FR3125965A1 - Conjugués anticorps-médicament - Google Patents
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Abstract
L’invention concerne un conjugué comprenant a) un anticorps ou un fragment d’anticorps, et b) une protéase spécifique de la région charnière des immunoglobulines G (IgG). L’invention concerne également une composition comprenant au moins un tel conjugué, ainsi que l’utilisation de ce conjugué comme médicament, en particulier pour le traitement d’une maladie induite par des auto-anticorps.
Description
La présente invention concerne des conjugués comprenant un anticorps ou un fragment d’anticorps et une protéase spécifique de la région charnière des immunoglobulines G (IgG), lesdits conjugués pouvant être utilisés en tant que médicaments, notamment dans le traitement des maladies auto-immunes induites par des immunoglobulines G (IgG).
Etat de la technique
Les maladies auto-immunes sont caractérisées par une réaction anormale du système immunitaire qui s’attaque alors aux composants du « soi ». Le système immunitaire du malade génère alors des auto-anticorps pathogènes (immunoglobulines G) qui vont, par recrutement et/ou activation de différents compartiments immunitaires, conduire à la destruction de cellules saines essentielles au bon fonctionnement physiologique. Cette destruction passe majoritairement par l’intermédiaire de fonctions effectrices des anticorps médiées par des interactions entre la portion Fc de ces anticorps et des récepteurs aux Fc (FcR) présents sur différentes cellules du système immunitaire.
L’origine des maladies auto-immunes reste mal connue. Elles seraient dues à une association de plusieurs facteurs tels qu’une prédisposition génétique, la prise de certains médicaments, l’exposition à des agents infectieux ou encore des facteurs environnementaux.
Parmi les options thérapeutiques actuellement disponibles, on compte :
- l’injection d’immunoglobulines polyvalentes par voie intraveineuse (IVIg) afin de saturer les récepteurs FcR et donc empêcher les auto-anticorps d’utiliser leurs fonctions effectrices ;
- l’utilisation d’anticorps anti-CD20, tel que l’anticorps monoclonal rituximab, qui vont dépléter l’organisme en lymphocyte B, qui sont les cellules produisant les anticorps ;
- la splénectomie qui consiste en l’ablation de la rate, un organe impliqué dans la maturation et le stockage des lymphocytes.
- l’injection d’immunoglobulines polyvalentes par voie intraveineuse (IVIg) afin de saturer les récepteurs FcR et donc empêcher les auto-anticorps d’utiliser leurs fonctions effectrices ;
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- la splénectomie qui consiste en l’ablation de la rate, un organe impliqué dans la maturation et le stockage des lymphocytes.
L’utilisation d’anticorps anti-CD20 et la splénectomie sont plus adaptées aux cas chroniques.
Bien qu’efficaces ces stratégies présentent des inconvénients. En effet, l’utilisation d’anticorps anti-CD20 et la splénectomie conduisent à une déplétion massive des anticorps endogènes ce qui peut rendre le patient sensible aux infections. Quant au recours aux IVIg, il reste limité puisque l’approvisionnement est dépendant des dons de plasma sanguin.
Des traitements expérimentaux ont également été testés pour traiter les pathologies liées aux auto-anticorps. Ainsi, la capacité de la protéase bactérienne IdeS, protéase capable de couper les immunoglobulines G au niveau de leur région charnière, a été testée avec succès dans un contexte de greffe rénale avec donneurs non compatibles. L’injection d’IdeS a conduit à une diminution drastique des immunoglobulines circulantes et au maintien temporaire du greffon. Néanmoins, de nouvelles injections d’IdeS, nécessaires à la survie du greffon, induisent une réponse immunitaire contre la protéase IdeS abolissant son effet. De plus, la demi-vie de cette protéase chez l’homme étant de quelques heures, son action reste ponctuelle. Cette même stratégie a également été appliquée à une maladie auto-immune particulière, la thrombopénie induite par l’héparine, et a démontré, en modèle animal, une protéolyse complète des immunoglobulines circulantes, abolissant ainsi l’action pathogène des auto-anticorps. Néanmoins, la disparition complète des immunoglobulines endogènes génère un déficit immunitaire.
