolesti», «bolesnim stanjem» ili «oboljenjem» podrazumijeva poremećaj u organima ili u cijelom organizmu s posljedicom subjektivno odnosno objektivno zamijećenih, mentalnih odnosno intelektualnih promjena u tijelu. Prema izumu pod bolestima naročito se smatra bolest povezana s disfunkcijom endotelnih prekurzorskih stanica, to jest bolest koja je posljedica takve disfunkcije navedenih stanica ili je ovim stanicama posredovana. Pod «bolestima koje iz njih nastaju» podrazumijevaju se sekundarne bolesti, to jest kada primarna bolest izaziva drugu bolest.
U vezi sa ovim izumom pod «disfunkcijom» endotelnih prekurzorskih stanica podrazumijeva se poremećaj esencijalnih funkcija stanice kao što je izmjena tvari, podražljivost, pokretljivost, ponašanje kod stanične diobe ili diferencijacije. Disfunkcija endotelnih prekurzorskih stanica može, na primjer, postojati kada ove stanice uopće ne proliferiraju ili proliferiraju u nedovoljnoj količini. Time uporaba eritropoetina stimulira proliferaciju endotelnih prekurzorskih stanica, zbog čega može utravnotežiti deficitarnu sposobnost diobe stanica endotelnih prekurzorskih stanica kao i spremnih izdiferenciranih endotelnih stanica, te povećati broj endotelnih prekurzorskih stanica odnosno endotelnih stanica. Disfunkcija endotelnih prekurzorskih stanica može na primjer postojati kao poremećena sposobnost ovih stanica za diferencijaciju u endotelne stanice. Disfunkcija endotelnih prekurzorskih stanica također može biti uvjetovana poremećenom sposobnosti adhezije i/ili poremećenom sposobnosti migracije u smjeru angiogenog ili vaskulogenog stimulansa. Takva disfunkcija endotelnih prekurzorskih stanica može tako dovesti do, na primjer, toga da je izgradnja novog endotelnog tkiva i/ili vaskulogeneza smanjena ili spriječena. Disfunkcija endotelnih prekurzorskih stanica također može biti patogeno uvjetovana, na primjer hipertenzijom, hiperlipoproteinemijom, uremijom ili dijabetesom. Disfunkcija endotelnih prekurzorskih stanica može se, na primjer, primjetiti u smanjenoj produkciji NO (=EDRF) preko NO-sintaze (NOS) iz L-arginina, povećanoj produkciji endotelina i/ili u pojačanoj produkciji adhezijskih molekula kao što je ICAM-1 i VCAM-1.
Prema izumu pod bolestima koje su povezane s disfunkcijom endotelnih prekurzorskih stanica smatraju se naročito hiperkolesterolemija, dijabetes melitus, kronične upalne bolesti posredovane endotelom kao što je upala krvnih žila, endotelioza uključujući retikuloendoteliozu, ateroskleroza, koronarna srčana bolest, ishemija miokarda, angina pektoris, bolest srca i krvnih žila uzrokovana starošću, ishemijsko oboljenje ekstremiteta, Raynaudova bolest, preeklampsija, hipertonija u trudnica, kronična ili akutna insuficijencija bubrega, naročito terminalna insuficijencija bubrega, insuficijencija srca, zacjeljivanje rana kao i bolesti koje iz njih nastaju.
«Hiperkolesterolemija» su može iskazati kao povišena koncentracija kolesterola u krvi. Česti oblik primarne hiperkolesterolemije je poligena hiperkolesterolemija. Sekundarna hiperkolesterolemija nastaje često od dijabetesa melitusa, nefrotskog sindroma, hipotireoze i bolesti jetre.
Pod «dijabetesom melitusom» obuhvaćeni su različiti oblici poremećaja metabolizma glukoze s različitom etiologijom i simptomatologijom. Za nastanak vaskularno uvjetovanih komplikacija dijabetesa odgovoran je AGE-RAGE sistem. AGE (Advanced Glycation Endproducts) nastaju nizom kompleksnih reakcija nakon dugotrajnog izlaganja proteina ili lipida reduciranim šećerima, na primjer glukozi. Otkriveno je da je stvaranje AGE normalan proces tijekom starenja kao i kod većeg broja slučajeva dijabetesa melitusa i Alzheimerove bolesti. Vezanjem AGE dolazi do oksidativnog stresa, aktiviranjem faktora transkripcije NF-κB te time do pojačane endotelijarne hemostaze.
«Endotelom posredovane kronične upalne bolesti» su oboljenja ili stanja ljudskih ili životinjskih tijela, koja se temelje na obrambenoj reakciji organizma i njegovih tkiva na štetan podražaj, pri čemu određene signalne molekule mijenjaju karakteristike endotelnih stanica, tako da u uzajamnom aktiviranju leukocita drugih vrsta ostaju pričvršćene na endotelne stanice, konačno prodiru u tkivo, te tamo izazivaju upalu. Jedan primjer za upalu posredovanu endotelom je leukocitozni vaskulitis. Glavnu ulogu aktiviranja upalnog zbivanja posredovanog endotelom igra transkripcijski faktor NF-κB. Drugi sistem odgovoran za nastajanje kroničnih upalnih bolesti posredovanih endotelom je AGE-RAGE sistem.
Pod «endoteliozom» podrazumijevaju se degenerativne i proliferativne promjene endotela sa ne-trombocitopeničnom purpurom. Pod «retikuloendoteliozom» podrazumijeva se bolest retikulohistocitnog sistema, kao što je retikulum, retikuloza, retikulohistocitoza i Hand-Schüller-Christianova bolest.
Pod «ishemijom miokarda» podrazumijeva se nedostatak krvi ili smanjen dotok krvi, također smetnje u protoku krvi kroz stijenke srčanog mišića zbog nedostatne ili loše opskrbe arterijskom krvlju. Pod «infarktom srca» ili «infarktom miokarda» smatra se nekroza opisanog područja srčanog mišića koja nastaje kao akutna nastupajuća komplikacija kronične srčane bolesti. Pod «koronarnom srčanom bolesti» ili «ishemijskom srčanom bolesti» smatra se degenerativna koronarna bolest, uvjetovana sužavanjem ili začepljenjem srčanih krvnih žila što dovodi do smanjenja protoka kroz srčani mišić. Pod «anginom pektoris» podrazumijeva se akutna koronarna insuficijencija ili stenokardija, koja se iskazuje neodgovarajućim omjerom ponude i potražnje za kisikom, koronarnom srčanom bolesti, koronarnim spazmom, poremećajem protoka krvi, poremećajem srčanog ritma, hipertonijom ili hipotonijom. Pod «Raynaudovom bolesti» podrazumijueva se vazokonstrikcija to jest grčevi krvnih žila uvjetovani napadom ili nastupom stanja ishemije uglavnom na arterijama prstiju. Primarna Raynaudova bolest je čisto funkcionalni poremećaj male opskrbe krvnih žila okrajina, dok je sekundarna Rynaudova bolest u osnovi druga bolest, na primjer upala krvnih žila..
«Preeklampsija» je bolest endotela i krvnih žila majčinog organizma te izgleda da je izazvana endoteliotropnim supstancijama iz posteljice. Preeklampsija je multisistemska bolest, koja dovodi do poremećene funkcije moštva organa i iskazuje se različitim simptomima. Za bolest je tipični poremećaj krvotoka koji je rezultat povećanog otpora u krvnim žilama, koji lokalno može imati različito obilježje. Za preeklampsiju je sigurno da je disfunkcija endotela glavni dio patogeneze.
Pod «insuficijencijom bubrega» u vezi ovog izuma podrazumijeva se ograničena sposobnost bubrega za izlučivanje štetnih tvari mokraćom, gdje u se daljnjem stadiju također gubi i sposobnost regulaciju elektrolita, vode i kiselo-bazična ravnoteže. Terminalna insuficijencija bubrega obilježena je propadanjem ekskretorne i endokrine funkcije bubrega.
Prema izumu može se pod insuficijencijom bubrega smatrati akutna insuficijencija bubrega, također karakterizirana kao akutno zatajenje bubrega, bubrežni šok ili šok-anurija. Akutna insuficijencija bubrega se iskazuje kao nagli djelomični ili totalni gubitak ekskretorne funkcije bubrega kao posljedica većinom reverzibilnog oštećenja bubrega. Uzrok tome može biti smanjena perfuzija kod hipovolemije, hipotonije i dehidracije kao posljedica gubitka krvi (višestruka trauma, gastrointestinalno krvarenje ili krvarenje poslije poroda, veliki operativni zahvati na srcu, krvnim žilama, abdomenu ili prostati), šok (infarkt miokarda, embolija), teže infekcije (sepsa, peritonitis, kolercistitis), hemoliza (hemolitičko-uremički sindrom, paroksizmalna hemoglobinurija, transfuzijski incident), mioliza (Crushev sindrom, rabdomioliza, miozitis, opekotine), gubitak tekućine i elektrolita (jako povraćanje, proljev, pojačano znojenje, ileus, akutni pankreatitis). Daljnji uzroci mogu biti nefrotoksini, kao egzogeni toksin na primjer anilin, etilenglikol, metanol i slično, ili endogeni toksini, na primjer mioglobin i oksalati. Daljnji uzroci akutne insuficijencije bubrega je bolest bubrega, na primjer upalna nefropatija ili reakcija odbacivanja nakon transplantacije bubrega. Akutna insuficijencija bubrega može također biti uzrokovana zastojem mokraće kao posljedicom zapreke u protoku mokraće. Prema izumu liječenje akutne insuficijencije bubrega provodi se eritropoetinom, prema izumu za sprečavanje ili najmanje smanjivanje napredovanja akutne insuficijencije bubrega.
Prema izumu može se pod insuficijencijom bubrega smatrati također i kronična insuficijencija bubrega. Uzroci kronične insuficijencije bubrega su vaskularne, glomerularne i tubulointersticijske bolesti bubrega, infekcije kao i prirođeni ili stečeni strukturni nedostaci. Uzroci kronične insuficijencije bubrega su između ostalih kronična glomerulopatija, kronični pijelonefritis, nefropatija uzrokovana uzimanjem analgetika, opstruktivna uropatija kao i arterio- i arterioloskleroza. Kronična insuficijencija bubrega može na kraju prijeći u uremiju. Liječenje kronične insuficijencije bubrega prema izumu eritropoetinom dovodi prema izumu do smanjenja progresije kronične insuficijencije bubrega.
U vezi s ovim izumom pod «insuficijencijom srca» podrazumijeva se nastanak bolesti, koja se iskazuje kao insuficijencija miokarda ili slabljenje srčanog mišića. Insuficijencija srca karakterizirana je nedostatnom funkcijom srca, gdje srce više nije u stanju podnijeti izvršenje određenih napora. Podjela insuficijencije srca može se provesti s različitih gledišta. Prikladno se odnosi na srčane klijetke, na primjer podjela na insuficijenciju desnog dijela srca, insuficijenciju lijevog dijela srca, te obostrana insuficijencija (globalna insuficijencija). Nakon uspostavljanja stabilne ravnoteže protoka fiziološkim ili terapijskim mehanizmom može se razlikovati kompenzirana i dekompenzirana insuficijencija srca. Odgovarajućim tijekom nastaje podjela na akutnu i kroničnu insuficijenciju srca. Uzroci insuficijencije srca su između ostalog srčani infarkt, kardiomiopatija, prirođene ili stečene srčane mane, arterijska ili plućna hipertonija, poremećaj srčanog ritma, koronarna srčana bolest ili miokarditis.
