HRP20020671A2 - A method for synthesizing leflunomide - Google Patents
A method for synthesizing leflunomide Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20020671A2 HRP20020671A2 HRP20020671A HRP20020671A2 HR P20020671 A2 HRP20020671 A2 HR P20020671A2 HR P20020671 A HRP20020671 A HR P20020671A HR P20020671 A2 HRP20020671 A2 HR P20020671A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- leflunomide
- methylisoxazole
- carboxylic acid
- chloride
- trifluoromethylphenyl
- Prior art date
Links
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 98
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 title claims abstract description 96
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 69
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 title abstract 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 31
- VQBXUKGMJCPBMF-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC=1ON=CC=1C(O)=O VQBXUKGMJCPBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 4-trifluoromethylaniline Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N teriflunomide Chemical compound C\C(O)=C(/C#N)C(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N 0.000 claims abstract description 13
- MIOYDAUCMWWNRH-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-n-(4-methylphenyl)-1,2-oxazole-4-carboxamide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C1C MIOYDAUCMWWNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 7
- SNUBGILHVSSQAY-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=NOC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 SNUBGILHVSSQAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 42
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- ZKAQPVQEYCFRTK-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl chloride Chemical compound CC=1ON=CC=1C(Cl)=O ZKAQPVQEYCFRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 15
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims description 13
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 13
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 10
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims description 9
- -1 alkali metal bicarbonate Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 7
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 claims 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 2
- JTPCCGWGAHCQJX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazole hydrochloride Chemical compound CC1=CC=NO1.Cl JTPCCGWGAHCQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KHYHFVKYOAYUFB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazole-4-carboxylic acid hydrochloride Chemical class Cl.CC=1ON=CC=1C(O)=O KHYHFVKYOAYUFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000025053 regulation of cell proliferation Effects 0.000 claims 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- YBLSBWHFPXDRHC-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical group CC1=NOC=C1C(O)=O YBLSBWHFPXDRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000010960 commercial process Methods 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 2
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- PCDQPRRSZKQHHS-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Triphosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 PCDQPRRSZKQHHS-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000012615 aggregate Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J calcium diphosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- FFQKYPRQEYGKAF-UHFFFAOYSA-N carbamoyl phosphate Chemical compound NC(=O)OP(O)(O)=O FFQKYPRQEYGKAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 108010089007 dehydroorotate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000019821 dicalcium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000393 dicalcium diphosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- UFIVEPVSAGBUSI-UHFFFAOYSA-N dihydroorotic acid Chemical compound OC(=O)C1CC(=O)NC(=O)N1 UFIVEPVSAGBUSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDHWYQRLMSOZOP-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-ethoxy-3-oxopent-4-enoate Chemical compound CCOC=CC(=O)CC(=O)OCC XDHWYQRLMSOZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(C)=O AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229940069265 ophthalmic ointment Drugs 0.000 description 1
- 229940100654 ophthalmic suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960005010 orotic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Područje izuma
Ovaj izum se odnosi na antiproliferativni spoj leflunomid i na postupak za sintezu leflunomida.
Pozadina izuma
Biosinteza pirimidina je temeljna funkcija stanica. To je biosintetski put do baznih konstituanata DNK uracila, citozina i timina i proizvodi prekursore molekula koje se koriste u sintezi ATP-a, nekoliko kofaktora i drugih važnih staničnih komponenti. Uracil, citozin i timin su temelj replikacije DNA za vrijeme proliferacije stanica. [Prescott, LM; Harley, JP; Klein DA. Microbiology 203 (4th ed., McGraw Hill. 1999)]. Mnoge bolesti su uzrokovane ili pogoršane poremećajem prirodnih mehanizama regulacije prolife racije stanica, kao što je karcinom i neke upalne bolesti kao što je reumatski artritis. Većinom terapija protiv karcinoma se pokušava potisnuti proliferaciju stanica koje se ubrzano dijele. Prekid puta biosinteze pirimidina je jedan put da se potisne prolife racija stanica koje se ubrzano dijele jer interferira sa sposobnošću stanice da replicira DNK.
Biosinteza pirimidina je serija enzimatski katalizirani h postupaka koji konvertiraju karbamoil fosfat i aspartsku kiselinu u citidin trifosfat. Približno na polovici puta se nalazi konverzija dihidroorotske kiseline do orotske kiseline pomoću enzima dehidroorotat dehidrogenaze. Leflunomid N-[4'-trifluorometilfenil)-5-metilizoksazol-4-karboksamid (I), prekid abiosintezu pirimidina tako što inhibira ovaj enzim.
[image]
Leflunomid se pokazao učinkovitim kod liječenja upalne bolesti reumatskog artritisa iako mehanizam koji uzrokuje terapijski učinak nije u potpunosti razumljiv.
Prvi izvještaj o antireumatskim svojstvima leflunomida se objavio u U.S. Patent-u broj 4,284,786, koji otkriva da leflunomid smanjuje simptome artritisa na modelu štakora. Ovaj patent također izvještava da se leflunomid može spraviti reakcijom 4-triluorometilanilina ("TFMA") sa derivatom 5-metilizoksazol-4-karboksilne kiseline ("MIA"). U U.S. Patentu broj 4,284,786, primjer (a1), klorid 5-metilizoksazol-4-karboksilne kiseline ("MIA-CI") reagira sa dva molarna ekvivalenta TFMA u acetonitrilu. Ovaj pripravak je neekonomičan u većim razmjerima jer je acetonitril skupo otapalo.
TFMA se koristi kao čistač HCl nusproizvoda u reakciji iz primjera (a1). TFMA je također preskup da bi se koristio na ovaj način u komercijalnom postupku. Našli smo da upotreba trietil amina ("Et3 N," pKb = 3.25) kao čistača kiseline kao što je opisano u primjeru (a3) 786 patenta uzrokuje značajnu razgradnju leflunomida do N-(4-trifluorometilfenil)-2-cijano-3-hdiroksikrotonamida ("HCA") formule (II).
[image]
Iako je HCA aktivan metabolit leflunomida koji se stvara u tijelu pacijenta, njegova prisutnost u farmaceutskom pripravku je problematična zbog točnog doziranja i također utječe na druge aspekte farmaceutskog postupka. Drugi postupak za spra vijanje leflunomida koji je opisan u '786 patentu koristi Schotten-Baumann-ov postupak za proizvodnju leflunomida sa najmanjom mogućom kontaminacijom putem HCA (primjer a2 '786 patenta). Međutim, za kontrolu pH je potrebno pažljivo istovremeno dodavanje MIA-CI i KOH. Svaka pogreška u istovremenom dodavanju može dovesti do brze razgradnje leflunomida do HCA. Za komercijalni postupak proizvodnje leflunomida u većim razmjerima poželjna bi bila količina pripravka koja ne zahtijeva opremu, održavanje ili sofisticiranu mehaničku ekspertizu za pažljivu kontrolu protoka.
