HRP20040923A2 - 5-{2-hydroxy-3-[1-(3-trifluoromethylphenyl)-cyclopropyl]-propionylamino}-phtalide and related compounds with progesterone receptor modulating activity for use in fertility control and hormone replacement therapy - Google Patents
5-{2-hydroxy-3-[1-(3-trifluoromethylphenyl)-cyclopropyl]-propionylamino}-phtalide and related compounds with progesterone receptor modulating activity for use in fertility control and hormone replacement therapyInfo
- Publication number
- HRP20040923A2 HRP20040923A2 HRP20040923A HRP20040923A2 HR P20040923 A2 HRP20040923 A2 HR P20040923A2 HR P20040923 A HRP20040923 A HR P20040923A HR P20040923 A2 HRP20040923 A2 HR P20040923A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- compound
- indicated
- trifluoromethylphenyl
- cyclopropyl
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 254
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 title claims description 100
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 title claims description 100
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims description 88
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 title claims description 27
- 230000035558 fertility Effects 0.000 title claims description 12
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 99
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 57
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 34
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 claims description 32
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 claims description 32
- 238000013518 transcription Methods 0.000 claims description 26
- 230000035897 transcription Effects 0.000 claims description 26
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 claims description 25
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 claims description 25
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 claims description 25
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 22
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 21
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 20
- UAXPVEKEMXWFNV-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-[[1-[2-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]cyclopropyl]methyl]-2-hydroxy-n-(1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)propanamide Chemical compound C=1C=C2C(=O)OCC2=CC=1NC(=O)C(C(F)(F)F)(O)CC1(C=2C(=CC=C(C=2)C(F)(F)F)F)CC1 UAXPVEKEMXWFNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 19
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 18
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 18
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 18
- JYLZPYWAXUGOTI-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-n-(1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)-2-[[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]cyclopropyl]methyl]propanamide Chemical compound C=1C=C2C(=O)OCC2=CC=1NC(=O)C(C(F)(F)F)(O)CC1(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 JYLZPYWAXUGOTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 9
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VYXXMAGSIYIYGD-NWAYQTQBSA-N propan-2-yl 2-[[[(2R)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-(pyrimidine-4-carbonylamino)phosphoryl]amino]-2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C(C)(C)NP(=O)(CO[C@H](C)Cn1cnc2c(N)ncnc12)NC(=O)c1ccncn1 VYXXMAGSIYIYGD-NWAYQTQBSA-N 0.000 claims description 8
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 7
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 claims description 7
- 102300034321 Progesterone receptor isoform A Human genes 0.000 claims description 6
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims description 6
- 102300034319 Progesterone receptor isoform B Human genes 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- VOXZDWNPVJITMN-QXDIGNSFSA-N (8s,9r,13r,14r,17r)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@@H]3CC[C@@](C)([C@@H](CC4)O)[C@H]4[C@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-QXDIGNSFSA-N 0.000 claims 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 144
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 104
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 39
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 35
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 description 32
- QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N promegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)CC2 QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N 0.000 description 31
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 30
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 29
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 28
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 28
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 25
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 17
- 230000009471 action Effects 0.000 description 16
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 14
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 13
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 13
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 13
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 12
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 12
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 12
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960001584 promegestone Drugs 0.000 description 11
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 10
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 10
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 10
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 9
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 9
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 8
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 8
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 8
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 8
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 6
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UEZBLNAEKRBLKM-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[2-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]cyclopropyl]-2-oxopropanoic acid Chemical compound C=1C(C(F)(F)F)=CC=C(F)C=1C1(CC(=O)C(=O)O)CC1 UEZBLNAEKRBLKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 5
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 5
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 5
- 230000008508 epithelial proliferation Effects 0.000 description 5
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 5
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 5
- 230000001072 progestational effect Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 5
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 5
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ASYWOYLNNMYMIN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methyl-n-(4-methyl-1-oxo-2,3-benzoxazin-6-yl)-3-[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]cyclopropyl]propanamide Chemical compound C1=C2C(C)=NOC(=O)C2=CC=C1NC(=O)C(C)(O)CC1(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 ASYWOYLNNMYMIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQRVHXPQLZQBNX-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[2-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]cyclopropyl]-2-oxopropanoic acid Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=C(F)C=1C1(CC(=O)C(=O)O)CC1 HQRVHXPQLZQBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HFGMGBZNAPPXCU-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[2-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]cyclopropyl]-2-oxo-n-(1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)propanamide Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C1(CC(=O)C(=O)NC=2C=C3COC(=O)C3=CC=2)CC1 HFGMGBZNAPPXCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010013908 Dysfunctional uterine bleeding Diseases 0.000 description 4
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 4
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 4
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010027514 Metrorrhagia Diseases 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010062662 Uterine mass Diseases 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 4
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 4
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOUZPSZMWGKAKJ-UHFFFAOYSA-N n-(4-methyl-1-oxo-2,3-benzoxazin-6-yl)-2-oxo-3-[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]cyclopropyl]propanamide Chemical compound C1=C2C(C)=NOC(=O)C2=CC=C1NC(=O)C(=O)CC1(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 QOUZPSZMWGKAKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 or in HRT Substances 0.000 description 4
- 239000003217 oral combined contraceptive Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DYFIXCFXZMZOIR-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-[[1-[2-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]cyclopropyl]methyl]-2-hydroxy-n-(1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)propanamide Chemical compound C=1C=C2C(=O)OCC2=CC=1NC(=O)C(C(F)(F)F)(O)CC1(C=2C(=C(C=CC=2)C(F)(F)F)F)CC1 DYFIXCFXZMZOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISMUWQMUWFPFBZ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 ISMUWQMUWFPFBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010007005 Estrogen Receptor alpha Proteins 0.000 description 3
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102100033417 Glucocorticoid receptor Human genes 0.000 description 3
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102100021316 Mineralocorticoid receptor Human genes 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-acetyloxy-6,10,13-trimethyl-1,2,3,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound O([C@@H]1C=C2C(C)=C[C@H]3[C@@H]4CC[C@]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)(OC(=O)C)C(C)=O)C(=O)CCC1CCCC1 WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 230000009786 epithelial differentiation Effects 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 2
- VUUVDTMSSVKPDJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]acetonitrile Chemical compound FC1=C(CC#N)C=CC=C1C(F)(F)F VUUVDTMSSVKPDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTHSCSXLGDJQGQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]acetonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CC#N UTHSCSXLGDJQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCQIPRMESKMSNN-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-[[1-[2-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]cyclopropyl]methyl]-2-hydroxy-n-(4-methyl-1-oxo-2,3-benzoxazin-6-yl)propanamide Chemical compound C1=C2C(C)=NOC(=O)C2=CC=C1NC(=O)C(O)(C(F)(F)F)CC1(C=2C(=C(C=CC=2)C(F)(F)F)F)CC1 HCQIPRMESKMSNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUMYUUJTONYSGR-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[2-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]cyclopropyl]-2-oxo-n-(1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)propanamide Chemical compound FC1=C(C(F)(F)F)C=CC=C1C1(CC(=O)C(=O)NC=2C=C3COC(=O)C3=CC=2)CC1 TUMYUUJTONYSGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEXLZRKNSLICDL-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[2-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]cyclopropyl]-n-(4-methyl-1-oxo-2,3-benzoxazin-6-yl)-2-oxopropanamide Chemical compound C1=C2C(C)=NOC(=O)C2=CC=C1NC(=O)C(=O)CC1(C=2C(=C(C=CC=2)C(F)(F)F)F)CC1 IEXLZRKNSLICDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 2
- 206010061692 Benign muscle neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 2
- 102000007594 Estrogen Receptor alpha Human genes 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 2
- 201000004458 Myoma Diseases 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029082 Pelvic Inflammatory Disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 2
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 2
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 2
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZHWXRNMIHHRCJ-UQCQJGFQSA-N (9r,10s,13r)-13-methyl-1,2,3,4,5,6,9,10,11,12-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3-sulfonamide Chemical compound C([C@@H]12)CC(S(N)(=O)=O)CC1CC=C1[C@@H]2CC[C@@]2(C)C1=CC=C2 OZHWXRNMIHHRCJ-UQCQJGFQSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182834 17alpha-Estradiol Natural products 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 17α-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBOYXTFZIZCVGG-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphoryl-2-ethoxyacetic acid Chemical compound CCOC(C(O)=O)P(=O)(OCC)OCC BBOYXTFZIZCVGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTAFRRRDEUPDTG-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3-[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]cyclopropyl]propanoic acid Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1C1(CC(=O)C(=O)O)CC1 KTAFRRRDEUPDTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNFWIQYKOLGRGJ-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-[[1-[2-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]cyclopropyl]methyl]-2-hydroxy-n-(4-methyl-1-oxo-2,3-benzoxazin-6-yl)propanamide Chemical compound C1=C2C(C)=NOC(=O)C2=CC=C1NC(=O)C(O)(C(F)(F)F)CC1(C=2C(=CC=C(C=2)C(F)(F)F)F)CC1 BNFWIQYKOLGRGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQMBNOTZJGHIGO-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[2-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]cyclopropyl]-2-hydroxy-2-methyl-n-(4-methyl-1-oxo-2,3-benzoxazin-6-yl)propanamide Chemical compound C1=C2C(C)=NOC(=O)C2=CC=C1NC(=O)C(C)(O)CC1(C=2C(=CC=C(C=2)C(F)(F)F)F)CC1 OQMBNOTZJGHIGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEONCVFTVUCPGE-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one Chemical compound C1=C(N)C=C2C(C)=NOC(=O)C2=C1 JEONCVFTVUCPGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N Chlormadinone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010055690 Foetal death Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101000595925 Homo sapiens Plasminogen-like protein B Proteins 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 102000009875 Ki-67 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010020437 Ki-67 Antigen Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027339 Menstruation irregular Diseases 0.000 description 1
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102100035195 Plasminogen-like protein B Human genes 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010042573 Superovulation Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydrazinylphenyl)phenyl]hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1C1=CC=C(NN)C=C1 SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- UYJXRRSPUVSSMN-UHFFFAOYSA-P ammonium sulfide Chemical compound [NH4+].[NH4+].[S-2] UYJXRRSPUVSSMN-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000019552 anatomical structure morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001399 anti-metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011953 bioanalysis Methods 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000010627 cedar oil Substances 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000001700 effect on tissue Effects 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000008556 epithelial cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004766 estradiol valerate Drugs 0.000 description 1
- 150000002159 estradiols Chemical class 0.000 description 1
- GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N estrane Chemical compound C1CC2CCCC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical class F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000002991 immunohistochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 206010029410 night sweats Diseases 0.000 description 1
- 230000036565 night sweats Effects 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001836 utereotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
- 238000011121 vaginal smear Methods 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/02—1,2-Oxazines; Hydrogenated 1,2-oxazines
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Polje izuma
Ovaj izum se odnosi na nesteroidne progestine opće formule (I) kao i na upotrebe navedenih spojeva za selektivno moduliranje učinaka kojima se upravlja pomoću progesteronskog receptora u različitim ciljnim tkivima, drugim riječima, na progestine koji imaju različiti profil djelovanja s obzirom na različita ciljna tkiva, preferira se podvojeni profil s obzirom na maternicu i grudi. Ovaj izum se nadalje odnosi na upotrebe navedenih spojeva kao i na metode za selektivno pojačavanje učinaka, kojima se upravlja pomoću progesteronskog receptora, u tkivu maternice s obzirom na učinke, kojima se upravlja pomoću progesteronskog receptora, u tkivu grudi. Zbog jedinstvenog podvojenog djelovanja i profila selektivnosti progestina u skladu s ovim izumom, izum se osobito odnosi na upotrebu navedenih spojeva za nadzor plodnosti, osobito za oralnu kontracepciju, hormonsku nadomjesnu terapiju i tretiranje ginekoloških poremećaja. Progestini u skladu s ovim izumom su posebno prikladni za korištenje kod oralnih kontracepcijskih sredstava bez estrogena.
Pozadina izuma
Progesteron je jedinstveni reproduktivni hormon, te igra odlučujuću ulogu kod ženskih reproduktivnih tkiva. U principu, njegovi ciljni organi su maternica, jajnik, grudi i hipotalamusno-hipofizna osovina. Dodatno primarnoj upotrebi za kontrolu trudnoće kod žena (na primjer, oralna kontracepcija (Oral Contraception, (OC)), progestini se, opcionalno kombinirani s estrogenima, naširoko koriste u hormonskoj nadomjesnoj terapiji (Hormone Replacement Therapy - HRT). Progestini se također koriste za tretiranje nekih ginekoloških poremećaja, na primjer, dismenoreje, endometrioze, i disfunkcionalnog krvarenja iz maternice uzrokovanog nedostatkom hormona ili njihovom neravnotežom. Zbog određenih učinaka progestina, koji mogu biti nepoželjni za neke primjene, ili unakrsne reaktivnosti s drugim receptorima osim progesteronskog receptora, veliki izazov je bio razvoj novih generacija progestina koje bi poboljšale profil njihovog djelovanja. Dodatno, istraživanje terapeutskih primjena kao što je onkologija, traži progestine s novim profilima djelovanja.
Nedavno su nesteroidni progestini s vrlo snažnim afinitetom za progesteronski receptor, ali s dodatnim androgenim djelovanjem bili objavljeni u WO 98/54159. Ti progestini su ne samo prikladni za nadzor plodnosti kod žena (Fertility Control FC) i HRT (opcionalno u kombinaciji s estrogenima), nego se mogu također koristiti za FC kod muškaraca, HRT kod muškaraca i za tretiranje androloških sindroma.
WO 00/32584 objavljuje specifične nesteroidne glukokortikoide koji pokazuju jasnu podvojenost između protuupalnog djelovanja i metaboličkih učinaka, dok je njihov progestagenski potencijal manje izražen premda je njihov afinitet za progesteronski receptor visok.
Konačno, DE 100 38 639.3 objavljuje glukokortikoide koji pokazuju snažan afinitet za glukokortikoidni receptor i koji imaju stoga protuupalno kao i dodatno protualergijsko, imunosupresivno i antiproliferativno djelovanje za tretiranje bolesti uključujući artritis, alergije itd.
Ipak, osobito u području FC kod žena i HRT kod žena postoji snažna potreba za progestinima koji imaju niski afinitet za druge hormonske receptore, ali koji pokazuju umjesto toga snažnu podvojenost između različitih, za PR ciljnih tkiva ili organa, kao što je kod grudi i u reproduktivnom sustavu.
Osobito se čini poželjnim pružiti podvojeni progestin s antiproliferativnim potencijalom u tkivu grudi te, u isto vrijeme, povoljnim učincima u endometriju, pošto su brojne epidemiološke studije o odnosu između pojavnosti raka grudi i upotrebe kombiniranih oralnih kontracepcijskih sredstava (COC) ili HRT, posebno s obzirom na produžene periode upotrebe (pogledaj na primjer, K. E. Malone et al., Epidemiologic Reviews 1993, 15, 80-97 i Standford et al., Epidemiologic Reviews 1993, 15, 98-107). Premda su rizici kontradiktorni i kontroverzni, postoji dokaz da bi mnogo godina unosa pod određenim okolnostima moglo pojačati mitotičko djelovanje normalnih epitelnih stanica. Stoga je poželjan podvojeni profil djelovanja progestina s obzirom na pružanje blagotvornih, na primjer antiproliferativnih, učinaka u grudima, ali s klasičnim progestagenskim učincima u jajniku i/ili maternici.
Nedavno su bile pružene analize za skrining liganada progesteronskih receptora koji pokazuju tkivnu specifičnost, usporedi: WO 02/054064. Jedan pristup skriningu liganada progesteronskih receptora (PR) s podvojenim profilom djelovanja je bio zasnovan na činjenici da do ekpresije PR dolazi u obliku dva različita izoforma (PR-A i PR-B) za koje se čini da su sposobni biti aktivirani nezavisno jedan od drugoga spojevima koji imaju selektivnost ili za PR-A ili za PR-B.
Do ekspresije oba PR-izoforma dolazi u svim do sada ispitanim ciljnim organima progesterona (na primjer grudi, maternica). Ipak, postoji snažan dokaz da PR-A i PR-B funkcioniraju na tkivno-specifični način kako bi upravljali odgovorima na progesteron. Za izoform specifični «knock-out» miševi pokazuju različite funkcije PR-A i PR-B u istom ciljnom organu. Zasnovano na tim studijama, čini se da je PR-B najodgovorniji receptor za proliferaciju i diferencijaciju mliječne žlijezde, dok je antiproliferativno djelovanje progestina na epitel maternice i na ovulaciju najvjerojatnije upravljano pomoću receptora PR-A (B. Mulac-Jericevic, Science 2000, 289, 1751-1754; Orla Conneely, Endocrine Society Meeting, Toronto, lipanj 2000).
Tako je izum objavljen u WO 02/054064 bio zasnovan na novoj teoriji da djelovanje za izoform specifičnih liganada progesteronskog receptora može omogućiti tkivno-selektivno moduliranje djelovanja progestina u hormonskoj terapiji i kontracepciji. Ipak, dok je WO 02/054064 pružio alat za identificiranje potencijalno za PR-izoform i/ili za tkivo specifičnih PR liganada, ovaj izum pruža specifične nesteroidne progestine koji pokazuju izraženu selektivnost za PR izoforme kao i iznenađujući podvojeni učinak na različite PR ciljne organe, osobito podvojeni profil djelovanja s obzirom na maternicu i grudi.
Ciljevi izuma
Kao što je gore istaknuto u kraćim crtama, jedan cilj ovog izuma je pružiti nove progestine za korištenje kod FC, HRT, i tretiranja ginekoloških poremećaja. Slijedeći cilj je pružiti nove progestine koji su prikladni za korištenje kod oralnih kontracepcijskih sredstava bez estrogena. Osobito je željeno pružiti nove progestine koji vrše blagotvorne učinke na određene, za PR ciljne organe kao što je maternica, a ne pojačavaju neželjene učinke na druge za PR ciljne organe, kao što su proliferacija i diferencijacija epitela mliječne žlijezde. Stoga je željeno pružiti nove progestine koji pokazuju podvojeni profil djelovanja s obzirom na različita ciljna tkiva ili organe, preferiraju se progestini specifični s obzirom na maternicu i grudi.
Daljnji cilj ovog izuma je pružiti metodu za selektivno moduliranje učinaka kojima se upravlja pomoću progesterona u prvom odabranom tkivu, preferira se tkivu maternice, s obzirom na drugo odabrano tkivo, preferira se tkivo grudi. Osobito je poželjno pružiti metodu za selektivno pojačavanje antiproliferativnih učinaka u maternici, u isto vrijeme sprječavajući nepoželjne učinke, kao što je proliferacija i diferencijacija, u tkivu grudi.