U vezi s ovim izumom pod «zacjeljivanjem rana» podrazumijeva se fiziološka pojava regeneracije oštećenog tkiva odnosno zatvaranje rane, posebice ponovno stvaranje vezivnog tkiva i kapilara. Pod zacjeljivanjem rana može se smatrati primarna sanacija rane (Sanatio per primam intentionem) koja se iskazuje kao brzo i bez komplikacija zatvaranje rane, te daljnja Restitutio ad integrum usljed minimalnog stvaranja vezivnog tkiva između dobro prokrvljenog i eventualno prilagođenog obruba rane. Rane s daljnom posebnom situacijom, naročito kod nekrotičnih rubova rana s nagnječenjem ili infekcijom rane rezultiraju odgođenim sekundarnim zacjeljivanjem rana (Sanatio per secundam intentionem), koje nastaju kao posljedica (a) bakterijske upale uz ispunjavanje oštećenog tkiva granulacijskim tkivom, te stvaranjem šireg ožiljnog tkiva. Epitelizacija rubova rane čini kraj zacjeljivanja rane. Zacjeljivanje rane dijeli se u tri faze, to jest latentna faza, faza proliferacije i faza reparacije. Latentna faza ponovno se dijeli u eksudativnu fazu sa stvaranjem kraste, posebice u prvom satu nakon nastanja rane, te u resorptivnu fazu sa katabolnom autolizom u razdoblju od jednog do tri dana nakon nastajanja rane. Faza proliferacije iskazuje se anabolnom reparacijom uz izgradnju kolagena iz fibroblasta, te počinje četvrti do sedmi dan od nastajanja rane. Osmi dan nakon nastajanja rane, počinje faza reparacije, koja se iskazuje odlaganjem granulacijskog tkiva u obliku ožiljka.
Pod «ranom» se u vezi ovog izuma podrazumijeva kidanje veza u tjelesnom tkivu sa ili bez gubitka tvari, koja je posljedica mehaničke povrede ili fizikalno uvjetovanog oštećenja stanica. Oblici rana su mehaničke rane, termičke rane, kemijske rane, rane uzrokovane zračenjem i rane uzrokovane bolešću. Mehaničke rane nastaju djelovanjem vanjske sile, te se dijele na rezne i ubodne rane, rane izazvane nagnječenjem, raspuknućem, poderotine i ogrebotine, rane nastale grebanjem i ugrizom te prostrijelne rane. Termičke rane nastaju djelovanjem topline ili hladnoće. Kemijske rane nastaju posebice nagrizanjem sa kiselinama ili lužinama. Rane uzrokovane zračenjem nastaju na primjer djelovanjem aktiničkog i ionizirajućeg zračenja. Rane uzrokovane bolešću su posebice zastojne rane (dekubitus), traumatske rane, dijabetičke rane itd. Prema izumu je posebice predviđeno da se za liječenje rana eritropoetin aplicira prvenstveno topički ili intravenski.
Ovaj izum se odnosi nadalje na uporabu eritropoetina za terapiju hiperkolesterolemije, dijabetesa melitusa, kroničnih upalnih bolesti posredovanih endotelom, endotelioze uključujući retikuloendotelioze, ateroskleroze, koronarne bolesti srca, ishemije miokarda, angine pektoris, bolesti srca i krvotoka uzrokovane starenjem, ishemijskog oboljenja ekstremiteta, preeklampsije, Raynaudove bolesti, hipertonije inducirane trudnoćom, kronične ili akutne insuficijencije bubrega, naročito terminalne insuficijencije bubrega, insuficijencije srca, zacjeljivanje rana i bolesti koje iz njih nastaju.
Prema izumu predviđeno je da se eritropoetin daje pacijentu u terapijski učinkovitoj dozi, dostatnoj da se stanje gore spomenute bolesti, posebice bolesti koja je povezana s disfunkcijom endotelnih prekurzorskih stanica, izliječi ili navedeno stanje spriječi, zaustavi progresija takve bolesti i/ili ublaže simptomi takve bolesti. Doze koje se daju ovise o više faktora, na primjer o starosti, tjelesnoj težini i spolu pacijenta, težini bolesti itd.
Prema izumu posebice je preferiran eritropoetin u svim uporabama, postupcima i pripravcima postojećeg stanja tehnike, u vrlo maloj količini, koja je ispod poznatih uporabljenih količina, uporabljen, gdje je posebice in vivo dan EPO po pacijentu u dozi od 200 do 2000 jedinica (IU; internacionalne jedinice)/tjednu, preferirano u dozi od 500 do 2000 ij/tjednu, nakon pogoršanja oboljenja te u ovisnosti o funkciji bubrega. Prema izumu predviđene doze od 200 do 2000 jedinica (i.j)/tjednu i po pacijentu, posebice od 500 do 2000 i.j/tjednu i po pacijentu, smatraju se subpolicitemičnim dozama, što znači da ove doze ne dovode do više od 50% eritrocitoze sa vrijednostima hematokrita. Prema izumu predviđene su subpolicitemične doze koje odgovaraju tjednim dozama od oko 1 do 90 jedinica (i.j) EPO/kg tjelesne težine, ili usporedive tjedne doze Aranespa od 0,005 do 0,45 μg/kg tjelesne težine, naročito 0,005 do 0,225 μg/kg tjelesne težine. Pod Aranespom smatra se dvostruko PEG-ilirani EPO. Doze od 200 do 20000 jedinica/tjednu i po pacijentu, prema izumu predviđene za liječenje bolesti ili bolesnih stanja, koja idu s disfunkcijom endotelnih prekurzorskih stanica, u usporedbi s uobičajenim načinom terapije renalne anemije kod kojeg se rabi početna doza od 50-150 i.j./kg tjelesne težine /tjednu (u pravilu se počinje sa 4000-8000 i.j./tjednu, sa rezultatom koji nije zadovoljavajući, međutim također značajno veći) su vrlo niske.
Najviše preferirana izvedba izuma odnosi se na uporabu eritropoetina i/ili njegovih derivata kao djelatnih tvari za proizvodnju farmaceutskog pripravka ili lijeka za terapiju bolesnih stanja ili bolesti koje su povezane s disfunkcijom endotelnih prekurzorskih stanica.
Prema izumu pod «djelatnom tvari» podrazumijeva se iz vlastitog tijela ili tijelu strana tvar, koja u kontaktu s ciljnom molekulom ili ciljnom stanicom ili ciljnim tkivom pokreće specifičnu funkciju tkiva, organa ili organizma u smjeru diferencijacije. Prema izumu je također predviđeno da eritropoetin kao djelatna tvar u farmaceutskom pripravku prema izumu u kontaktu s endotelnim prekurzorskim stanicama čija je proliferacija, diferencijacija i/ili migracija u ljudskom ili životinjskom organizmu zaustavljena, utječe tako da se disfunkcija endotelnih prekurzorskih stanica uravnoteži, te posljedično ova disfunkcije može djelotvorno suzbiti, oslabiti pojavljivanje bolesti ili ukloniti bolesti, odnosno ove bolesti mogu se uspješno spriječiti.
U vezi s ovim izumom pod «farmaceutskim pripravkom» ili «lijekom» podrazumijeva se smjesa za dijagnostičke, terapijske i/ili profilaktičke svrhe, također za pospješenje ili ponovno uspostavljanje zdravlja ljudskog ili životinjskog tijela, a koja sadrži najmanje jednu prirodnu ili sintetički dobivenu djelatnu tvar koja izaziva terapijski učinak. Farmaceutski pripravak može biti isto tako u krutom i u tekućem obliku. Primjerice farmaceutski pripravak s djelatnom tvari može sadržavati jednu ili više farmaceutski podnošljivih komponenti. Nadalje farmaceutski pripravak može sadržavati pomoćne tvari koje se uobičajeno rabe u struci, na primjer stabilizatore, punila, sredstva za kliženje, sredstva za raspršivanje, emulgatore i druge uobičajene tvari koje se rabe za proizvodnju farmaceutskih pripravaka.
Prema izumu najpogodnija je uporaba eritropoetina i/ili njegovih derivata kao djelatne tvari za proizvodnju lijeka za terapiju hiperkolesterolemje, dijabetesa melitusa, kroničnih upalnih bolesti posredovanih endotelom kao što je upala krvnih žila, endotelioze uključujući retikuloendoteliozu, ateroskleroze, koronarne srčane bolesti, ishemije miokarda, angine pektoris, oboljenja srca i krvnih žila uzrokovanih starošću, ishemijskih oboljenja ekstremiteta, Raynaudove bolesti, preeklampsije, hipertonije inducirane trudnoćom, akutne ili kronične insuficijencije bubrega, naročito terminalne insuficijencije bubrega, insuficijencije srca, zacjeljivanja rana kao i bolesti koje iz njih nastaju.
Prema izumu farmaceutski pripravak može biti isto tako i za topičku i za sistemsku primjenu.
U jednoj preferiranoj izvedbi izuma je predviđeno da se farmaceutski pripravak rabi za parenteralnu, naročito za intravensku, intramuskularnu, intrakutanu ili supkutanu primjenu. Preferirani oblik lijeka koji sadrži eritropoetin je oblik injekcije ili infuzije.
U slijedećoj uporabi izuma je predviđeno da se farmaceutski pripravak koji sadrži eritropoetin primjenjuje oralno. Primjerice, farmaceutski pripravak koji sadrži eritropoetin primjenjuje se u tekućem obliku za doziranje kao što je otopina, suspenzija ili emulzija, ili u krutom obliku za doziranje kao što je tableta.
U daljnjoj uporabi je predviđeno da je farmaceutski pripravak namijenjen za pulmonalnu primjenu ili za inhalaciju. Prema izumu je također predviđeno da se eritropoetin primjenjuje na terapijski djelotvoran način direktno na pluća pacijenta. Ovaj oblik primjene eritropoetina omogućuje brzu isporuku doze eritropoetina pacijentu, bez potrebe za primjenu injekcije. Primjenom eritropoetina preko pluća može biti isporučena znatna količina eritropoetina u krvotok, što dovodi do povišene koncentracije eritropoetina u krvotoku. U preferiranoj izvedbi izuma smatra se da je preko pluća primjenjeni farmaceutski pripravak u obliku vodene ili nevodene otopine ili u obliku suhog praška. Postojeći farmaceutski pripravak za pulmonalnu primjenu je u obliku suhog praška koji pogodno sadrži čestice s eritropoetinom, gdje su čestice u promjeru manjem od 10 μm, tako da lijek može dospjeti u distalna područja pluća pacijenta. U najviše preferiranoj izvedbi izuma je predviđeno da je lijek za pulmonalnu primjenu u obliku aerosola.
Posebice preferirana izvedba izuma odnosi se na uporabu eritropoetina za proizvodnju farmaceutskog pripravka za terapiju bolesti koja je povezana s disfunkcijom endotelnih prekurzorskih stanica, gdje farmaceutski pripravak osim eritropoetina kao djelatne tvari sadrži najmanje još jednu dodatnu tvar za stimulaciju endotelnih prekurzorskih stanica.
Preferirano se pod slijedećom djelatnom tvari smatra djelatna tvar koja najpogodnije stimulira fiziološku mobilizaciju endotelnih prekurzorskih stanica iz koštane srži. Prema izumu se može smatrati pod daljnjom djelatnom tvari, ali također i jednom djelatnom tvari, ona koja naročito stimulira diobu kao i proliferaciju endotelnih prekurzorskih stanica. Prema izumu međutim, postoji mogućnost da daljnja djelatna tvr posebice stimulira diferencijaciju i/ili migraciju endotelnih prekurzorskih stanica. Naročito preferiranima se smatraju slijedeća djelatna tvar koja stimulira endotelne prekurzorske stanice kao što je VEGF, PIGF, GM-CSF, inhibitor HMG-CoA reduktaze, naročito statin kao što je simvastatin, mevastatin ili atorvastatin, i/ili NO-donor, naročito L-arginin.
Prema izumu je također predviđeno da najmanje jedna daljnja djelatna tvar posebice stimulira izdiferencirane endotelne stanice, to jest njihovu proliferaciju i/ili migraciju, međutim ne endotelnih prekurzorskih stanica. Najviše preferiranim smatra se bFGF (osnovni čimbenik rasta fibroblasta; basic fibroblast growth factor) ili angiogenin.
