FR3108501A1 - « Nouvelles cibles thérapeutiques à effet anti-inflammatoire et anti-interféron ». - Google Patents

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Benoit Schneider
Nassima BEKKADOUR
Vincent BAUDOUIN
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
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Universite Paris Cite
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
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Abstract

« Nouvelle s cible s thérapeutique s à effet anti-in flammatoire et anti-interféron  » La présente invention concerne un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 pour son utilisation en tant qu’agent anti-inflammatoire et anti-interféron. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 comme principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable. La présente invention concerne également l’utilisation de ladite une composition pharmaceutique dans la prévention et/ou le traitement des maladies inflammatoires, des infections virales et/ou bactériennes et des maladies auto-immunes.

Description

« Nouvelles cibles thérapeutiques à effet anti-inflammatoire et anti-interféron ».
La présente invention concerne un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 et son utilisation en tant qu’agent anti-inflammatoire et anti-interféron. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 et son utilisation dans la prévention et/ou le traitement des maladies inflammatoires, des infections virales et/ou bactériennes et des maladies auto-immunes.
Art antérieur
L’inflammation est un processus physiologique bénéfique pour l’organisme dans la mesure où elle est transitoire. Elle permet par exemple de lutter contre les infections bactériennes ou virales. Néanmoins, de nombreuses pathologies affectant plusieurs organes tels que l’intestin, le système nerveux central, l’appareil ostéo-articulaire, la peau, les poumons… sont associées à une inflammation chronique des tissus. L’inflammation chronique altère l’homéostasie des tissus, conduisant à des anomalies fonctionnelles comme des troubles de la digestion, l’amplification de maladies neurologiques ou neurodégénératives, un handicap moteur, des lésions cutanées, une insuffisance respiratoire… L’inflammation chronique des tissus résulte de la production continue de cytokines inflammatoires (TNFα, interleukines, interférons) par les cellules de l’immunité ou cellules apparentées (cellules de la microglie dans le système nerveux central) qui mène à la détérioration des cellules sensibles aux facteurs inflammatoires. Très peu de médicaments (stéroïdiens et non-stéroïdiens) permettent actuellement de contenir la réponse inflammatoire (aspirine, ibuprofène, paracétamol, corticoïdes) dont certains génèrent des effets secondaires non négligeables chez l’homme.
Par conséquent, il apparaît nécessaire de disposer de nouvelles compositions capables de contenir la réponse inflammatoire, notamment en empêchant ou bloquant la synthèse des cytokines inflammatoires, afin de prévenir et /ou traiter les maladies inflammatoires, les infections virales et/ou bactériennes et les maladies auto-immunes, tout en diminuant les risques d’effets secondaires, lorsqu'elles sont administrées au patient.
De manière tout à fait surprenante, les inventeurs ont montré que les inhibiteurs du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 sont capables d’empêcher et/ou d’inhiber et/ou de bloquer la synthèse des cytokines inflammatoires, tels que le facteur de nécrose tumoral alpha (TNFα), l’interleukine 1α (IL-1α) et l’interleukine 6 (IL-6) mais également les différents sous types d’interférons (IFN), tels que l’interféron alpha (type I), de l’interféron gamma (type II) et de l’interféron lambda (type III).
Ainsi la présente invention a pour objet un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 pour son utilisation en tant qu’agent anti-inflammatoire et anti-interféron.
Les kinases ROCK et PDK1 sont connues pour jouer un rôle délétère dans les maladies neurodégénératives à prions et d’Alzheimer. Dans les neurones malades, la suractivation des kinases ROCK et PDK1 annule l’activité cytoprotectrice d’une autre enzyme, la métalloprotéase TACE, en stimulant le déplacement de TACE depuis la surface cellulaire vers des compartiments intracellulaires vésiculaires. TACE internalisée perd sa fonction de clivage vis-à-vis de récepteurs TNF (TNFR) fixant une molécule de l’inflammation, le TNFα. Le récepteur au TNF (TNFR) s’accumule à la membrane plasmique des neurones malades, ce qui les rend très vulnérables au stress TNFα qui s’applique sur les neurones malades dans un contexte neurodégénératif. L’inhibition pharmacologique de la protéine kinase ROCK ou de la protéine kinase PDK1 permet de ré-adresser TACE à la membrane plasmique, où elle récupère son activité de clivage vis-à-vis de récepteurs TNF. Cela a pour effet de désensibiliser les neurones malades des effets toxiques du TNFα et ainsi d’augmenter la survie des neurones.