Il existe donc un besoin de développer de nouvelles thérapies ciblées pour pouvoir traiter efficacement les maladies auto-immunes induites par des immunoglobulines G pathogènes, en s’affranchissant des contraintes inhérentes aux traitements connus.
C’est dans ce contexte que les inventeurs ont développé un nouveau médicament qui se présente sous la forme d’un conjugué comprenant un anticorps ou un fragment d’anticorps et une protéase spécifique de la région charnière des immunoglobulines G (IgG). Ce conjugué permet d’adresser la protéase au niveau du site d’action des auto-anticorps pathogènes, ce qui permet de les détruire spécifiquement. Les inventeurs ont notamment développé une chimie particulièrement adaptée à la préparation de conjugués comprenant un anticorps ou un fragment d’anticorps et une protéase spécifique de la région charnière des immunoglobulines G (IgG).
La présente invention concerne un conjugué comprenant :
a) un anticorps ou un fragment d’anticorps, et
b) une protéase spécifique de la région charnière des immunoglobulines G (IgG).
La présente invention concerne également un conjugué selon l’invention, pour utilisation en tant que médicament, notamment dans le traitement d’une maladie induite par des auto-anticorps.
Claims (31)
- Conjugué comprenant :
a) un anticorps ou un fragment d’anticorps, et
b) une protéase spécifique de la région charnière des immunoglobulines G (IgG). - Conjugué selon la revendication 1, de formule (A) :
dans laquelle u = 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. - Conjugué selon la revendication 2, dans lequel la tête d’accroche est un composé de formule (I) :
dans laquelle :
● A est le résidu d’un phényle ou d’un pyridyle ;
● W est -ORa, -COR2, -CONR3R4ou -NR3COR4;
- Raest -(CH2CH2O)q-(CH2)r-R5-, -(CHRc)r-R5-, -CORb, -(CHRc)r-NHCO-(CH2CH2O)q-(CH2)r-R5-, -(CHRc)r-CONH-(CH2CH2O)q-(CH2)r-R5-, -(CH2CH2O)q-(CH2)r-NHCO-(CHRc)r-R5- ou -(CH2CH2O)q-(CH2)r-CONH-(CHRc)r-R5- ;
- Rbest -(CH2CH2O)q-(CH2)r-R5-, -O(CH2CH2O)q-(CH2)r-R5-, -(CHRc)r-R5-,
-O(CHRc)r-R5-,-(CHRc)r-NHCO-(CH2CH2O)q-(CH2)r-R5-, -(CHRc)r-CONH-(CH2CH2O)q-(CH2)r-R5-, -(CH2CH2O)q-(CH2)r-NHCO-(CHRc)r-R5- ou -(CH2CH2O)q-(CH2)r-CONH-(CHRc)r-R5- ;
- R2est -(CH2CH2O)q-(CH2)r-R5-, -(CHRc)r-R5-, -O(CH2CH2O)q-(CH2)r-R5-, -O(CHRc)r-R5-, -O(CHRc)r-NHCO-(CH2CH2O)q-(CH2)r-R5-, -O(CHRc)r-CONH-(CH2CH2O)q-(CH2)r-R5-, -O(CH2CH2O)q-(CH2)r-NHCO-(CRcH)r-R5- ou -O(CH2CH2O)q-(CH2)r-CONH-(CHRc)r-R5-;
- R3est -H, -(C1-C6)alkyle ou –(CH2)v-SO3H ;
- R4est -(CH2CH2O)q-(CH2)r-R5-, -(CHRc)r-R5-, -(CHRc)r-NHCO-(CH2CH2O)q-(CH2)r-R5-, -(CHRc)r-CONH-(CH2CH2O)q-(CH2)r-R5-, -(CH2CH2O)q-(CH2)r-NHCO-(CHRc)r-R5- ou -(CH2CH2O)q-(CH2)r-CONH-(CHRc)r-R5- ;
- R5est choisi parmi :
;
- chaque Rcest choisi parmi -H, -CH2-SO3H ou -SO3H ;
- q est un entier allant de 1 à 24 ;
- chaque r est un entier allant de 1 à 8 ;
- chaque v est un entier allant de 1 à 6. - Conjugué selon l’une quelconque des revendications 2 ou 3, dans lequel l’espaceur est une liaison directe ou un groupe de formule -(R5-R6-R5’)s- dans laquelle :
● s est un entier allant de 1 à 10.