Daljnja izvedba izuma odnosi se na uporabu eritropoetina i/ili njegovih derivata kao djelatnih tvari za proizvodnju farmaceutskog pripravka za stimulaciju endotelnih prekurzorskih stanica, posebice za stimulaciju mobilizacije, proliferacije, diferencijacije endotelnih stanica i/ili za migraciju u smjeru vaskulogenog ili angiogenog stimulansa Prema izumu je nadalje predviđena uporaba eritropoetina i/ili njegovih derivata kao djelatnih tvari za proizvodnju farmaceutskkog pripravka za stimuliranje vaskulogeneze i/ili stvaranja endotela, posebice kod odraslih ljudskih ili životinjskih organizama.
Ovaj izum odnosi se također na farmaceutski pripravak za stimulaciju endotelnih prekurzorskih stanica, posebice za stimulaciju njihove mobilizacije, proliferacije, diferencijacije u endotelne stanice i/ili migracije u smjeru vaskulogenog ili angiogenog stimulansa, za stimulaciju vaskulogeneze i/ili stvaranja endotela, te za liječenje bolesti ljudskih ili životinjskih tijela, koje su povezane s disfunkcijom endotelnih prekurzorskih stanica. Posebice se ovaj izum odnosi na farmaceutski pripravak ili lijek koji sadrži eritropoetin kao djelatnu tvar, te najmanje jednu daljnju djelatnu tvar za stimulaciju endotelnih prekurzorskih stanica i/ili izdiferenciranih endotelnih stanica. Preferirana izvedba ovog izuma odnosi se na farmaceutski pripravak koji sadrži eritopoetin i najmanje jednu daljnju djelatnu tvar iz skupine koju čine VEGF, PIGF, GM-CSF, inhibitor HMG-CoA reduktaze, posebice statin kao što je simvastatin, mevastatin ili atorvastatin i NO-donor, posebice L-arginin, bFGF i angiogenin.
Daljnja preferirana izvedba izuma odnosi se na uporabu eritropoetina za proizvodnju preparata endotelnih stanica za transplantaciju. Prema izumu je prema tome posebice predviđeno da se endotelne stanice proizvode in vitro kultiviranjem endotelnih prekurzorskih stanica u prisutnosti eritropoetina i presađivanjem transplantira u organizam primatelja, naročito organizma koji trpi od bolesti koja je povezana s disfunkcijom endotelnih prekurzorskih stanica. Primjerice mogu se izolirati mononuklearne stanice (MNC) iz krvi pomoću centrifugiranja gradijentom gustoće, te u prikladnom mediju za kultiviranje in vitro kultivirati. Postupak za izolaciju i in vitro kultiviranje mononuklearnih stanica opisano je na primjer u Asahara, Science, 275 (1997), 964-967; Dimmeler i suradnici, J. Clin. Invest., 108 (2001), 391-397, i Llevadot i suradnici, J. Clin. Invest., 108 (2001), 399-405. Presađene mononuklearne stanice se u prisutnosti eritropoetina dalje kultiviraju, dok se endotelne prekurzorske stanice koje sadrže MNC-e stimuliraju obzirom na njihov postupak proliferacije i diferencijacije, te se naročito povećava broj diferenciranih endotelnih stanica odgovornih za adheziju. Prema izumu je također predviđeno da se kultiviranje MNC-a odvija u prisutnosti eritropoetina i najmanje jedne daljnje supstancije koja stimulira proliferaciju i diferencijaciju endotelnih prekurzorskih stanica. Posebice su preferirane kao daljnje supstancije VEGF, PIGF, GM-CSF, NO-donor kao što je L-arginin ili inhibitor HMG-CoA-reduktaze kao što je statin, posebice simvastatin, mevastatin ili atorvastatin.
U jednoj daljnjoj preferiranoj izvedbi izuma predviđena je uporaba eritropoetina za prethodnu pripremu i/ili daljnju obradu tkiva ili organa koji se transplantiraju. Tako se transplantat za transplantaciju prvenstveno obrađuje eritropoetinom neposredno prije, još u organizmu davatelja. Organizam primatelja može se također obrađivati eritropoetinom od trenutka transplantacije. Ovakvom obradom transplantiranih organa ili tkiva eritropoetinom ne samo direktno, nego i nakon transplantacije, prema izumu se postiže da se u transplantatu nakon uspješne transplantacije u tijelu na osnovu inducirane vaskulogeneze brzo stvaraju nove krvne žile, te ove novo stvorene krvne žile brzo povezuju s krvotokom organizma primatelja. Također se na taj način postiže brzo stvaranje endotela. Obrada transplantata organa ili tkiva eritropoetinom izaziva time ubrzano urastanje ovog sistema u tijelo, zbog čega se znatno smanjuje rizik odbacivanja.
U daljnjem ostvarenju izuma predviđeno je da se organ ili tkivo za transplantaciju obrađuje s eritropoetinom u kombinaciji s najmanje jednim daljnim faktorom koji stimulira endotelne prekurzorske stanice. Posebice se ovim faktorom smatra supstancija izabrana iz skupine koju čine VEGF, PIGF, GM-CSF, inhibitor HMG-CoA reduktaze, na primjer statin, posebice simvastatin, mevastatin ili atorvastatin, ili NO-donor, posebice L-arginin. U daljnjem ostvarenju predviđeno je da se transplantat organa ili tkiva za transplantaciju obradi, uz eritropoetin i sa daljnjom supstancijom koja stimulira proliferaciju i migraciju izdiferenciranih endotelnih stanica. Posebice se preferiranim supstancijama smatraju angiogenin ili bFGF. U daljnjem ostvarenju predviđeno je da se prethodna obrada transplantata organa ili tkiva s eritropoetinom provodi uporabom izoliranih, te ako je potrebno in vitro ekspandiranih endotelnih prekurzorskih stanica.
U daljnjoj preferiranoj izvedbi izuma predviđeno je da se eritropoetin rabi za proizvodnju in vitro organa ili tkiva nosača stanica za implantaciju ili transplantaciju. Prema izumu je posebice predviđeno da se in vitro proizvedeni organ ili tkivo za transplantaciju ili implantaciju obrađuje s eritropoetinom u tijelu organizma primatelja stimulirajući prisutne endotelne prekurzorske stanice posebice njihovu fiziološku mobilizaciju, migraciju, proliferaciju i diferencijaciju. Prvenstveno se organizam primatelja nakon transplantacije odnosno implantacije navedenih in vitro organa ili tkiva dalje obrađuje eritropoetinom u dozama prema izumu. Obradom navedenih in vitro organa ili tkiva za tranplantaciju odnosno implantaciju eritropoetinom te ako je potrebno, naknadnom obradom organizma primatelja eritropoetinom prema izumu, postiže se da u sistemu in vitro organa ili tkiva nakon uspješne transplantacije ili implantacije u tijelu na osnovu inducirane vaskulogeneze brzo stvaraju nove krvne žile, te ove novo stvorene krvne žile brzo povezuju s krvotokom organizma primatelja. Također se na taj način postiže brzo stvaranje endotela i uz to ponovna endotelizacija. Obrada in vitro organa ili tkiva s eritropoetinom izaziva time ubrzano urastanje ovog sistema u tijelo, zbog čega se znatno smanjuje rizik odbacivanja i služi zaštiti transplantata.
Pod «in vitro sistemom organa ili tkiva» podrazumijeva se tkivo ili organ nosač stanica za transplantaciju ili implantaciju koji se proizvodi in vitro uporabom definiranih stanica i/ili definiranog tkiva, te u definiranim uvjetima kultiviranja. Pod «in vitro sistemom organa ili tkiva za implantaciju» podrazumijeva se sistem koji sadrži tijelu srodne materijale. Pod «in vitro sistemom organa ili tkiva za transplantaciju» podrazumijeva se posebice sistem nosač stanica koji uz stanice, tkivo ili organe iste ili druge jedinke sadrži tijelu slične supstancije. In vitro organ ili tkivo su posebice karakterizirani tako da odgovaraju obzirom na njihovu strukturu kao prirodna zamjena odgovarajućih organa ili tkiva, te tako da mogu također preuzeti funkciju zamijenjenih prirodnih organa ili tkiva in vivo.
U ostvarenju prema izumu predviđeno je da se in vitro sistem organa ili tkiva za transplantaciju odnosno implantaciju tretira eritropoetinom u kombinaciji s najmanje jednim daljnjim faktorom koji stimulira endotelne prekurzorske stanice. Preferirano se pod ovim faktorom smatra supstancija izabrana iz skupine koju čine VEGF, PIGF, GM-CSF, inhibitor HMG-CoA reduktaze, posebice simvastatin, mevastatin ili atorvastatin i NO-donor. U daljnjom ostvarenju predviđeno je da se in vitro sistem organa ili tkiva za transplantaciju odnosno implantaciju tretira uz eritropoetin i s daljnom supstancijom koja stimulira proliferaciju i migraciju izdiferenciranih endotelnih stanica. Naročito preferiranima se smatraju supstancije kao što su angiogenin ili bFGF. U daljnjem ostvarenju predviđeno je da in vitro sistem organa ili tkiva dodatno sadrži izolirane, te ako je potrebno in vitro ekspandirane endotelne prekurzorske stanice.
Jedna daljnja preferirana izvedba izuma odnosi se na uporabu eritropoetina za proizvodnju vaskularnih proteza ili umjetnih srčanih zalisaka, gdje se vaskularne proteze ili umjetni srčani zalisci za ugrađivanje u tijelo, posebice ljudsko tijelo, oblažu s eritropoetinom. Oblaganjem vaskularne proteze ili umjetnih srčanih zalisaka s eritropoetinom postiže se stimulacija endotelnih prekurzorskih stanica u tijelu primatelja, pri čemu se stimulira naročito njihova mobilizacija iz koštane srži, njihova proliferacija, njihova diferencijacija u endotelne stanice te njihova migracija na uporabljenu vaskularnu protezu ili umjetni srčani zalisak. Nakon ugrađivanja tako proizvedene vaskularne proteze ili umjetnog srčanog zaliska u tijelo može se dalje tretirati sa eritropoetinom, naročito u dozama prema izumu. Kada se tako rabi dolazi do brže izgradnje endotelnog sloja na ugrađenoj vaskularnoj protezi, te do bržeg urastanja u odgovarajući dio tijela. U preferiranoj izvedbi predviđeno je da se za oblaganje vaskularne proteze ili umjetnog srčanog zaliska dodatno koriste izolirane i ako je potrebno in vitro ekspandirane endotelne prekurzorske stanice.
Ovaj izum odnosi se također na postupak stimulacije stvaranja endotelnih stanica in vitro koji obuhvaća
- izoliranje stanične populacije koja sadržava endotelne prekurzorske stanice iz krvi centrifugiranjem gradijentom gustoće
- kultiviranje izolirane stanične populacije koja sadržava endotelne prekurzorske stanice u mediju za kultiviranje stanica, te
- kultiviranje stanične populacije u prisutnosti eritropoetina
Prema izumu može se provesti kultiviranje stanične populacije u prisutnosti druge supstancije koja stimulira endotelne prekurzorske stanice.
Ovaj izum odnosi se nadalje na postupak liječenja bolesti koje su povezane s disfunkcijom endotelnih prekurzorskih stanica primjenom eritropoetina u dozi od 200 do 2000 i.j./tjednu, posebice u dozi od 500 do 2000 i.j./tjednu, pacijentu s takvom bolesti. Postupak prema izumu je naročito prikladan za liječenje bolesti ljudskog tijela kao što je hiperkolesterolemija, dijabetes melitus, kronične upalne bolesti povezane s endotelom kao što je upala krvnih žila, endotelioza uključujući retikuloendotelioza, ateroskleroza, koronarna srčana bolest, ishemija miokarda, angina pektoris, bolest srca i krvnih žila uzrokovana starošću, ishemijsko oboljenje ekstremiteta, Raynaudova bolest, preeklampsija, hipertonija u trudnica, akutna ili kronična insuficijencija bubrega, naročito terminalna insuficijencija bubrega, insuficijencija srca, zacjeljivanje rana kao i bolesti koje iz njih nastaju.