Slijedeći cilj ovog izuma je pružiti progestine koji su selektivni s obzirom na izoforme PR-a (preferira se PR-A nasuprot PR-B selektivni). Također je željeno pružiti metode za selektivno moduliranje učinaka kojima se upravlja pomoću PR izoforma, preferira se PR-A, kao i za selektivno aktiviranje transkripcije PR izoforma, preferira se PR-A.
Svi ti ciljevi su iznenađujuće postignuti pružanjem progestina opće formule (I), pri čemu su upotrebe navedenih progestina kao i metode za moduliranje učinaka kojima se upravlja pomoću progesterona u skladu s ovim izumom kao što je u više detalja opisano dolje.
Sažetak izuma
U prvom aspektu, ovaj izum pruža spoj opće formule (I) kao što je identificirano dolje. Preferirani spoj u skladu s ovim izumom je (+)-5-{2-hidroksi-3-[1-(2-fluor-5-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-trifluormetilpropionilamino}-ftalid.
U drugom aspektu, ovaj izum pruža farmaceutsku mješavinu koja sadržava spoj opće formule (I), ili sam (na primjer u oralnom kontracepcijskom sredstvu bez estrogena) ili opcionalno kombiniran sa 17α-etinil estradiolom ili drugim estrogenom kao daljnjom komponentom.
U trećem aspektu, ovaj izum pruža spoj opće formule (I) za korištenje u terapiji.
U četvrtom aspektu, ovaj izum pruža farmaceutsku mješavinu koja sadržava spoj opće formule (I) za korištenje u terapiji.
U petom aspektu, ovaj izum pruža upotrebu spoja opće formule (I) ili farmaceutske mješavine koja sadržava navedeni spoj za proizvodnju medikamenta za selektivno moduliranje učinaka kojima se upravlja pomoću progesteronskog receptora u prvom odabranom tkivu, preferira se tkivu maternice, s obzirom na drugo odabrano tkivo, preferira se tkivo grudi, osobito za korištenje kod nadzora plodnosti, hormonske nadomjesne terapije ili tretiranja ginekoloških poremećaja.
U šestom aspektu, ovaj izum pruža upotrebu spoja opće formule (I) kao kontracepcijskog sredstva, preferira se oralnog kontracepcijskog sredstva bez estrogena, kao što je, na primjer, "progesteron-onli pill" (POP) (pilula samo s progesteronom).
U sedmom aspektu, ovaj izum pruža metodu za selektivno moduliranje učinaka kojima se upravlja pomoću progesteronskog receptora u prvom odabranom tkivu, preferira se tkivu maternice, s obzirom na drugo odabrano tkivo, preferira se tkivo grudi, osobito za korištenje kod nadzora plodnosti, hormonske nadomjesne terapije ili tretiranja ginekoloških poremećaja, pri čemu metoda sadržava korak davanja pojedincu spoja opće formule (I).
Nadalje, u osmom aspektu, ovaj izum pruža upotrebu spoja opće formule (I) za proizvodnju medikamenta za selektivno ativiranje transkripcije izoforma A progesteronskog receptora s obzirom na transkripciju izoforma B progesteronskog receptora kao i za selektivno pojačavanje učinaka kojima se upravlja pomoću izoforma A progesteronskog receptora s obzirom na učinke kojima se upravlja pomoću izoforma B progesteronskog receptora.
U devetom aspektu, ovaj izum pruža metodu za selektivno aktiviranje transkripcije izoforma A progesteronskog receptora s obzirom na transkripciju izoforma B progesteronskog receptora kao i za selektivno pojačavanje učinaka kojima se upravlja pomoću izoforma A progesteronskog receptora s obzirom na učinke kojima se upravlja pomoću izoforma B progesteronskog receptora.
Kratak opis slikovnih prikaza
Slika 1 pokazuje razlike u stimulaciji stvaranja terminalnih i alveolarnih vršnih pupova na koje utječe spoj ((+)-1) u usporedbi sa standardnim progestinom promegestonom (R5020) nakon subkutane primjene kod nezrelih ženki štakora kojima je učinjena ovariektomija (ekvivalentno učinkovita doza spoja ((+)-1) s obzirom na 0.3 mg/kg R5020).
Slika 2 prikazuje stimulaciju proliferacije epitela mliječne žlijezde nezrelih ženki štakora kojima je učinjena ovariektomija, na koju utječe spoj ((+)-1) u usporedbi sa standardnim progestinom R5020 pomoću MIB-5 bojanja.
Slika 3 odnosi se na stimulaciju stvaranja terminalnih i alveolarnih vršnih pupova pomoću spoja R5020 (standardni progestin) i spoja ((+)-1) nakon subkutane primjene kod nezrelih ženki štakora kojima je učinjena ovariektomija (granična vrijednost).
Slika 4 pokazuje antiestrogensko djelovanje spoja ((+)-1) na rast maternice kod štakora (svježa masa maternice i suha masa maternice; visina epitela) u usporedbi s referentnom grupom tretiranom s estradiolom.
Detaljan opis izuma
U prvom aspektu, ovaj izum pruža nesteroidne progestagenske spojeve opće formule (I)
[image]
gdje R1 i R2 nezavisno jedan od drugoga predstavljaju -H ili -F,
R3 predstavlja -CH3 ili -CF3, a
Ar predstavlja
[image]
ključ uz sliku: or = ili
ili njihove farmaceutski prihvatljive derivate ili analoge,
uz uvjet da spoj nije 5-[3-{1-(3-trifluormetilfenil)-ciklopropil}-2-hidroksi-2-trifluormetilpropionilamino]-ftalid.
Za svrhe ovog izuma, “farmaceutski prihvatljiv derivat ili analog" spoja opće formule (I) kao što je prikazano gore je spoj čija je struktura izvedena iz i/ili je u biti slična strukturi opće formule (I) kao što je prikazano gore i čije je biološko djelovanje (in vitro i/ili in vivo) također u biti slično onome postignutom sa spojem opće formule (I) u kvalitativnom i/ili kvantitativnom smislu.
Pošto spojevi opće formule (I) pokazuju stereogenični centar, oni postoje u dva različita stereoizomerna (enantiomerna) oblika. Tako se spojevi u skladu s ovim izumom mogu pripraviti kao racemati, drugim riječima, mješavine enantiomera (identificiranih na primjer pomoću ())). Ipak, na primjer pomoću enantioselektivne sinteze ili pomoću primjene standardnih metoda odjeljivanja kao što je opisano na primjer u primjeru 1a) dolje, spojevi ovog izuma mogu također biti pripravljeni kao zasebni (+) ili
(-), drugim riječima dekstrorotatorni ili levorotatorni, enantiomeri. Treba shvatiti da su objavljivanjem (+) ili
(-) enantiomera, također objavljenje svojstvene apsolutne konfiguracije tih enantiomera.
Standardne metode odjeljivanja su unutar djelokruga stručnjaka. Na primjer, racemati mogu biti odijeljeni kromatografijom na optički aktivnom prijenosniku (na primjer, CHIRALPAK ADTM) na čiste izomere. Nadalje, također je moguće reagirati slobodnu hidroksi grupu (racemskih) spojeva formule (I) s optički aktivnom kiselinom (na primjer α-hidroksifeniloctenom kiselinom, kamforsulfonskom kiselinom ili vinskom kiselinom), što rezultira diastereomernim esterima, koji mogu biti odijeljeni frakcijskom kristalizacijom ili kromatografijom i zatim saponificirani kako bi oblikovali optički čiste enantiomere.
Preferirani spojevi ovog izuma su spojevi opće formule (I) kao što je prikazano gore u obliku (+)-enantiomera.
Primjeri spojeva opće formule (I) su slijedeći: Racemski, (+) i (-)-5-{2-hidroksi-3-[1-(2-fluor-5-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-trifluormetil-propionilamino}-ftalid (((±))-1), ((+)-1) i ((-)-1)),
racemski, (+) i (-)-6-{2-hidroksi-3-[1-(2-fluor-3-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-trifluormetil-propionilamino}-4-metil-2,3-benzoksazin-1-on (((±))-2), ((+)-2) i ((-)-2)),
racemski, (+) i (-)-6-{2-hidroksi-3-[1-(3-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-metil-propionilamino}-4-metil-2,3-benzoksazin-1-on (((±))-3), ((+)-3) i ((-)-3)),
racemski, (+) i (-)-5-{2-hidroksi-3-[1-(2-fluor-3-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-trifluormetil-propionilamino}-ftalid ((())-4), ((+)-4) i ((-)-4)),
racemski, (+) i (-)-6-{2-hidroksi-3-[1-(2-fluor-5-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-trifluormetil-propionilamino}-4-metil-2,3-benzoksazin-1-on (((±))-5), ((+)-5) i ((-)-5)), te
racemski, (+) i (-)-6-{2-hidroksi-3-[1-(2-fluor-5-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-metil-propionilamino}-4-metil-2,3-benzoksazin-1-on (((±))-6), ((+)-6) i ((-)-6)).
Spojevi koji se osobito preferiraju u skladu s izumom su slijedeći:
((±))-1), ((+)-1), ((-)-1)),
((±))-2), ((+)-2), ((-)-2)),
((±))-3), ((+)-3), ((-)-3)),
((±))-4), ((+)-4) i ((-)-4)).
Spoj ovog izuma koji se najviše preferira je 5-{2-hidroksi-3-[1-(2-fluor-5-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-trifluormetil-propionilamino}-ftalid, koji je ovdje dalje označen kao spoj (1):
[image]
Kao što je spomenuto gore, (+)-enantiomer spoja 5-{2-hidroksi-3-[1-(2-fluor-5-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-trifluormetil-propionilamino}-ftalid se osobito preferira, a označen je s ((+)-1). Put sinteze do spoja (+)-5-{2-hidroksi-3-[1-(2-fluor-5-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-trifluormetil-propionilamino}-ftalid ((+)-1)
kao i fizikalni podaci tog spoja su u glavnim crtama prikazani u primjeru 1. Eksperimentalni rezultati dobiveni za taj spoj u in vivo kao i in vitro ispitivanjima su opisani u primjerima 2, 3, 4 i 5.
Iz tih primjera je očito da preferirani progestin ((+)-1) u skladu s ovim izumom pokazuje idealne in vitro i in vivo profile. S obzirom na in vitro profil spoja ((+)-1), pokazano je u primjeru 5 dolje da je spoj ((+)-1) selektivni PR-A agonist i pokazuje visoku specifičnost za PR-A u odnosu na PR-B (detalji s obzirom na specifičnost za PR izoform spojeva u skladu s ovim izumom su dani s obzirom na osmi i deveti aspekt izuma opisanog dolje). Kao što je pokazano, spoj ((+)-1) selektivno aktivira transkripciju PR-A i stoga selektivno pojačava učinke kojima se upravlja pomoću receptora PR-A.
S obzirom na in vivo profil djelovanja spoja ((+)-1), treba biti opisan kao visoko podvojen. Specifično, ((+)-1) pokazuje vrlo snažno djelovanje u maternici kod održavanja trudnoće i znatno slabije djelovanje na mliječnu žlijezdu, drugim riječima, ((+)-1) ne aktivira proliferaciju i diferencijaciju mliječne žlijezde (usporedi: Primjer 3 za štakora), posebno u rasponu doza u kojem je postignuto održavanje trudnoće.
Spoj ((+)-1) je jedan od najmoćnijih progestina in vivo identificiranih do sada. U ispitivanju inhibicije ovulacije (usporedi: Primjer 2), spoj ((+)-1) je najmanje toliko moćan kao standardni progestin korišten u tom ispitivanju, R5020 (promegeston). Kod ispitivanja održavanja trudnoće kod štakora (usporedi: Primjer 3), spoj ((+)-1) je približno 10 puta moćniji od levonorgestrela (LNG). Nadalje, u Claubergovom testu (endometrijska transformacija kod zeca; usporedi: Primjer 4), zabilježeno je istovjetno progestagensko djelovanje za ((+)-1) nakon subkutane i oralne primjene. To pokazuje da je ((+)-1) visoko djelatan kada se daje oralno.
Nadalje, spoj ((+)-1) ne pokazuje androgensko kao niti anti-androgensko djelovanje in vivo premda pokazuje blagi afinitet vezanja za receptor androgena (AR). Nedostatak androgenskog kao i anti-androgenskog djelovanja in vivo je bilo potvrđeno ispitivanjima izvedenima sa štakorima kojima je učinjena orhidektomija (promjena u masi prostate i u sjemenoj vrećici). Kod ispitivanja održavanja trudnoće izvedenog sa štakorima, čak i u dozi koja je 100 puta viša od doze potrebne za održavanje trudnoće, nije zabilježeno androgensko djelovanje spoja ((+)-1). Dodatno, premda je za spoj ((+)-1) bilo pronađeno da ima vrlo visoki afinitet za receptor glukokortikoida (GR), ne čini se da pokazuje niti glukokortikoidno niti anti-glukokortikoidno djelovanje in vivo, što je bilo zaključeno iz eksperimenata usmjerenih na promjene u masi timusa. Konačno, pošto se spoj ((+)-1) veže za receptor mineralokortikoida (MR) i za estrogenski receptor-α (ERα) s neznatnim afinitetom in vitro, ne očekuju se niti MR niti ERα hormonski učinci iz međudjelovanja s tim receptorima.
S obzirom na njegove gore opisane učinke i djelovanje, spoj ((+)-1) se treba smatrati primjerom za sve druge spojeve opće formule (I) u skladu s ovim izumom.
Zbog gore pokazanih prednosnih učinaka novih progestina u skladu s ovim izumom, osobito (+)-5-{2-hidroksi-3-[1-(2-fluor-5-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-trifluormetil-propionilamino}-ftalida, drugim riječima, spoja ((+)-1), ti progestini su posebno prikladni za korištenje kod kontracepcijskih sredstava, osobito kod oralnih kontracepcijskih sredstava bez estrogena, kao što je, na primjer, pilula samo s progestinom (POP).
U drugom aspektu, ovaj izum pruža farmaceutsku mješavinu koja sadržava progestin opće formule (I) kao što je definirano gore, uz uvjet da spoj nije 5-[3-{1-(3-trifluormetilfenil)-ciklopropil}-2-hidroksi-2-trifluormetilpropionilamino]-ftalid. Preferirane farmaceutske mješavine su one koje sadržavaju preferirane spojeve kao što je spomenuto gore. Farmaceutska mješavina koja se više preferira u skladu s ovim izumom sadrži 5-{2-hidroksi-3-[1-(2-fluor-5-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-trifluormetil-propionilamino}-ftalid (1), a najviše se preferira (+)-5-{2-hidroksi-3-[1-(2-fluor-5-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-trifluormetil-propionil-amino}-ftalid ((+)-1).
Zavisno o željenoj primjeni s obzirom na, na primjer, stanje koje treba tretirati/na koje treba utjecati ili način primjene, farmaceutska mješavina u skladu s ovim izumom može - kada se ne koristi kao oralno kontracepcijsko sredstvo bez estrogena (što je jedna od preferiranih upotreba progestina u skladu s ovim izumom) - dodatno spoju opće formule (I), preferira se spoj ((+)-1), sadržavati estrogenski sastojak. Na primjer, u slučaju da se farmaceutska mješavina namjerava koristiti za (oralnu) kontracepciju (a koja će upotreba biti objašnjena detaljnije dolje), prikladni estrogeni su oni koji se uobičajeno koriste u kombiniranim (oral) kontracepcijskim sredstvima. Premda se može koristiti bilo koji prirodni estrogen (osobito estriol ili estradiol) ili sintetički estrogen, steroidni ili nesteroidni, preferirani estrogen s obzirom na to, osobito za oralno davanje, je 17α-etinil estradiol kao i esteri, eteri i drugi derivati 17α-etinil estradiola.
Nadalje, estratrien-3-amidosulfonat (WO 96/05216 i WO 96/05217), izveden iz estradiola ili etinil estradiola, se može koristiti u kombinaciji sa spojevima opće formule (I), preferira se sa spojem ((+)-1). Također 14α, 15α-metilen steroidi izveden iz estrana, osobito 14α, 15α-metilen-17α-estradiol kao i odgovarajući 3-amidosulfonat derivati su s obzirom na to prikladni.
Za korištenje u hormonskoj nadomjesnoj terapiji (a koja će upotreba biti objašnjena detaljnije dolje), preferira se da estrogen, koji će opcionalno biti kombiniran s progestinom opće formule (I) u skladu s ovim izumom, preferira se spojem ((+)-1), bude estradiol, estradiol valerat ili drugi esteri estradiola kao i konjugirani (prirodni, na primjer konjski) estrogeni.
U farmaceutskoj mješavini u skladu s ovim izumom, spoj kao što je definiran općom formulom (I) gore, preferira se spoj ((+)-1), i opcionalno dodatni estrogenski sastojak, preferira se 17α-etinil estradiol, treba/trebaju biti prisutni u (farmaceutski) učinkovitoj količini. Količina koja se treba davati (drugim riječima, "(farmaceutski) učinkovita količina") varira unutar širokog raspona i ovisi o stanju koje se treba tretirati ili bilo kojoj drugoj željenoj upotrebi i načinu davanja. Ona može pokriti bilo koju količinu učinkovitu za namjeravano tretiranje ili korištenje. Određivanje “farmaceutski učinkovite količine" je unutar djelokruga iskusnog stručnjaka.
Preciznije, u farmaceutskoj mješavini u skladu s ovim izumom za bilo koju od predviđenih upotreba (drugim riječima, za oralnu kontracepciju (kombinirana oralna kontracepcijska sredstva kao i oralna kontracepcijska sredstva bez estrogena, kao što je, na primjer, “pilula samo s progestinom”), HRT i tretiranje ginekoloških poremećaja kao i drugih oboljenja) smatra se općenito prikladna dnevna doza spoja opće formule (I), preferira se spoja ((+)-1), koja se treba davati pojedincu, u rasponu od 0.01 do 2 mg. Ipak, doze koje su posebno prikladne za specifične primjene su kao što slijedi:
U slučaju da se progestin u skladu s ovim izumom, preferira se spoj ((+)-1), treba koristiti u farmaceutskoj mješavini kao kombinirano oralno kontracepcijsko sredstvo, u kombinaciji s estrogenskim sastojkom kao što je definirano gore, prikladna dnevna doza koja se treba davati pojedincu je 10 μg do 100 mg. Preferirana dnevna doza koja se treba davati pojedincu s obzirom na to je 10 μg do 1 mg.
U slučaju da se progestin u skladu s ovim izumom, preferira se spoj ((+)-1), treba koristiti u farmaceutskoj mješavini kao oralno kontracepcijsko sredstvo bez estrogena, kao što je “pilula samo s progestinom“ (POP) bez i jednog dodatnog estrogenskog sastojka, prikladna dnevna doza koja se treba davati pojedincu je 10 μg do 1 mg, preferira se 30 μg do 300 μg ili 10 μg do 100 μg, dok također može biti primjenjiva i toliko niska doza kao u rasponu od 1 μg do 10 μg.