● R5et R5’ sont différents l’un de l’autre et sont chacun choisis parmi :
;
● R6est -(CH2CH2O)q-(CH2)r-, -(CH2CH2O)q-(CH2)r-CO-R7-NH-(CH2CH2O)q-(CH2)r-,
-(CH2CH2O)q-(CH2)r-NH-R8-CO-(CH2CH2O)q-(CH2)r-, -(CH2)r-NHCO-(CHRc)r-,
-(CH2CH2O)q-(CH2)r-CONH-(CH2CH2O)q-(CH2)r-NHCO-(CH2CH2O)q-(CH2)r-,
-(CH2CH2O)q-(CH2)r-CONH-(CHRc)r-NHCO-(CH2CH2O)q-(CH2)r-, -(CH2CH2O)q-(CH2)r-NHCO-(CH2CH2O)q-(CH2)r-CONH-(CH2CH2O)q-(CH2)r- ou -(CH2CH2O)q-(CH2)r-NHCO-(CHRc)r-CONH-(CH2CH2O)q-(CH2)r- ;
- R7est une liaison directe, -NH-(CH2CH2O)q-(CH2)r-CO- ou -NH-(CHRc)r-CO- ;
- R8est une liaison directe, -CO-(CH2CH2O)q-(CH2)r-NH- ou -CO-(CHRc)r-NH- ;
- chaque Rcest choisi parmi -H, -CH2-SO3H ou -SO3H ;
- chaque q est un entier allant de 1 à 24 ;
- chaque r est un entier allant de 1 à 8. - Conjugué selon l’une quelconque des revendications 2 à 4, dans lequel le bras de liaison est -CO-(CH2)t-R9-,ou -CH2-R10-;
● t est en entier allant de 1 à 10 ;
● R9est -R5-, -CO-R7-NH-(CH2CH2O)q-(CH2)r-R5-, -NH-R8-CO-(CH2CH2O)q-(CH2)r-R5-,
-CO-R7-NH-(CH2)r-R5-, -NH-R8-CO-(CH2)r-R5-, -CONH-(CH2CH2O)q-(CH2)r-NHCO-(CH2CH2O)q-(CH2)r-R5-; -CONH-(CHRc)r-NHCO-(CH2CH2O)q-(CH2)r-R5-, -NHCO-(CH2CH2O)q-(CH2)r-CONH-(CH2CH2O)q-(CH2)r-R5-; -NHCO-(CHRc)r-CONH-(CH2CH2O)q-(CH2)r-R5- ;
● R10est un groupe de formule :
- R7est une liaison directe, -NH-(CH2CH2O)q-(CH2)r-CO- ou -NH-(CHRc)r-CO- ;
- R8est une liaison directe, -CO-(CH2CH2O)q-(CH2)r-NH- ou -CO-(CHRc)r-NH- ;
- R11est -(CH2)r-R5-, -CONH-(CH2)r-R5-, -NHCO-(CH2)r-R5-, -NH-(CH2)r-R5-,
-CONH-(CH2CH2O)q-(CH2)r-R5-, -NHCO-(CH2CH2O)q-(CH2)r-R5- ;
- R5a la définition donnée à la revendication 3 ;
- chaque Rcest choisi parmi -H, -CH2-SO3H ou -SO3H ;
- chaque q est un entier allant de 1 à 24 ;
- chaque r est un entier allant de 1 à 8. - Conjugué selon l’une quelconque des revendications 3 à 5, dans lequel W est -CONR3R4;
● R3est -H, -(C1-C6)alkyle ou –(CH2)v-SO3H ;
● R4est -(CH2CH2O)q-(CH2)r-R5-, ou -(CHRc)r-R5-;
- R5est choisi parmi :
- Rcest choisi parmi -H, -CH2-SO3H ou -SO3H ;
- q est un entier allant de 1 à 12 ;
- r est un entier allant de 1 à 6 ;