Au sens de la présente, on entend par «inhibiteur», un composé capable d’inhiber ou de bloquer ou de neutraliser l'expression de l'activité métabolique ciblée ; l'activité métabolique étant plus faible, voire nulle en présence de l’inhibiteur. Avantageusement, l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 induit une diminution de l'expression de l'activité des protéines kinases ROCK et PDK1 en stimulant la dissociation du complexe ROCK-PDK1. Avantageusement, l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 est neutralisant. En particulier, il inhibe ou neutralise la fonction biologique du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1, ce qui a pour conséquence de rediriger la métalloprotéase TACE à la surface cellulaire, où elle récupère son activité de clivage protecteur vis-à-vis de TNFR, protégeant les cellules du stress inflammatoire TNFα. La capacité de neutralisation de l’inhibiteur peut être testée par un test standard, notamment en mesurant la capacité de l’inhibiteur à dissocier le complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 et réduire l’activité enzymatique des kinases ROCK et PDK1 (IC50). Avantageusement, l’inhibiteur présente une IC50 comprise entre 11nM et 30nM.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l’invention, les inhibiteurs du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 permettent l’inhibition de manière sélective de l’interaction entre les protéines kinases ROCK et PDK1. Avantageusement, les inventeurs ont montré que l’inhibition de manière sélective de l’interaction entre les protéines kinases ROCK et PDK1 empêche aussi la synthèse des cytokines inflammatoires (TNFα, Interleukines 1 et 6 (IL-1 et IL6) et des interférons), montrant un effet bénéfique des inhibiteurs de ROCK ou PDK1 selon l’invention vis-à-vis du stress inflammatoire sans impact toxique.
Au sens de la présente invention, on entend par « agent anti-inflammatoire », un agent capable d’empêcher et/ou de bloquer et/ou d’inhiber la synthèse des cytokines inflammatoires, et en particulier un agent capable d’empêcher et/ou de bloquer et/ou d’inhiber la synthèse du facteur de nécrose tumoral alpha (TNFα), de l’interleukine 1α (IL-1α) et de l’interleukine 6 (IL-6).
Au sens de la présente invention, on entend par « agent anti-interféron », un agent capable d’empêcher et/ou de bloquer et/ou d’inhiber la synthèse des interférons (IFN), et en particulier un agent capable d’empêcher et/ou de bloquer et/ou d’inhiber la synthèse de l’interféron alpha (type I), de l’interféron gamma (type II) et de l’interféron lambda (type III).
Au sens de la présente invention, on entend par « agent anti-inflammatoire et agent anti-interféron », un agent capable d’empêcher et/ou de bloquer et/ou d’inhiber la synthèse des cytokines inflammatoires et en particulier un agent capable d’empêcher et/ou de bloquer et/ou d’inhiber la synthèse du facteur de nécrose tumoral alpha (TNFα), de l’interleukine 1α (IL-1α), de l’interleukine 6 (IL-6), de l’interféron alpha (type I), de l’interféron gamma (type II) et de l’interféron lambda (type III).
Dans un mode de réalisation avantageux de l’invention, l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 est choisi parmi un inhibiteur de la protéine kinase ROCK, un inhibiteur de la protéine kinase PDK1, un agent dissociant le complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 et une combinaison de ceux-ci.
Au sens de la présente, on entend par «inhibiteur de la protéine kinase ROCK», un composé capable d’inhiber ou de bloquer ou de neutraliser l'expression de l'activité métabolique de la protéine kinase ROCK. Avantageusement, la capacité de l’inhibiteur à neutraliser la protéine kinase ROCK (IC50) est comprise entre 11nM et 30nM. Au sens de la présente, on entend par «inhibiteur de la protéine kinase PDK1», un composé capable d’inhiber ou de bloquer ou de neutraliser l'expression de l'activité métabolique de la protéine kinase PDK1. Avantageusement, la capacité de l’inhibiteur à neutraliser la protéine kinase PDK1 (IC50) est comprise entre 11nM et 30nM. Au sens de la présente, on entend par «agent dissociant le complexe de protéines kinases ROCK-PDK1», un agent intercalant capable de dissocier le complexe de protéines kinases ROCK-PDK1, se fixant dans la zone d’interaction entre les protéines kinases ROCK-PDK1, entrainant un clash stérique et séparant la protéine kinase ROCK de la protéine kinase PDK1.
Au sens de la présente invention, on entend par « combinaison », un mélange d’au moins deux inhibiteurs du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1, lesdits inhibiteurs du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 pouvant être des inhibiteurs différents mais appartenant à la même classe d’inhibiteurs (par exemple : inhibiteurs de la protéine kinase ROCK, inhibiteurs de la protéine kinase PDK1 ou agents dissociant le complexe de protéines kinases ROCK-PDK1) ou des inhibiteurs appartenant à des classes d’inhibiteurs différentes.