U slučaju da se progestin u skladu s ovim izumom, preferira se spoj ((+)-1), treba koristiti u farmaceutskoj mješavini za HRT, prikladna dnevna doza koja se treba davati pojedincu je 10 μg do 10 mg, preferira se 10 μg do 1 mg (što odgovara 1/100 ekvivalentno učinkovite doze medroksiprogesteron acetata (MPA)), a najviše se preferira 10 μg do 100 μg.
U slučaju da se progestin ovog izuma, preferira se spoj ((+)-1), treba koristiti u farmaceutskoj mješavini za druge primjene osim kontracepcije ili HRT-a, drugim riječima, u tretiranju ginekoloških poremećaja, kao što je premenstrualni sindrom (koji se iskazuje kroz glavobolju, znakove depresije, zadržavanje vode itd. ), dismenoreja, endometrioza, miom ili disfunkcionalno krvarenje iz maternice, količina koja se treba davati je općenito u istom rasponu kao i za primjenu kod COC, POP i HRT kao što je opisano gore, ali se mogu također razlikovati od tih vrijednosti, zavisno o učinku koji se namjerava postići.
U slučaju da je progestin u sklad u s izumom, preferira se spoj ((+)-1), kombiniran u farmaceutskoj mješavini kao što je definirano gore s estrogenskim sastojkom, preferira se 17α-etinil estradiolom, dnevna doza estrogenskog sastojka koja se treba davati pojedincu je 0.01 do 0.05 mg, preferira se 0.015 do 0.03 mg 17α-etinil estradiola (ili takva da je tome ekvivalentno učinkovita).
U slučaju da se progestini u skladu s ovim izumom, osobito spoj ((+)-1), daju u kombinaciji s estrogenskim sastojkom, preferira se 17α-etinil estradiolom, za korištenje kao kontracepcijsko sredstvo, preferira se u kombiniranom oralnom kontracepcijskom sredstvu (COC), ili u HRT, progestin i estrogen mogu oba biti davani istovremeno, na primjer u jednoj tableti, ali oni mogu također biti davani zasebno u skladu s određenim režimom i čak različitim načinima davanja, na primjer oralno i parenteralno. Za korištenje u kontracepciji (kao što je kod oralnih kontracepcijskih sredstava bez estrogena) kao i u HRT, dnevne doze progestina u skladu s ovim izumom kao što je definirano gore, preferira se spoja ((+)-1), i opcionalno (u slučaju kombiniranih oralnih kontracepcijskih sredstava) estrogenskog sastojka kao što je definirano gore mogu ostati iste kroz cijeli ženski menstrualni ciklus ili one mogu varirati - nezavisno jedna od druge - kroz ženski menstrualni ciklus, kao što je kod poznatih dvofaznih ili višefaznih pripravaka, gdje se koncentracije i progestina kao i estrogena povećavaju u dvije ili više faza za vrijeme menstrualnog ciklusa. Nadalje, u sekvencijskoj primjeni je predviđeno da se u prvom periodu ciklusa estrogenski sastojak daje sam a u drugom periodu ciklusa se dodaje progestin. Nadalje, kao što je slučaj kod konvencionalnih oralnih kontracepcijskih sredstava, davanje progestina ovog izuma, osobito spoja ((+)-1), i opcionalno dodatnog estrogenskog sastojka kao što je definirano gore, može se prekinuti na period od x dana nakon perioda uzimanja od y = 28 - x dana u 28-dnevnom ciklusu, gdje x može biti, na primjer, 7, 6, 5, 4 ili manje i stoga y može biti, na primjer, 21, 22, 23, 24 ili više. U slučaju oralnih kontracepcijskih sredstava bez estrogena, kao što su, na primjer, POP, ne može se predvidjeti prekid dnevnog davanja progestina u skladu s ovim izumom, osobito spoja ((+)-1).
Proizvodnja farmaceutskih mješavina u skladu s izumom može se izvesti u skladu s metodama poznatima u struci, a biti će objašnjena u daljnjim detaljima dolje. Uobičajeno poznate i korištene pomoćne tvari kao i dalje prikladne nosive tvari, razrijeđivaći, poboljšivači okusa itd. mogu se koristiti, zavisno o namjeravanom načinu davanja kao i određenim karakteristikama djelatnog spoja koji se koristi, kao što je topivost, biodostupnost itd. Prikladne nosive i pomoćne tvari mogu biti kao što je preporučeno za farmaciju, kozmetičku industriju i srodna polja u: Ullmann's Encyclopedia of Technical Chemistry, Vol. 4, (1953), stranice 1-39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 52 (1963) stranica 918 i slijedeće; H. v. Czetsch-Lindenwald, "Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete"; Pharm. Ind. 2, 1961, stranica 72 i slijedeće; Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG, Aulendorf in Württemberg, 1971.
Kao što je naznačeno gore, preferirani način primjene progestina opće formule (I), preferira se spoja ((+)-1), ili farmaceutske mješavine koja sadrži navedeni spoj, bilo bez (kao što je kod oralnih kontracepcijskih sredstava bez estrogena) ili zajedno s dodatnim estrogenskim sastojkom, kao što je 17α-etinil estradiol, je oralna primjena, na primjer, tabletama, pilulama, dražejama, gel kapsulama, granulama, otopinama, emulzijama ili suspenzijama. Za pripravljanje farmaceutske mješavine za oralno davanje, spojevi prikladni za svrhe ovog izuma kao što je definirano gore mogu biti pomiješani s uobičajeno poznatim i korištenim pomoćnim tvarima i nosivim tvarima kao što je na primjer, gumi arabika, talk, škrob, šećeri (kao što je, na primjer, manitoza, metil celuloza, laktoza), želatina, površinsko djelatne tvari, magnezijev stearat, vodeni ili nevodeni ekscipijenti, derivati parafina, sredstva za unakrsno vezanje, disperzanti, emulzifikatori, lubrikanti, konzervansi, poboljšivači okusa (na primjer, eterična ulja) ili poboljšivaći topljivosti (na primjer, benzil benzoat ili benzil alkohol). U farmaceutskoj mješavini djelatni sastojci mogu također biti dispergirani u mikročestičnu, na primjer nanočestičnu, mješavinu.
Ipak su predviđeni također drugi načini primjene, kao što je parenteralno davanje, na primjer, intraperitonealno, intramuskularno (kao što je injekcijom vodene, uljne ili drugih otopina, na primjer depo injekcijom gdje se hormoni otpuštaju u krv polagano iz depoa i prenose se od tamo do ciljnih organa, na primjer hipotalamusa, hipofize i maternice), subkutana ili transdermalna primjena. Za parenteralno davanje, djelatna sredstva mogu biti otopljena ili suspendirana u fiziološki prihvatljivom razrijeđivaču, kao što su, na primjer, ulja sa ili bez poboljšivača topljivosti, površinski aktivnih sredstava, disperzanata ili emulsifikatora. Kao ulja, na primjer i bez ograničenja, mogu se koristiti maslinovo ulje, kikirikijevo ulje, ulje pamučike, sojino ulje, ricinusovo ulje i sezamovo ulje. Transdermalna se primjena može postići prikladnim flasterima, kao što je općenito poznato u struci, specifično izrađenima za transdermalno davajne djelatnih sredstava, opcionalno u prisustvu specifičnih poboljšivaća permeabilnosti. Nadalje se mogu također koristiti emulzije, pomasti, kreme ili gelovi za transdermalno davanje.
Slijedeći način primjene pomoću implantacije depo implantata koji sadržava inertni nosivi materijal, kao što su biološki razgradivi polimeri ili sintetički silikoni kao što je na primjer silikonska guma. Takvi implantati su tako izrađeni da otpuštaju djelatno sredstvo na kontrolirani način kroz produženi period vremena (na primjer, 3 do 5 godina). Slijedeći prikladni način davanja je pomoću intravaginalnih naprava (na primjer vaginalni prsteni) ili intrauterinih sustava (IUS) koji sadrže spremnike za kontrolirano otpuštanje djelatnih sredstava, kao što su progestini ovog izuma i/ili estrogeni kroz produžene periode vremena. Takav IUS (kao, na primjer, MIRENATM) se uvodi u šupljinu maternice gdje kontinuirano otpušta definirane količine hormona do 5 godina (ili dok se sustav ne ukloni). Količina dnevno otpuštenog progestina i/ili estrogena odgovaraju dnevnim dozama kao što je definirano gore.
U trećem aspektu ovaj izum pruža spoj opće formule (I)
[image]
gdje R1, i R2 nezavisno jedan od drugoga predstavljaju -H ili -F,
R3 predstavlja -CH3 ili -CF3, a
Ar predstavlja
[image]
ključ uz sliku: or = ili
ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili analog, uz uvjet da spoj nije 5-[3-{1-(3-trifluormetilfenil)-ciklopropil}-2-hidroksi-2-trifluormetilpropionilamino]-ftalid, za korištenje u terapiji.
Ovaj izum u četvrtom aspektu nadalje pruža farmaceutsku mješavinu koja sadrži spoj opće formule (I) kao što je definirano gore uz uvjet da spoj nije 5-[3-{1-(3-trifluormetilfenil)-ciklopropil}-2-hidroksi-2-trifluormetilpropionilamino]-ftalid, za korištenje u terapiji.
Preferirani spojevi i mješavine za korištenje u terapiji u skladu s trećim i četvrtim aspektom ovog izuma su istovjetni preferiranim spojevima i mješavinama koje su već opisane gore s obzirom na prvi i drugi aspekt izuma. Preferira se da spojevi i mješavine u skladu s ovim izumom, osobito spoj ((+)-1) ili farmaceutska mješavina koja sadrži spoj ((+)-1), služe za upotrebu kod nadzora plodnosti, na primjer kao (kombinirana) oralna kontracepcijska sredstva (COC), oralno kontracepcijsko sredstvo bez estrogena, kao što su, na primjer, minipilule samo sa progestinom (POP), kontracepcijski flasteri, injekcije, implantati ili intrauterini sustavi (IUS), ili za upotrebu u hormonskoj nadomjesnoj terapiji ili tretiranju ginekoloških poremećaja, kao što je dismenoreja, endometrioza, miom, premenstrualni sindrom, disfunkcionalno krvarenje iz maternice itd., opcionalno u kombinaciji s estrogenima, osobito 17α-etinil estradiolom. Dalja objašnjenja s obzirom na stanja koja se treba tretirati ili druge primjene, na primjer u području kontracepcije, biti će raspravljena dolje s obzirom na peti i šesti aspekt ovog izuma.
U petom aspektu, ovaj izum pruža upotrebu spoja opće formule (I)
[image]
gdje R1, i R2 nezavisno jedan od drugoga predstavljaju -H ili -F,
R3 predstavlja -CH3 ili -CF3, a
Ar predstavlja
[image]
ključ uz sliku: or = ili
ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata ili analoga, ipak uključujući spoj 5-[3-{1-(3-trifluormetilfenil)-ciklopropil}-2-hidroksi-2-trifluormetil-propionilamino]-ftalid isključen u prvom, drugom, trećem i četvrtom aspektu ovog izuma iz značenja opće formule (I), za proizvodnju medikamenta za selektivno moduliranje učinaka kojima se upravlja pomoću progesteronskog receptora u prvom odabranom ciljnom tkivu s obzirom na drugo odabrano ciljno tkivo.
Također su za peti aspekt ovog izuma isti spojevi opće formule (I) kao što je prikazano gore preferirani spojevi za svrhe ovog izuma kao što je već objavljeno za prethodne aspekte, osobito za prvi aspekt ovog izuma. Tako je spoj (1), osobito spoj ((+)-1), drugim riječima, (+)-5-{2-hidroksi-3-[1-(2-fluor-5-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-trifluormetil-propionilamino}-ftalid, ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili analog, najviše preferirani spoj također za svrhe petog aspekta ovog izuma.
“Selektivno moduliranje” učinaka kojima se upravlja pomoću PR-a za svrhe ovog aspekta ovog izuma znači da spoj opće formule (I) kao što je definirano gore postiže jedan ili više učinaka u prvom odabranom ciljnom tkivu, a koji je učinak/koji su učinci različite vrste (na primjer, inhibiranje, stimuliranje ili bez utjecaja) i/ili različitog intenziteta (na primjer, slabiji ili jači i/ili se zadržavaju duže ili kraće) u usporedbi s učinkom/učincima potaknutima navedenim ligandom u drugom odabranom ciljnom tkivu.
Treba shvatiti da prednosti ovog izuma, jasno, nisu ograničene na prvo i drugo odabrano tkivo per se, nego su na isti način usmjerene na prvi i drugi odabrani organ tako da se peti aspekt ovog izuma također odnosi na upotrebu spoja kao što je definirano gore formulom (I) (uključujući i spoj 5-[3-{1-(3-trifluormetilfenil)-ciklopropil}-2-hidroksi-2-trifluormetil-propionil-amino]-ftalid koji je isključen u prvom, drugom, trećem i četvrtom aspektu ovog izuma iz značenja opće formule (I)) za proizvodnju medikamenta za selektivno moduliranje učinaka kojima se upravlja pomoću PR-a u prvom odabranom ciljnom organu s obzirom na drugi odabrani ciljni organ.
Za svrhe ovog izuma, prvi odabrani ciljni organ je, preferira se, reproduktivni sustav, drugim riječima, uglavnom maternica, a drugi odabrani ciljni organ su grudi, osobito mliječne žlijezde. U skladu s time, prvo odabrano ciljno tkivo je, preferira se, tkivo maternice a drugo odabrano ciljno tkivo je, preferira se, tkivo grudi.
Tako spojevi u skladu s petim aspektom ovog izuma pokazuju podvojeni profil djelovanja s obzirom na prvo odabrano ciljno tkivo, preferira se tkivo maternice, i drugo (drugim riječima, različito) odabrano ciljno tkivo, preferira se tkivo grudi.
Preferira se da, "selektivno moduliranje učinaka kojima se upravlja pomoću PR-a u prvom odabranom ciljnom tkivu s obzirom na drugo odabrano ciljno tkivo" u specifičnom kontekstu ovog izuma znači selektivno pojačavanje učinaka kojima se upravlja pomoću PR-a u navedenom prvom odabranom tkivu, preferira se tkivu maternice, s obzirom na učinke kojima se upravlja pomoću PR-a u navedenom drugom odabranom tkivu, preferira se tkivu grudi. Drugim riječima, upotrebama i metodama ovog izuma, učinci kojima se upravlja pomoću PR-a u prvom odabranom tkivu (preferira se tkivu maternice) su selektivno pojačani u odnosu (drugim riječima, u usporedbi) s učincima kojima se upravlja pomoću PR-a u drugom odabranom tkivu (preferira se tkivu grudi), drugim riječima, zapažena je podvojenost s obzirom na učinke kojima se upravlja pomoću PR-a u navedenom prvom i drugom odabranom ciljnom tkivu.
Stoga se ne namjerava da pojam "selektivno pojačavanje učinaka kojima se upravlja pomoću PR-a u prvom odabranom tkivu s obzirom na učinke kojima se upravlja pomoću PR-a u drugom odabranom tkivu" bude ograničen na bilo kakve apsolutne vrijednosti učinaka kojima se upravlja pomoću PR-a u prvom i drugom odabranom tkivu, nego da pokriva one situacije gdje je, na primjer, učinak kojim se upravlja pomoću PR-a, potaknut u drugom odabranom tkivu (preferira se tkivu grudi) nizak ili se ne može uopće dokazati, a učinak kojim se upravlja pomoću PR-a potaknut u prvom odabranom tkivu (preferira se tkivu maternice) vrlo naglašen ili samo umjeren, ali u svakom slučaju pojačan s obzirom na učinak kojim se upravlja pomoću PR-a , a koji je potaknut u drugom odabranom tkivu.
Najviše se preferira da spojevi u skladu s ovim izumom kao što je definirano gore za peti aspekt ovog izuma pokazuju blagotvorne i/ili zaštitne učinke kojima se upravlja pomoću PR-a u reproduktivnom sustavu, kao što je održavanje trudnoće, i također zadržavaju klasične progestacijske učinke, kao što je inhibicija ovulacije itd. s obzirom na neželjene učinke kojima se upravlja pomoću PR-a u grudima, kao što je proliferacija i diferencijacija epitela mliječne žlijezde. Tako spojevi u skladu s ovim izumom pokazuju vrlo visoko djelovanje u maternici i relativno slabije djelovanje u mliječnoj žlijezdi.
Tako ovaj izum pruža progestagenske spojeve koji imaju jasno podvojeni profil progestinskog djelovanja u tome da su oni sposobni potaknuti željene, blagotvorne učinke u jednom za progesteron ciljnom organu, kao što je maternica, dok ne potiču neželjene učinke u drugom za progesteron ciljnom organu, na primjer, grudima, kao što je proliferacija i diferencijacija tkiva mliječne žlijezde (što je očito zbog povećanog stvaranja terminalnih vrših pupova u mliječnim žlijezdama). Ipak, prednost ovog izuma nije ograničena na podvojeni profil djelovanja na tkiva maternice i grudiju, nego je jednako koristan za druge kombinacije ciljnih tkiva koje uključuju upravljanje pomoću progesteronskog receptora.
U primjeru 3 dolje je, na primjer, pokazano da spojevi opće formule (I) kao što je definirano gore za ovaj aspekt ovog izuma, preferira se spoj ((+)-1), za pravo pokazuju podvojeno djelovanje (maternica nasuprot mliječna žlijezda), pri čemu je potvrđeno da spojevi ovog izuma, preferira se spoj ((+)-1), pokazuju snažno progestacijsko djelovanje in vivo u maternici s obzirom na održavanje trudnoće i značajno slabije progestacijsko djelovanje u tkivu grudi s obzirom na proliferaciju terminalnih vršnih pupova u mliječnoj žlijezdi. Detaljan opis bioanaliza korištenih za određivanje da li određeni spoj za pravo selektivno modulira učinke kojima se upravlja pomoću PR-a u prvom odabranom tkivu, preferira se tkivu matrnice, s obzirom na drugo odabrano tkivo, preferira se tkivo grudi, može se također naći u primjerima.