Osim problema stvaranja HCA, proizvodnja substancijelo čistog leflunomida je problematična zbog stvaranja nusproizvoda koji nastaju iz nečistoća u početnim materijalima. Dvije takve nečistoće imaju kemijske reaktivnosti slične MIA i TFMA i u '786 patentu se vode do stvaranja nusproizvoda koji se moraju odstraniti prije nego se leflunomid može koristiti kao aktivna tvar u farmaceutskom pripravku. Kod komercijalno dostupnog MIA uobičajena nečistoća je 3-metil-izoksazol-4-karboksilna kiselina, 3-metil-izoksazol-4-karboksilna kiselina koja potječe iz MIA se transformira putem klorinacije i reakcije sa TFMA do N-(4-trifluorometilfenil)-3-metil-izoksazol-4-karboksamida (III). Druga problematična nečistoća u leflunomidu dolazi iz 4-metil-anilina, koji se uobičajeno nalazi u manjim količinama u TFMA koji se dobije iz komercijalnih izvora 4-metil-anilin oblikuje 5-metil-N-(4-metilfenil)-izoksazol-4-karboksamid (IV) nakon reakcije sa MIA-CI.
[image]
Tako će biti vrlo poželjno imati na raspolaganju postupak za spravljanje leflunomida koji će biti potpuno čist od nečistoća (II), (III) i (IV) koji se miže izvoditi bez pažljive kontrole protoka reagencija i bez skupih otapala i baza.
Proizvodnja međuprodukta MIA-CI dovoljne čistoće je također problematična iz drugih razloga osim prisutnosti nečistoća u početnim materijalima i osjetljivosti leflunomida na razgradnju uzrokovanu bazama. U skladu sa metodom koja je otkrivena u U.S.Patentu broj 4,892,963, primjer 2(vi), MIA-CI se može spraviti pomoću reakcije MIA sa tionil kloridom u prisutnosti N,N-dimetilformamida ("DMF") kao katalizatora. Nađeno je da manje količine DMF koje ostaju u proizvodu nakon evaporacije viška tionil klorida uzrokuju da se MIA-CI brzo odboja. Odbojani MIA-CI proizvodi leflunomid koji je također odbojan i preniske čistoće da bi se mogao koristiti kao aktivna farmaceutska tvar. Potrebni su dodatni koraci pročišćavanja da bi leflunomid ostao farmaceutski prihvatljiv. Stoga je vrlo poželjno da MIA-CI koji se koristi za spravljanje leflunomida bude što je moguće više čist od DMF. Da bi se substancijelno odstranio DMF koji ima visoku temperaturu ključanja (bp=153°C na 760 torr-a) iz MIA-CI potrebna je visoka vacuum-ska destilacija. Visoki vacuum (od 0,1 do 20 torr-a) koji je potreban za separaciju zahtijeva dodatno investiranje u opremu. Nadalje, poznato je da čak DMF koji ostaje u tragovima u ostatku nakon destilacije sa visokim vacuum-om može dovesti do odbojavanja dobivenog MIA-CI i problema sa bojom kod leflunomida.
MIA-CI se spravio bez DMF kao katalizatora. [Doleschall, G; Seres, P.J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1988, 1875-1879]; [Fossa, P.; Menozzi, G.; Schenone, P. II Far maco, 1991,46, 789-802]. Međutim bile su potrebne visoke reakcijske temperature i destilacija nastalog MIA-CI. Visoke reakcijske temperature također mogu dovesti do odbojavanja MIA-CI. Štoviše, MIA-CI može eksplodirati za vrijeme destilacije ako se dopusti da se temperatura popne previše visoko. [Doleschall, i. sur. st r.1877]. Stoga je također vrlo poželjno da u postupku za spravljanje leflunomida visoke čistoće iz MIA, preko MIA-CI međuproizvoda, MIA-CI nastane pod uvjetima koji ne zahtijevaju njegovu destilaciju prije nego se iskoristi za spravljanje leflunomida.
Sažetak izuma
Ovaj izum prikazuje praktičan, ekonomičan postupak za spravljanje leflunomida u visokoj dobiti, visoke čistoće i velikim dijelom iz 5-metilizoksazol-4-karboksilne kiseline i 4-trifluorometilanilina. Inventivni postupak sadrži korake za klorinaciju 5-metilizoksazol-4-karboksilne kiseline da se dobije klorid 5-metilizoksazol-4-karboksilne kiseline, spajanje nastalog klorida 5-metilizoksazol-4-karboksilne kiseline, bez destilacije međuproizvoda, sa 4-trifluorometilanilinom u prisutnosti nekog alkalnog metala ili bikarbonata alkalnog zemljinog metala i otapala i kristalizaciju leflunomida iz otapala. Prikladna reakcijska otapala uključuju vodu, etil acetat, toluen i dim etil acetamid.
Ovaj izum prikazuje leflunomid koji je substancijelno čist od HCA i drugih nečistoća. Ovaj izum nadalje prikazuje pripravke i dozne oblike za liječenje reumatskog artritisa i drugih proliferativnih bolesti a koji sadrže leflunomid koji je spravljen u skladu sa ovim izumom jednako kao i metode liječenja reumatskog artritisa i drugih proliferativnih bolesti sa leflunomidom.
Podroban opis izuma
Ovaj izum prikazuje praktičan, ekonomičan postupak za sintezu leflunomida u visokoj dobiti, visoke čistoće i u velikim količinama. Mi smo otkrili poboljšani postupak za spra vijanje leflunomida iz komercijalno dostupnih materijala 5-metilizoksazol-4-karboksilne kiseline ("MIA") i 4-triluorometilanilina (Aldrich Cat. broj 22,493-6, 1998-1999). Kao što su opisali Dole se hali, G; Seres, P. u J. Dhem.Soc. Perkin Trans. I, 1988,1875-1879, MIA se može spraviti pomoću reakcije etil acetoacetata, acetatnog anhidrida, trietil orotformata da se dobije etil etoksimetilenaeetoacetat i reakcijom proizvoda iz te reakcije sa hidroksilamin hidrokloridom i natrij acetat trihidratom.
Postupak iz ovog izuma je prikazan shematski kao što slijedi i uključuju eksperimentalne aspekte koji su prikazani u podrobno napisanom opisu koji slijedi.
[image]
Postupak je sinteza leflunomida u dva koraka iz 5-metilizoksazol-4-karboksilne kiseline i 4-triluorometilanilina koja ne zahtijeva destilaciju između prvog i drugog koraka da bi se pročistio međuproizvod klorid 5-metilizoksazol-4-karboksilne kiseline ("MIA-CI"). Proizvod leflunomida iz drugog koraka se može precipitirati iz reakcijske mješavine u visokom stupnju čistoće. Iako može biti poželjno dalje pročišćavanje leflunomida, korištenjem metode iz ovog izuma leflunomid se može dobiti u farmaceutski prihvatljivom stanju čistoće bez daljeg pročišćavanja.