U preferiranoj izvedbi postupak prema izumu predviđen je za liječenje bolesti koje su povezane s disfunkcijom endotelnih prekurzorskih stanica tako da se pacijentu uz eritropoetin daje najmanje jedna daljnja djelatna tvar izabrana iz skupine koju čine VEGF, PIGF, GM-CSF, inhibitor HMG-CoA reduktaze te NO-donor. Prvenstveno ih se tretira primjenom inhibitora HMG-CoA reduktaze, statinom kao što je simvastatin, mevastatin ili atorvastatin. Kod primjene NO-donora tretira se prvenstveno L-argininom.
U daljnjoj preferiranoj izvedbi prema izumu postupak za liječenje bolesti koje su povezane s disfunkcijom endotelnih prekurzorskih stanica predviđa izoliranje endotelnih prekurzorskih stanica iz krvi ljudskog organizma, uporabu eritropoetina in vitro za ekspandiranje, te za diferencijaciju endotelnih stanica i nakon pročišćavanja i izolacije već diferenciranih endotelnih stanica odnosno diferenciranih endotelnih prekurzorskih stanica koje se zajedno usmjeravaju u dio tijela, tkivo ili organ pacijenta za transplantaciju, koje je oštećeno disfunkcijom endotelnih prekurzorskih stanica i/ili endotelnih stanica, inducirajući lokalno stvaranje novog endotela. Na taj način je moguće ciljano i brže liječenje oštećenog dijela tijela, tkiva ili organa pacijenta. Ova izvedba postupka prema izumu za liječenje bolesti koje su povezane s disfunkcijom endotelnih prekurzorskih stanica obuhvaća slijedeće korake:
- izoliranje stanične populacije koja sadržava endotelne prekurzorske stanice iz krvi centrifugiranjem gradijentom gustoće
- kultiviranje izolirane stanične populacije koja sadržava endotelne prekurzorske stanice u mediju za kultiviranje stanica,
- kultiviranje stanične populacije koja sadrži endotelne prekurzorske stanice u prisutnosti eritropoetina za stimulaciju proliferacije endotelnih prekurzorskih stanica i/ili njihovu diferencijaciju u endotelne stanice
- izolacija i pročišćavanje već diferenciranih endotelnih stanica, te
- transplantacija već diferenciranih endotelnih stanica u tijelo s bolešću koja je povezana s disfunkcijom endotelnih prekurzorskih stanica
Nakon transplantacije već diferenciranih endotelnih stanica u tijelo mogu se dalje tretirati s eritropoetinom, posebice u u dozi predviđenoj prema izumu od 200 do 2000 i.j./tjednu.
Prema izumu može se stanična populacija koja sadrži endotelne prekurzorske stanice in vitro kultivirati u prisutnosti najmanje jedne daljnje djelatne tvari izabrane iz skupine koju čine VEGF, PIGF, GM-CSF, inhibitor HMG-CoA reduktaze i NO-donor. Prvenstveno se pod inhibitorom HMG-CoA reduktaze uporabljenim za kultiviranje smatra statin, kao što je simvastatin, mevastatin ili atorvastatin.
Daljnja preferirana izvedba izuma odnosi se na postupak liječenja bolesti krvnih žila koji obuhvaća:
- izoliranje stanične populacije koja sadržava endotelne prekurzorske stanice iz krvi centrifugiranjem gradijentom gustoće
- kultiviranje stanične populacije koja sadržava endotelne prekurzorske stanice u mediju za kultiviranje stanica,
- kultiviranje stanične populacije koja sadrži endotelne prekurzorske stanice u prisutnosti eritropoetina za stimulaciju proliferacije endotelnih prekurzorskih stanica i/ili njihove diferencijacije u endotelne stanice
- izolacija i pročišćavanje već diferenciranih endotelnih stanica, te
- transplantacija već diferenciranih endotelnih stanica u tijelo s bolešću krvnih žila.
Nakon transplantacije endotelnih stanica u tijelo s bolešću krvnih žila može se dalje tretirati s eritropoetinom, prvenstveno u u dozi prema izumu od 200 i.j./tjednu do 2000 i.j./tjednu.
Prema izumu postoji mogućnost kultiviranja stanične populacije koja sadrži endotelne prekurzorske stanice u prisutnosti najmanje jedne daljnje djelatne tvari izabrane iz skupine koju čine VEGF, PIGF, GM-CSF i/ili inhibitor HMG-CoA-reduktaze. Prvenstveno se pod inhibitorom HMG-CoA reduktaze, uporabljenim za kultiviranje smatra statin kao što je simvastatin, mevastatin ili atorvastatin.
Postupak za liječenje bolesti krvnih žila prema izumu podrazumijeva dakle, izoliranje endotelnih prekurzorskih stanica iz krvi ljudskog organizma, uporabu eritropoetina in vitro za ekspandiranje te za diferencijaciju endotelnih stanica te nakon pročišćavanja i izolacije već diferenciranih endotelnih stanica odnosno njihovih diferenciranih endotelnih prekurzorskih stanica nadalje usmjeravanje u oštećenu krvnu žilu ili područje zahvaćeno ishemijom za transplantaciju, induciranjem lokalnog stvaranja novog endotela. Na taj način je moguće ciljano i brže liječenje oštećene krvne žile ili ishemičnog tkiva. Prema izumu postupak za liječenje bolesti krvnih žila je posebice prikladan za liječenje bolesti krvnih žila kao što su ishemija, posebice cerebralna ishemija, ishemijske bolesti ekstremiteta, ishemija miokarda, srčani infarkt, moždani udar, koronarna srčana bolest, angina pektoris, akutno začepljenje arterija, arterijska tromboza , Raynaudova bolest i ergotizam.
Daljnja pogodna ostvarenja izuma proizlaze iz niže zahtijevanog.
Izum se može bolje razjasniti temeljem slijedećih slika i primjera.
Slika 1 pokazuje učinak FACS-analize cirkulirajućih CD34+-matičnih stanica (cSC). (A-D): pacijenti ispitanici; (E-F): izotipična kontrola. cSC koji proizlaze iz dodatne ekspresije CD34-markera (B i F) identificiraju se na temelju karakteristične slabe do srednje jake ekspresije CD45-antigena (C i G) te na temelju karkaterističnog svojstva raspršenja svjetlosti (D i H). Apsolutni broj cSC izračuna se na 100 000 mono- i limfocita
Slika 2 pokazuje kvantitativno određivanje cirkulirajućih matičnih stanica pomoću protočne citometrije. Slika pokazuje djelovanje liječenja eritropoetinom uporabom rhEPO (rekombinanatni ljudski eritropoetin) ovisno o vremenu, nakon 0, 2, 4, 6 i 8 tjedana. n=11, vrijednost odgovara srednjoj vrijednosti +/- standardno odstupanje. Medijan je prikazan linearno.
*: p < 0,01 u usporedbi prema 2 tjedna; .. p < 0,05 u usporedbi prema 4 tjedna, #: p < 0,05 u usporedbi prema 8 tjedana. ;Slika 3 prikazuje kvantitativno određivanje kultiviranih endotelnih prekurzorskih stanica (EPC). Slika pokazuje da liječenje s rhEPO povećava relativnu količinu EPC-a. EPC-i se izoliraju prije liječenja pacijenata s renalnim bolestima s rhEPO, kao i 2, 4, 6 i 8 tjedana nakon liječenja pacijenta s rhEPO, te se karakteriziraju na temelju njihove sposobnosti adhezije i njihovih markera acLDL-Dil i UEA-1 FITC. n=11, vrijednost odgovara srednjoj vrijednosti +/- standardno odstupanje. Medijan je prikazan linearno. ;*: p < 0,01 naprama razdoblju liječenja;
#: p < 0,001 naprama razdoblju liječenja.
Slika 4 prikazuje kvantitativno određivanje kultiviranih endotelnih prekurzorskih stanica (EPC). Slika pokazuje da se apsolutni broj EPC-a prije početka terapije s rhEPO značajno smanjuje sa starosti i pogoršanjem bolesti. Pacijenti s renalnom anemijom pokazuju također jasnu EPC disfunkciju u usporedbi s ljudima iz kontrolne skupine. 8 tjedana nakon početka terapije s rhEPOza renalnu anemiju ovaj se smanjeni broj funkcionalnih EPC uravnoteži. EPC-i se izoliraju prije liječenja pacijenata s renalnim bolestima s rhEPO, kao i 2, 4, 6 i 8 tjedana nakon liječenja pacijenta s rhEPO, te se karakteriziraju na temelju njihove sposobnosti adhezije i oba njihova markera acLDL-Dil i UEA-1 FITC. n=11. Prikazani su uzorci nakon isteka 8 tjedana i ukupne kontrole. Apsolutna vrijednost je s jedne strane prikazana kao pojedinačna vrijednost. Dodatno su prikazane skupine točaka (90%/75%/50%/25% i 10% kao i srednja vrijednost). Kao zdrava kontrola služe ispitanici jednaki po starosti i spolu, kod kojih se izolira i karakterizira analog EPC-a (n =11).
Slika 5 prikazuje djelovanje eritropoetina na zacjeljivanje rana. Slika pokazuje da liječenjem standardizirane rane na koži koja je napravljena miševima pomoću lancete za tkiva s eritropoetinom, rana bude gotovo potpuno zatvorena nakon sedam do osam dana, dok liječenjem rane s fiziološkom otopinom (slana otopina) rana se zatvori potpuno najranije nakon trinaest do četrnaest dana. Liječenje eritropoetinom odnosno fiziološkom otopinom počinje sedam dana nakon nanošenja kožne rane. Rekombinantni humani eritropoetin daje se jednom tjedno pomoću s.c. (subkutane) injekcije (0,1 μg/kg Aranesp) (u svakoj grupi n = 5).
Slika 6 pokazuje da eritropoetin smanjuje gubitak bubrežne funkcije nakon akutnog zatajenja bubrega. Sprague Dawley štakori (250-300 g) uključeni su u studiju. Štakori se narkotiziraju s Ketaminom (120 mg/kg) i Rompunom (10 mg/kg). Ispitivana grupa prima 0,1 μg/kg tjelesne mase Aranespa jednom dnevno za indukciju akutnog zatajenja bubrega. Za usporedbu služi grupa ispitivanih životinja kojima se istovremeno injicira s.c. fiziološka otopina. Stavljanjem arterijske kleme na desnu bubrežnu arteriju zaustavlja se protok krvi u bubregu tijekom 45 minuta. U tom vremenu na lijevoj strani se provede nefrektomija. Zrcalna operacija provede se na slijedećoj kontrolnoj grupi. Ovdje se otvori abdomen, oslobodi i preparira lijeva bubrežna arterija, međutim bez prekidanja opskrbe krvlju, te se izvadi kontralateralni desni bubreg. Sve životinje se narkotiziraju 60 minuta, te se 24 sata nakon operacije ubiju. 45 minutna ishenija nakon koje slijedi reperfuzija preostalog desnog bubrega dovodi kod životinja koje su tretirane fiziološkom otopinom do masivnog akutnog gubitka bubrežne funkcije. Ovo se reflektira u vrijednosti serumskog kreatinina, koja je 24 sata nakon ishemije-reperfuzije 7 puta veća od vrijednosti prije ishemije-reperfuzije (p < 0,05). Nasuprot tome životinje tretirane analogom eritropoetina-Aranespom pokazuju samo jednu petinu porasta vrijednosti serumskog kreatinina jedan dan nakon indukcije ishemijsko-reperfuzijske povrede. Kod životinja s lijevostranom nefrektomijom sa zrcalno operiranim desnim bubregom ne dolazi do porasta retencijskih vrijednosti. Slika prikazuje koncentraciju kreatinina u serumu za životinje tretirane s EPO (IR+EPO), životinje tretirane fiziološkom otopinom (IR) i zrcalno operirane životinje (Schein-OP) prije ishemijsko-reperfuzijske (IR) ozljede, te 24 sata nakon toga. Iz slike proizlazi da je koncentracija serumskog kreatinina kod životinja tretiranih Aranespom 24 sata nakon ishemijsko-reperfuzijske povrede nasuprot kontroli bez Aranespa (tretiranje s NaCl) skoro prepolovljena.