Ipak, općenito se može reći da se, za određivanje da li određeni spoj za pravo selektivno modulira definirani učinak kojim se upravlja pomoću PR-a u definiranom ciljnom tkivu s obzirom na slijedeće ciljno tkivo, ocjenjuju i mjere vrste učinka potaknutog navedenim spojem (drugim riječima, da li spoj inhibira, ne utječe, pojačava ili održava učinak kojim se upravlja pomoću PR-a u navedenom ciljnom tkivu) kao i intenzitet potaknutog učinka, preferira se u odnosu na učinak potaknut poznatim "standardnim" PR ligandom, kao što je standardni progestin R5020 (promegeston). Tada se učinci postignuti ispitivanim spojem u prvom i drugom ciljnom tkivu uspoređuju i procijenjuju, preferira se imajući na umu željenu medicinsku indikaciju ili namjeravanu primjenu (na primjer, nadzor plodnosti ili HRT itd.). Detaljan opis analiza za skrining liganada progesteronskog receptora koji su specifični za tkiva, koji je zasnovan s jedne strane na in vivo ispitivanjima i s druge strane na in vitro ispitivanjima kao i na kombiniranim in vitro/in vivo ispitivanjima, je dan u WO 02/054064 čija je objava, s obzirom na to, uključena ovdje referencom. Na primjer, prikladna in vivo ispitivanja za određivanje da li određeni progestin selektivno potiče učinke kojima se upravlja pomoću PR-a u maternici ili jajniku nasuprot grudiju su bioanalize proliferacije i diferencijacije epitela mliječne žlijezde glodavaca, ispitivanje održavanja trudnoće ili ispitivanje proliferacije i diferencijacije endometrija kod glodavaca, i ispitivanje inhibicije ovulacije ili test superovulacije kod glodavaca. Ipak, kao što je ranije spomenuto, ovaj izum nije ograničen na selektivne progestine za maternicu i grudi, nego je jednako koristan za druga tkiva ili organe koji uključuju učinke kojima se upravlja pomoću PR-a. Svakako je unutar znanja stručnjaka da odabere i izvede prikladna in vivo ispitivanja, kao što je definirano gore, u drugim određenim željenim ciljnim tkivima koja nisu preferirana tkiva kao što je definirano gore i da odredi učinke potaknute određenim ispitivanim progestinom u odnosu na prikladni standardni progestin.
Zbog naglašenog podvojenog profila djelovanja progestina opće formule (I) kao što je definirano gore, osobito spoja ((+)-1), s obzirom na moduliranje učinaka kojima se upravlja pomoću PR-a u različitim za progesteron ciljnim organima, osobito grudima i reproduktivnom sustavu (maternici), medikamenti pripravljeni od spojeva ovog izuma (i opcionalno dodatnog estrogenskog sastojka) su prikladni za tretiranje određenih ginekoloških poremećaja kao i za primjenu kod HRT. Upotreba spojeva u skladu s ovim izumom kao kontracepcijskih sredstava nije uvijek sasvim medicinska indikacija i stoga pripada šestom aspektu ovog izuma te će stoga biti raspravljena dolje. Podrazumijeva se da ginekološki poremećaji uključuju na primjer endometriozu miom, dismenoreju, premenstrualni sindrom (PMS, što je skupni pojam za brojne simptome, kao što je bol u donjem dijelu trbuha, glavobolje, edem, depresija, razdražljivost itd. od kojega pate mnoge žene šest do osam dana prije menstruacije) i disfunkcionalno krvarenje iz maternice (uzrokovano nedostatkom ili neravnotežom hormona), ali nisu time ograničeni. Također se nepravilni menstrualni ciklusi mogu kontrolirati spojevima ovog izuma. HRT se pretežno koristi za ublažavanje simptoma klimakterija, kao što su menopauzalni simptomi (na primjer, vrući valunzi, noćna znojenja), osteoporoza, suhoća mukoznih membrana kao i psihološki simptomi (na primjer depresija). Postoji čak snažan dokaz da HRT sprječava razvoj kardiovaskularnih bolesti, Alzheimerove bolesti, raka debelog crijeva ili drugih bolesti.
Kao što je učinjena i na predviđene kao i preferirane načine primjene, predviđene kao i preferirane doze, predviđene kao i preferirane dodatne sastojke medikamenata i opcionalno prisustvo dodatnog estrogenskog sastojka, učinjena je referenca na drugi aspekt ovog izuma. Svi ondje učinjeni navodi s obzirom na prikladno, preferirano, više preferirano i najviše preferirano obličje se jednako primjenjuju na peti aspekt izuma, drugim riječima na upotrebu spojeva opće formule (I), ipak uključujući spoj 5- [3-{1-(3-trifluormetilfenil)-ciklopropil}-2-hidroksi-2-trifluormetil-propionil-amino]-ftalid kokji je isključen u prvom, drugom, trećem i četvrtom aspektu ovog izuma iz značenja opće formule (I), za proizvodnju medikamenta za moduliranje učinaka kojima se upravlja pomoću PR-a u prvom odabranom tkivu s obzirom na drugo odabrano tkivo. Preferirana obličja tog aspekta izuma (kao i svih drugih aspekata ovog izuma) su također sadržana u pojedinim zavisnim zahtjevima za svaki aspekt izuma.
Dok se peti aspekt ovog izuma odnosi na upotrebe spojeva opće formule (I) za sasvim medicinske svrhe, šesti aspekt ovog izuma se odnosi na upotrebu spoja opće formule (I)
[image]
gdje R1, i R2 nezavisno jedan od drugoga predstavljaju -H ili -F,
R3 predstavlja -CH3 ili -CF3, a
Ar predstavlja
[image]
ključ uz sliku: or = ili
ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata ili analoga, uz uvjet da spoj nije 5-[3-{1-(3-trifluormetilfenil)-ciklopropil}-2-hidroksi-2-trifluormetilpropionilamino]-ftalid, kao kontracepcijskog sredstva.
Premda se nadzor plodnosti općenito i osobito kontracepcija mogu pod određenim okolnostima također primijeniti za sasvim medicinske razloge (te se stoga odnose s obzirom na to na peti aspekt ovog izuma koji je raspravljen gore), kontracepcija (drugim riječima, sprječavanje trudnoće) se općenito ne shvaća kao da namjerava sprječiti ili liječiti određene bolesti. Ipak, kontracepcija korištenjem ili samih progestina (kao kod oralnih kontracepcijskih sredstava bez estrogena, na primjer kod POP) ili u kombinaciji s estrogenima (kao kod COC) može također imati dodatne blagotvorne (medicinske) učinke pored i nad inhibicijom trudnoće. Poznato je da su kontracepcijska sredstva sposobna liječiti određene poremećaje, kao što je abnormalan uzorak krvarenja za vrijeme menstrualnog ciklusa ili premenstrualni sindrom sa simptomima popisanima gore s obzirom na peti aspekt ovog izuma. Kontracepcijska sredstva općenito također imaju pozitivan utjecaj na ten. Nadalje, žene koje koriste kontracepcijska sredstva pate rjeđe od upalnih bolesti pelvisa (PID), a rizik raka jajnika, endometrija i kolorektuma je smanjen.
Kao što je spomenuto gore, novi progestini u skladu s ovim izumom, a preferira se spoj ((+)-1) prednosno se koriste kod oralnih kontracepcijskih sredstava bez estrogena, kao što je, na primjer, "minipilula" samo sa progestinom (POP). Ta oralna kontracepcijska sredstva bez estrogena su prikladna alternativa za žene koje ne mogu tolerirati estrogen-progestin kombinaciju zbog određenih učinaka estrogena, ali ne žele ništa manje uživati u prednostima hormonske kontracepcije u obliku tablete. Nadalje, oralna kontracepcijska sredstva bez estrogena su također mogućnost za žene koje doje, pošto estrogeni potiskuju proizvodnju mlijeka i stoga upotreba kombiniranih estrogen-progestin kontracepcijskih sredstava nije preporučljiva za to vrijeme.
Novi progestini u skladu s ovim izumom, a preferira se spoj ((+)-1) mogu se ne samo koristiti kod oralnih kontracepcijskih sredstava koja su potpuno bez ikakvog estrogenskog sastojka, nego također kod oralnih kontracepcijskih sredstava koja su, u osnovi, bez estrogena. “U osnovi bez estrogena” treba shvatiti kao da se odnosi na količine estrogena koje su manje nego što je uobičajeno sadržano u estrogen-progestin kombiniranim oralnim kontracepcijskim sredstvima.
Ipak, dodatno gornjim prednostima kontracepcijskih sredstava koja sadržavaju samo progestine (drugim riječima, kao kod oralnih kontracepcijskih sredstava bez estrogena) ili u kombinaciji s estrogenima, kontracepcijska sredstva koja sadržavaju progestine u skladu s ovim izumom kao što je definirano gore, preferira se spoj ((+)-1), za pravo također izbjegavaju potencijalne probleme poznatih kontracepcijskih sredstava kod kojih progestini u skladu s ovim izumom samo aktiviraju progesteronski receptor u specifičnom ciljnom tkivu ili organu (osobito maternici), ali samo do nižeg stupnja (ili uopće ne) u bilo kojem drugom, neželjenom tkivu ili organu (osobito mliječnoj žlijezdi), stoga čine te tretmane dobro podnošenima i manje sklonima ozbiljnim popratnim učincima ili čak riziku od poticanja daljnjih zdravstvenih problema. Nadalje, zbog njihovog potencijala za upravljano moduliranje stanja i učinaka kojima se upravlja pomoću PR-a, progestini ovog izuma, osobito spoj ((+)-1), mogu biti davani u mnogo nižoj dozi, što je posljedica njihove specifičnosti za ciljna tkiva, nego poznati progestini korišteni za kontracepcijska sredstva (te također za druge indikacije raspravljene s obzirom na peti aspekt ovog izuma). Drugi aspekti upotrebe progestina kao kontracepcijskih sredstava mogu se uzeti iz knjige "Kontrazeption mit Hormonen" ("Kontracepcija s hormonima") od H. -D. Taubert i H. Kuhl, Georg Thieme Verlag Stuttgart - New York, 1995.
S obzirom na preferirana obličja šestog aspekta ovog izuma, upućuje se s jedne strane na zahtjeve, a s druge strane na objašnjenja i opise dane s obzirom na drugi aspekt ovog izuma, naime na farmaceutske mješavine koje sadržavaju progestine opće formule (I), preferira se spoj ((+)-1). Sve što je ondje navedeno s obzirom na načine davanja, doze, kombinacije sastojaka (osobito s obzirom na opcionalni dodatni estrogenski sastojak) i bilo koje od drugih preferiranih obličja se jednako primjenjuje na šesti aspekt izuma, drugim riječima na upotrebu spojeva opće formule (I) za kontracepciju.
Sedmi aspekt ovog izuma se odnosi na metodu za selektivno moduliranje učinaka kojima se upravlja pomoću progesteronskog receptora u prvom odabranom tkivu ili organu s obzirom na drugo odabrano tkivo ili organ. Metoda sadrži korak davanja učinkovite količine spoja opće formule (I)
[image]
gdje R1, i R2 nezavisno jedan od drugoga predstavljaju -H ili -F,
R3 predstavlja -CH3 ili -CF3, a
Ar predstavlja
[image]
ključ uz sliku: or = ili
ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata ili analoga, ipak uključujući spoj 5-[3-{1-(3-trifluormetilfenil)-ciklopropil}-2-hidroksi-2-trifluormetil-propionilamino]-ftalid isključen u prvom, drugom, trećem i četvrtom aspektu ovog izuma iz značenja opće formule (I), ili farmaceutskih mješavina koje sadržavaju takav spoj opće formule (I), pojedincu kojemu treba takvo selektivno moduliranje učinaka kojima se upravlja pomoću progesteronskog receptora.
S obzirom na sedmi aspekt ovog izuma, selektivno moduliranje učinaka kojima se upravlja pomoću progesterona u prvom odabranom tkivu s obzirom na drugo odabrano tkivo na primjer uključuje - kao i kod drugih aspekata izuma koji su raspravljeni gore - selektivno pojačavanje željenih i/ili zaštitnih učinaka u prvom odabranom ciljnom tkivu, preferira se tkivu maternice, ili ciljnom organu, preferira se maternica, s obzirom na neželjene učinke kojima se upravlja pomoću PR-a (kao što je proliferacija i diferencijacija) u drugom ciljnom tkivu, preferira se tkivu grudi, ili ciljnom organu, preferira se mliječnoj žlijezdi. Ipak, treba shvatiti da ovaj izum nije ograničen na podvojeno djelovanje progestina u skladu s izumom na maternicu i grudi, nego da ovaj izum također pokriva podvojena djelovanja s obzirom na bilo koje drugo odabrano prvo i drugo ciljno tkivo na koje utječe upravljanje pomoću PR-a. S obzirom na preferirana obličja kao i detaljno objašnjenje indikacije "moduliranje učinaka kojima se upravlja pomoću PR-a u prvom odabranom tkivu s obzirom na drugo odabrano tkivo", upućuje se na navode iznesene gore s obzirom na druge aspekte ovog izuma, osobito na peti aspekt.
Kao što je već objašnjeno s obzirom na peti aspekt ovog izuma kao i s obzirom na šesti aspekt ovog izuma, pojedinac, preferira se sisavac, najviše se preferira čovjek, kojemu treba takvo selektivno moduliranje učinaka kojima se upravlja pomoću progesterona mogu biti, na primjer, pojedinci ženskog spola koje trebaju (iz medicinskih razloga) ili žele sprječiti trudnoću. Tako, kao što je već naznačeno u kratkim crtama ranije, metoda u skladu sa sedmim aspektom ovog izuma može se koristiti za kontracepciju. S obzirom na to, sve što je navedeno ranije s obzirom na upotrebu progestina u skladu s ovim izumom kao kontracepcijskih sredstava, se jedanko primjenjuje na metodu u skladu sa sedmim aspektom izuma, uključujući preferirana obličja s obzirom na doze, režime doziranja, načine davanja, opcionalne kombinacije progestina u skladu s ovim izumom s estrogenima itd.
Pored kontracepcije, medicinske indikacije s obzirom na to gdje je moduliranje učinaka kojima se upravlja pomoću PR-a u prvom tkivu s obzirom na drugo tkivo prednosno ili neophodno, su na primjer hormonske nadomjesne terapije ili tretiranje ginekoloških poremećaja. Sve te indikacije su već bile opisane detaljno s obzirom na primjer na peti aspekt ovog izuma te su jednako primjenjive za ovaj sedmi aspekt izuma.
Osmi i deveti aspekti ovog izuma odnose se na upotrebe spojeva opće formule (I),
[image]
gdje R1, i R2 nezavisno jedan od drugoga predstavljaju -H ili -F,
R3 predstavlja -CH3 ili -CF3, a
Ar predstavlja
[image]
ključ uz sliku: or = ili
ili njihovih farmaceutski prihvatljivih derivata ili analoga, ipak uključujući spoj 5-[3-{1-(3-trifluormetilfenil)-ciklopropil}-2-hidroksi-2-trifluormetil-propionilamino]-ftalid isključen u prvom, drugom, trećem, četvrtom i šestom aspektu ovog izuma iz značenja opće formule (I), za proizvodnju medikamenta za selektivno aktiviranje transkripcije PR-A s obzirom na transkripciju PR-B i za selektivno pojačavanje učinaka kojima se upravlja pomoću PR-A s obzirom na učinke kojima se upravlja pomoću PR-B.
Osmi i deveti aspekti ovog izuma odnose se također na metode selektivnog aktiviranja transkripcije PR-A s obzirom na trankripciju PR-B i na metode selektivnog pojačavanja učinaka kojima se upravlja pomoću PR-A s obzirom na učinke kojima se upravlja pomoću PR-B, pri čemu metode sadržavaju korak davanja spoja opće formule (I)
[image]
gdje R1, i R2 nezavisno jedan od drugoga predstavljaju -H ili -F,
R3 predstavlja -CH3 ili -CF3, a
Ar predstavlja
[image]
ključ uz sliku: or = ili
ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata ili analoga, ipak uključujući spoj 5-[3-{1-(3-trifluormetilfenil)-ciklopropil}-2-hidroksi-2-trifluormetil-propionilamino]-ftalid isključen u prvom, drugom, trećem, četvrtom i šestom aspektu ovog izuma iz značenja opće formule (I), pojedincu kojemu treba takvo selektivno moduliranje transkripcije PR-A, odnosno učinaka kojima se upravlja pomoću PR-A.
Kao što je pokazano u primjeru 5 dolje, za progestine ovog izuma, osobito spoj (+)-5-{2-hidroksi-3-[1-(2-fluor-5-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-trifluormetil-propionilamino}-ftalid, ((+)-1), je bilo pronađeno da selektivno aktiviraju transkripciju PR-A i da stoga selektivno potiču učinke kojima se upravlja pomoću PR-A dok, preferira se, ne utječu na transkripciju PR-B i stoga niti na učinke kojima se upravlja pomoću PR-B.
Kao što je spomenuto u odjeljku "Pozadina izuma" gore, zasnovano na studijama B. Mulac-Jericevic kao i O. Conneely, čini se da je PR izoform B najodgovorniji receptor za proliferaciju i diferencijaciju mliječne žlijezde, dok se antiproliferativnim djelovanjem progestina na epitel maternice i na ovulaciju najvjerojatnije upravlja pomoću PR izoforma A (B. Mulac-Jericevic, Science 2000, 289, 1751-1754; Orla Conneely, Endocrine Society Meeting, Toronto, June 2000). Stoga, kao što je u kratkim crtama iznijeto gore, za progestine koji pokazuju selektivnost za progesteron izoform A, drugim riječima, za progestine koji aktiviraju transkripciju PR-A i, preferira se, u isto vrijeme ne utječu na transkripciju PR-B, je također vjerojatno da selektivno pojačavaju učinke kojima se upravlja pomoću PR-a u maternici dok u isto vrijeme, preferira se, ne utječu na učinke kojima se upravlja pomoću PR-a u mliječnoj žlijezdi. Potvrda te veze između specifičnosti za PR izoform i selektivnog učinka na tkiva od strane PR liganada je već bila temom ranije prijave WO 02/054064. Ovaj je izum ponovno potvrdio taj princip pomoću primjera 3 i 5, gdje je, na primjer, za preferirani spoj u skladu s ovim izumom, spoj ((+)-1) pokazano da je selektivan i vrlo snažan PR-A agonist i stoga pokazuje vrlo podvojeni profil djelovanja in vitro s obzirom na PR izoform A nasuprot B kao i in vivo s obzirom na različita ciljna tkiva, pri čemu potiče željene i blagotvorne učinke u tkivu maternice dok ne potiče neželjene učinke u tkivu grudi, kao što je proliferacija i diferencijacija mliječne žlijezde.
Ipak, primjenjivost ovog izuma nije ograničena na sustav maternice nasuprot grudiju, nego se može protegnuti na druge za progesteron ciljne organske sustave. U osnovi se svako stanje koje koje uključuje učinke kojima se upravlja pomoću PR izoforma može tretirati upotrebom progestina ovog izuma, bilo proizvodnjom medikamenta u skladu s osmim aspektom ovog izuma ili metodama koje sadržavaju davanje navedenih progestina u skladu s devetim aspektom ovog izuma. Treba uzeti u obzir da se svi navodi iznijeti gore s obzirom na druge aspekte ovog izuma s obzirom na preferirane progestine u sklad u s izumom, način davanja, dozu i režime doziranja, kombinacije s drugim sastojcima, kao što su estrogeni, itd. jednako primjenjuju na osmi i deveti aspekt opisan ovdje.