U prvom koraku, koraku klorinacije, MIA se dovodi u kontakt sa klorinirajućom tvari da bi se konvertirao u u dogovarajući acil klorid. MIA-CI. Poznavateljima struke je razumljivo da je, ako reakcija MIA-e sa klorinirajućom tvari ne ide do kraja, potrebno destilirati MIA-CI s ciljem da se odijeli od MIA koji nije reagirao. Drugačije, postupak bi pretrpio "dvostruki udarac". Neka količina MIA ne bi bila konvertirana u potrebni međuproizvod, MIA-CI, što bi imalo za posljedicu manju dobit, i nekonvertirani MIA bi se natjecao za TFMA stvaranjem soli koja TFMA čini manje reaktivnim prema MIA-CI, što nadalje smanjuje dobit. Zbog toga, klorinacijska reakcija se mora izvesti do kraja sa ili bez katalizatora. Nađeno je da se MIA može konvertirati u MIA-CI u prihvatljivom reakcijskom vremenu i na nižoj temperaturi od onih koje se koriste pomoću poznatih metoda bez upotrebe DMF kao katalizatora. MIA-CI koji se proizvede u skladu sa postupkom iz ovog izuma je prikladan za upotrebu u drugom koraku postupka iz ovog izuma za sintezu leflunomida, bez destilacije ili drugog pročišćavanja odvojeno od evaporacije hlapljivih substanci.
Poželjna klorinirajuća tvar je tionil klorid, SOCl2, iako se i druge klorinirajuće tvari mogu koristiti, kao što je oksalil klorid, benzoil klorid, PCl5 ili PCl3. U primjerima koji slijede, koristio se tionil klorid. Klorinirajuća tvar se koristila u 5 molarnom suvišku ili većem.
MIA i klorinirajuća tvar se mogu spojiti na sobnoj temperaturi u posudi koja je opremljena za mehaničko pretresanje (na pr. miješanje), zagrijavanje i evakuaciju posude. Redoslijed dodavanja MIA i klorinirajuće tvari nije od presudnog značaja. Prije ili poslije spajanja, poželjno je da se temperatura po sud e podigne do između oko 40°C i oko 55°C, još poželjnije između oko 45°C i oko 50°C, i da se reakcijska mješavina pr o t resa na ovoj temperaturi kroz određeno vrijeme koje je dovoljno da se reakcija završi, tipično 4-6 sati. Vrijeme koje je potrebno za dovršenje reakcije će ovisiti o temperaturi, omjeru MIA i klorinirajuće tvari i otapala, ako se koristi. MIA-CI koji se dobije nakon reakcije između MIA i klorinirajuće tvari je substancijalno potpun i ovdje se naziva "sirovi MIA-CI".
Svaki višak klorinirajuće tvari i hlapljivih nusproizvoda se treba odstraniti nakon što se MIA konvertira u MIA-CI. Odstranjivanje viška klorinirajuće tvari i hlapljivih nusproizvoda se poželjno izvodi evaporacijom pod vacuum-om. Evaporacija se poželjno izvodi na temperaturi "lonca" od 80°C ili manjoj pod vacuum-om na oko 50 torr-a ili više jer pod ovim uvjetima nema evaporacije MIA-CI u značajnim količinama i nije potrebna skupa oprema visokog vacuum-a.
Klorinirajući korak se može izvoditi ili čist ili u inertnom klorinirajuće m otapalu. Inertno klorinirajuće otapalo je bilo koje otapalo koje ne reagira sa tionil kloridom ili MIA-CI.
Poželjna inertna klorinirajuća otapala imaju točku ključanja višu od 76°C, točka ključanja tionil klorida, i stoga djeluju kao čistači za vrijeme evaporacije viška tionil klorida. Druga poželjna inertna klorinirajuća otapala mogu imati točku ključanja iznad ili ispod 76°C i oblikuju azeotrope sa tionil kloridom. Posebice poželjno inertno klorinirajuće otapalo je toluen. Kada se klorinirajući korak izvodi u otapalu, omjer MIA i inertnog klorinirajućeg otapala je poželjno od oko 1:3 do oko 1: 10.
Evaporacija viška tionil klorida i drugih nusproizvoda se javlja brže na dat oj temperaturi i tlaku kada se klorinacija izvodi u inertnom klorinirajuće m otapalu nego kada se izvodi bez klorinirajućeg otapala. Na primjer, na 80°C i 55 torr-a, potpuna evaporacija traje oko 3 do 6 sati kod reakcijske mješavine u toluen u, puno manje nego 9-18 sati koliko je potrebno kada se ne koristi otapalo. Međutim, upotreba otapala usporava klorinacijsku reakciju. Reakcija koja se izvodi u otapalu se može ubrzati upotrebom više temperature (na pr. 78-80°C). Iako više temperature uzrokuju odbojavanje kada se klorinacija izvodi bez otapala, odbojavanja nema ili je slabo kada se reakcija izvodi u toluenu na temperaturi refluksa tionil klorida. U skladu s tim, poželjan raspon temperature za klorinaciju MIA je od oko 50°C do oko 80°C kada se koristi inertno klorinirajuće otapalo. MIA-CI koji nastaje je prikladan . za upotrebu u drugom, acilirajućem koraku iz ovog izuma bez destilacije. Tvari koje ostaju u posudi nakon odstranjivanja svakog viška klorinirajuće tvari ili hlapljivih nusproizvoda se ovdje nazivaju "ostatkom".
Udrugom koraku, acilirajućem koraku, iz ovog izuma, sirovi MIA-CI ili ostatak se spaja sa TFMA.
Acilirajući korak proizvodi pored leflunomida i HCl. HCl nastoji stvoriti hi drokl oridnu sol sa TFMA koji nije reagirao, deaktivirajući ga prema nukleofilnom dodatku za acilkloridno djelovanje MIA-CI. Zbog toga je osiguran kiseli čistač da bi se spriječila ova deaktivacija.
Korištenje kiselih čistača u acilirajućim reakcijama koji eliminiraju HC1 je poznato u struci. Spojevi kao što je leflunomid koji su bazično osjetljivi se mogu razgraditi nerazboritim izborom kiselog čistača. U dodatku diskusije za korištenje NaOH i Et3N kao kiselih čistača, U.S. Patent broj 4,284,786 ukazuje na upotrebu karbonata, alkojolata i aminskih baza poput piridina, pikolina i kvinolina, iako je popis mogućnosti koje se mogu isprobati gotovo neiscrpan. Primjeri takvih postupaka nisu prikazani. Našli smo da niti jedna od baza koje smo spomenuli nije pirkladna za spravljanje leflunomid a koji je bez značajne kontaminacije sa HCl.
Nađeno je da su natrijev bikarbonat (NaHCO3) i drugi alkalni metali i alkalni zemljani metalni ( na pr. skupine I i II) bikarbonati daleko nadmoćniji kiseli čistači od onih koji su predloženi u "786 patentu. Posebice poželjni kiseli čistači su NaHCO3 i kalijev bikarbonat (KHCO3), najpoželjniji je NaHCO3.