Slika 7 prikazuje Kaplan-Mayerovu krivulju preživljavanja za dvije ispitivane grupe nakon indukcije kronične insuficijencije bubrega, tretirane ili s Aranespom ili s NaCl. 8 tjedana stari Spraque Dawley štakori uključeni su u studiju. Štakori se narkotiziraju s Ketaminom (120 mg/kg) i Rompunom (10 mg/kg). Izvadi im se na 0. dan desni bubreg, koji se za histološko ispitivanje odmah nakon vađenja fiksira u formalinu. Na lijevom bubregu se segmentna arterija koja opskrbljuje gornji i donji pol bubrega ligira. Tako dolazi do infarkta bubrega odgovarajućeg područja bubrega, te samo trećina bubrega zadržava funkciju. Jednom tjedno štakorima se injicira s.c. Aranesp (0,1 μg/kg tjelesne mase) ili NaCl. Životinje tretirane s Aranespom pokazuju signifikantno veće preživljavanje nasuprot životinja tretiranih fiziološkom otopinom (p = 0,027; Log Rank-Test).
Slike 8-15 prikazuju presjeke bubrega pod svjetlosnim mikroskopom 6 tjedana nakon indukcije kronične insuficijencije bubrega za dvije ispitivane grupe, koje su tretirane ili s Aranespom ili NaCl te njihove Kaplan-Mayerove krivulje preživljavanja na slici 7.
Slika 8 prikazuje histološku promjenu kod Spraque-Dawley štakora s kroničnom insificijencijom bubrega nakon tretiranja jednom tjedno u određeno vrijeme s NaCl u razdoblju od 6 tjedana, koje započinje odmah nakon indukcije kronične insuficijencije bubrega. Kronična insuficijencija bubregaje rezultat je vađenja desnog bubrega i ligiranja segmentne arterije koja opskrbljuje gornji i donji pol lijevog bubrega. Slika prikazuje srednje veliku preglomerularnu arteriju s karakterističnom proliferacijom stijenke krvne žile nalik na listove luka s težim hipertenzivnim oštećenjem, takozvanom malignom nefrosklerozom sa napredujućim endarteritisom.
Slika 9 prikazuje histološku promjenu kod Spraque-Dawley štakora s kroničnom insuficijencijom bubrega nakon tretiranja jednom tjedno u određeno vrijeme s NaCl u razdoblju od 6 tjedana, koje započinje odmah nakon indukcije kronične insuficijencije bubrega. Kronična insuficijencija bubrega rezultat je vađenja desnog bubrega i ligiranja segmentne arterije koja opskrbljuje gornji i donji pol lijevog bubrega. Slika prikazuje upadljivu fokalno-segmentnu glomerulosklerozu kao takozvanu proliferativnu FSGS (desni glomerul). Drugi glomerul (lijevi) pokazuje ishemijski kolaps petlje. Na donjem dijelu slike vidi se mala krvna žila sa težim oštećenjem endotela. Promatrana histološka promjena odgovara hipertenzivnom oštećenju organa odnosno promjena u okviru nefropatije uzrokovane preopterećenjem nakon nefrektomije 5/6 opsega.
Slika 10 prikazuje histološku promjenu kod Spraque-Dawley štakora s kroničnom insificijencijom bubrega nakon tretiranja jednom tjedno u određeno vrijeme s NaCl u razdoblju od 6 tjedana, koje započinje odmah nakon indukcije kronične insuficijencije bubrega. Kronična insuficijencija bubrega rezultat je vađenja desnog bubrega i ligiranja segmentne arterije koja opskrbljuje gornji i donji pol lijevog bubrega. Slika prikazuje gotovo potpunu sklerozu, odnosno destrukciju kompenzacijskog povećanja glomerula sa izrazitom hijalinozom odnosno fibrinoidnom nekrozom pripadajućih aferentnih arteriola.
Slika 11 prikazuje histološku promjenu kod Spraque-Dawley štakora s kroničnom insificijencijom bubrega nakon tretiranja jednom tjedno u određeno vrijeme s NaCl u razdoblju od 6 tjedana, koje započinje odmah nakon indukcije kronične insuficijencije bubrega. Kronična insuficijencija bubrega rezultat je vađenja desnog bubrega i ligiranja segmentne arterije koja opskrbljuje gornji i donji pol lijevog bubrega. Slika prikazuje malu preglomerularnu arteriju s karakterističnom proliferacijom stjenke krvne žile nalik na ljuske luka i nekrozu stijenki s težim hipertenzivnim oštećenjem, takozvanu malignu nefrosklerozu (usporediti sliku desno). Lijevo se vidi jedna pravilna (još) neoštećena arteriola.
Slika 12 prikazuje histološku promjenu kod Spraque-Dawley štakora s kroničnom insificijencijom bubrega nakon tretiranja jednom tjedno u određeno vrijeme s Aranesp (EPO) (0,1 μg/kg Aranespa) u razdoblju od 6 tjedana, koje započinje odmah nakon indukcije kronične insuficijencije bubrega. Kronična insuficijencija bubrega rezultat je vađenja desnog bubrega i ligiranja segmentne arterije koja opskrbljuje gornji i donji pol lijevog bubrega. Slika prikazuje pravilni glomerul sa tankom aferentnom krvnom žilom. U tubulointersticiju nije ustanovljen nikakav patološki nalaz.
Slika 13 prikazuje histološku promjenu kod Spraque-Dawley štakora s kroničnom insificijencijom bubrega nakon tretiranja jednom tjedno u određeno vrijeme s Aranespom (EPO) (0,1 μg/kg Aranespa) u razdoblju od 6 tjedana, koje započinje odmah nakon indukcije kronične insuficijencije bubrega. Kronična insuficijencija bubrega rezultat je vađenja desnog bubrega i ligiranja segmentne arterije koja opskrbljuje gornji i donji pol lijevog bubrega. Slika prikazuje pravilni glomerul sa tankom aferentnom krvnom žilom (uvećanje 630 puta). U tubulointersticiju nije ustanovljen nikakav patološki nalaz.
Slika 14 prikazuje histološku promjenu kod Spraque-Dawley štakora s kroničnom insificijencijom bubrega nakon tretiranja jednom tjedno u određeno vrijeme s Aranespom (EPO) (0,1 μg/kg Aranespa) u razdoblju od 6 tjedana, koje započinje odmah nakon indukcije kronične insuficijencije bubrega. Kronična insuficijencija bubrega rezultat je vađenja desnog bubrega i ligiranja segmentne arterije koja opskrbljuje gornji i donji pol lijevog bubrega. Slika prikazuje pravilni glomerul sa tankom aferentnom krvnom žilom. U tubulointersticiju nije ustanovljen nikakav patološki nalaz.
Slika 15 prikazuje histološku promjenu kod Spraque-Dawley štakora s kroničnom insificijencijom bubrega nakon tretiranja jednom tjedno u određeno vrijeme s Aranespom (EPO) (0,1 μg/kg Aranespa) u razdoblju od 6 tjedana, koje započinje odmah nakon indukcije kronične insuficijencije bubrega. Kronična insuficijencija bubrega rezultat je vađenja desnog bubrega i ligiranja segmentne arterije koja opskrbljuje gornji i donji pol lijevog bubrega. Slika prikazuje pravilni glomerul sa tankom aferentnom krvnom žilom (uvećanje 630 puta). U tubulointersticiju nije ustanovljen nikakav patološki nalaz.
Primjer 1
Djelovanje EPO na pacijente s renalnom anemijom
Ispituje se djelovanje eritropoetina na pacijente s renalnom anemijom (Hb < 10,5 g/dl) kao posljedicom bolesti bubrega u završnom stadiju (preterminalna insuficijencija bubrega; klirens kreatinina < 35 mL/min). 11 pacijenata tretira se tijekom razdoblja od najmanje 8 tjedana s eritopoetinom u tjednim dozama od prosječno 5000 i.j. rhEPO (rekombinanatni humani eritropoetin) intravenski odnosno supkutano. Nakon tretiranja eritopoetinom ispitaju se endotelne prekurzorske stanice u krvi pacijenata tijekom razdoblja od 20 tjedana, pri čemu se nakon 0, 2, 4, 6 i 8 tjedana endotelne prekurzorske stanice analiziraju obzirom na njihov broj kao i stupanj diferencijacije pomoću protočne citometrije i testa na kulturi.
Pod cirkulirajućim perifernim krvnim matičnim stanicama (CPBSC) smatra se mala stanična populacija koja eksprimira i CD34-antigen kao i CD45-antigen. Na temelju ISHAGE-smjernica izvede se test za određivanje broja CPBSC pomoću protočne citometrije (Sutherland i suradnici, J. Hematother., 5 (1996), 213-226). Tijekom postupka ovog ispitivanja odredi se ekspresijski model CD34- i CD45-stanica kao i morfologija matičnih stanica. Na taj način odredi se i apsolutni broj CPBSC po μL kao i postotni udio CPBSC u ukupnom broju leukocita.
Slika 1 prikazuje rezultat FACS-analize cirkulirajućih CD34+-matičnih stanica na temelju ISHAGE-smjernica.
Slika 2 prikazuje broj pomoću FACS-analize ispitanih CD34+-matičnih stanica u razdoblju od 8 tjedana.
Test kulture stanica
Mononuklearne periferne krvne stanice (PBMCs) se izoliraju iz ljudske krvi pomoću centrifugiranja gradijentom gustoće prema Ficoll-u odgovarajućim postupkom opisanim u Asahara, Science, 275 (1997), 964-967. Stanice se nasade na ploču za kultiviranje s fibronektinom te se drže u EC-bazalnom mediju. EC-bazalni medij sastoji se od EBM-2-bazalnog medija (Fa. Clonetics) i EGM-2 Quots (hEGF; GA-1000 (gentamicin, amfotericin-B) FBS, VEGF, hFGF-B (w/heparin), R3-IGF-1, askorbinska kiselina, heparin). Nakon četverodnevnog kultiviranja stanice koje se nisu adhezirale uklone se ispiranjem s ploče. Preostale adhezirane stanice tretiraju se s tripsinom i iznova nasade. Slijedeće se daljnja 3 dana kultiviraju. Stanice endotelnog fenotipa identificiraju se 7. dan nakon izolacije pozitivnim bojenjem, odnosno s dva različita markera za endotelne stanice. Pri tome se misli na DiI-markirani acetilirani lipoprotein niske gustoće (acLDL-DiI) i Ulex europaeus-Aglutinin-1 (UEA-1). Rezultat ovog ispitivanja prikazan je na slici 3.
Rezultat pokazuje da eritopoetin može mobilizirati endotelne prekurzorske stanice te povećati broj cirkulirajućih endotelnih prekurzorskih stanica. Pri tome uravnotežuje funkcionalni deficit koji se pojavljuje u određenim patološkim stanjima kao što je renalna anemija. Ovaj rezultat prikazan je na slici 4.
Pomoću protočne citometrije nađeno je da kod pacijenata s bolesti bubrega u završnom stadiju broj cirkulirajućih CD34+-matičnih stanica odgovara broju cirkulirajućih CD34+-matičnih stanica u krvi zdravih ispitanika. Nakon početka liječenja s eritropoetinom povećava se broj CD34+-matičnih stanica u krvotoku značajno za čak 50%. Primjenom testa stanične kuture određeno je da tretiranje s eritropoetinom dramatično povećava broj stanica koje pokazuju endotelni fenotip. U funkcionalnom testu stanične kulture jako oslabljenu sposobnost endotelnih prekurzorskih stanica povećava više od trostruko.
Primjer 2
Poboljšano zacjeljivanja rana sistemskom primjenom rhEPO
FVB/N-miševi se narkotiziraju inhalacijskom anestezijom pomoću izoflurana. Dlake se sa obje stražnje strane uklone pomoću losiona za depilaciju te dezinficiraju sa 70% alkoholom. Pomoću sterilne, 4 mm-jednostrane-lancete za biopsiju tkiva napravi se rana na koži na desnom boku miša. Suprotna strana služi kao interna kontrola. Jednom se provede postoperativna antibiotska zaštita s penicilinom G (20000 jedinica/kg). Tijekom cijelog perioda ispitivanja, jednom tjedno se primjenjuje rekombinantni humani eritropoetin kao analogija Aranespu (0,1 μg/kg tjelesne težine) kroz cijelo razdoblje trajanja studije. Tretiranje počinje sedam dana prije nanošenja ozljede tkiva. Rezultati su prikazani na slici 5. Oni pokazuju da primjena EPO znatno ubrzava proces zacjeljivanja rane.