Treba zapaziti da je za svrhu ovog izuma selektivnost (ili također specifičnost, a koji se pojam ovdje također koristi kao sinonim za selektivnost) progestina u skladu s izumom za PR izoform A s obzirom na PR izoform B definirana kao razlika u transkripcijskoj učinkovitosti potaknutoj tim progestinom kod PR-A nasuprot PR-B transfektiranih stanica. Preferira se da je ta razlika veća ili jednaka 10 %, više se preferira da je veća ili jednaka 15 %, a najviše se preferira da je veća ili jednaka 20 %. "Transkripcijska učinkovitost" je definirana kao odgovor postignut s definiranom koncentracijom ispitivanog progestina u odnosu na standardni progestin (na primjer, R5020) kod PR-A ili PR-B tranfektiranih stanica.
Pored "transkripcijske učinkovitosti", slijedeći potencijalni parametar za procjenu selektivnosti ispitivanog progestina s obzirom bilo na PR-A ili PR-B je “snaga”, drugim riječima, EC50 vrijednost (ili njen tehnički ekvivalent ED50), određen in vitro bilo u PR-A ili PR-B tranfektiranim stanicama. Preferira se da razlika u snazi postignuta određenim ispitivanim progestinom kod PR-A nasuprot PR-B tranfektiranih stanica bude u rasponu od ili veća od faktora 10. Daljnji detalji s obzirom na određivanje transkripcijske učinkovitosti i snage se mogu naći u primjeru 5 dolje kao i u ranijoj prijavi WO 02/054064 koja je za tu svrhu ovdje uključena referencom. Kao što je pokazano dolje u primjeru 5, spojevi ovog izuma, osobito spoj ((+)-1), su snažni agonisti sa selektivnošću za PR-A. Pored in vivo primjena opisanih gore za progestine u skladu s ovim izumom zbog njihove specifičnosti za PR izoform A, ta naglašena sposobnost za selektivno aktiviranje transkripcije PR-A može također biti iskorištena na primjer za in vitro analize koje uključuju dva PR izoforma, bilo za dijagnostiku ili za znanstvene svrhe. Stoga osmi i deveti aspekt ovog izuma također pruža in vitro upotrebe i metode, koje se odnose samo na razinu receptora. Na primjer, spojevi ovog izuma, preferira se spoj ((+)-1) mogu se koristiti kao standardi za procjenu potencijala specifičnosti za PR izoform daljnjih PR liganada. U skladu s time, spojevi ovog izuma se mogu uključiti u dijagnostičke ili znanstvene komplete za određivanje sposobnosti drugih spojeva za selektivno aktiviranje transkripcije PR izoforma. Spojevi ovog izuma se mogu također koristiti za identificiranje stanica specifičnih za PR izoform, a koje stanice mogu biti potrebne za određene dijagnostičke ili znanstvene primjene.
S obzirom na detalje in vitro ispitivanja za progestine koji imaju specifičnost za PR izoform, kakvi su korišteni u primjeru 5 ovdje dolje, upućuje se na WO 02/054064 koji je uključen ovdje referencom. WO 02/054064 osobito objavljuje kako se dobivaju stanice stabilno tranfektirane plazmidima kod kojih dolazi do ekspresije bilo PR-A ili PR-B, kako je transkripcija PR-A i PR-B dokazana i kako se mogu identificirati oni PR ligandi koji pokazuju specifičnost za PR izoform. Nadalje, kao što je spomenuto gore, WO 02/054064 također objavljuje skrining analizu za PR ligande selektivne za tkiva.
S obzirom na postupak za pripravljanje spoja opće formule (I)
[image]
gdje R1 i R2 nezavisno jedan od drugoga predstavljaju -H ili -F,
R3 predstavlja -CH3 ili -CF3, a
Ar predstavlja
[image]
ključ uz sliku: or = ili
ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata ili analoga, bez uvjeta ili uz uvjet da to nije spoj 5-[3-{1-(3-trifluormetilfenil)-ciklopropil}-2-hidroksi-2-trifluormetilpropionilamino]-ftalid, takav je postupak analogan postupku objavljenom na primjer u WO 98/54159, za dobivanje većeg razreda spojeva, koji je ondje opisan. Ipak, pošto su spojevi ovog izuma novi s obzirom na spojeve objavljene u WO 98/54159, u slijedećem je u kratkim crtama iznijeto nekoliko različitih puteva sinteze za dobivanje progestina ovog izuma. Detaljan opis pripravljanja spojeva (1), (2), (3) i (4) je dan u Primjerima 1 a), 1 b), 1 c) odnosno 1 d).
Prva metoda za dobivanje spojeva opće formule (I) kao što je definirano gore počinje sa spojem opće formule (II)
[image]
pri čemu su supstituenti R1, R2 i Ar definirani kao što je objašnjeno gore za opću formulu (I). Spoj opće formule (II) je reagiran sa spojem opće formule CF3-SiMe3 ili
CF3-Si(Rx)3, gdje Rx predstavlja Cl do C4 alkil, u prisustvu katalizatora, ili s metil metalnim spojem, na primjer reagensom Grignard-tipa ili litij alkilom, kako bi dao spoj opće formule (I). Kao katalizatori se mogu koristiti fluorove soli ili bazne soli kao što su alkalni karbonati (usporedi: J. Am. Chem. Soc. 111, 1989, 393).
Nadalje, spojevi opće formule (I) u skladu s ovim izumom se mogu također dobiti iz spojeva opće formule (III)
[image]
pri čemu su R1 i R2 definirani kao što je objašnjeno gore za opću formulu (I), a LG je grupa koja se otpušta, kao što je -Cl ili -Br ili tosilat supstituent. Spoj opće formule (III) je reagiran sa spojem Ar-NH-R', pri čemu Ar predstavlja kao što je definirano gore za opću formulu (I), a R' predstavlja bilo vodikov atom ili C1 do C5 acil grupu. Pod određenim okolnostima, supstituent R' će se možda kasnije trebati ukloniti. Spoj opće formule (III) se može također dobiti kao produkt intermedijer, na primjer, može biti kiseli klorid dobiven intermedijski iz odgovarajuće karbonske kiseline.
supstitucijski uzorak kod fenilnog prstena u općoj formuli (I) u skladu s ovim izumom i nošenje supstituenata R1, R2 i -CF3 je dobiveno u skladu s metodama poznatima u struci za selektivnu supstituciju na aromatskom prstenu.
Ovaj izum je dalje pojašnjen pomoću slijedećih primjera koji ipak nemaju namjeru ograničiti područje ovog izuma.
Primjeri
Primjer 1
Pripravljanje progestina opće formule (I)
a) Pripravljanje (±))-, (+)- i (-)-5-{2-hidroksi-3-[1-(2-fluor-5-trifluor-metilfenil)-ciklopropil]-2-trifluormetil-propionilamino-ftalida ((±))-, (+)- i (-)-1 :
1-(2-Fluor-5-trifluormetilfenil)-ciklopropil-karbonitril: 8.15 ml N,N'-dimetilimidazolidinona je dodano pri temperaturi od -70°C pod atmosferom inertnog plina unutar 10 minuta u 78 ml 2 M otopine litijevog diizopropilamida (tetrahidrofuran/heptan/etil benzen). Nakon 15 minuta je dodano 10.6 g (2-fluor-5-trifluormetilfenil)-acetonitrila. Nakon 10 minuta pri -20°C, dodano je 20.3 ml 1,2-dikloretana (opaska: također je moguće reagirati (2-fluor-5-trifluormetilfenil)-acetonitril s 1,2-dibrometanom i Cs2CO3) te je mješavina miješana pri -20°C 2 sata i 16 sati pri okolnoj temperaturi. Tada je mješavina ohlađena pomoću leda, a zasićena otopina amonijevog klorida kao i etil acetat su dodani. Etil acetat faza je zatim isprana dva puta sa zasićenom otopinom amonijevog klorida i dva puta s vodom, sušena nad natrijevim sulfatom, koncentrirana i destilirana kroz Kugelrohr aparat.
Prinos: 8.7 g 1-(2-fluor-5-trifluormetilfenil)-ciklopropil-karbonitrila, točka vrelišta 140°C/0.04 hPa.
1-(2-Fluor-5-trifluormetilfenil)-ciklopropil-karbaldehid:
8.5 g 1-(2-fluor-5-trifluormetilfenil)-ciklopropil-karbonitrila je otopljeno u 60 ml toluena. Pri -70°C je unutar 45 minuta dodano 56 ml 1 M diizobutilaluminij hidrida otopljenog u toluenu. Nakon 4 sata, pri -78°C je u kapima dodano 120 ml etil acetata. Mješavina je puštena da se zagrije do okolne temperature i isprana tri puta s 2 N sumpornom kiselinom i jednom s vodom. Etil acetat faza je tada sušena nad natrijevim sulfatom i kromatografirana na silika gelu (heksan/etil acetat: 5+1).
Prinos: 4.5 g 1-(2-fluor-5-trifluormetilfenil)-ciklopropil-karbaldehida.
3-[1-(2-Fluor-5-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-okso- propionska kiselina:
Otopini 5.0 g etilnog estera 2-dietilfosfono-2-etoksioctene kiseline u 40 ml tetrahidrofurana, dodano je 10 ml 2 M otopine litijdiizopropilamida u tetrahidrofuran/heptan/toluenu unutar 20 minuta pod ledenim hlađenjem. Mješavina je miješana 30 minuta pri 0°C. Unutar 30 minuta, otopina 4 g 1-(2-fluor-5-trifluormetilfenil)-ciklopropil-karbaldehida u 30 ml tetrahidrofurana je dodana u kapima pri 0°C. Nakon 20 sati pri okolnoj temperaturi, 2 N sumporna kiselina je dodana toj mješavini, te je tada ekstrahirana s etil acetatom, sušena nad natrijevim sulfatom i koncentrirana. Sirovi produkt je otopljen u 50 ml etanola i saponificiran s 33 ml 2 M otopine natrijevog hidroksida.
Prinos: 5.2 g kiseline, koja je grijana pod refluksom zajedno sa 180 ml 2 N sumporne kiseline kroz nekoliko sati uz snažno miješanje. Nakon ekstrahiranja s etil acetatom i ispiranja s vodom, dobiveno je 4.6 g 3-[1-(2-fluor-5-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-okso-propionske kiseline kao žuto ulje.
5-{3-[1-(2-Fluor-5-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-okso-propionilamino}-ftalid:
Pri -10°C, 0.84 ml tionil klorida je dodano u 2.9 g 3-[1- (2-fluor-5-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-okso-propionske kiseline u 15 ml dimetilacetamida. Mješavina je miješana 30 minuta pri -10°C i 1 sat pri 0°C te je zatim dodana u 1.95 g 5-aminoftalida (ili, obrnuto, 5-aminoftalid može biti dodan mješavini). Nakon 16 sati pri okolnoj temperaturi, dodani su 2 M klorovodična kiselina i etil acetat, organska faza je isprana do neutralnog s vodom, sušena nad natrijevim sulfatom i koncentrirana. Nakon kromatografije na silika gelu (heksan/etil acetat: 1+1) i rekristalizacije iz diizopropil etera, dobiveno je 2.4 g 5-{3-[1-(2-fluor-5-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-okso-propionilamino}-ftalida (točka taljenja 168°C).
(±))-5-{2-Hidroksi-3-[1-(2-fluor-5-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-trifluormetil-proprionilamino}-ftalid ((+)-1):
2.7 g 5-{3-[1-(2-fluor-5-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-okso-propionilamino}-ftalida je otopljeno u 15 ml dimetilformamida; 4.25 ml trifluormetil-trimetilsilana i 972 g cezijevog karbonata je dodano pod ledenim hlađenjem. Nakon miješanja mješavine 18 sati pri okolnoj temperaturi, 6.5 ml 1 M otopine tetrabutilamonijfluorida u tetrahidrofuranu je dodano pod ledenim hlađenjem a rezultirajuća mješavina je miješana jedan sat. Nakon završenog dodavanja vode ekstrahirana je s etil acetatom, organska faza je sušena nad natrijevim sulfatom i koncentrirana. Nakon kromatografije na silika gelu (heksan/etil acetat: 3+2), dobiveno je 760 mg početnog materijala kao frakcija 1 i 880 mg (±))-5-{2-hidroksi-3- [1-(2-fluor-5-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-trifluormetil-proprionilamino}-ftalida ((±))-1) (točka taljenja 158°C) kao frakcija 2.
Odjeljivanje enantiomera spoja ((±))-1):
Mješavina enantiomera spoja ((±))-1) je odijeljena kromatografijom nad kiralnim prijenosnikom (CHIRALPAK AD®, dobavljenim od DAICEL) i heksan/etanolom: 97+3 kao tekućom fazom; prinos 2.4 g racemata:
(+)-5-{2-Hidroksi-3-[1-(2-fluor-5-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-trifluormetil-proprionilamino}-ftalid ((+)-1) kao prva frakcija: 867 mg; točka taljenja 162-163°C, αD = +114.5° (c = 0.5 u kloroformu) i
(-)-5-{2-hidroksi-3-[1-(2-fluor-5-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-trifluormetil-proprionilamino}-ftalid ((-)-1) kao druga frakcija: 860 mg; točka taljenja 163-164°C, αD =-113.7° (c = 0.5 u kloroformu).
b) Pripravljanje ())-, (-)- i (+)-6-{2-hidroksi-3-[1-(2-fluor-3-trifluormetil-fenil)-ciklopropil]-2-trifluormetil-propionilamino}-4-metil-2,3-benzoksazin-1-ona (())-, (+)-, (-)-2):
1-(2-Fluor-3-trifluormetilfenil)-ciklopropil-karbonitril:
Pripravljanje iz (2-fluor-3-trifluormetilfenil)-acetonitrila analogno pripravljanju 1-(2-fluor-5-trifluormetilfenil)-ciklopropil-karbonitrila (usporedi: Primjer 1a)). Točka vrelišta 120°C/0.04 hPa.
1-(2-Fluor-3-trifluormetilfenil)-ciklopropil-karbaldehid:
Pripravljanje iz 1-(2-fluor-3-trifluormetilfenil)-ciklopropil-karbonitrila analogno pripravljanju 1-(2-fluor-5-trifluormetilfenil)-ciklopropil-karbaldehida (usporedi: Primjer 1a)).
3-[1-(2-Fluor-3-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-okso-propionska kiselina:
Pripravljanje iz 1-(2-fluor-3-trifluormetilfenil)-ciklopropil-karbaldehida analogno pripravljanju 3-[1-(2-fluor-5-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-okso-propionske kiseline (usporedi: Primjer la). Točka taljenja 177°C (propadanje).
6-{3-[1-(2-Fluor-3-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-okso-propionilamino}-4-metil-2,3-benzoksazin-1-on:
Pripravljanje iz 3-[1-(2-fluor-3-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-okso-propionske kiseline analogno pripravljanju 6-{3-[1-(3-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-okso-propionilamino}-4-metil-2,3-benzoksazin-1-ona (usporedi: Primjer 1c)). Točka taljenja 117-118°C.
(±))-6-{2-Hidroksi-3-[1-(2-fluor-3-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-trifluormetil-propionilamino}-4-metil-2,3-benzoksazin-1-on ((±))-2)
Analogno spoju (())-1) u primjeru la), ())-6-{2-hidroksi-3-[1-(2-fluor-3-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-trifluormetil-propionilamino}-4-metil-2,3-benzoksazin-1-on (())-2) je dobiven iz 6-{3-[1-(2-fluor-3-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-okso-propionilamino}-4-metil-2,3-benzoksazin-1-ona. Točka taljenja 200-201°C.
Odijeljivanje enantiomera spoja ((±))-2):
(+) i (-) enantiomeri su odijeljeni kao što je opisano u primjeru 1a). Prinosi iz odijeljivanja:
(-)-6-{2-Hidroksi-3-[1-(2-fluor-3-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-trifluor-metil-propionilamino}-4-metil-2,3-benzoksazin-1-on ((-)-2) kao prva frakcija; točka taljenja 171-173°C, αD = -115.2° (c = 0.5 u kloroformu), i
(+)-6-{2-hidroksi-3-[1-(2-fluor-3-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-trifluor-metil-propionilamino}-4-metil-2,3-benzoksazin-1-on ((+)-2) kao druga frakcija; točka taljenja 168-173°C.
c) Pripravljanje (±))-, (+)- i (-)-6-{2-hidroksi-3-[1-(3-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-metil-propionilamino}-4-metil-2,3-benzoksazin-1-ona (())-, (+)- i (-)-3):
6-{3-[1-(3-Trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-okso-propionilamino}-4-metil-2,3-benzoksazin-1-on:
1.8 ml Tionilklorida je dodano pri -10°C u 6.0 g 3-[1-(3-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-okso-propionske kiseline (pripravljene kao što je opisano u WO 98/54159) u 60 ml dimetil acetamida. Mješavina je miješana 30 minuta pri
-10°C te 1 sat pri 0°C i zatim je primiješana u 5 g 6-amino-4-metil-2,3-benzoksazin-1-ona. Nakon 16 sati pri okolnoj temperaturi, faze su odijeljene između vode i etil acetata. Organska faza je isprana s rasolom, sušena nad natrijevim sulfatom i koncentrirana. Nakon kromatografije na silika gelu korištenjem heksana i etil acetata (10-20 %) kao tekuće faze, dobiveno je 6.78 g 6-{3-[1-(3-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-okso-propionilamino}-4- metil-2,3-benzoksazin-1-ona (točka taljenja 136-139°C).
(±))-6-{2-Hidroksi-3-[1-(3-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-metil-propionilamino}-4-metil-2,3-benzoksazin-1-on ((±))-3):
215 mg 6-{3-[1-(3-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-okso-propionilamino}-4-metil-2,3-benzoksazin-1-ona je otopljeno u 7.5 suhog tetrahidrofurana. Pod ledenim je hlađenjem dodano 0.32 ml 3 M otopine metil magnezijevog bromida u eteru. Nakon 30 minuta pri 0°C, reakcijska mješavina je prelivena na zasićenu otopinu amonijevog klorida i ekstrahirana s etil acetatom. Organska faza je isprana s rasolom, sušena nad natrijevim sulfatom i isparena. Nakon kromatografije na silika gelu korištenjem heksana i etil acetata (0-20 %) kao tekuće faze, dobiveno je 80 mg početnog materijala kao frakcija 1, a 95 mg 6-{2-hidroksi-3- [1-(3-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-metil-propionilamino}-4-metil-2,3-benzoksazin-1-ona (())-(3), točka taljenja 75-76°C) je dobiveno kao frakcija 2.