Acilirajući korak ovog izuma se radije izvodi u sustavu otapala nego bez otapala. Acilirajući sustav otapala može biti jednokomponentni sustav ili dvo ili više komponentni. Komponente otapala čine voda, esteri (poželjno etil acetat), aromatski ugljikohidrati kao što je toluen i substituirani i nesubstituirani karboksamidi kao što je N,N-dimetilacetamid. Sukladno tome, acilirajući sustav otapala može sadržavati bilo koju od ovih komponenti zasebno ili u mješavini jednu sa drugom i nekim drugim otapalom čija prisutnost ne produljuje značajno reakciju MIA-CI i TFMA. Poželjne komponente otapala iz ovog izuma uključuju vodu, toluen, i N, N-dimetilacetamid.
Voda se može koristiti samostalno jer su bikarbonati uopćeno topljivi u vodi. Međutim, otapanje bikarbonata nije osnovna značajka ovog izuma. Na primjer, natrij bikarbonat može očistiti HCl kao suspendiranu krutinu ili sediment u reakcijama koje se izvode u etil acetatu i toluenu.
U acilirajućem koraku ovog izuma, sirovi MIA-CI ili ostatak se spaja sa TFMA u prisutnosti gore opisanih bikarbonata u acilirajućem sustavu otapala. Poželjno, sirovi MIA-CI ili ostatak se dodaje otopini ili suspenziji TFMA i bikarbonata u acilirajućem sustavu otapala. Dodavanje se treba izvoditi na temperaturi od oko 20°C do oko 65°C. još poželjnije oko 40°C do oko 60°C. Vanjska toplina se može primijeniti da bi se zadržala temperatura, i k tome, egzotermičnost reakcije može pomoći u postizanju i/ili održavanju reakcijske temperature. Potrebno je spriječiti podizanje temperature reakcijske mješavine iznad 65°C. Kad je neophodno, temperatura se može mijenjati tako da se prilagodi količina dodanog MIA-CI ili pomoću vanjskog hlađenja.
TFMA se poželjno koristi u malom suvišku u odnosu na MIA-CI, poželjno od 1 do 1,2 molarnih ekvivalenata, još poželjnije oko 1.05 molarnih ekvivalenata.
Poželjno je da se bikarbonat ni kiseli čistač također koristi samo u skromnom m o lamom suvišku u odnosu na MIA-CI, poželjno od oko 1,0 - 1,5 molarnih ekvivalenata, još poželjnije oko 1,05 do oko 1,2 molarnih ekvivalenata i najpoželjnije oko 1,1 molarnih ekvivalenata. Bikarbonati alkalnih metala i alkalnih zemljanih metala se tipično koriste u velikom suvišku u odnosu na reakcijske substrate kada se oni koriste kao kiseli čistači. Nađeno je da veliki suvišak bikarbonata nije potreban za kiselo čišćenje u reakciji MIA-CI sa TFMA.
Acilirajući korak inventivnog postupka se poželjno izvodi u relativno visoko koncentriranoj otopini. Jedna od prednosti visoke koncentracije je poboljšana dobit leflunomida koja se dobije kada leflunomid precipitira iz reakcijske mješavine, kao što je niže opisano. U skladu s tim, aciliranje se poželjno izvodi uz upotrebu od oko 4 do oko 14 ml otapala po gramu MIA-CI, još poželjnije od oko 5 do 7 ml otapala po gramu MIA-CI.
Napredovanje aciliranja se može pratiti pomoću bilo koje od metoda poznatih u kemijskoj struci kao što je tankoslojna kromatografija, plinska kromatografija i HPLC kromatografija.
Leflunomid se može izolirati u visokom stupnju čistoće pomoću precipitacije iz acilacijske reakcijske mješavine. Da bi . leflunomid precipitirao, reakcijska mješavina se treba ohladiti, poželjno do temperature od između oko 0°C i oko 25°C, najpoželjnije oko 25°C ili na sobnoj temperaturi laboratorija. Reakcijska mješavina se također može ohladiti do bilo koje temperature koja ju ne čini krutom. Precipitirani leflunomid se zatim može odijeliti filtracijom, dekantiranjem i slično, poželjno pomoću filtracije, i izborno isprati i/ili osušiti. Leflunomid koji se dobije kristalizacijom iz reakcijske mješavine je substancijelno čist od HCA (II), N-(4-trifluorometilfenil)-3-metil-izoksazol-4-karboksamida (III) i 5-metil-N-(4-metilfenil)-izoksazol-4-karboksamida (IV). Korištenjem ovog inventivnog postupka, može se dobiti leflunomid koji sadrži HCA (II) u količini manjoj od oko 150 ppm, još poželjnije manje od oko 100 ppm i najpoželjnije manje od oko 50 ppm.
Leflunomid se također može izolirati pomoću drugih metoda poznatih u struci. Na primjer, može se izolirati pomoću evaporacije hlapljivih supstanci i kromatografije ili kristalizacijom leflunomida uz upotrebu odgovarajućeg rekristalizacijskog otpala. Leflunomid se također može odijeliti od drugih supstanci pomoću ekstrakcijskih tehnika.
Leflunomid koji nastane se može koristiti izravno ili nakon daljeg pročišćavanja u farmaceutskim priprave i ma i doznim oblicima kao što je opisano, na primjer, u pridruženoj prijavi serijski broj [sudsko rješenje broj 1662/50702] koja je ovdje uključena putem reference u cijelosti.
Leflunomid koji se dobije postupkom iz ovog izuma je prikladan za liječenje autoimunih bolesti kao što je reumatski artritis, sistemski lupus eritematozus i multipla skleroza; psorijaza, atopijski dermatitis, astma, urtikarija, rinitis, uveitis, dijabetes tip II, fibroza jetre, cistična fibroza, kolitis, i karcinomi i akutne imunološke bolesti kao što je sepsa, alergije, graft-versus-host bolest i host-versus-graft bolest. Leflunomid koji se dobije pomoću ovog postupka se može dati bolesniku u doznom obliku. Dozni oblici su načinjeni iz farmaceutskih pripravaka. Farmaceutski pripravci mogu sadržavati farmaceutski prihvatljiv vehikl, na pr. jedan ili više farmaceutskih ekscipijenata dodanih leflunomidu.
Farmaceutski pripravci iz ovog izuma mogu imati nekoliko ili puno ekscipijenata ovisno o željenom stupnju otpuštanja i korištenom doznom obliku. Na primjer, farmaceutski pripravci iz ovog izuma mogu sadržavati diluense kao što su derivati celuloze poput celuloze u prahu, mikrokristalne celuloze, mikrofine celuloze, metil celuloze, etil celuloze, hidroksietil celuloze, hidroksipropil celuloze, hidroksipropilmetil celuloze, karboksimetil celuloznih soli i drugih substituiranih i nesubstituiranih celuloza; škroba; preželatiniziranog škroba, anorganskih diluensa poput kalcijeva karbonata i dibazičnog kalcijeva difosfata i drugih diluensa poznatih u farmaceutskoj industriji. Drugi prikladni diluensi još uključuju voskove, šećere i šećerne alkohole kao manitol i sorbitol, laktozu, monohidrat laktoze i osušenu laktozu, akrilatne polimere i kopolimere, jednako kao i pektin, dekstrin i želatinu. Takvi diluensi mogu utjecati na stupanj otapanja i apsorpcije.