Primjer 3
Smanjenje progresije kronične insuficijencije bubrega liječenjem eritropoetinom
8 tjedana stari Spraque-Dawley štakori se narkotiziraju s Ketaminom (120 mg/kg) i Rompunom (10 mg/kg). Na 0. dan štakorima se izvadi desni bubreg, koji se odmah nakon vađenja fiksira u formalinu za histološko ispitivanje. Na lijevom bubregu se segmentna arterija, koja opskrbljuje gornji i donji pol bubrega ligira. Tako dolazi do infarkta odgovarajućeg područja bubrega, te prosječno samo trećina bubrega zadrži funkciju. Jednom tjedno štakorima se injicira s.c. Aranesp, analog eritropoetina u dozi od 0,1 μg/kg tjelesne težine ili za kontrolu NaCl.
Slika 7 prikazuje Kaplan-Mayerovu krivulju preživljavanja ispitivane grupe. Životinje tretirane Aranespom imaju vidljivo poboljšano preživljavanje u usporedbi s kontrolnom grupom životinja tretiranih fiziološkom otopinom.
Na slikama 12-15 pokazano je da nakon tretiranja s eritropoetinom tkivo bubrega ne pokazuje patološke promjene, dok su nakon tretiranja s NaCl vidljive teže patološke promjene (usporedba slike 8-11). Daljnja histološka ispitivanja pokazuju kod životinja tretiranih Aranespom jasno povišenu gustoću krvnih žila (CD31) prema promatranim životinjama tretiranima kuhinjskom soli (podaci nisu prikazani).
Primjer 4
Smanjenje progresije akutne insuficijencije bubrega
Za ovo ispitivanje uporabljeni su Sprague-Dawley štakori tjelesne težine od 250 do 300 g. Ispitivana grupa prima jednom dnevno za indukciju akutnog zatajenja bubrega Aranesp u dozi od 0,1 μg/kg tjelesne mase. Štakori se narkotiziraju s Ketaminom (120 mg/kg) i Rompunom (10 mg/kg). Za usporedbu služi grupa ispitivanih životinja kojima se istovremeno injicira s.c. fiziološka otopina. Zaustavi se protok krvi u bubregu 45 minuta, stavljanjem arterijske kleme na desnu bubrežnu arteriju. U tom vremenu na lijevoj strani se provede nefrektomija. Slijedećoj kontrolnoj grupi provede se zrcalna operacija. Ovdje se otvori abdomen, oslobodi i preparira lijeva bubrežna arterija, međutim bez prekidanja opskrbe krvlju, te se izvadi kontralateralni desni bubreg. Sve životinje su narkotizirane u razdoblju od 60 minuta, te se 24 sata nakon operacije ubiju.
45 minutna ishemija nakon koje slijedi reperfuzija preostalog desnog bubrega dovodi kod životinja koje su tretirane fiziološkom otopinom do masivnog akutnog gubitka bubrežne funkcije. Nađena je za otprilike faktor 7 povećana vrijednost serumskog kreatinina (p < 0,05). Nasuprot tome životinje tretirane analogom eritropoetina, Aranespom pokazuju samo jednu petinu porasta vrijednosti serumskog kreatinina jedan dan nakon indukcije ishemijsko-reperfuzijske povrede. Kod životinja s lijevostranom nefrektomijom sa zrcalno operiranim desnim bubregom ne dolazi do porasta retencijskih vrijednosti. Rezultati su prikazani na slici 6.
Claims (43)
1. Uporaba eritropoetina, naznačena time, da je za proizvodnju farmaceutskog pripravka koji sadrži dozu od 500 do 2000 jedinica EPO/tjednu/pacijentu za liječenje kronične insuficijencije bubrega.
2. Uporaba eritropoetina, naznačena time, da je za proizvodnju farmaceutskog pripravka koji sadrži dozu od 500 do 2000 jedinica EPO/tjednu/pacijentu za liječenje akutne insuficijencije bubrega.
3. Uporaba eritropoetina, naznačena time, da je za proizvodnju farmaceutskog pripravka koji sadrži dozu od 500 do 2000 jedinica EPO/tjednu/pacijentu za zacjeljivanje rana.
4. Uporaba eritropoetina, naznačena time, da je za proizvodnju farmaceutskog pripravka koji sadrži dozu od 500 do 2000 jedinica EPO/tjednu/pacijentu za terapiju hiperkolesterolemije, dijabetesa melitusa, kroničnih upalnih bolesti posredovanih endotelom, endotelioze uključujući retikuloendotelioze, ateroskleroze, ishemijskog oboljenja ekstremiteta, preeklampsije, Raynaudove bolesti ili hipertonije uzrokovane trudnoćom.
5. Uporaba prema jednom od zahtjeva 1 do 4, naznačena time, da je farmaceutski pripravak prikladan za parenteralnu, naročito za intravensku, intramuskularnu, intrakutanu ili supkutanu primjenu.
6. Uporaba prema zahtjevu 5, naznačena time, da se farmaceutski pripravak nalazi kao injekcija ili infuzija.
7. Uporaba prema jednom od zahtjeva 1 do 4, naznačena time, da je farmaceutski pripravak prikladan za pulmonalnu primjenu.
8. Uporaba prema zahtjevu 7, naznačena time, da je farmaceutski pripravak u obliku vodene otopine, nevodene otopine ili praška.
9. Uporaba prema zahtjevu 7 ili 8, naznačena time, da se farmaceutski pripravak nalazi u obliku aerosol preparata.
10. Uporaba prema jednom od zahtjeva 1 do 4, naznačena time, da je farmaceutski pripravak prikladan za oralnu primjenu.
11. Uporaba prema zahtjevu 10, naznačena time, da se farmaceutski pripravak nalazi kao otopina, suspenzija, emulzija ili tableta.
12. Uporaba prema jednom od zahtjeva 1 do 11, naznačena time, da farmaceutski pripravak sadrži najmanje jednu dodatnu djelatnu tvar za stimulaciju endotelnih prekurzorskih stanica.
13. Uporaba prema zahtjevu 12, naznačena time, da se slijedećim djelatnim tvarima smatraju VEGF, PIGF, GM-CSF, inhibitor HMG-CoA-reduktaze i/ili NO-donor naročito L-arginin.
14. Uporaba prema zahtjevu 13, naznačena time, da inhibitor HMG-CoA-reduktaze je statin kao što je simvastatin, mevastatin ili atorvastatin.
15. Uporaba eritropoetina, naznačena time, da je za proizvodnju preparata stanica endotela za transplantaciju.
16. Uporaba prema zahtjevu 15, naznačena time, da se stanice endotela proizvode in vitro kultiviranjem endotelnih prekurzorskih stanica u prisutnosti eritropoetina.
17. Uporaba prema zahtjevu 15 ili 16, naznačena time, da se provodi kultiviranje endotelnih prekurzorskih stanica u prisutnosti najmanje jedne daljnje djelatne tvari izabrane iz skupine koju čine VEGF, PIGF, GM-CSF, inhibitor HMG-CoA-reduktaze, pogodno simvastatin, mevastatin ili atorvastatin, te jedan NO-donor pogodno L-arginin.
18. Uporaba eritropoetina, naznačena time, da je za pripremu i/ili daljnju obradu nakon transplantacije tkiva ili organa.
19. Uporaba prema zahtjevu 18, naznačena time, da se priprema za transplantaciju tkiva ili organa provodi uporabom izoliranih endotelnih prekurzorskih stanica.
20. Uporaba eritropoetina za proizvodnju implantacijskih ili transplantacijskih in vitro sistema tkiva ili organa nosača stanica, naznačena time, da se in vitro sistemi nosača stanica tkiva ili organa za transplantaciju ili implantaciju tretiraju s eritropoetinom za indukciju vaskulogeneze i/ili izgradnje stanica endotela.
21. Uporaba prema zahtjevu 20, naznačena time, da in vitro sistem organa ili tkiva sadrži endotelne prekurzorske stanice.
22. Uporaba eritropoetina za proizvodnju vaskularnih proteza ili umjetnih srčanih zalistaka, naznačena time, da je su vaskularne proteze ili umjetni srčani zalisci obložene eritropoetinom.
23. Uporaba prema zahtjevu 22, naznačena time, da obloga vaskularnih proteza ili umjetnih srčanih zalistaka sadrži endotelne prekurzorske stanice.
24. Uporaba eritropoetina i/ili njegovih derivata u dozi od 500 do 2000 jedinica EPO/tjednu/pacijentu, naznačena time, da je za stimulaciju fiziološke mobilizacije endotelnih prekurzorksih stanica, proliferaciju endotelnih prekurzorskih stanica, diferencijacija endotelnih prekurzorskih stanica u stanice endotela i/ili migraciju endotelnih prekurzorskih stanica u smjeru angiogenog ili vaskulogenog stimulansa.
25. Uporaba prema zahtjevu 24, naznačena time, da se pojačava sposobnost diferenciranih endotelnih prekurzorskih stanica za adheziju.
26. Uporaba prema zahtjevu 24 ili 25, naznačena time, da stimulacija endotelnih prekurzorskih stanica dovodi do izgradnje endotelnog tkiva.
27. Uporaba prema jednom od zahtjeva 24 do 26, naznačena time, da stimulacija endotelnih prekurzorskih stanica dovodi do izgradnje novih krvnih žila.
28. Uporaba eritropoetina i/ili njegovih derivata u dozi od 500 do 2000 jedinica EPO/tjednu/pacijentu, naznačena time, da je za stimulaciju izgradnje endotelnog tkiva.
29. Uporaba prema jednom od zahtjeva 1 do 28, naznačena time, da eritropoetin je ljudski ili životinjski eritropoetin.
30. Uporaba prema zahtjevu 29, naznačena time, da eritropoetin je derivat, analnog, modifikacija ili mutein eritropoetina.
31. Uporaba prema zahtjevu 29 ili 30, naznačena time, da je eritropoetin izoliran iz ljudskog urina, urina ili plazme pacijenata koji pate od aplastične anemije, kulture tkiva iz humanih stanica raka bubrega, koje pokazuju sposobnost ljudskog eritropoetina za izgradnju humanih stanica limfoblastoma ili iz kulture hibridoma dobivene pomoću staničnog spajanja humane stanične linije.
32. Uporaba prema zahtjevu 29 ili 30, naznačena time, da eritropoetin je eritropoetin proizveden pomoću DNA-rekombinantne tehnologije.
33. Farmaceutski pripravak za stimulaciju endotelnih prekurzorskih stanica, za stimulaciju izgradnje endotelnog tkiva, za stimulaciju vaskulogeneze i/ili liječenje bolesti ili bolesnih stanja, koje su povezane s disfunkcijom endotelnih prekurzorskih stanica, naznačen time, da se sastoji od eritropoetina i/ili njegovog derivata, analoga, modifikacije ili muteina kao djelatne tvari u dozi od 500 do 2000 jedinica EPO/tjednu/pacijentu kao i najmanje jedne slijedeće djelatne tvari izabrane iz skupine koju čine VEGF, PIGF, GM-CSF, inhibitor HMG-CoA-reduktaze i NO-donor.
34. Farmaceutski pripravak za profilaksu i/ili terapiju hiperkolesterolemije, dijabetesa melitusa, kronične upalne bolesti posredovane endotelom, endotelioze uključujući retikuloendotelioze, ateroskleroze, ishemijskog oboljenja ekstremiteta, preeklampsije, Raynaudove bolesti, hipertonije uzrokovane trudnoćom, kronične ili akutne insuficijencije bubrega, posebice terminalne insuficijencije bubrega, zacjeljivanja rana i bolesti koje iz njih nastaju, naznačen time, da se sastoji od od eritropoetina i/ili njegovog derivata, analoga, modifikacije ili muteina kao djelatne tvari u dozi od 500 do 2000 jedinica EPO/tjednu/pacijentu.
35. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 34, naznačen time, da dodatno sadrži jednu slijedeću djelatnu tvar izabranu iz skupine koju čine VEGF, PIGF, GM-CSF, inhibitor HMG-CoA-reduktaze i NO-donor.
36. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 33 ili 35, naznačen time, da inhibitor HMG-CoA-reduktaze je statin kao što je simvastatin, mevastatin ili atorvastatin.
37. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 33 ili 35, naznačen time, da NO-donor je L-arginin.
38. Uporaba eritropoetina i/ili njegovog derivata, naznačena time, da je u dozi od 500 do 2000 jedinica EPO/tjednu/pacijentu za stimulaciju vaskulogeneze.
39. Uporaba eritropoetina, naznačena time, da je u dozi od 500 do 2000 jedinica EPO/tjednu/pacijentu za terapiju bolesnih stanja ili bolesti ljudskog ili životinjskog tijela, koje su povezane s disfunkcijom endotelnih prekurzorskih stanica.
40. Uporaba prema zahtjevu 39, naznačena time, da disfunkciju endotelnih prekurzorskih stanica čini njihova poremećena sposobnost proliferacije, njihova sposobnost diferencijacije u endotelne stanice, njihova poremećena sposobnost adhezije i/ili poremećena sposobnost za migraciju u smjeru vaskulogenog ili angiogenog stimulansa.
41. Uporaba prema zahtjevu 39 ili 40, naznačena time, da disfunkcija endotelnih prekurzorskih stanica pogoršava ili sprječava izgradnju endotelnog tkiva i/ili krvnih žila.
42. Uporaba prema jednom od zahtjeva 39 do 41, naznačena time, da je disfunkcija endotelnih prekurzorskih stanica patogeno uvjetovana.
43. Uporaba prema jednom od zahtjeva 39 do 42, naznačena time, da je za liječenje bolesnih stanja ili bolesti povezanih s disfunkcijom endotelnih prekurzorskih stanica, kao što je hiperkolesterolemija, dijabetes melitus, kronične upalne bolesti posredovane endotelom, endotelioza uključujući retikuloendotelioza, ateroskleroza, ishemijsko oboljenje ekstremiteta, preeklampsija, Raynaudova bolest, hipertonija uzrokovana trudnoćom, kronična ili akutna insuficijencije bubrega, posebice terminalna insuficijencija bubrega, zacjeljivanje rana te bolesti koje iz njih nastaju.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10234192A DE10234192B4 (de) | 2002-07-26 | 2002-07-26 | Verwendung von Erythropoetin |
| PCT/EP2003/008229 WO2004012759A2 (de) | 2002-07-26 | 2003-07-25 | Erythropoetin zur stimulation endothelialer voläuferzellen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20050065A2 true HRP20050065A2 (en) | 2005-10-31 |
Family
ID=30128436
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20050065A HRP20050065A2 (en) | 2002-07-26 | 2005-01-21 | Use of erythropoietin |
| HR20070189A HRP20070189A2 (hr) | 2002-07-26 | 2007-05-04 | Uporaba eritropoetina |
| HR20100187A HRP20100187A2 (hr) | 2002-07-26 | 2010-04-01 | Uporaba eritropoetina |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20070189A HRP20070189A2 (hr) | 2002-07-26 | 2007-05-04 | Uporaba eritropoetina |
| HR20100187A HRP20100187A2 (hr) | 2002-07-26 | 2010-04-01 | Uporaba eritropoetina |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US7745387B2 (hr) |
| EP (3) | EP2191838A1 (hr) |
| JP (4) | JP4727988B2 (hr) |
| KR (2) | KR20100077033A (hr) |
| CN (3) | CN101099731B (hr) |
| AT (2) | ATE360436T1 (hr) |
| AU (2) | AU2003255290B2 (hr) |
| BR (1) | BR0312981A (hr) |
| CA (2) | CA2710100A1 (hr) |
| CY (2) | CY1108052T1 (hr) |
| DE (3) | DE10234192B4 (hr) |
| DK (2) | DK1779862T3 (hr) |
| EA (3) | EA013966B1 (hr) |
| ES (2) | ES2345673T3 (hr) |
| HK (2) | HK1081841A1 (hr) |
| HR (3) | HRP20050065A2 (hr) |
| IL (2) | IL166401A0 (hr) |
| IS (3) | IS2671B (hr) |
| MX (1) | MXPA05001120A (hr) |
| NO (1) | NO20051002L (hr) |
| PL (2) | PL395151A1 (hr) |
| PT (2) | PT1526867E (hr) |
| SG (1) | SG177004A1 (hr) |
| SI (2) | SI1779862T1 (hr) |
| UA (2) | UA85997C2 (hr) |
| WO (1) | WO2004012759A2 (hr) |
| ZA (1) | ZA200500726B (hr) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7723303B2 (en) | 2000-08-24 | 2010-05-25 | The Regents Of The University Of California | Peptides and peptide mimetics to treat pathologies characterized by an inflammatory response |
| US7199102B2 (en) * | 2000-08-24 | 2007-04-03 | The Regents Of The University Of California | Orally administered peptides synergize statin activity |
| DE10234192B4 (de) | 2002-07-26 | 2009-11-26 | Epoplus Gmbh Co.Kg | Verwendung von Erythropoetin |
| ES2369487T3 (es) * | 2003-07-29 | 2011-12-01 | Dompe' S.P.A. | Combinación farmacéutica de g-csf y plgf útil para células madre de sangre. |
| PL1699915T3 (pl) * | 2003-12-30 | 2010-11-30 | Augustinus Bader | Zastosowanie erytropoetyny do regeneracji tkanki wątrobowej |
| DE102004004509B4 (de) * | 2004-01-23 | 2010-07-01 | Epoplus Gmbh Co.Kg | Einsatz von niedrig dosiertem Erythropoietin zur Stimulation endothelialer Vorläuferzellen sowie zur Organregeneration und Progressionsverlangsamung von Endorganschäden |
| EP1827472A4 (en) | 2004-12-06 | 2012-09-05 | Univ California | METHOD FOR IMPROVING THE STRUCTURE AND FUNCTION OF ARTERIOLS |
| AR053416A1 (es) | 2005-11-10 | 2007-05-09 | Protech Pharma S A | Combinacion de glicoisoformas para el tratamiento o prevencion de la septicemia, linea celular transgenica productora de glicoformas de eritropoyetina, composicion farmaceutica que comprende a dicha combinacion, procedimientos para obtener la linea celular, procedimiento para producir dicha combinac |
| CA3045808C (en) | 2005-11-23 | 2022-08-16 | Acceleron Pharma, Inc. | Activin-actriia antagonists and uses for promoting bone growth |
| US8128933B2 (en) | 2005-11-23 | 2012-03-06 | Acceleron Pharma, Inc. | Method of promoting bone growth by an anti-activin B antibody |
| JP5326079B2 (ja) * | 2006-06-07 | 2013-10-30 | 国立大学法人徳島大学 | エリスロポエチンを用いた虚血性疾患の治療 |
| US20100183592A1 (en) * | 2006-09-29 | 2010-07-22 | James Ian E | Human epo receptor agonists, compositions, methods and uses for preventing or treating glucose intolerance related conditions |
| CN101589059A (zh) | 2006-10-20 | 2009-11-25 | 株式会社未来创药研究所 | 包含抗hb-egf抗体作为活性成分的药物组合物 |
| EP2078731A4 (en) * | 2006-10-20 | 2012-08-01 | Forerunner Pharma Res Co Ltd | PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING ANTI-HB-EGF ANTIBODY AS ACTIVE INGREDIENT |
| US8975374B2 (en) * | 2006-10-20 | 2015-03-10 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition comprising anti-HB-EGF antibody as active ingredient |
| US8895016B2 (en) | 2006-12-18 | 2014-11-25 | Acceleron Pharma, Inc. | Antagonists of activin-actriia and uses for increasing red blood cell levels |
| US20100056429A1 (en) * | 2007-01-10 | 2010-03-04 | Miller Guy M | Treatment of respiratory chain disorders using compounds having erythropoietin or thrombopoietin activity |
| TW201907946A (zh) | 2007-02-02 | 2019-03-01 | 美商艾瑟勒朗法瑪公司 | 衍生自ＡｃｔＲＩＩＢ的變體與其用途 |
| AR065613A1 (es) * | 2007-03-09 | 2009-06-17 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Agentes de proteccion para organos transplantados |
| PL2192907T3 (pl) * | 2007-08-16 | 2018-10-31 | Remedor Biomed Ltd. | Kompozycje erytropoetyny i fibronektyny do zastosowań terapeutycznych |
| CA2724841A1 (en) * | 2008-05-22 | 2009-11-26 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of mitochondrial diseases with an erythropoietin mimetic |
| HRP20230761T1 (hr) | 2008-08-14 | 2023-10-13 | Acceleron Pharma Inc. | Gdf zamke |
| US8216997B2 (en) | 2008-08-14 | 2012-07-10 | Acceleron Pharma, Inc. | Methods for increasing red blood cell levels and treating anemia using a combination of GDF traps and erythropoietin receptor activators |
| AU2010258931B2 (en) | 2009-06-08 | 2015-04-23 | Acceleron Pharma Inc. | Methods for increasing thermogenic adipocytes |
| US8293881B2 (en) | 2009-06-12 | 2012-10-23 | Acceleron Pharma Inc. | Isolated nucleic acid encoding a truncated ActRIIB fusion protein |
| IL287990B (en) * | 2009-08-13 | 2022-07-01 | Acceleron Pharma Inc | Combined use of gdf traps and erythropoietin receptor activators to increase red blood cell levels |
| ES2658292T3 (es) | 2009-11-17 | 2018-03-09 | Acceleron Pharma, Inc. | Proteínas ActRIIB y variantes y usos de las mismas con respecto a la inducción de la utrofina para el tratamiento de la distrofia muscular |
| WO2012003960A1 (en) | 2010-07-06 | 2012-01-12 | Augustinus Bader | Topical application of erythropoietin for the treatment of eye disorders and injuries |
| WO2012148200A2 (ko) * | 2011-04-26 | 2012-11-01 | 아주대학교 산학협력단 | 허혈성 혈관 질환 치료시술 보조용 조성물 |
| WO2014071158A1 (en) | 2012-11-02 | 2014-05-08 | Celgene Corporation | Activin-actrii antagonists and uses for treating bone and other disorders |
| US8992951B2 (en) | 2013-01-09 | 2015-03-31 | Sapna Life Sciences Corporation | Formulations, procedures, methods and combinations thereof for reducing or preventing the development, or the risk of development, of neuropathology as a result of trauma |
| EP3060174B1 (en) * | 2013-10-22 | 2020-05-27 | Concievalve LLC | Methods for inhibiting stenosis, obstruction, or calcification of a stented heart valve or bioprosthesis |
| CA2951926C (en) | 2014-06-13 | 2023-01-10 | Acceleron Pharma, Inc. | Methods and compositions for treating ulcers |
| US11241505B2 (en) | 2015-02-13 | 2022-02-08 | Factor Bioscience Inc. | Nucleic acid products and methods of administration thereof |
| CN105233256A (zh) * | 2015-10-28 | 2016-01-13 | 中国人民解放军第三军医大学 | 促红细胞生成素及其衍生物在制备治疗疾病中促进凋亡细胞清除的药物中的应用 |
| US11534466B2 (en) * | 2016-03-09 | 2022-12-27 | Aal Scientifics, Inc. | Pancreatic stem cells and uses thereof |
| GB2550114A (en) * | 2016-05-03 | 2017-11-15 | Kymab Ltd | Methods, regimens, combinations & antagonists |
| CA3033788A1 (en) | 2016-08-17 | 2018-02-22 | Factor Bioscience Inc. | Nucleic acid products and methods of administration thereof |
| CN108114282B (zh) * | 2016-11-28 | 2021-03-02 | 北京大学第三医院 | 他汀类化合物治疗缺血性疾病的用途 |
| US11851486B2 (en) | 2017-05-02 | 2023-12-26 | National Center Of Neurology And Psychiatry | Method for predicting and evaluating therapeutic effect in diseases related to IL-6 and neutrophils |
| US11692037B2 (en) | 2017-10-20 | 2023-07-04 | Hyogo College Of Medicine | Anti-IL-6 receptor antibody-containing medicinal composition for preventing post-surgical adhesion |
| RU2695334C1 (ru) * | 2018-09-25 | 2019-07-23 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Способ профилактики нарушений функций почек карбамилированным дарбэпоэтином в эксперименте |
| RU2678768C1 (ru) * | 2018-09-25 | 2019-02-01 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Способ профилактики ишемически-реперфузионных повреждений почек карбамилированным дарбэпоэтином в эксперименте |