Odijeljivanje enantiomera spoja ((±))-3):
(+)- i (-)-enantiomeri su odijeljeni kao što je opisano u primjeru 1a) za spoj ((±))-1). Odijeljivanje je prinjelo:
(-)-6-{2-Hidroksi-3-[1-(3-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-metil-propionilamino}-4-metil-2,3-benzoksazin-1-on ((-)-3) kao prvu frakciju; točka taljenja 129-130°C, αD = -54.8 (c = 0.5 u kloroformu), i
(+)-6-{2-hidroksi-3-[1-(3-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-metil-propionilamino}-4-metil-2,3-benzoksazin-1-on ((+)-3) kao drugu frakciju; točka taljenja 132-135°C, αD = +55.2 (c = 0.5 u kloroformu).
d) Pripravljanje (±))-, (+)- i (-)-5-{2-hidroksi-3-[1-(2-fluor-3-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-trifluormetil-propionilaminol-ftalida (())-, (+)- i (-)-4):
1-(2-Fluor-3-trifluormetilfenil)-ciklopropil-karbonitril: Pripravljanje iz (2-fluor-3-trifluormetilfenil)-acetonitrila analogno pripravljanju 1-(2-fluor-5-trifluormetilfenil)-ciklopropil-karbonitrila (usporedi: Primjer 1a)). Točka vrelišta 120°C/0.04 hPa.
1-(2-Fluor-3-trifluormetilfenil)-ciklopropil-karbaldehid:
Pripravljanje iz 1-(2-fluor-3-trifluormetilfenil)-ciklopropil-karbonitrila analogno pripravljanju 1-(2-fluor-5-trifluormetilfenil)-ciklopropil-karbaldehida (usporedi: Primjer 1a)).
3-(1-(2-Fluor-3-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-okso-propionska kiselina:
Pripravljanje iz 1-(2-fluor-3-trifluormetilfenil)-ciklopropil-karbaldehida analogno pripravljanju 3-[1-(2-fluor-5-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-okso-propionske kiseline (usporedi: Primjer 1a). Točka taljenja 177°C (propadanje).
5-{3-[1-(2-Fluor-3-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-okso-propionilamino}-ftalid:
Pripravljanje iz 3-[1-(2-fluor-3-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-okso-propionske kiseline i 5-aminoftalida analogno pripravljanju 5-{3-[1-(2-fluor-5-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-okso-propionilamino}-ftalida (usporedi: Primjer 1a)). Točka taljenja 157-158°C.
(±))-5-(2-Hidroksi-3-[1-(2-fluor-3-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-trifluormetil-propionilamino}-ftalid ((±))-4):
Analogno pripravljanju spoja ((±))-1) u primjeru 1a), (±))5- {2-hidroksi-3-[1-(2-fluor-3-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-trifluormetil-propionilamino}-ftalid (())-4) je dobiven iz 5-{3-[1-(2-fluor-3-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-okso-propionilamino}-ftalida. Točka taljenja 212-214°C.
Odijeljivanje enantiomera spoja ((±))-4) :
(+) i (-) enantiomeri su odijeljeni kao što je opisano u primjeru 1a) za spoj ((±))-1). Odijeljivanje je prinjelo: (-)-5-{2-Hidroksi-3-[1-(2-fluor-3-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-trifluormetil-propionilamino}-ftalid ((-)-4) kao prvu frakciju; točka taljenja 165-166°C, αD =-115.5° (c = 0.5 u kloroformu), i
(+)-5-{2-hidroksi-3-[1-(2-fluor-3-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-trifluormetil-propionilamino}-ftalid ((+)-4) kao drugu frakciju; točka taljenja 164-166°C.
Primjer 2
(In vivo ispitivanje progestogenskog djelovanja - inhibicija ovulacije)
Prije nego je tretiranje počelo, nadgledana su dva menstrualna ciklusa ženki štakora (masa: 190 do 210 g). Samo životinje koje imaju pravilan četverodnevni ciklus su korištene za ispitivanje koje slijedi. Počevši u metoestrusu, ispitivani spoj je davan 4 dana (dan 1 do 4), a ciklus je nakon toga kontroliran.
Za subkutanu primjenu, ispitivani spojevi su otopljeni u benzil benzoat/ricinusovom ulju (1+9 v/v), a dnevna doza je davana u volumenu od 1 ml/kg tjelesne mase.
Za peroralnu primjenu, ispitivani spojevi su suspendirani u nosivoj tekućini (85 mg MirjR u 100 ml 0.9% m/v otopine NaCl), a dnevna doza je davana u volumenu od 2 ml/kg tjelesne mase.
Procjena:
Na dan 4, nakon primjene ispitivanog spoja, onim životinjama koje imaju estrus ili metoestrus je učinjena ovariektomija, pod anestezijom pomoću etera, na jednoj strani. Pripravljeni su pripravci jajovoda te su oni pretraženi za jajašca pomoću mikroskopa. Na dan 5 sve životinje (intaktne i one kojima je djelomično učinjena ovariektomija) su žrtvovane ugljikovim dioksidom, jajovodi su izolirani i analizirani na isti način. Tada je određeno, kao postotak, u koliko je životinja ovulacija bila inhibirana.
Tablice 1-a i 1-b dolje jasno pokazuju da je kod odraslih ženki štakora, spoj ((+)-1) učinkovito inhibirao ovulaciju pomoću supresije izlučivanja LH. Tablica 1-a pokazuje da je EC50 vrijednost za ((+)-1) 45 μg/kg. U skladu s time, treba imati na umu da taj spoj ima snažno progestacijsko djelovanje. Usporedba sa standardnim progestinom R5020 (promegeston) je otkrila da je in vivo spoj ((+)-1) jedan od najsnažnijih do sada identificiranih progestina, pošto je za faktor 1 do 2 (više) učinkovit kao/nego R5020 (usporedi: Tablica 1-b).
Tablica 1-a
[image]
Tablica 1-b
[image]
Primjer 3
(In vivo ispitivanje na selektivnost za grudi i maternicu)
a) Bioanaliza učinaka proliferacije/diferencijacije kod epitela mliječne žlijezde štakora
Cilj ovog ispitivanja je procjena učinka progestina na razvoj mliječne žlijezde, osobito na stvaranje terminalnih vršnih pupova u mliječnoj žlijezdi štakora kojima je dana osnova estrogena. Progestini zajedno s drugim hormonima (prolaktin, estrogeni, glukokortikoidi, hormoni rasta itd.) potiču proliferaciju i diferencijaciju epitela mliječne žlijezde. Osobito su uključeni u morfogenezu alveolarnih i terminalnih vršnih pupova, mjesta proizvodnje proteina mlijeka i izlučivanja u duktalni lumen.
S ciljem određivanja učinaka ispitivanih progestina u skladu s ovim izumom, osobito spoja ((+)-1), kod diferencijacije i proliferacije mliječne žlijezde, prerano zrelim ženkama štakora (Wistar Han, SPF) je učinjena ovariektomija u starosti od 21 dan, 4 do 6 dana prije nego će tretiranje početi. Životinje su tretirane 6 dana sa standardnim estrogenom (estron (E1), 70 μg/kg) i ispitivanim progestinom ((+)-1) (volumen za primjenu: 0.1 ml/50g tjelesne mase; prijenosnik: benzilbenzoat/ricinusovo ulje (1+4 v/v); subkutano). Kontrolne grupe su na primjer: prijenosnik, estron bez progestina, estradiol zajedno s poznatim progestinom, na primjer R5020 (promegeston). Nakon šestodnevnog tretiranja životinje su žrtvovane ugljikovim dioksidom.
Za ispitivanje bojanjem cijelog preparata životinjama je obrijana lijeva abdominalna ingvinalna regija mliječne žlijezde, a koja je regija izrezana iz tijela zajedno s kožom. Za histološke/imunohistokemijske analize desna je abdominalna ingvinalna mliječna žlijezda izrezana iz tijela zajedno s vezivnim tkivom koje je na nju pričvršćeno te je fiksirana u 3.7%-tnom formalinu u PBS-u (slana otopina fosfatnog pufera; bez Ca2+/Mg2+).
Bojanje cijelog preparata:
Pripravci su fiksirani preko noći u alkohol-formalinu u skladu s Tellyesniczky metodom (pogledaj dolje). Zatim su tkivo mliječne žlijezde i na njega pričvršćen subkutis odvojeni od kutisa, a pripravci su ponovno fiksirani preko noći. Daljnji koraci su kao što slijedi: etanol 70%: 1.5 sata; aceton: 3 × 1.5 sata; aceton: preko noći; izopropanol: 1.5 sata; etanol 96%: 2 sata; hematoksilin-željezo: 3 sata; VE (deionizirana) voda: prvo isprati preparate i zatim 2 × 0.5 sata; etanol 70%: preko noći; etanol 80%: 1.5 sata; etanol 96 %: 1.5 sata; izopropanol: 1.5 sata. Preparati su tada prebačeni u petrijevke i ostavljeni u toluenu približno 1 sat, drugim riječima dok ne prestanu plutati. Tada su preparati tretirani s cedrovim uljem (Merck, no. 1.06965). Gornja vremena inkubacije su minimalna te se mogu produžiti. Osobito se inkubacija u 70%-tnom etanolu nakon fiksiranja može produžiti do najmanje 2.5 tjedana.
Pripravljanje otopina potrebnih za ispitivanje bojanjem cijelog preparata:
a) Alkohol-formalin u skladu s Tellyesniczky: formaldehid 37%: 81.8 ml, etanol 70%: 1636 ml, ledena octena kiselina (treba se dodati neposredno prije korištenja): 81.8 ml (ukupno: 1800 ml).
b) Matična otopina hematoksilina: hematoksilin (Merck, no. 1.15938): 10 g, etanol 96%: 100 ml. Otopina mora stajati 48 sati pri 37°C prije korištejna. Može se držati na tamnom mjestu skoro neograničeno dugo.
c) Hematoksilin-željezo, otopina za korištenje: matična otopina hematoksilina (filtrirana): 15.2 ml, etanol 96%: 1374 ml, FeCl3 x 6H20 (s. 4): 91.1 ml, 1 mol/l HCl: 220 ml (ukupno: 1700 ml); podešavanje do pH 1.25 s 2mol/l NaOH.
d) FeCl3 x 6H20 otopina: FeCl3 x 6H20 (Merck, no. 1.03943): 1.07 g, VE (deionizirana) voda: 90.2 ml, HCl: 37%: 0.92 ml (ukupno: 91.1 ml).
Pomoću 40-erostrukog povećanja brojani su terminalni vršni pupovi blizu bradavice u smjeru repa. Područje koje treba ispitati treba biti približno 1.8 mm2. Kod dobro diferenciranih preparata to se područje može smanjiti, uz uvjet da se izbroji najmanje 250 pupova. Nakon brojanja je izračunat broj vršnih pupova na površini od 1mm2.
Procjena:
Broj terminalnih i alveolarnih vršnih pupova je izbrojan za površinu od mm2 +/- standardna devijacija (SD). Progestagenski učinak ispitivanog progestina je određen ili kao granična vrijednost za stvaranje terminalnih i alveolarnih vršnin pupova (usporedi: Slika 3) (drugim riječima, koncentracija pri kojoj je po prvi puta prepoznat značajan progestagenski učinak), ili kao ekvivalentno učinkovita doza koja je potrebna da se postigne diferencijacija jednaka onoj koja se postiže s 0.3 mg/kg referentnog spoja promegestona (R5020) (usporedi: Slika 1). S obzirom na podatke predstavljene na Slici 1, razlike među različitim ispitnim grupama su ispitane pomoću ANOVA-e (Dunnova metoda). Na Slici 3, razlike među grupama su ispitane pomoću t-testa u usporedbi s estron kontrolnom grupom. I na Slici 1 i na Slici 3, zvjezdice naznačuju značajnu razliku.
MIB-5 imunohistokemija (u skladu s C. Gerlach et al., Lab. Invest. 1997, 77(6), 697-698, uz modifikacije):
Za detaljniju procjenu proliferacije epitela mliječne žlijezde, stanice su obojene s markerom za proliferaciju MIB-5 kao što slijedi (usporedi: Slika 2): Mliječne žlijezde su fiksirane u 4% formaldehid/PBS-u 24 h i uvedene u parafin. Presjeci od 4 μm su raspoređeni na predmetnim stakalcima, deparafinizirani, tretirani mikrovalovima 10 minuta u citratnom puferu pH 6.0 te isprani s PBS-om. Predmetna stakalca su zatim blokirana s 3% H202/metanolom 15 minuta, Blockingkit-om (Vektor, no. SP-2001) 10 minuta i serumom štakora (Sigma, no. S-7648) razrijeđenim 1 : 2 u PBS-u 30 minuta kako bi se smanjilo nespecifično bojanje, te su isprana u PBS-u. Predmetna su stakalca inkubirana 1 sat s monoklonskim antitijelom MIB-5 (Dianova, no. Dia-5055), koji je specifičan za Ki-67 antigen štakora (razrijeđeno 1:200 u PBS/0.2% BSA). Zatim su predmetna stakalca isprana dva puta u PBS/0.2% TWEEN 20, inkubirana s biotiniziranim štakorskim anti-miš sekundarnim antitijelima (Dianova, no. 425-066-100), razrijeđenima 1:200 u PBS/0.2% TWEEN 20 1 sat te isprani ponovno dva puta u PBS/0.2% TWEEN 20, nakon čega slijedi inkubacija s kompleksima avidin-biotin-peroksidaza (Vecstain Elite ABC Kit no. PK-6100) 1 h. Bojanje je izvedeno pomoću diaminobenzidina (Zymed Substrate Kit). Svi koraci su izvedeni pri sobnoj temperaturi.
Procjena:
Sa ciljem karakteriziranja ispitivanog spoja, određen je postotak MIB-5 obojenih stanica epitela mliječne žlijezde. Slika 2 prikazuje postotak MIB-5 pozitivnih epitelnih stanica +/- standardna devijacija (SD). Razlike među grupama su ispitivane pomoću ANOVA-e (Bonferroni t-test). Zvjezdice na slici 2 naznačuju značajnu razliku (p<0.05). Rezultati ispitivanja su dalje raspravljeni dolje u c).
b) Ispitivanje održavanja trudnoće kod štakora
Kod štakora, kastracija potiče prekid trudnoće. Progestini (kombinirani s estrogenima) su sposobni održavati trudnoću kod kastriranih životinja. Ipak, stupanj održavanja trudnoće kod kastriranih štakora je optimalan samo kod definiranog raspona doze. Stoga, veće kao i manje doze općenito postižu slabiji učinak. Ako se tretiranje poprati s definiranim dozama estrona (E1) povećava se učinak progestina na održavanje trudnoće.
Skotnim štakorima (Wistar Han, SPF) od 190 do 220 g (5 do 8 životinja po dozi) je učinjena ovariektomija na 8. dan trudnoće, 2 sata nakon davanja prve tvari. Od 8. dana do 14. dana, štakori su dnevno tretirani s ispitivanim progestinom u kombinaciji sa standardnom dozom E1. Jedan dan kasnije, životinje su žrtvovane ugljikovim dioksidom. Za svaku je životinju određen broj živih i mrtvih fetusa, u skladu s otkucajima srca embrija. U slučaju praznih maternica, broj mjesta implantacije je određen pomoću bojanja s 10%-tnim otopinom amonijevog sulfida.
Formuliranje i primjena ispitivanih progestina i estrona:
S. c. (subkutana) primjena: ispitivani progestin je otopljen u benzil benzoat/ricinusovom ulju (1+4 v/v), a dnevna doza je davana u volumenu od 1 ml/kg tjelesne mase.
P. o. (peroralna) primjena: ispitivani progestin je suspendiran u nosivoj tekućini (85 mg MirjR u 100 ml 0.9% m/v otopine NaCl), a dnevna doza je davana u volumenu od 2 ml/kg tjelesne mase.
I. p. (intraperitonealna) primjena: ispitivani progestin je otopljen u propilen glikolu i napunjen u minijaturne osmotske pumpe (tip 2001, 1.0 μl/h, 7 dana), koje su postavljene u abdominalnu šupljinu štakora.
Standardna doza estrona je 0.005 mg/kg tjelesne mase s. c., a otopljen je u benzil benzoat/ricinusovom ulju (1.4 v/v).
Procjena:
Određeno je održavanje trudnoće po životinji [%], održavanje trudnoće po dozi (srednje ili pojedinačne vrijednosti) i EC50 (doza pri kojoj je trudnoća održana u 50% životinja; 100% odgovara kontrolnim životinjama kojima nije učinjena ovariektomija). Rezultati ispitivanja su dalje raspravljeni dolje u c).
c) Rezultati dobiveni za (+)-5-{2-hidroksi-3-[1-(2-fluor-5-trifluormetil-fenil)-ciklopropil]-2-trifluormetil-propionilamino}-ftalid ((+)-1) i rasprava o rezultatima
slijedeći rezultati (Tablica 2) su bili dobiveni u bioanalizi učinaka proliferacije i diferencijacije kod epitela mliječne žlijezde štakora (ispitivanje bojanjem cijelog preparata) opisanoj pod a) gore te u ispitivanju održavanja trudnoće opisanom pod b) gore za najviše preferirani spoj u skladu s ovim izumom, drugim riječima (+)-5-{2-hidroksi-3-[1-(2-fluor-5-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-trifluormetil-propionilamino}-ftalid ((+)-1) u usporedbi sa standardnim progestinom R5020 (promegeston).
Tablica 2 prikazuje dozu ispitivanog progestina (ili R5020 ili ((+)-1)) potrebnu za kg tjelesne mase (štakora) za postizanje EC50 vrijednosti kod ispitivanja održavanja trudnoće i dozu potrebnu u bioanalizi proliferacije i diferencijacije epitela mliječne žlijezde (štakor; bojanje cijelog preparata). "Ekvivalentno učinkovita doza" znači da srednji stupac prikazuje dozu spoja ((+)-1) potrebnu za postizanje istog učinka kao što je postignuto na primjer s 0.3 mg/kg R5020. Stupac sasvim desno prikazuje faktor kojim se ispitivani progestin ((+)-1) razlikuje od standardnog progestina R5020 s obzirom na svoje djelovanje kod oba ispitivanja. Različiti parovi vrijednosti uneseni za ispitivanje diferencijacije i proliferacije linije stanica epitela mliječne žlijezde iz tri različita nezavisno provedena ispitivanja. Srednja vrijednost pojedinačnih vrijednosti rezultira faktorom (usporedi: stupac sasvim lijevo) od približno 1.
Tablica 2:
[image] ključ uz tablicu: d = dan
Preferirani progestin u skladu s ovim izumom, spoj ((+)-1), potiče o dozi zavisno povećavanje broja terminalnih i alveolarnih vršnih pupova, s dozom od 0.6 mg/kg/d koja je ekvivalentno učinkovita dozi od 0.3 mg/kg/d promegestona (Slika 1).
Nadalje, granična vrijednost spoja ((+)-1) za poticanje terminalnih i alveolarnih vršnih pupova je 100 μg/kg/d (pogledaj Sliku 3). Zanimljivo je da dolazi do o dozi zavisnog smanjivanja broja MIB-5 pozitivnih stanica s povećavanjem koncentracije spoja ((+)-1) (Slika 2). Slika 2 nadalje pokazuje da 0.3 mg/kg/d promegestona pokazuje ~42% MIB-5 pozitivnih stanica, dok 1 mg/kg/d spoja ((+)-1) pokazuje ~12% MIB-5 pozitivnih stanica.