Drugi ekscipijenti uključuju tvari za vezanje koje se koriste u tabletama, kao što je povidon. smola akacije, preželatinizirani škrob, natrijev alginat, glukoza i drugi koji se koriste u postupku vlažne ili suhe granulacije i postupku spravljanja tableta izravnim tlačenjem. Ekscipijenti koji se također mogu nalaziti u čvrstim pripravcima nadalje uključuju dezintegrirajuće tvari poput natrijeva škrobnog glikolata, krospovidona, nisko-substituirane hidroksipropil celuloze i drugih. Pored ovih. također se mogu koristiti ekscipijenti koji uključuju lubrikante za spravljanje tableta kao što je magnezijev i kalcijev stearat, natrijev stearil fumarat i pol i etilen glikol; tvari za poboljšanje okusa; zaslađivači; konzervansi; farmaceutski prihvatljive boje; i glidansi kao što je silikon dioksid i talk.
Bez obzira da li se koristi u čistom obliku ili u pripravku, leflunomid koji se dobije putem navedenih postupaka može biti u obliku praha, granula, agregata ili u bilo kojem drugom krutom obliku. Leflunomid se također može koristiti za
spravljanje čvrstih farmaceutskih pripravaka miješanjem, vlažnom ili suhom granulacijom ili drugim metodama.
Doze mogu biti prilagođene za primjenu oralnim, bukalnim parenteralnim, oftalmičkim, rektalnim i transdermalnim putem. Oralne doze uključuju tablete, pilule, kapsule, pa stile, vrećice, suspenzije, praškove, lozenge, eliksire i slično. Leflunomid se također može primijeniti kao čepić, oftalmička mast i suspenzija, i parenteralna suspenzija. Najpoželjniji put primijene leflunomida je oralni.
Kapsule će sadržavati kruti pripravak unutar kapsule koja može biti načinjena od želatine ili drugog materijala za spravljanje kapsula. Tablete i prašci mogu biti obavijeni. Tablete i prašci mogu biti obavijeni sa enteričkim omotačem. Enterički obavijeni prašci mogu imati omotače koji sadrže celulozni acetat ftalne kiseline, karboksimetiletil celulozu, kopolimer stirena i melinske kiseline, kopolimer metakrilne kiseline i metil metakrilat i slične materijale, i ako se želi, mogu se primijeniti sa prikladnim plastikatorima i/ili ekstendirajućim tvarima. Obavljena tableta može imati omotač na površini ili može biti tableta koja sadrži prah ili granule sa enteričkim omotačem.
Poželjne oralne doze iz ovog izuma sadrže od oko 20 mg do oko 100 mg leflunomida koji se dobio pomoću postupka iz ovog izuma.
Ovaj izum smo opisali s osvrtom na poželjna ostvarenja i slijedeći primjeri su prikazani za ilustraciju inventivnog postupka za sintezu leflunomida. Poznavatelji struke će prepoznati varijacije i substitucije u metodama kao što je opisano i prikazano primjerima što se ne udaljava od duha i okvira izuma.
PRIMJERI
Primjer 1: Spravljanje klorida 5-metilizoksazol-4-karboksilne kiseline
a) Smjesa 5-metilizoksazol-4-karboksilne kiseline (5 g. 39,4 mm) i SOCl2 (15 ml, 205,8 mm) se miješala na 47,5 + 2,5°C kroz 4 h. Višak SOCl2 se zatim evaporirao pod niskim vacuum-om (50 torr-a) na 50°C. Blijedo žuti tekući ostatak (5,7 g) je iznosio više od 99% klorida 5-metilizoksazol-4-karboksilne kiseline na HPLC.
b) Smjesa 5-metilizoksazol-4-karboksilne kiseline (5 g. 39,4 mm) i SOCl2 (15 ml, 205,8 min) i toluena (15 ml) se zagrijavala na 79±1°C i miješala kroz 4 h. Višak SOCl2 i toluena se evaporirao pod niskim vacuum-om (50 torr-a) na 70°C da se dobije naslovni spoj (>99% čistoće) u vidu blijedo žutog tekućeg ostataka identičnog onome iz primjera 1(a).
Primjer 2: Spravljanje leflunomida
a) 4-trifluorometilanilin (5.75 g, 35.7 mm) se suspendirao u otopini NaHCO3 (3,16 g, 37,6 mm) u vodi (30 ml). Suspenzija se zagrijavala do 50°C i zatim je započelo brzo miješanje. Suspenziji koja se brzo miješala se kapajući dodao kroz 20 minuta klorid 5-metilizoksazol-4 -karboksilne kiseline koji se spravio pomoću postupka iz primjera 1 (5 g, 34.4 mm). Kada se dodavanje završilo, smjesa se miješala kroz slijedećih 2 h. Mješavina se zatim ostavila ohladiti do sobne temperature i leflunomid se izolirao u obliku bijelog praha pomoću filtracije. Sušenje na 60°C je dalo leflunomid (8,2 g, 88%) u 96% čistoći HPLC analizom.
b) 4-trifluorometilanilin (5.75 g, 35.7 mm) se otopio u mješavini NaHCO3 (3,16 g, 37,6 mm), toluena (70 mi) i vode (15 ml). Mješavina se zagrijavala do 60°C i zatim se kapajući dodao kroz 20 minuta klorid 5-metilizoksazol-4-karboksilne kiseline. Kada se dodavanje završilo, smjesa se miješala kroz slijedećih 2 h. Mješavina se zatim ostavila ohladiti i precipitirani leflunomid se izolirao u obliku bijelog praha pomoću filtra čije. Prah se sušio na 60°C sve dok se nije vidjela nikakva promjena mase u razdoblju od 24 sata, u kojoj točki je HPLC analizom bijeli prah (8,2 g, 88%) određen kao 99,5% leflunomid.
c) 4-trifluorometilanilin (5.75 g, 35.7 mm) se otopio u mješavini NaHCO3 (3,16 g, 37,6 mm), N,N-dimetilacetamida (0,7 ml, 7,5 mm) i toluena (70 ml). Mješavina se zagrijavala do 40°C i zatim se kapajući dodao kroz 20 minuta klorid 5-metilizoksazol-4-karboksilne kiseline (5g, 34.4 mm). Smjesa se miješala kroz slijedećih 3 h i zatim se zagrijala do temperature refluksa. Vruća mješavina se isprala sa vodom (3x10 ml). Organska faza se ostavila ohladiti do sobne temperature, što je induciralo precipitaciju leflunomida kao bijelog praha. Prah se izolirao pomoću filtracije i zatim sušio na 60°C da se dobije leflunomid (8,0 g, 86%) 99,5% čistoće.