Dans un mode de réalisation particulier, l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 selon l’invention peut être une combinaison d’au moins deux inhibiteurs de la protéine kinase ROCK différents, avantageusement au moins trois inhibiteurs de la protéine kinase ROCK différents, avantageusement au moins quatre inhibiteurs de la protéine kinase ROCK différents, avantageusement au moins cinq inhibiteurs de la protéine kinase ROCK différents, avantageusement au moins six inhibiteurs de la protéine kinase ROCK différents, ou plus.
Dans un autre mode de réalisation particulier, l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 selon l’invention peut être une combinaison d’au moins deux inhibiteurs de la protéine kinase PDK1 différents, avantageusement au moins trois inhibiteurs de la protéine kinase PDK1 différents, avantageusement au moins quatre inhibiteurs de la protéine kinase PDK1 différents, avantageusement au moins cinq inhibiteurs de la protéine kinase PDK1 différents, avantageusement au moins six inhibiteurs de la protéine kinase PDK1 différents, ou plus.
Dans un autre mode de réalisation particulier, l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 selon l’invention peut être une combinaison d’au moins deux agents dissociant le complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 différents, avantageusement au moins trois agents dissociant le complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 différents, avantageusement au moins quatre agents dissociant le complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 différents, avantageusement au moins cinq agents dissociant le complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 différents, avantageusement au moins six agents dissociant le complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 différents, ou plus.
Dans un autre mode de réalisation particulier, l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 selon l’invention peut être une combinaison d’au moins un inhibiteur de la protéine kinase ROCK et d’au moins un inhibiteur de la protéine kinase PDK1.
Dans un autre mode de réalisation particulier, l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 selon l’invention peut être une combinaison d’au moins un inhibiteur de la protéine kinase ROCK et d’au moins un agent dissociant le complexe de protéines kinases ROCK-PDK1.
Dans un autre mode de réalisation particulier, l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 selon l’invention peut être une combinaison d’au moins un inhibiteur de la protéine kinase PDK1 et d’au moins un agent dissociant le complexe de protéines kinases ROCK-PDK1.
Dans un autre mode de réalisation particulier, l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 selon l’invention peut être une combinaison d’au moins un inhibiteur de la protéine kinase ROCK, d’au moins un inhibiteur de la protéine kinase PDK1 et d’au moins un agent dissociant le complexe de protéines kinases ROCK-PDK1.
Dans un mode de réalisation avantageux de l’invention, l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 est choisi parmi les composés de formule (I) à (XIV) :
(I)
ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables
(II)
ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables.
(III)
ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables
(IV)
ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables.
(V)
ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables
(VI)
ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables.
(VII)
ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables
(VIII)
ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables,
(IX)
ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables,
(X)
ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables,
(XI)
ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables,
(XII)
ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables,
(XIII)
ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables,
(XIV)
ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables.
Avantageusement, les composés de formules (I) à (VI) sont des inhibiteurs de la protéine kinase PDK1. Avantageusement, le composé de formule (I) est le composé BX320. Avantageusement, le composé de formule (II) est le composé BX517. Avantageusement, le composé de formule (III) est le composé BX795. Avantageusement, le composé de formule (IV) est le composé BX912. Avantageusement, le composé de formule (V) est le composé GSK2334470. Avantageusement, le composé de formule (VI) est le composé MP7.
Avantageusement, les composés de formules (VII) à (X) sont des inhibiteurs de la protéine kinase ROCK. Avantageusement, le composé de formule (VII) est le composé Y-27632. Avantageusement, le composé de formule (VIII) est le diméthylfasudil. Avantageusement, le composé de formule (IX) est le fasudil. Avantageusement, le composé de formule (X) est l’hydroxyfasudil.
Avantageusement, les composés de formules (XI) à (XIV) sont des agents dissociant le complexe de protéines kinases ROCK-PDK1.
Avantageusement, les inventeurs ont montré que l’inhibition de la protéine kinase ROCK par le composé de formule (VII) ou le composé de formule (VIII) rétablit un niveau « normal » de TNFα dans le milieu de culture des neurones infectés par les prions. Ces résultats montrent que l’inhibition de la kinase ROCK s’oppose à la production/sécrétion d’un facteur pro-inflammatoire, le TNFα.
Avantageusement, les inventeurs ont également montré que l’incubation de cellules mononucléées du sang périphérique humain avec un inhibiteur de la protéine kinase ROCK choisi parmi le composé de formule (VII) ou le composé de formule (VIII), avant d’être stimulées avec un activateur (R848) des Toll-Like Recepteurs (TLR) 7/8 pour mimer une infection par un virus à ARN simple brin, inhibe la production de TNFα induite par la stimulation TLR7/8, mais également la production de cytokines pro-inflammatoire, telles que IL-6, IL-1 et les interférons induite par la stimulation TLR7/8.