Uzeti zajedno, ti rezultati naznačuju da spoj ((+)-1) pokazuje približno isto djelovanje na mliječnu žlijezdu kao referentni spoj promegeston. Najvažnije za zapaziti je da se pri dozama gdje se trudnoća potpuno održava (usporedi: Tablica 2), ne mogu ustanoviti učinci na stvaranje terminalnih i alveolarinh vršnih pupova (Slika 3, Tablica 2). Tako, spoj ((+)-1) prikazuje, s obzirom na tkivo, selektivno djelovanje na maternicu nasuprot mliječne žlijezde. Ta podijeljenost u korist uterotropnog djelovanja je najmanje šesterostruka. Nadalje, postoji inverzna korelacija doze spoja ((+)-1) i poticanja proliferacije mliječne žlijezde.
Gornji rezultati jasno naznačuju da je preferirani spoj u skladu s ovim izumom, (+)-5-{2-hidroksi-3-[1-(2-fluor-5-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-trifluormetil-propionilamino}-ftalid ((+)-1), vrlo moćan u održavanju trudnoće, dok su njegovi učinci na proliferaciju i diferencijaciju epitela mliječne žlijezde izuzetno niski u usporedbi sa standardnim progestinom R5020: U usporedbi s R5020, spoj ((+)-1) je osam puta moćniji s obzirom na održavanje trudnoće, ali približno jednako moćan kao R5020 u mliječnoj žlijezdi. Ti rezultati impresivno pokazuju da je spoj ((+)-1) selektivni modulator učinaka kojima se upravlja pomoću PR-a u skladu s ovim izumom time što pojačava učinke kojima se upravlja pomoću PR-a (održavanje trudnoće) u maternici, drugim riječima, prvom odabranom ciljnom tkivu u skladu s ovim izumom, u odnosu na učinke kojima se upravlja pomoću PR-a (proliferacija i diferencijacija mliječne žlijezde) u grudima, drugim riječima, drugom odabranom ciljnom tkivu u skladu s ovim izumom. Osobito, kao što je naznačeno gore, kada je spoj ((+)-1) davan u količini koja je dovoljna za održavanje trudnoće, nisu zapaženi učinci na mliječnoj žlijezdi (pogledaj Tablicu 2 i Sliku 3). Stoga je taj spoj osobito prikladan za korištenje u kontracepciji, HRT i kod tretiranja ginekoloških poremećaja kao što je u kratkim crtama iznijeto gore u odjeljku "Detaljan opis izuma". Preferirani progestin u skladu s ovim izumom, spoj ((+)-1), je posebno prikladan za korištenje kod oralnih kontracepcijskih sredstava bez estrogena.
Gornji rezultati dobiveni za spoj ((+)-1) s obzirom na njegov podvojeni profil djelovanja na maternicu/grudi ne samo da pokazuju da je taj spoj je vrlo prikladan kao za tkiva specifičan progestin u skladu s ovim izumom za indikacije i primjene spomenute u odjeljku "Detaljan opis izuma", nego da oni također pokazuju održivost koncepta da je specifičnost za PR izoform PR liganada povezana sa specifičnošću za tkiva PR liganada, usporedi: WO 02/054064. Nadalje, rezultati pokazuju da se za tkivo specifični progestini, osobito za maternicu i grudi selektivni progestini u skladu s ovim izumom mogu identificirati pomoću identificiranja progestina koji su selektivni za PR izoform, drugim riječima, selektivni za PR-A nasuprot PR-B. Gornji rezultati specifično pokazuju da progestini selektivni za PR izoform A u usporedbi s PR izoformom B kao što je pokazano dolje u primjeru 5 selektivno pojačavaju učinke kojima se upravlja pomoću PR-a u maternici s obzirom na učinke kojima se upravlja pomoću PR-a u grudima pri dozama prikladnim za održavanje trudnoće (usporedi: gornja Tablica 2). Ipak, treba shvatiti da PR-A nasuprot PR-B selektivnost (koja je bila određena za progestine u skladu s ovim izumom kao što je pokazano u primjeru 5 dolje) ne rezultira isključivo selektivnošću za maternicu i grudi (kao što je bilo potvrđeno gore za progestine ovog izuma), nego da može biti uključena bilo koja druga selektivnost za progesteronu ciljno tkivo te bilo kakvo drugo selektivno moduliranje učinaka kojima se upravlja pomoću PR-a zasnovano na učincima kojima se upravlja pomoću izoforma progesterona.
Primjer 4
(In vivo ispitivanje oralnog progestacijskog djelovanja - endometrijska transformacija kod zečeva)
Ispitivanje je izvedeno u mladih ženki zečeva (New Zealand bijeli, 30 do 35 dana stari; dobiveni od Schriever, Njemačka). Od dana 1. do 4., svim zečevima je davana osnova od 5.0 g/kg/dan 17α-estradiola (s. c., 0.5 ml/kg/dan) s ciljem poticanja proliferacije endometrija. Od dana 7. do 10., ispitivani spoj je davan oralno (p. o., 0.5 ml/kg/dan) u dozama od 0.001, 0.01 i 0.1 mg/kg/dan. Grupa koja prima samo prijenosnik nakon osnove estradiola služi kao negativna kontrola. Druga grupa koja prima samo progesteron s ciljem poticanja endometrijske diferencijacije nakon osnove estradiola je korištena kao pozitivna kontrola. S ciljem proučavanja progestagenskog djelovanja spoja ((+)-1), koji je najviše preferirani spoj u skladu s ovim izumom, jedna tretirana grupa prima samo spoj ((+)-1) nakon osnove estradiola.
Procjena:
Autopsija je izvedena na 11. dan. Kao parametar za progestagensko djelovanje određen je McPhail indeks (drugim riječima, stupanj diferencijacije) pomoću svjetlosne mikroskopije (rezultati: 1 do 4; 1 = nema žljezdane diferencijacije, 4 = maksimalna diferencijacija).
Kao što je pokazano dolje u Tablici 3, preferirani spoj u skladu s ovim izumom, spoj ((+)-1), je vrlo moćan u ispitivajnu endometrijske transformacije kod zeca (Clauberg test). Istovjetna snaga je određena za spoj ((+)-1) nakon subkutane kao i oralne primjene. Stoga se spoj ((+)-1) mora smatrati vrlo djelatnim kada se daje oralno.
Tablica 3
[image]
Primjer 5
(In vitro ispitivanje specifičnosti za izoforme PR-A/PR-B)
U skladu s osmim i devetim aspektom ovog izuma, progestini opće formule (I) ipak uključujući spoj 5-[3-{1-(3-trifluormetilfenil)-ciklopropil}-2-hidroksi-2-trifluormetilpropionilamino]-ftalid isključen iz prvog, drugog, trećeg, četvrtog i šestog aspekta ovog izuma, su korisni za selektivno aktiviranje transkripcije PR-A s obzirom na transkripciju PR-B, drugim riječima progestini ovog izuma, preferira se, ne aktiviraju transkripciju PR-B, barem ne do istog stupnja kao transkripciju PR-A. U skladu s time, ti su progestini korisni za selektivno aktiviranje učinaka kojima se upravlja pomoću izoforma PR-A s obzirom na učinke kojima se upravlja pomoću izoforma PR-B. U slijedećem je opisano in vitro ispitivanje za određivanje da li je određeni progestin selektivan za PR-A ili PR-B izoform. Dolje je također pokazano da su u skladu s tim in vitro ispitivanjem, progestini opće formule (I) u skladu s ovim izumom selektivni PR-A agonisti. Daljnji detalji u vezi s izvođenjem te analize, osobito s obzirom na pripravljanje PR-A i PR-B transfektiranih stanica, mogu se naći u WO 02/054064, koji je ovdje uključen referencom.
Metoda za skrining progestina u skladu s ovim izumom, specifičnih za PR izoform, je provedena s prvom i drugom SK-N-MC stanicom stabilno transfektiranima plazmidom kod kojeg dolazi do ekspresije hPR-A (prva stanica) ili hPR-B (druga stanica) i LUC reporter genom vezanim za MTV promotor koji je osjetljiv na hormone.
Stanice su postavljene u kulturu u minimalnom esencijalnom mediju s Earlovim solima (S-MEM, bez L-glutamina; Gibco BRL, no. 21090-022), kojem je dodano 10 % fetalnog telećeg seruma (FCS), penicilin 100U/streptomicin 100 μg/ml (Biochrom, no. A2213), L-glutamin 4 mmol/l (Gibco BRL, no. 25030-024), natrijev piruvat 1 mmol/l (Biochrom, no. L0473) i 1 x neesencijalne aminokiseline (Biochrom, no. K0293) pri temperaturi od 37°C te u atmosferi od 5% ugljikovog dioksida.
Za analizu transkripcije, stanice su prenesene u posude s 96 jažica (2 x 104 stanice/posudi) i postavljene u kulturu u medij kao što je opisano gore, s izuzetkom da je FCS zamijenjen s 3%-tnim FCS-om obrađenim drvenim ugljenom. 48 sati kasnije, stanice su dovedene u kontakt s prethodno razrijeđenim ispitivanim spojevima. Za određivanje agonističkog djelovanja, stanice su postavljene u kulturu u prisustvu povećavajuće koncentracije (10-6 do 10-11 mol/l) ispitivanih progestina. Kao pozitivna kontrola za uvođenje reporter gena, stanice su tretirane s 10-6 do 10-11 mol/l R5020 (promegeston). Kao negativna kontrola za uvođenje reporter gena, stanice su postavljene u kulturu u 1%-tni etanol.
Nakon inkubacije s ispitivanim progestinima 24 sata, medij je uklonjen a stanice su lizirane s 20 μl pufera za lizu (Luciferase Assay System E 153A; Promega) uz trešnju posude 10 minuta. Nakon dodavanja 30 μl reagensa luciferaze (Luciferase Assay System E 151A + 152A; Promega) unutar 30 sekunda po posudi, djelovanje produkta luciferaza reporter gena je određeno u staničnim lizatima pomoću Microlite ML 3000 luminometra za mikrotitar posude (Dynatech) u cikličkom modusu.
Procjena odgovora daje učinkovitost [%], a procjena EC50 vrijednosti daje snagu (moć) [nM]. Računanje agonističkog djelovanja se provodi kao što slijedi:
LUC djelovanje [%] za izmjerene podatke se računa kao što slijedi:
relativno LUC djelovanje [%] =
= 100 × odgovor 10-6 do 10-11 mol/l ispitivanog spoja - CO
C1-CO
gdje CI = 100 % stimulacije (R5020, 10-7 mol/l)
a CO = 0 % stimulacije (etanol, 1%).
Tako je učinkovitost [%] računata u skladu s:
učinkovitost [%] =
= 100 × odgovor 10-7 mol/l ispitivanog spoja - CO
C1-CO
snaga [nM], drugim riječima EC50, je određena grafički.
Neki rezultati učinkovitosti postignuti za različite progestine u skladu s ovim izumom su predstavljeni dolje u Tablici 2. Ti rezultati jasno pokazuju selektivnost progestina ovog izuma, osobito spoja ((+)-1) za PR izoform A.
Tako su ti progestini sposobni za selektivno aktiviranje transkripcije PR-A s obzirom na transkripciju PR-B. Također, ti progestini su sposobni za selektivno pojačavanje učinaka kojima se upravlja pomoću izoforma PR-A s obzirom na učinke kojima se upravlja pomoću izoforma PR-B. Tako, dok se trenutno stanje struke uvijek borilo za moćnije progestine, ovaj izum pruža za izoform progesteronskog receptora, osobito za izoform A progesteronskog receptora selektivne progestine prikladne za selektivno usmjeravanje na određena željena ciljana tkiva ili organe, preferira se za selektivno aktiviranje učinaka kojima se upravlja pomoću PR u tkivu maternice s obzirom na učinke kojima se upravlja pomoću PR u tkivu grudi.
Tablica 4:
[image]
Primjer 6
(Antiuterotropno djelovanje kod štakora)
Spojevi s estrogenskim djelovanjem potiču rast maternice, rezultirajući povećavanjem mase maternice. Oni također potiču karakteristične promjene izgleda epitela endometrija što je naznačeno povećavanjem visine epitela. PR modulatori neutraliziraju estrogensko djelovanje inhibiranjem rasta mase maternice i proliferacije epitelnih stanica. Taj učinak se ponekad zove "funkcionalni antiestrogenski" učinak.
Za ispitivanje na antiuterotropno djelovanje najviše preferiranog progestina u skladu s ovim izumom, drugim riječima, spoja ((+)-1), štakori kojima je učinjena ovariektomija su tretirani 3 dana s 0.3 μg/kg/d estradiola (E2) te dodatno s rastućim dozama spoja ((+)-1) (usporedi: Slika 4). Svaka ispitna grupa prikazana na slici 4 se sastoji od 10 štakora, s iznimkom jedne grupe (usporedi: Slika 4, dijagram na dnu, 150 μg/kg spoja ((+)-1)), naznačeno s "#"), koja se sastoji od devet štakora.
Procjena:
Promjene u masi maternice, luminalnoj visini epitela i statusa stanične proliferacije i keratinizacije vaginalnog brisa služe kao parametri za estrogensko djelovanje. U kombinaciji sa spojem ((+)-1), parametri za antiestrogensko djelovanje su smanjivanje u rastu mase maternice stimuliranom estrogenom i visine luminalnog epitela (usporedi: Slika 4).
Za referentnu grupu (tretirana s estradiolom (E2)), stimulacija mase maternice i visine luminalnog epitela u usporedbi s kontrolom s prijenosnikom je bila izračunata kao što slijedi:
srednja vrijednost mase (referentni spoj) __________ ×100%=
srednja vrijednost mase (kontrola s prijenosnikom)
= % stimulacije
Kod antiestrogenske analize, inhibicija mase maternice ili visine luminalnog epitela u usporedbi s učinkom viđenim s referentnim spojem (estradiol) je bila izračunata kao što slijedi:
sr. vr. mase (isp. spoj)-sr. vr. mase (kontr. s prijen.) × 100% =
sr. vr. mase (ref. spoj)-sr. vr. mase (kontr. s prijen.)
= % stimulacije
Za statističku analizu, interval pouzdanosti od 95 % je bio izračunat korištenjem programske podrške koja je bila razvijena od strane Biostatističkog Odjela Schering AG. Zvjezdice naznačuju značajnu razliku (p < 0.05).
Rasprava:
Spoj ((+)-1), kada je davan u kombinaciji s estradiolom, ima snažan funkcionalni antiestrogenski učinak u smislu o dozi ovisne inhibicije rasta mase maternice i visine epitelnih stanica kao što je prikazano na Slici 4. Doza od 5 μg/kg/d spoja ((+)-1) prikazuje submaksimalni učinak. Maksimalni učinak je opažen s dozom od 15 μg/kg/d.
Kao zaključak, spoj ((+)-1) je PR modulator sa snažnim funkcionalnim antiestrogenskim djelovanjem. Antiuterotropno djelovanje spoja ((+)-1) se pojavljuje u istom rasponu doze kao i njegovo djelovanje na održavanje trudnoće (EC50 vrijednost 12 μg/kg/d). Ti rezultati pokazuju veliku progestogensku snagu koju pokazuje spoj ((+)-1) u maternici.
Granična vrijednost progestina ((+)-1) za stvaranje terminalnih i alveolarnih vršnih pupova u mliječnoj žlijezdi je vrlo visoka (usporedi: Slika 3 i Tablica 2), dok se učinci na maternicu mogu već opaziti pri vrlo niskoj koncentraciji spoja ((+)-1) (usporedi: na primjer Primjer 6 i Slika 4), što pokazuje podvojeni učinak ovog spoja izuma na grudi nasuprot maternice.
Claims (36)
1. Spoj opće formule
[image]
a koji je naznačen time da
R1 i R2 nezavisno jedan od drugoga predstavljaju -H ili -F,
R3 predstavlja -CH3 ili -CF3, a
Ar predstavlja
[image]
ključ uz sliku: or = ili
ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili analog, uz uvjet da spoj nije 5-[3-{1-(3-trifluormetilfenil)-ciklopropil}-2-hidroksi-2-trifluormetil-propionilamino]-ftalid.
2. Spoj koji je naznačen time da predstavlja spoj (+)-5-{2-hidroksi-3-[1-(2-fluor-5-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-trifluormetil-propionilamino}-ftalid ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili analog.
3. Farmaceutsku mješavinu koja je naznačena time da sadrži spoj kao što je definiran u zahtjevu 1.
4. Farmaceutsku mješavinu u skladu sa zahtjevom 3, a koja je naznačena time da spoj kao što je definiran u zahtjevu 1 predstavlja spoj (+)-5-{2-hidroksi-3-[1-(2-fluor-5-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-trifluormetil-propionilamino}-ftalid ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili analog.
5. Farmaceutsku mješavinu u skladu sa zahtjevima 3 ili 4, a koja je naznačena time da je spoj kao što je definiran u zahtjevu 1 prisutan u takvoj količini da dnevna doza iznosi 0.01 do 2 mg.
6. Farmaceutsku mješavinu u skladu s bilo kojim od zahtjeva 3 do 5, a koja je naznačena time da dalje sadržava 17α-etinil estradiol ili drugi estrogenski sastojak.
7. Farmaceutsku mješavinu u skladu sa zahtjevom 6, a koja je naznačena time da je 17α-etinil estradiol ili drugi estrogenski sastojak prisutan u takvoj količini da dnevna doza iznosi 0.01 do 0.05 mg.
8. Spoj kao što je definiran u zahtjevu 1, a koji je naznačen time da služi za korištenje u terapiji.
9. Spoj (+)-5-{2-Hidroksi-3-[1-(2-fluor-5-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-trifluor-metil-propionilamino}-ftalid ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili analog, a koji je naznačen time da služi za korištenje u terapiji.
10. Spoj u skladu sa zahtjevima 8 ili 9, a koji je naznačen time da služi za korištenje kod nadzora plodnosti, hormonske nadomjesne terapije ili tretiranja ginekoloških poremećaja.
11. Farmaceutsku mješavinu kao što je definirana u zahtjevu 3, a koja je naznačena time da služi za korištenje u terapiji.
12. Farmaceutsku mješavinu koja sadrži spoj (+)-5-{2-hidroksi-3-[1-(2-fluor-5-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-trifluormetil-propionilamino}-ftalid ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili analog, a naznačena je time da služi za korištenje u terapiji.
13. Farmaceutsku mješavinu u skladu sa zahtjevima 11 ili 12, a koja je naznačena time da služi za korištenje kod nadzora plodnosti, hormonske nadomjesne terapije ili tretiranja ginekoloških poremećaja.