Zahtijevamo:
Claims (40)
1. Postupak za spravljanje leflunomida naznačen time što se sastoji od slijedećih koraka
a) kloriniranja 5-metilizoksazol-4-karboksilne kiseline tako što se ona spaja sa klorinirajućom tvari i na taj način stvara sirovi klorid 5-metilizoksazol-4-karboksilne kiseline.
b) izbornog evaporiranja viška klorinirajuće tvari ili hlapljivih nusprodukata kloriniranja pod smanjenim tlakom, gdje evaporacija ostavlja ostatak neevaporiranog materijala koji sadrži klorid 5-metilizoksazol-4-karboksilne kiseline.
c) spajanja tako stvorenog sirovog klorida 5-metilizoksazol-4-karboksilne kiseline ili ostatka sa 4-trifluorometilanilinom u prisutnosti bikarbonata alkalnog metala ili alkalnog zemljanog metala u acilirajućem sustavu otapala koji sadrži najmanje jednu komponentu otapala izabranu iz skupine koja se sastoji od vode, etil acetata, toluena i dim etil acetamida, i
d) izolacije leflunomida.
2. Postupak iz zahtijeva 1 naznačen time što se klorinirajući korak izvodi u odsutnosti N,N-dimetilformamida.
3. Postupak iz zahtijeva 1 naznačen time što se klorinirajući korak izvodi u odsutnosti katalizatora.
4. Postupak iz zahtijeva 1 naznačen time što se klorinirajući korak izvodi čist na temperaturi od oko 40°C do oko 55°C.
5. Postupak iz zahtijeva 1 naznačen time što se 5-metilizoksazol-4-karboksilna kiselina spaja sa klorinirajućom tvari u inertnom otapalu za kloriniranje na temperaturi od oko 50°C do oko 80°C.
6. Postupak iz zahtijeva 5 naznačen time što je inertno klorinirajuće otapalo toluen.
7. Postupak iz zahtijeva 1 naznačen time što se klorinirajuća tvar izabrana iz skupine koja se sastoji od tionil klorida, oksalil klorida, benzoil klorida, PCl5 i PCl3 .
8. Postupak iz zahtijeva 7 naznačen time što se klorinirajuća tvar tionil klorid.
9. Postupak iz zahtijeva 1 naznačen time što je najmanje jedna komponenta iz acilirajućeg sustava otapala voda.
10. Postupak iz zahtijeva 1 naznačen time što je acilirajući sustava otapala mješavina toluena i vode.
11. Postupak iz zahtijeva 1 naznačen time što je acilirajući sustava otapala mješavina toluena i N,N-dimetil acetamida.
12. Postupak iz zahtijeva 1 naznačen time što se sirovi klorid S-metilizoksazol-4-karboksilne kiseline ili ostatak spaja sa 4-trifluorometilanilinom na temperaturi od oko 20°C do oko 65°C.
13. Postupak iz zahtijeva 12 naznačen time što se sirovi klorid 5-metilizoksazol-4-karboksilne kiseline ili ostatak spaja sa 4-trifluorometilanilinom na temperaturi od oko 40°C do oko 60°C.
14. Postupak iz zahtijeva 1 naznačen time što se sirovi klorid 5-metilizoksazol-4-karboksilne kiseline ili ostatak spaja sa od oko 1 do oko 1.2 molarnih ekvivalenata 4-trifluorometilanilina s obzirom na 5-metilizoksazol-4-karboksilnu kiselinu.
15. Postupak iz zahtijeva 1 naznačen time što se bikarbonat alkalnog metala ili alkalnog zemljanog metala nalazi u količini od oko 1,05 do oko 1.2 molarnih ekvivalenata s obzirom na klorid 5-metilizoksazol-4-karboksilne kiseline.
16. Postupak iz zahtijeva 1 naznačen time što se spajanje sirovog klorida 5-metilizoksazol-4-karboksilne kiseline ili ostatka sa 4-trifluorometilanilinom izvodi u koncentraciji od oko 4 do oko 14 volu m ni h dijelova acilirajućeg sustava otapala po jednom težinskom dijelu klorida 5-metilizoksazol-4-karboksilne kiseline.
17. Postupak iz zahtijeva 16 naznačen time što se spajanje sirovog klorida 5-metilizoksazol-4-karboksilne kiseline ili ostatka sa 4-trifluorometil anilinom izvodi u koncentraciji od oko 4 do oko 14 volumnih dijelova acilirajućeg sustava otapala po jednom težinskom dijelu klorida 5-metilizoksazol-4-karboksilne kiseline.
18. Postupak iz zahtijeva 1 naznačen time što se leflunomid izolira pomoću precipitacije iz acilirajućeg sustava otapala.
19. Postupak iz zahtijeva 18 naznačen time što se leflunomid precipitira na temperaturi od oko 0°C do oko 25°C.
20. Postupak iz zahtijeva 18 naznačen time što je leflunomid koji se dobije precipitacijom substancijelno slobodan od N-(4-trifluorometilfenil)-2-cijano-3-hidroksikrotonamida.
21. Postupak iz zahtijeva 20 naznačen time što leflunomid koji se dobije precipitacijom sadrži oko 150 ppm ili manje N-(4-trifluorometilfenil)-2-cijano-3-hidroksikrotonamida.
22. Postupak iz zahtijeva 21 naznačen time što leflunomid koji se dobije precipitacijom sadrži oko 100 ppm ili manje N-(4-trifluorometilfenil)-2-cijano-3-hidroksikrotonamida.
23. Postupak iz zahtijeva 22 naznačen time što leflunomid koji se dobije precipitacijom sadrži oko 50 ppm ili manje N-(4-trifluorometilfenil)-2-cijano-3-hidroksikrotonamida.
24. Postupak iz zahtijeva 23 naznačen time što leflunomid koji se dobije precipitacijom sadrži oko 10 ppm ili manje N-(4-trifluorometilfenil)-2-cijano-3-hidroksikrotonamida.
25. Postupak iz zahtijeva 18 naznačen time što je leflunomid koji se dobije precipitacijom substancijelno slobodan od 5-metil-N-(4-metilfenil)-izoksazol-4-karboksamida.
26. Postupak iz zahtijeva 18 naznačen time što je leflunomid koji se dobije precipitacijom substancijelno slobodan od N-(4-trifluorometilfenil)-3-metil-izoksazol-4-karboksamida.
27. Leflunomid naznačen time što je spravljen pomoću postupka koji se sastoji od slijedećih koraka
a) dobavljanja klorida 5-metilizoksazol-4-karboksilne kiseline i
b) spajanja klorida 5-metilizoksazol-4-karboksilne kiseline ili ostatka sa 4-trifluorometilanilinom u prisutnosti bikarbonata alkalnog metala ili alkalnog zemljanog metala u acilirajućem sustavu otapala koji sadrži najmanje jednu komponentu otapala izabranu iz skupine koja se sastoji od vode, etil acetata, toluena i dimetil acetamida, i
c) izolacije leflunomida.