- v est un entier allant de 1 à 6. - Conjugué selon l’une quelconque des revendications 3 à 5, dans lequel la tête d’accroche est un composé de formule (Ib) ou (Ib’):
(Ib’). - Conjugué selon la revendication 1, de formule (B) ou (C) :
dans laquelle u = 1, 2 ou 3 ;
- Conjugué selon la revendication 8, dans lequel la tête d’accroche est un composé de formule (II) :
dans laquelle :
● chaque A est le résidu d’un phényle ou d’un pyridyle ;
● chaque Y est une liaison directe, -CH2-, -O-, -S-, -CO-, -NH- ou -C(=NR1)- ;
● X1est choisi parmi :
et
● chaque Z est une liaison directe, -CH2-, -O-, -S-, -CO-, -NH- ou
-C(=NR1)- ;
● W est -ORa, -COR2, -CONR3R4ou -NR3COR4;
- Raest -(CH2CH2O)q-(CH2)r-R5-, -(CHRc)r-R5-, -CORb, -(CHRc)r-NHCO-(CH2CH2O)q-(CH2)r-R5-, -(CHRc)r-CONH-(CH2CH2O)q-(CH2)r-R5-, -(CH2CH2O)q-(CH2)r-NHCO-(CHRc)r-R5- ou -(CH2CH2O)q-(CH2)r-CONH-(CHRc)r-R5- ;
- Rbest -(CH2CH2O)q-(CH2)r-R5-, -O(CH2CH2O)q-(CH2)r-R5-, -(CHRc)r-R5-,
-O(CHRc)r-R5-,-(CHRc)r-NHCO-(CH2CH2O)q-(CH2)r-R5-, -(CHRc)r-CONH-(CH2CH2O)q-(CH2)r-R5-, -(CH2CH2O)q-(CH2)r-NHCO-(CHRc)r-R5- ou -(CH2CH2O)q-(CH2)r-CONH-(CHRc)r-R5- ;
- R1est -H, -OH ou -(C1-C6)alkyle ;
- R2est -(CH2CH2O)q-(CH2)r-R5-, -(CHRc)r-R5-, -O(CH2CH2O)q-(CH2)r-R5-,
-O(CHRc)r-R5-, -O(CHRc)r-NHCO-(CH2CH2O)q-(CH2)r-R5-, -O(CHRc)r-CONH-(CH2CH2O)q-(CH2)r-R5-, -O(CH2CH2O)q-(CH2)r-NHCO-(CHRc)r-R5- ou -O(CH2CH2O)q-(CH2)r-CONH-(CHRc)r-R5- ;
- R3est -H, -(C1-C6)alkyle ou –(CH2)v-SO3H ;
- R4est -(CH2CH2O)q-(CH2)r-R5-, -(CHRc)r-R5-, -(CHRc)r-NHCO-(CH2CH2O)q-(CH2)r-R5-, -(CHRc)r-CONH-(CH2CH2O)q-(CH2)r-R5-, -(CH2CH2O)q-(CH2)r-NHCO-(CHRc)r-R5- ou
-(CH2CH2O)q-(CH2)r-CONH-(CHRc)r-R5- ;
- R5est choisi parmi :
;
- chaque Rcest indépendamment -H, -CH2-SO3H ou -SO3H ;
- m et n sont chacun indépendamment l’un de l’autre un entier allant de 0 à 3 ;
- p est égal à 0, 1 ou 2 ;
- chaque q est indépendamment l’un de l’autre un entier allant de 1 à 24 ;
- chaque r est un indépendamment l’un de l’autre entier allant de 1 à 8 ;
- v est un entier allant de 1 à 6. - Conjugué selon l’une quelconque des revendications 8 ou 9, dans lequel l’espaceur est une liaison directe ou un groupe de formule –(R5-R6-R5’)s- dans laquelle :
● R5et R5’ sont différents l’un de l’autre et sont chacun choisis parmi :