| US10501404B1 (en) | 2019-07-30 | 2019-12-10 | Factor Bioscience Inc. | Cationic lipids and transfection methods |
Family Cites Families (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ210501A (en) | 1983-12-13 | 1991-08-27 | Kirin Amgen Inc | Erythropoietin produced by procaryotic or eucaryotic expression of an exogenous dna sequence |
| IL77081A (en) | 1984-12-04 | 1999-10-28 | Genetics Inst | AND sequence encoding human erythropoietin, a process for its preparation and a pharmacological preparation of human erythropoietin |
| US4732889A (en) | 1985-02-06 | 1988-03-22 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition for the treatment of the anemia of rheumatoid arthritis |
| US5198417A (en) * | 1985-11-27 | 1993-03-30 | Genetics Institute, Inc. | Methods of treating pancytopenia and AIDS by co-administering EPO and colony stimulating factors |
| US4921837A (en) | 1985-11-27 | 1990-05-01 | Genetics Institute Inc. | Treatment of AIDS-type disease |
| DK173067B1 (da) | 1986-06-27 | 1999-12-13 | Univ Washington | Humant erythropoietin-gen, fremgangsmåde til ekspression deraf i transficerede cellelinier, de transficerede cellelinier sa |
| US5013718A (en) | 1986-11-21 | 1991-05-07 | Amgen, Inc. | Method for treating iron overload using EPO |
| DE3729863A1 (de) | 1987-09-05 | 1989-03-16 | Boehringer Mannheim Gmbh | Stabilisierte erythropoietin-lyophilisate |
| AU4072189A (en) * | 1988-02-24 | 1989-09-22 | American National Red Cross, The | Device for site directed neovascularization and method for same |
| US5024841A (en) * | 1988-06-30 | 1991-06-18 | Collagen Corporation | Collagen wound healing matrices and process for their production |
| DE4014654A1 (de) | 1990-05-08 | 1991-11-14 | Behringwerke Ag | Galenische waessrige formulierungen von erythropoietin und ihre verwendung |
| DK0575555T3 (da) * | 1991-03-11 | 2001-11-05 | Curis Inc | Proteininduceret morfogenese |
| US5354934A (en) * | 1993-02-04 | 1994-10-11 | Amgen Inc. | Pulmonary administration of erythropoietin |
| JPH08509614A (ja) | 1993-04-29 | 1996-10-15 | アボツト・ラボラトリーズ | エリスロポエチン類似体組成物および方法 |
| CN1057534C (zh) | 1993-08-17 | 2000-10-18 | 柯瑞英-艾格公司 | 促红细胞生成素类似物 |
| JPH08205860A (ja) * | 1994-01-21 | 1996-08-13 | Usa Government | 造血細胞の膨大化および移植方法 |
| ITFI940106A1 (it) * | 1994-05-27 | 1995-11-27 | Menarini Ricerche Sud Spa | Molecola ibrida di formula gm-csf-l-epo o epo-l-gm-csf per la stimolaz ione eritropoietica |
| DE69531952T2 (de) | 1994-11-03 | 2004-07-29 | Roche Diagnostics Gmbh | Verwendung des erythropoietins zur behandlung von rheumatoider arthritis |
| US5837675A (en) * | 1995-02-03 | 1998-11-17 | Brox; Alan G. | Synergistic effect of insulin-like growth factor-I and erythropoietin |
| US20020052309A1 (en) * | 1996-09-11 | 2002-05-02 | Athanasius A. Anagnostou | Method of treating endothelial injury |
| US5980887A (en) * | 1996-11-08 | 1999-11-09 | St. Elizabeth's Medical Center Of Boston | Methods for enhancing angiogenesis with endothelial progenitor cells |
| US6284260B1 (en) | 1998-02-04 | 2001-09-04 | Veronica L. Zaharia Czeizler | Treatment with erythropoietin of bleeding from benign and malignant lesions with normal and abnormal coagulation parameters |
| US6274158B1 (en) * | 1998-02-04 | 2001-08-14 | Veronica L. Zaharia Czeizler | Treatment with recombinant human erythropoietin of bleeding in patients with normal and abnormal hemostasis |
| DE19857609A1 (de) | 1998-12-14 | 2000-06-15 | Hannelore Ehrenreich | Verwendung von Erythropoietin zur Behandlung von cerebralen Ischämien des Menschen |
| CN1607957B (zh) * | 1999-04-13 | 2012-10-10 | 肯尼思S.沃伦协会有限公司 | 外周给药的红细胞生成素对应激组织功能的调制 |
| CA2407785A1 (en) | 2000-05-02 | 2001-11-08 | Action Pharma Aps | Use of .alpha.-msh and epo for preventing or treating ischemic conditions |
| US7259146B2 (en) * | 2000-05-26 | 2007-08-21 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Neuroprotective peptides |
| US7078376B1 (en) * | 2000-08-11 | 2006-07-18 | Baxter Healthcare S.A. | Therapeutic methods for treating subjects with a recombinant erythropoietin having high activity and reduced side effects |
| US20020065214A1 (en) * | 2000-11-29 | 2002-05-30 | Adrian Iaina | Method of treating congestive heart failure |
| PA8536201A1 (es) | 2000-12-29 | 2002-08-29 | Kenneth S Warren Inst Inc | Protección y mejoramiento de células, tejidos y órganos que responden a la eritropoyetina |
| JP2005503127A (ja) * | 2001-04-04 | 2005-02-03 | ジェンオディセ | エリスロポエチン遺伝子の新規ポリヌクレオチド及びポリペプチド |
| US6784154B2 (en) * | 2001-11-01 | 2004-08-31 | University Of Utah Research Foundation | Method of use of erythropoietin to treat ischemic acute renal failure |
| US7232797B2 (en) * | 2001-11-28 | 2007-06-19 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Erythropoietin dosing regimen for treating anemia |
| EP1471930B1 (en) | 2002-01-09 | 2007-04-11 | Crucell Holland B.V. | Use of erythropoietin for the preventive or curative treatment of cardiac failure |
| US6748154B2 (en) * | 2002-03-28 | 2004-06-08 | Nortel Networks Limited | Optical module access tray |
| DE10234192B4 (de) * | 2002-07-26 | 2009-11-26 | Epoplus Gmbh Co.Kg | Verwendung von Erythropoetin |
| DE102004004509B4 (de) * | 2004-01-23 | 2010-07-01 | Epoplus Gmbh Co.Kg | Einsatz von niedrig dosiertem Erythropoietin zur Stimulation endothelialer Vorläuferzellen sowie zur Organregeneration und Progressionsverlangsamung von Endorganschäden |
-
2002
- 2002-07-26 DE DE10234192A patent/DE10234192B4/de not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-07-25 JP JP2004525322A patent/JP4727988B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-25 ES ES07001689T patent/ES2345673T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-25 KR KR1020107011097A patent/KR20100077033A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-07-25 CA CA2710100A patent/CA2710100A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-25 EP EP10000381A patent/EP2191838A1/de not_active Withdrawn
- 2003-07-25 UA UAA200501760A patent/UA85997C2/ru unknown
- 2003-07-25 CN CN200710127913XA patent/CN101099731B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-25 EA EA200700196A patent/EA013966B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-07-25 MX MXPA05001120A patent/MXPA05001120A/es active IP Right Grant
- 2003-07-25 DK DK07001689.4T patent/DK1779862T3/da active
- 2003-07-25 BR BR0312981-0A patent/BR0312981A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-07-25 EP EP07001689A patent/EP1779862B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-25 AT AT03766302T patent/ATE360436T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-07-25 PL PL395151A patent/PL395151A1/pl unknown
- 2003-07-25 PL PL03374874A patent/PL374874A1/xx unknown
- 2003-07-25 PT PT03766302T patent/PT1526867E/pt unknown
- 2003-07-25 CN CNA038221160A patent/CN1681526A/zh active Pending
- 2003-07-25 SI SI200331837T patent/SI1779862T1/sl unknown
- 2003-07-25 WO PCT/EP2003/008229 patent/WO2004012759A2/de active Application Filing
- 2003-07-25 ES ES03766302T patent/ES2285195T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-25 AU AU2003255290A patent/AU2003255290B2/en not_active Ceased
- 2003-07-25 KR KR1020057001341A patent/KR20050026513A/ko active Search and Examination
- 2003-07-25 DE DE50307140T patent/DE50307140D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-25 CN CN2007101279144A patent/CN101099860B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-25 UA UAA200801307A patent/UA94913C2/ru unknown
- 2003-07-25 SG SG2007003890A patent/SG177004A1/en unknown
- 2003-07-25 CA CA002493598A patent/CA2493598A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-25 DK DK03766302T patent/DK1526867T3/da active
- 2003-07-25 EA EA200500281A patent/EA009463B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-07-25 DE DE50312729T patent/DE50312729D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-25 EP EP03766302A patent/EP1526867B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-25 AT AT07001689T patent/ATE468132T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-07-25 PT PT07001689T patent/PT1779862E/pt unknown
- 2003-07-25 US US10/522,426 patent/US7745387B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-25 SI SI200330881T patent/SI1526867T1/sl unknown
- 2003-07-25 EA EA200801236A patent/EA200801236A1/ru unknown
-
2005
- 2005-01-06 IS IS7633A patent/IS2671B/is unknown
- 2005-01-20 IL IL16640105A patent/IL166401A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-01-21 HR HR20050065A patent/HRP20050065A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2005-01-25 ZA ZA200500726A patent/ZA200500726B/xx unknown
- 2005-02-24 NO NO20051002A patent/NO20051002L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-11-04 HK HK05109837A patent/HK1081841A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-05-04 HR HR20070189A patent/HRP20070189A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2007-07-02 CY CY20071100871T patent/CY1108052T1/el unknown
- 2007-10-31 HK HK07111782.2A patent/HK1108625A1/xx unknown
-
2009
- 2009-02-25 AU AU2009200748A patent/AU2009200748A1/en not_active Abandoned
- 2009-05-06 IS IS8817A patent/IS8817A/is unknown
-
2010
- 2010-03-18 IL IL204577A patent/IL204577A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-04-01 HR HR20100187A patent/HRP20100187A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2010-04-13 US US12/759,321 patent/US20100247452A1/en not_active Abandoned
- 2010-04-13 US US12/759,299 patent/US20100247451A1/en not_active Abandoned
- 2010-04-13 US US12/759,275 patent/US20100247450A1/en not_active Abandoned
- 2010-07-02 IS IS8909A patent/IS8909A/is unknown
- 2010-07-09 JP JP2010157092A patent/JP2010280670A/ja not_active Withdrawn
- 2010-07-09 JP JP2010157094A patent/JP2010280672A/ja not_active Withdrawn
- 2010-07-09 JP JP2010157093A patent/JP2010280671A/ja not_active Withdrawn
- 2010-07-29 CY CY20101100712T patent/CY1110713T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20050065A2 (en) | Use of erythropoietin | |
| AU2005205917B2 (en) | Use of low-dose erythropoietin for stimulation of endothelial progenitor cells, for organ regeneration and for slowing the progression of end-organ damage | |
| MXPA06008181A (en) | Use of low-dose erythropoietin for the treatment of acute or chronic kidney failure and for the treatment of wounds | |
| NZ553426A (en) | Use of erythropoietin for treating diabetes mellitus |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20100702 Year of fee payment: 8 |
|
| OBST | Application withdrawn |