28. Leflunomid iz zahtijeva 27 naznačen time što je osiguran klorid 5-metilizoksazol-4-karboksilne kiseline kao sirova S-metilizoksazol-4-karboksilna kiselina ili ostatak pomoću:
a) kloriniranja 5-metilizoksazol-4-karboksilne kiseline tako što se ona spaja sa klorinirajućom tvari i na taj način stvara sirovi klorid 5-metilizoksazol-4-karboksilne kiseline, i
b) izbornog evaporiranja viška klorinirajuće tvari ili hlapljivih nusprodukata kloriniranja pod smanjenim tlakom, gdje evaporacija ostavlja ostatak neevaporiranog materijala koji sadrži klorid 5-metilizoksazol-4-karboksilne-kiseline.
29. Leflunomid iz zahtijeva 27 naznačen time što je substancijelno čist od N-(4-trifluorometilfenil)-2-cijano-3-hidroksikrotonamida.
30. Leflunomid iz zahtijeva 29 naznačen time što sadrži oko 150 ppm ili manje N-(4-trifluorometilfenil)-2-cijano-3-hidroksikrotonamida.
31. Leflunomid iz zahtijeva 30 naznačen time što sadrži oko 100 ppm ili manje N-(4-trifluorometilfenil)-2 -cijano-3-hidroksikrotonamida.
32. Leflunomid iz zahtijeva 31 naznačen time što sadrži oko 50 ppm ili manje N-(4-trifluorometilfenil)-2-cijano-3-hidroksikrotonamida.
33. Leflunomid iz zahtijeva 32 naznačen time što sadrži oko 10 ppm ili manje N-(4-trifluorometilfenil)-2-cijano-3-hidroksikrotonamida.
34. Leflunomid iz zahtijeva 27 naznačen time što je substancijelno čist od 5-metil-N-(4-metilfenil)-izoksazol-4-karboksamida.
35. Leflunomid iz zahtijeva 27 naznačen time što je substancijelno čist od N-(4-trifluorometilfenil)-3-metil-izoksazol-4-karboksamida.
36. Leflunomid iz zahtijeva 27 naznačen time što je substancijelno čist od N-(4-trifluorometilfenil)-2-cijano-3-hidroksikrotonamida, 5-metil-N-(4-metilfenil)-izoksazol-4-karboksamida i N-(4-trifluorometilfenil)-3-metil-izoksazol-4-karboksamida.
37. Farmaceutski pripravak naznačen time što sadrži leflunomid iz bilo kojeg od zahtijeva od 27 do 36.
38. Farmaceutski dozni oblik naznačen time što sadrži farmaceutski pripravak iz zahtijeva 37.
39. Metoda za liječenje reumatskog artritisa naznačena time što sadrži primjenu terapijski učinkovite količine leflunomida iz bilo kojeg od zahtijeva od 27 do 36, na bolesniku kojem je potrebno takvo liječenje.
40. Metoda za regulaciju stanične proliferacije naznačena time što sadrži primjenu, na bolesniku, određene količine leflunomida iz bilo kojeg od zahtijeva od 27 do 36 koja je dovoljna za inhibiranje proliferacije stanica.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US18263500P | 2000-02-15 | 2000-02-15 | |
| PCT/US2001/004095 WO2001060363A1 (en) | 2000-02-15 | 2001-02-08 | A method for synthesizing leflunomide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20020671A2 true HRP20020671A2 (en) | 2004-12-31 |
Family
ID=22669359
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP20020671 HRP20020671A2 (en) | 2000-02-15 | 2002-08-14 | A method for synthesizing leflunomide |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6723855B2 (hr) |
| EP (1) | EP1257270B1 (hr) |
| JP (1) | JP2004500380A (hr) |
| KR (1) | KR20020072312A (hr) |
| AT (1) | ATE292966T1 (hr) |
| AU (1) | AU2001234943A1 (hr) |
| CA (1) | CA2400290A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ20023024A3 (hr) |
| DE (1) | DE60110043T2 (hr) |
| ES (1) | ES2237553T3 (hr) |
| HR (1) | HRP20020671A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0301865A3 (hr) |
| IL (1) | IL151196A0 (hr) |
| PL (1) | PL366088A1 (hr) |
| SK (1) | SK12992002A3 (hr) |
| WO (1) | WO2001060363A1 (hr) |
| YU (1) | YU61602A (hr) |
| ZA (1) | ZA200206494B (hr) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0903345B1 (de) * | 1997-08-08 | 2000-10-04 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Kristallform von 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)-anilid |
| HUP0204069A3 (en) * | 1999-12-16 | 2005-01-28 | Teva Pharma | Novel processes for making- and a new crystalline form of- leflunomide and pharmaceutical composition containing it |
| GB0123571D0 (en) * | 2001-04-05 | 2001-11-21 | Aventis Pharm Prod Inc | Use of (Z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4'-trifluoromethylphenyl)-amide for treating multiple sclerosis |
| WO2003042193A1 (en) * | 2001-11-09 | 2003-05-22 | Geneva Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing 5-methylisoxazole-4-carboxylic-(4'-trifluoromethyl)-anilide |
| BRPI0410704A (pt) * | 2003-05-27 | 2006-06-13 | Robert Per Hogerkvist | uso de inibidor c-abl- tirosina quinase, pdgf-r- tirosina quinase, ou c-kit-tirosina quinase no tratamento da diabete |
| EP1694308A1 (en) * | 2003-10-30 | 2006-08-30 | Lupin Ltd. | Stable formulations of ace inhibitors and methods for preparation thereof |
| US20060024376A1 (en) * | 2004-07-30 | 2006-02-02 | The University Of Chicago | Methods and compositions for reducing toxicity associated with leflunomide treatment |
| DE102005017592A1 (de) * | 2005-04-16 | 2006-10-19 | Lindner, Jürgen, Dr. med. | Darreichungsformen und Kombinationspräparate von Pyrimidinbiosyntheseinhibitoren zur Erzielung zusätzlicher Wirkungen auf das Immunsystem |
| WO2007086076A2 (en) * | 2006-01-24 | 2007-08-02 | Unichem Laboratories Limited | An improved process for preparation of leflunomide |
| CN101817797B (zh) * | 2009-02-26 | 2013-04-10 | 江苏亚邦爱普森药业有限公司 | 高纯度3-甲基-n-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺的合成方法 |
| CR20170078A (es) | 2009-09-18 | 2017-05-22 | Sanofi Sa | Formulaciones en compromido de la (4-trifluorometilfenil)amida del acido (z)-2-ciano-3-hidroxibutil-2-enoico con estabilidad mejorada |
| CN102002009B (zh) * | 2010-10-18 | 2012-11-07 | 齐鲁制药有限公司 | 一种5-甲基异恶唑-4-甲酰氯的制备方法 |
| JP6797839B2 (ja) * | 2015-06-17 | 2020-12-09 | バイオコン・リミテッドＢｉｏｃｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ | テリフルノミドの新規製造方法 |