;
● R6est -(CH2CH2O)q-(CH2)r-, -(CH2CH2O)q-(CH2)r-CO-R7-NH-(CH2CH2O)q-(CH2)r-,
-(CH2CH2O)q-(CH2)r-NH-R8-CO-(CH2CH2O)q-(CH2)r-, -(CH2)r-NHCO-(CHRc)r-,
-(CH2CH2O)q-(CH2)r-CONH-(CH2CH2O)q-(CH2)r-NHCO-(CH2CH2O)q-(CH2)r-,
-(CH2CH2O)q-(CH2)r-CONH-(CHRc)r-NHCO-(CH2CH2O)q-(CH2)r-, -(CH2CH2O)q-(CH2)r-NHCO-(CH2CH2O)q-(CH2)r-CONH-(CH2CH2O)q-(CH2)r- ou -(CH2CH2O)q-(CH2)r-NHCO-(CHRc)r-CONH-(CH2CH2O)q-(CH2)r- ;
- R7est une liaison directe, -NH-(CH2CH2O)q-(CH2)r-CO- ou -NH-(CHRc)r-CO- ;
- R8est une liaison directe, -CO-(CH2CH2O)q-(CH2)r-NH- ou -CO-(CHRc)r-NH- ;
- chaque Rcest choisi parmi -H, -CH2-SO3H ou -SO3H ;
- chaque q est un entier allant de 1 à 24 ;
- chaque r est un entier allant de 1 à 8 ;
- s est un entier allant de 1 à 10. - Conjugué selon l’une quelconque des revendications 8 à 10, dans lequel le bras de liaison est -CO-(CH2)t-R9-,ou -CH2-R10-, avec :
● t est un entier allant de 1 à 10 ;
● R9est -R5-, -CO-R7-NH-(CH2CH2O)q-(CH2)r-R5-, -NH-R8-CO-(CH2CH2O)q-(CH2)r-R5-, -CO-R7-NH-(CH2)r-R5-, -NH-R8-CO-(CH2)r-R5-, -CONH-(CH2CH2O)q-(CH2)r-NHCO-(CH2CH2O)q-(CH2)r-R5-; -CONH-(CHRc)r-NHCO-(CH2CH2O)q-(CH2)r-R5-, -NHCO-(CH2CH2O)q-(CH2)r-CONH-(CH2CH2O)q-(CH2)r-R5-; -NHCO-(CHRc)r-CONH-(CH2CH2O)q-(CH2)r-R5- ;
● R10est un groupe de formule :
dans laquelle
- R11est -(CH2)r-R5-, -CONH-(CH2)r-R5-, -NHCO-(CH2)r-R5-, -NH-(CH2)r-R5-, -CONH-(CH2CH2O)q-(CH2)r-R5-, -NHCO-(CH2CH2O)q-(CH2)r-R5-.
- R7est une liaison directe, -NH-(CH2CH2O)q-(CH2)r-CO- ou -NH-(CHRc)r-CO- ;
- R8est une liaison directe, -CO-(CH2CH2O)q-(CH2)r-NH- ou -CO-(CHRc)r-NH- ;
- R5a la définition donnée à la revendication 9 ;
- chaque Rcest choisi parmi -H, -CH2-SO3H ou -SO3H ;
- chaque q est un entier allant de 1 à 24 ;
- chaque r est un entier allant de 1 à 8. - Conjugué selon l’une quelconque des revendications 9-11, dans lequel chaque A est le résidu d’un pyridyle.
- Conjugué selon l’une quelconque des revendications 9-12, dans lequel chaque Y est choisi parmi une liaison directe, -CO- et -NH-.
- Conjugué selon l’une quelconque des revendications 9-13, dans lequel l’un des groupes Y et Z est -CO- et l’autre est -NH-.