14. Upotrebu spoja kao što je definirano u zahtjevu 1, ipak uključujući spoj 5-[3-{1-(3-trifluormetilfenil)-ciklopropil}-2-hidroksi-2-trifluormetil-propionilamino]-ftalid koji je isključen iz zahtjeva 1, a koja je upotreba naznačena time da služi za proizvodnju medikamenta za selektivno moduliranje učinaka kojima se upravlja pomoću progesteronskog receptora u prvom odabranom tkivu s obzirom na drugo odabrano tkivo.
15. Upotrebu u skladu sa zahtjevom 14, a koja je naznačena time da prvo odabrano tkivo predstavlja tkivo maternice a drugo odabrano tkivo predstavlja tkivo grudi.
16. Upotrebu u skladu sa zahtjevima 14 ili 15, a koja je naznačena time da služi za selektivno pojačavanje učinaka kojima se upravlja pomoću progesterona u tkivu maternice s obzirom na učinke kojima se upravlja pomoću progesterona u tkivu grudi.
17. Upotrebu u skladu s bilo kojim od zahtjeva 14 do 16, a koja je naznačena time da medikament služi za korištenje kod nadzora plodnosti, hormonske nadomjesne terapije ili tretiranja ginekoloških poremećaja.
18. Upotrebu u skladu s bilo kojim od zahtjeva 14 do 17, a koja je naznačena time da služi za selektivno pojačavanje antiproliferativih učinaka u maternici s obzirom na proliferaciju i diferencijaciju tkiva grudi.
19. Upotrebu u skladu s bilo kojim od zahtjeva 14 do 18, a koja je naznačena time da spoj kao što je definiran u zahtjevu 1 predstavlja (+)-5-{2-hidroksi-3-[1-(2-fluor-5-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-trifluormetil-propionilamino}-ftalid ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili analog.
20. Upotrebu u skladu s bilo kojim od zahtjeva 14 do 19, a koja je naznačena time da se medikament daje oralno.
21. Upotrebu u skladu s bilo kojim od zahtjeva 14 do 20, a koja je naznačena time da je spoj kao što je definiran u zahtjevu 1 prisutan u takvoj količini da je dnevna doza od 0.01 do 2 mg.
22. Upotrebu u skladu s bilo kojim od zahtjeva 14 do 21, a koja je naznačena time da medikament dalje sadržava 17α-etinil estradiol ili drugi estrogenski sastojak.
23. Upotrebu u skladu sa zahtjevom 22, a koja je naznačena time da je 17α-etinil estradiol ili drugi estrogenski sastojak prisutan u takvoj količini da dnevna doza iznosi 0.01 do 0.05 mg.
24. Upotrebu u skladu sa zahtjevima 22 ili 23, a koja je naznačena time da dnevne doze spoja kao što je definiran u zahtjevu 1 i 17α-etinil estradiola ili drugog estrogenskog sastojka koji će se davati variraju nezavisno jedna od druge kroz ženski menstrualni ciklus.
25. Upotrebu spoja kao što je definiran u zahtjevu 1 ili farmaceutske mješavine kao što je definirana u zahtjevu 3, a koja je upotreba naznačena time da joj je namjena kontracepcija.
26. Upotrebu u skladu sa zahtjevom 25, a koja je naznačena time da spoj kao što je definiran u zahtjevu 1 predstavlja spoj (+)-5-{2-hidroksi-3-[1-(2-fluor-5-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-trifluormetil-propionilamino}-ftalid ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili analog.
27. Upotrebu u skladu sa zahtjevima 25 ili 26, a koja je naznačena time da se kontracepcijsko sredstvo daje oralno.
28. Upotrebu u skladu s bilo kojim od zahtjeva 25 do 27, a koja je naznačena time da je kontracepcijsko sredstvo oralno kontracepcijsko sredstvo bez estrogena.
29. Upotrebu u skladu s bilo kojim od zahtjeva 25 do 28, a koja je naznačena time da se spoj kao što je definiran u zahtjevu 1 daje u takvoj količini da dnevna doza iznosi 0.01 do 2 mg.
30. Upotrebu u skladu s bilo kojim od zahtjeva 25 do 27 i 29, a koja je naznačena time da je spoj kao što je definiran u zahtjevu 1 udružen s 17α-etinil estradiolom ili drugim estrogenskim sastojkom.
31. Upotrebu u skladu sa zahtjevom 30, a koja je naznačena time da se 17α-etinil estradiol ili drugi estrogenski sastojak daje u takvoj količini da dnevna doza iznosi 0.01 do 0.05 mg.
32. Upotrebu u skladu s bilo kojim od zahtjeva 25 do 27 i 29 do 31, a koja je naznačena time da dnevne doze spoja kao što je definiran u zahtjevu 1 i 17α-etinil estradiola ili drugog estrogenskog sastojka koji će se davati variraju nezavisno jedan od drugoga kroz ženski menstrualni ciklus.
33. Upotrebu spoja kao što je definiran u zahtjevu 1, ipak uključujući spoj 5-[3-{1-(3-trifluormetilfenil)-ciklopropil}-2-hidroksi-2-trifluormetil-propionilamino]-ftalid isključen iz zahtjeva 1, a koja je upotreba naznačena time da služi za proizvodnju medikamenta za selektivno aktiviranje transkripcije izoforma A progesteronskog receptora s obzirom na transkripciju izoforma B progesteronskog receptora.
34. Upotrebu u skladu sa zahtjevom 33, a koja je naznačena time da spoj kao što je definiran u zahtjevu 1 predstavlja spoj (+)-5-{2-hidroksi-3-[1-(2-fluor-5-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-trifluormetil-propionilamino}-ftalid ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili analog.
35. Upotrebu spoja kao što je definiran u zahtjevu 1, ipak uključujući spoj 5-[3-{1-(3-trifluormetilfenil)-ciklopropil}-2-hidroksi-2-trifluormetil-propionilamino]-ftalid isključen iz zahtjeva 1, a koja je upotreba naznačena time da služi za proizvodnju medikamenta za selektivno pojačavanje učinaka kojima se upravlja pomoću izoforma A progesteronskog receptora s obzirom na učinke kojima se upravlja pomoću izoforma B progesteronskog receptora.
36. Upotrebu u skladu sa zahtjevom 35, a koja je naznačena time da spoj kao što je definiran u zahtjevu 1 predstavlja spoj (+)-5-{2-hidroksi-3-[1-(2-fluor-5-trifluormetilfenil)-ciklopropil]-2-trifluormetil-propionilamino}-ftalid ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili analog.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US36304402P | 2002-03-11 | 2002-03-11 | |
| EP02005530A EP1344776A1 (en) | 2002-03-11 | 2002-03-11 | 5- 2-hydroxy-3-[1-(3-trifluoromethylphenyl)-cyclopropyl]-propionylamino -phtalide and 6- 2-hydroxy-3-[1-(3-trifluoromethylphenyl)-cyclopropyl]-propionylamino -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one derivatives with progesterone receptor modulating activity for use in fertility control, hormone replacement therapy and the treatment of gynecological disorders |
| PCT/EP2003/002441 WO2003075915A1 (en) | 2002-03-11 | 2003-03-10 | 5-}2-hydroxy-3-`1-(3-trifluoromethylphenyl)-cyclopropyl!-propionylamino}- phtalide and related compounds with progesterone receptor modulating activity for use in fertility control and hormone replacement therapy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20040923A2 true HRP20040923A2 (en) | 2004-12-31 |
Family
ID=27806515
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP20040923 HRP20040923A2 (en) | 2002-03-11 | 2004-10-05 | 5-{2-hydroxy-3-[1-(3-trifluoromethylphenyl)-cyclopropyl]-propionylamino}-phtalide and related compounds with progesterone receptor modulating activity for use in fertility control and hormone replacement therapy |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7388006B2 (hr) |
| EP (1) | EP1482925B1 (hr) |
| JP (1) | JP2005526064A (hr) |
| CN (1) | CN1652768A (hr) |
| AR (1) | AR035904A1 (hr) |
| AU (1) | AU2003209720A1 (hr) |
| BR (1) | BR0308394A (hr) |
| CA (1) | CA2478948A1 (hr) |
| CR (1) | CR7490A (hr) |
| DE (1) | DE60311236T2 (hr) |
| DK (1) | DK1482925T3 (hr) |
| ES (1) | ES2280766T3 (hr) |
| HR (1) | HRP20040923A2 (hr) |
| IL (1) | IL164032A0 (hr) |
| MX (1) | MXPA04008881A (hr) |
| NO (1) | NO20044279L (hr) |
| NZ (1) | NZ535427A (hr) |
| PE (1) | PE20040157A1 (hr) |
| PL (1) | PL372490A1 (hr) |
| PT (1) | PT1482925E (hr) |
| RS (1) | RS89504A (hr) |
| RU (1) | RU2314299C2 (hr) |
| TW (1) | TW200307674A (hr) |
| UA (1) | UA78027C2 (hr) |
| UY (1) | UY27715A1 (hr) |
| WO (1) | WO2003075915A1 (hr) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102004062182B4 (de) * | 2004-12-20 | 2007-06-06 | Bayer Schering Pharma Ag | Transdermales Pflaster mit Progesteron A-Spezifische Liganden (PRASL) als Wirkstoff |
| US20070015689A1 (en) * | 2005-06-23 | 2007-01-18 | Alza Corporation | Complexation of metal ions with polypeptides |
| DE102005030294A1 (de) * | 2005-06-24 | 2007-01-04 | Schering Ag | Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren |
| US7408060B2 (en) | 2005-06-24 | 2008-08-05 | Schering Ag | Nonsteroidal progesterone receptor modulators |
| JP4971350B2 (ja) * | 2005-12-09 | 2012-07-11 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 抗炎症性剤としてのプロピオンアミド化合物 |
| CN101326169B (zh) * | 2005-12-09 | 2011-11-16 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为抗炎剂的糖皮质激素受体调节剂 |
| UY30805A1 (es) * | 2006-12-21 | 2008-07-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Moduladores no esteroides de receptores de progesterona |
| DE102006061913A1 (de) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren |
| CN101289408B (zh) * | 2007-04-18 | 2013-02-27 | 中国科学院上海药物研究所 | 非甾体类孕激素受体调节剂及其制备方法、药物组合物和用途 |
| DE102007032800A1 (de) * | 2007-07-10 | 2009-01-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren |
| DE102007058747A1 (de) | 2007-12-05 | 2009-06-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren |
| AU2008341138A1 (en) * | 2007-12-20 | 2009-07-02 | Teva Women's Health, Inc. | Dosage regimens and pharmaceutical compositions and packages for emergency contraception |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| WO2013078422A2 (en) | 2011-11-23 | 2013-05-30 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| EP3079668A1 (en) | 2013-12-09 | 2016-10-19 | Durect Corporation | Pharmaceutically active agent complexes, polymer complexes, and compositions and methods involving the same |
| RU2016143081A (ru) | 2014-05-22 | 2018-06-26 | Терапьютиксмд, Инк. | Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| WO2017173071A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
| AU2018267059B2 (en) * | 2017-05-10 | 2021-08-12 | Ventana Medical Systems, Inc. | Stabilized two-part hematoxylin solution utilizing pH adjustment |
| US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8617653D0 (en) * | 1986-07-18 | 1986-08-28 | Ici Plc | Amide derivatives |
| US6245804B1 (en) * | 1997-05-30 | 2001-06-12 | Schering Aktiengesellschaft | Nonsteroidal gestagens |
| DE19723722A1 (de) * | 1997-05-30 | 1998-12-10 | Schering Ag | Nichtsteroidale Gestagene |
| NO312255B1 (no) * | 2000-06-28 | 2002-04-15 | Pgs Reservoir Consultants As | Verktöy for gjennomhulling av et langsgående veggparti av et fôringsrör |
| DE10038639A1 (de) * | 2000-07-28 | 2002-02-21 | Schering Ag | Nichtsteroidale Entzündungshemmer |
| WO2002054064A2 (en) * | 2000-12-28 | 2002-07-11 | Schering Ag | Method for screening for progesterone receptor isoform-specific ligands |
-
2003
- 2003-03-10 RU RU2004130430/04A patent/RU2314299C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-03-10 RS YU89504A patent/RS89504A/sr unknown
- 2003-03-10 NZ NZ535427A patent/NZ535427A/en unknown
- 2003-03-10 PT PT03743862T patent/PT1482925E/pt unknown
- 2003-03-10 EP EP03743862A patent/EP1482925B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-10 CN CNA038106590A patent/CN1652768A/zh active Pending
- 2003-03-10 WO PCT/EP2003/002441 patent/WO2003075915A1/en active IP Right Grant
- 2003-03-10 MX MXPA04008881A patent/MXPA04008881A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-03-10 ES ES03743862T patent/ES2280766T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-10 PL PL03372490A patent/PL372490A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-03-10 CA CA002478948A patent/CA2478948A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-10 DE DE60311236T patent/DE60311236T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-10 IL IL16403203A patent/IL164032A0/xx unknown
- 2003-03-10 JP JP2003574190A patent/JP2005526064A/ja active Pending
- 2003-03-10 AU AU2003209720A patent/AU2003209720A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-10 DK DK03743862T patent/DK1482925T3/da active
- 2003-03-10 BR BR0308394-2A patent/BR0308394A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-03-11 AR ARP030100820A patent/AR035904A1/es active IP Right Grant
- 2003-03-11 TW TW092105213A patent/TW200307674A/zh unknown
- 2003-03-11 PE PE2003000244A patent/PE20040157A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-03-11 UY UY27715A patent/UY27715A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-03-11 US US10/384,775 patent/US7388006B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-03 UA UA20041008153A patent/UA78027C2/uk unknown
-
2004
- 2004-09-21 CR CR7490A patent/CR7490A/es not_active Application Discontinuation
- 2004-10-05 HR HRP20040923 patent/HRP20040923A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-10-08 NO NO20044279A patent/NO20044279L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UY27715A1 (es) | 2003-08-29 |
| IL164032A0 (en) | 2005-12-18 |
| RU2314299C2 (ru) | 2008-01-10 |
| EP1482925B1 (en) | 2007-01-17 |
| ES2280766T3 (es) | 2007-09-16 |
| BR0308394A (pt) | 2005-01-25 |
| AU2003209720A1 (en) | 2003-09-22 |
| DK1482925T3 (da) | 2007-05-14 |
| CN1652768A (zh) | 2005-08-10 |
| AR035904A1 (es) | 2004-07-28 |
| JP2005526064A (ja) | 2005-09-02 |
| RU2004130430A (ru) | 2005-08-10 |
| US20030232824A1 (en) | 2003-12-18 |
| CA2478948A1 (en) | 2003-09-18 |
| NO20044279L (no) | 2004-12-08 |
| US7388006B2 (en) | 2008-06-17 |
| PT1482925E (pt) | 2007-04-30 |
| DE60311236D1 (de) | 2007-03-08 |
| NZ535427A (en) | 2006-08-31 |
| UA78027C2 (en) | 2007-02-15 |
| EP1482925A1 (en) | 2004-12-08 |
| CR7490A (es) | 2006-02-07 |
| WO2003075915A1 (en) | 2003-09-18 |
| TW200307674A (en) | 2003-12-16 |
| DE60311236T2 (de) | 2008-02-14 |
| RS89504A (en) | 2006-10-27 |
| PL372490A1 (en) | 2005-07-25 |
| PE20040157A1 (es) | 2004-06-03 |
| MXPA04008881A (es) | 2004-12-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20040923A2 (en) | 5-{2-hydroxy-3-[1-(3-trifluoromethylphenyl)-cyclopropyl]-propionylamino}-phtalide and related compounds with progesterone receptor modulating activity for use in fertility control and hormone replacement therapy | |
| Chabbert-Buffet et al. | Selective progesterone receptor modulators and progesterone antagonists: mechanisms of action and clinical applications | |
| Bouchard et al. | Selective progesterone receptor modulators in reproductive medicine: pharmacology, clinical efficacy and safety | |
| Falkenstein et al. | Multiple actions of steroid hormones—a focus on rapid, nongenomic effects | |
| JP2014532685A (ja) | １８−メチル−６，７−メチレン−３−オキソ−１７−プレグナ−４−エン−２１，１７β−カルボラクトン、該化合物を含有する医薬製剤、および子宮内膜症の治療におけるその使用 | |
| US6319912B1 (en) | Cyclic regimens using 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides | |
| Murphy et al. | RU486: pharmacology and potential use in the treatment of endometriosis and leiomyomata uteri | |
| Chwalisz et al. | Role of nonhuman primate models in the discovery and clinical development of selective progesterone receptor modulators (SPRMs) | |
| EP1344776A1 (en) | 5- 2-hydroxy-3-[1-(3-trifluoromethylphenyl)-cyclopropyl]-propionylamino -phtalide and 6- 2-hydroxy-3-[1-(3-trifluoromethylphenyl)-cyclopropyl]-propionylamino -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one derivatives with progesterone receptor modulating activity for use in fertility control, hormone replacement therapy and the treatment of gynecological disorders | |
| Winneker et al. | Nonsteroidal progesterone receptor modulators: structure activity relationships | |
| JP4263264B2 (ja) | 解離したエストロゲン活性を有する薬剤を製造するための１１位置換ステロイド化合物の用途 | |
| US20030119800A1 (en) | Bone anabolic compounds and methods of use | |
| JP2004505929A (ja) | ＥＲβ−選択的エストロゲン及びＳＥＲＭ又は抗エストロゲンを有する組合せ製剤 | |
| Tabata et al. | Fungal metabolites, PF1092 compounds and their derivatives, are nonsteroidal and selective progesterone receptor modulators | |
| KR100729311B1 (ko) | 호르몬 대체 요법(ｈｒｔ)용 조성물의 성분으로서의메조프로게스틴 (프로게스테론 수용체 조절물질) | |
| Hapangama | Mifepristone: the multifaceted antihormone | |
| DE CUPIS et al. | NEWVSOLD FASHIONED OESTRADIOL ANTAGONISTS IN MAMMARY CARCINOMA:IN VITRO'ANDIN VIVO'PHARMACOLOGICAL APPROACHES | |
| Oettel et al. | What is past is prologue: estrogen/progestin replacement tomorrow | |
| Anastassakis | Progestins | |
| Anita et al. | Use of Progestogens in Clinical Practice of Obstetrics and Gynecology | |
| Ibanez et al. | Mechanisms of Action of Sex Steroid Hormones and their Analogs | |
| Qamar et al. | Effect of Antiprogestrogen on Myometrial Thickness and Progesterone/Estrogen Receptors in the Rat Myometrium | |
| Marin et al. | Selective Estrogen Receptor Modulators. Antonio Cano | |
| Qamar et al. | The Effect of Mifepristone Antiprogestrogen on the Number of Progesterone Receptors in the rat Uterus | |
| AU2002320080A1 (en) | Bone anabolic compounds and methods of use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20070220 Year of fee payment: 5 |
|
| PNAN | Change of the applicant name, address/residence |
Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, DE |
|
| OBST | Application withdrawn |