| JOP20190207A1 (ar) * | 2017-03-14 | 2019-09-10 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | تركيبة صيدلانية تشتمل على بونيسيمود |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2854439A1 (de) | 1978-12-16 | 1980-07-03 | Hoechst Ag | Ein isoxazolderivat, verfahren zu seiner herstellung, diese verbindung enthaltende mittel und verwendung |
| GB8619432D0 (en) | 1986-08-08 | 1986-09-17 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| DK0527736T3 (da) * | 1990-05-18 | 1997-10-20 | Hoechst Ag | Isoxazol-4-carboxylsyreamider og hydroxyalkyliden-cyanoacetamider, lægemidler indeholdende disse forbindelser og anvendelsen af disse lægemidler. |
| DE59407413D1 (de) * | 1993-01-08 | 1999-01-21 | Hoechst Ag | Verwendung von Leflunomid zur Hemmung von Interleukin 1 beta |
| US5610173A (en) | 1994-01-07 | 1997-03-11 | Sugen, Inc. | Formulations for lipophilic compounds |
| EP0903345B1 (de) * | 1997-08-08 | 2000-10-04 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Kristallform von 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)-anilid |
| DE19908527C2 (de) * | 1999-02-26 | 2001-08-30 | Aventis Pharma Gmbh | Verfahren zur Kristallisation von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-carboxamid |
| HUP0204069A3 (en) * | 1999-12-16 | 2005-01-28 | Teva Pharma | Novel processes for making- and a new crystalline form of- leflunomide and pharmaceutical composition containing it |
-
2001
- 2001-02-08 WO PCT/US2001/004095 patent/WO2001060363A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-02-08 US US09/779,928 patent/US6723855B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-08 DE DE60110043T patent/DE60110043T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-08 ES ES01907127T patent/ES2237553T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-08 YU YU61602A patent/YU61602A/sh unknown
- 2001-02-08 AT AT01907127T patent/ATE292966T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-02-08 EP EP01907127A patent/EP1257270B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-08 JP JP2001559460A patent/JP2004500380A/ja active Pending
- 2001-02-08 PL PL01366088A patent/PL366088A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-02-08 KR KR1020027010595A patent/KR20020072312A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-02-08 AU AU2001234943A patent/AU2001234943A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-08 HU HU0301865A patent/HUP0301865A3/hu unknown
- 2001-02-08 IL IL15119601A patent/IL151196A0/xx unknown
- 2001-02-08 CA CA002400290A patent/CA2400290A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-08 SK SK1299-2002A patent/SK12992002A3/sk unknown
- 2001-02-08 CZ CZ20023024A patent/CZ20023024A3/cs unknown
-
2002
- 2002-08-14 ZA ZA200206494A patent/ZA200206494B/en unknown
- 2002-08-14 HR HRP20020671 patent/HRP20020671A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-12-10 US US10/730,949 patent/US20040127532A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200206494B (en) | 2003-08-20 |
| HUP0301865A3 (en) | 2005-12-28 |
| AU2001234943A1 (en) | 2001-08-27 |
| ES2237553T3 (es) | 2005-08-01 |
| CA2400290A1 (en) | 2001-08-23 |
| YU61602A (sh) | 2006-01-16 |
| EP1257270A4 (en) | 2003-05-07 |
| DE60110043T2 (de) | 2006-03-02 |
| US20040127532A1 (en) | 2004-07-01 |
| US6723855B2 (en) | 2004-04-20 |
| PL366088A1 (en) | 2005-01-24 |
| KR20020072312A (ko) | 2002-09-14 |
| HUP0301865A2 (hu) | 2003-09-29 |
| CZ20023024A3 (cs) | 2003-05-14 |
| IL151196A0 (en) | 2003-04-10 |
| US20020022646A1 (en) | 2002-02-21 |
| DE60110043D1 (de) | 2005-05-19 |
| SK12992002A3 (sk) | 2003-05-02 |
| EP1257270A1 (en) | 2002-11-20 |
| JP2004500380A (ja) | 2004-01-08 |
| WO2001060363A1 (en) | 2001-08-23 |
| ATE292966T1 (de) | 2005-04-15 |
| EP1257270B1 (en) | 2005-04-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20020671A2 (en) | A method for synthesizing leflunomide | |
| EP1999119A2 (en) | Novel acetyl-coa carboxylase (acc) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome | |
| CN113501821B (zh) | 具有mgat-2抑制活性的稠合环衍生物 | |
| AU2006316560A1 (en) | Inhibitors of diacyglycerol acyltransferase (DGAT) | |
| KR20070091634A (ko) | 염증 치료시 ｃｘｃｒ2 억제제로서 사용하기 위한 융합된비사이클릭 카복스아미드 유도체 | |
| US7465748B2 (en) | Amide derivative | |
| EP2521722B1 (en) | Process for making a metabotropic glutamate receptor positive allosteric modulator - 874 | |
| JP2008529983A (ja) | ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ｄｇａｔ）の阻害剤 | |
| US20100152188A1 (en) | Novel Heterocyclic Compounds | |
| BR112013032306B1 (pt) | derivados de indanona, método de preparação dos mesmos, composições farmacêuticas e uso dos mesmos para prevenção ou tratamento de doenças virais | |
| CZ20022000A3 (cs) | Způsoby přípravy a nová krystalická forma leflunomidu | |
| EP1473035A1 (en) | Leflunomide of high purity | |
| ES2238755T3 (es) | Acidos beta-tiocarboxilicos sustituidos. | |
| US20150018411A1 (en) | Compounds as ppar beta/delta inhibitors for treating ppar beta/delta-mediated diseases | |
| GB2363377A (en) | Novel thieno[2,3-d]pyrimidinediones | |
| US20040122028A1 (en) | Novel compounds | |
| CN117304194B (zh) | 一种乌帕替尼的合成方法 | |
| JP3623228B1 (ja) | テトラヒドロ−２ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド誘導体 | |
| JP2010222298A (ja) | Ｎｐｙｙ５受容体拮抗作用を有するピロリドン誘導体 | |
| CN113402414A (zh) | 一种苯甲酸衍生物及其制法和药物用途 | |
| EP1539731B1 (en) | Novel compounds | |
| CN117567450A (zh) | 噁唑酮类化合物及其药物组合物和应用 | |
| JP4832093B2 (ja) | テトラヒドロ−２ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド誘導体の製造方法 | |
| JP2007505050A (ja) | ペプチドデホルミラーゼ阻害剤としてのイソキサゾール類 | |
| CN118026948A (zh) | 三联芳环类化合物及其制备方法、药物组合物和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20050124 Year of fee payment: 5 |
|
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODBC | Application rejected |