- Conjugué selon l’une quelconque des revendications 9 à 14, dans lequel X1est de formule :
dans laquelle
● Z est -CO- ou -NH- ;
● m et n sont chacun indépendamment l’un de l’autre un entier allant de 0 à 3 ;
● p est égal à 0, 1 ou 2 ;
● W est -CONR3R4;
- R3est -H ou –(C1-C6)alkyle ;
- R4est -(CH2CH2O)q-(CH2)r-R5-, ou -(CHRc)r-R5- ;
- R5est choisi parmi :
;
- Rcest choisi parmi -H, -CH2-SO3H ou -SO3H ;
- q est un entier allant de 1 à 12 ;
- r est un entier allant de 1 à 6. - Conjugué selon l’une quelconque des revendications 9 à 15, dans lequel X1est un groupe :
choisi parmi :
;
● Z est -CO- ou -NH- ;
● W est -CONR3R4;
- R3est -H ou –(C1-C6)alkyle ;
- R4est -(CHRc)r-R5-, ou -(CH2CH2O)q-(CH2)r-R5- ;
- R5est choisi parmi :
;
- Rcest choisi parmi -H, -CH2-SO3H ou -SO3H ;
- q est un entier allant de 1 à 12 ;
- r est un entier allant de 1 à 6. - Conjugué selon l’une quelconque des revendications 9 à 15, dans lequel X1est choisi parmi :
- Conjugué selon l’une quelconque des revendications 9 à 17, dans lequel W est
-CONR3R4;
● R3est -H ou –(C1-C6)alkyle ;
● R4est -(CH2CH2O)q-(CH2)r-R5-, ou -(CHRc)r-R5-;
- R5est choisi parmi :
- Rcest choisi parmi -H, -CH2-SO3H ou -SO3H ;
- m et n sont chacun indépendamment l’un de l’autre un entier allant de 0 à 3 ;
- p est égal à 0, 1 ou 2 ;
- q est un entier allant de 1 à 12 ;
- r est un entier allant de 1 à 6. - Conjugué selon l’une quelconque des revendications 9 à 18, dans laquelle la tête d’accroche est un composé de formule (IIa), (IIa’), (IIb), (IIb’), (IIc) ou (IIc’) :
(IIa’) ;
(IIb) ;
(IIb’) ;
(IIc) ;
(IIc’). - Conjugué selon l’une quelconque des revendications 3 à 7 et 9 à 19, dans lequel la partie constituée par l’espaceur et le bras de liaison est représentée par l’une des formules (III) ou (IV) :
(IV). - Conjugué selon l’une quelconque des revendications 1 à 20, dans lequel le fragment d’anticorps est choisi parmi Fab, Fab’ et F(ab’)2, de préférence choisi parmi Fab et F(ab’)2.
- Conjugué selon l’une quelconque des revendications 1 à 21, dans lequel la protéase est spécifique de la région charnière des IgG1, IgG2, IgG3 ou IgG4, de préférence des IgG1.
- Conjugué selon l’une quelconque des revendications 1 à 22, dans lequel la protéase est choisie parmi IdeS, IdeZ, IdeE, IgdE, SeMac, de préférence IdeS.
- Conjugué selon l’une quelconque des revendications 1-7, ou 20-22, de formule (V) ou (VI) :
(VI). - Conjugué selon l’une quelconque des revendications 1-7, 20-22 ou 23, de formule (V’) ou (VI’) :
(VI’). - Composition comprenant un ou plusieurs conjugué(s) selon l’une quelconque des revendications 1 à 25.
- Conjugué selon l’une quelconque des revendications 1 à 25 ou composition selon la revendication 26, pour utilisation en tant que médicament.
- Conjugué selon l’une quelconque des revendications 1 à 25 ou composition selon la revendication 26, pour utilisation dans le traitement d’une maladie induite par des auto-anticorps.
- Conjugué pour utilisation selon la revendication 28, dans lequel la maladie auto-immune induite par des Immunoglobulines G est choisie parmi le purpura thrombopénique immunologique, le syndrome des anti-phospholipides, l’anémie hémolytique auto-immune, le syndrome de Wegener, les thrombopénies induites par un médicament, telles que les thrombopénies induites par l’héparine.
- Conjugué selon l’une quelconque des revendications 1 à 25 ou composition selon la revendication 26, pour utilisation dans le traitement d’une thrombopénie thrombotique induite par un virus respiratoire, tel qu’un coronavirus, de préférence le SARS-CoV-2.
- Conjugué selon l’une quelconque des revendications 1 à 25 ou composition selon la revendication 26, pour utilisation dans le traitement d’une thrombopénie thrombotique induite par une vaccination (TTIV), telle qu’une vaccination contre un coronavirus, de préférence le SARS-CoV-2.
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