Avantageusement, les inventeurs ont également montré que l’incubation de monocytes purifiés humaines avec un inhibiteur de la protéine kinase PDK1 ( composé de formule (IV)), avant d’être stimulées avec un activateur des Toll-Like Recepteurs (TLR) 2/4 pour mimer une infection bactérienne, inhibe la production de TNFα induite par la stimulation TLR2/4, mais également la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires sur des cellules mononuclées du sang périphérique humain, telles que IL-6, IL-1, GM-CSF et les interférons induite par la stimulation des TLR4 par le lipopolysaccharide (LPS) ou des TLR2 par les acides lipoteichoïques, deux agents bactériens inducteurs d’une réponse inflammatoire.
Ainsi, les inventeurs ont montré de manière tout à fait surprenante que l’utilisation d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1, en particulier un inhibiteur de la protéine kinase ROCK ou un inhibiteur de la protéine kinase PDK1 a un effet préventif sur l’augmentation de production de cytokines inflammatoires induite par la stimulation de TLR2/4 ou TLR7/8.
Ainsi, les inventeurs ont montré de manière tout à fait surprenante que l’utilisation d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1, en particulier un inhibiteur de la protéine kinase ROCK ou un inhibiteur de la protéine kinase PDK1 a un effet curatif sur la production d’interféron induite par la stimulation de TLR2/4 ou TLR7/8.
Les inhibiteurs du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 selon l’invention peuvent être utilisés sous la forme d’un sel pharmaceutiquement acceptable et peuvent comprendre des sels, des hydrates et des solvates préparés selon des procédés classiques, bien connus de l’homme du métier. À titre d’exemples, on peut notamment citer les sels dérivés d’acides carboxyliques, tels que les carboxylate (COO-), mais également les sulfonates (-SO3-), les phosphonates (P032-), les ammoniums quaternaires (NR4+) ou les sulfonamines (SO2-NH3+). Avantageusement, les sels appropriés comprennent les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement ou physiologiquement acceptables. Avantageusement, les sels appropriés comprennent des sels d’addition d’acide formés avec divers acides libres pharmaceutiquement ou physiologiquement acceptables. Des exemples d’acides peuvent comprendre, sans s'y limiter, l'acide chlorhydrique, l'acide bromique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide citrique, l'acide acétique, l'acide lactique, l’acide tartrique, l’acide fumarique, l’acide formique, l’acide propionique, l’acide oxalique, l’acide trifluoroacétique, l’acide méthanesulfonique, l’acide benzènesulfonique, l’acide maléique, l’acide benzoïque, l’acide gluconique, l’acide glycolique, l’acide succinique, l’acide 4-morpholineéthanesulfonique, l’acide camphorsulfonique, l'acide nitrobenzènesulfonique, l'acide hydroxy-O-sulfonique, l'acide 4-toluènesulfonique, l'acide couteau ruktu, l'acide EMBO, l'acide glutamique, l'acide aspartique, etc.
De plus, des sels métalliques pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés en utilisant des bases. Par exemple, des sels de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux peuvent être obtenus en dissolvant le composé dans un excès d'une solution d'hydroxyde de métal alcalin ou d'hydroxyde de métal alcalino-terreux, en filtrant les sels de composé non dissous et en évaporant et en séchant le filtrat. Ici, les sels de sodium, de potassium, de lithium, de césium, de magnésium ou de calcium sont des sels métalliques pharmaceutiquement appropriés, mais non limités à ceux-ci. De plus, des sels d'argent correspondant aux sels métalliques peuvent être obtenus en faisant réagir des métaux alcalins ou des métaux alcalino-terreux avec des sels d'argent appropriés (par exemple des nitrates). On peut également citer les ammoniums (NH4+) ou des amines sous forme ammonium telles que la diéthylamine (EDTA), la pyrrolidine, la pipéridine et la pyridine.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l’invention, l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 est le composé de formule (IV)
(IV)
ou un sel pharmaceutique acceptable de celui-ci.
Un autre aspect de la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant au moins un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 tel que décrit précédemment ou un sel pharmaceutique acceptable de celui-ci, comme principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou un support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Avantageusement, au moins un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 est choisi parmi un inhibiteur de la protéine kinase ROCK, un inhibiteur de la protéine kinase PDK1 et un agent dissociant le complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 ou une combinaison de ceux-ci.
Dans un mode de réalisation particulier, la composition pharmaceutique comprend au moins un inhibiteur de protéines kinases ROCK tel que décrit précédemment ou un sel pharmaceutique acceptable de celui-ci, comme principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou un support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Avantageusement, la composition pharmaceutique selon l’invention peut comprendre une combinaison d’au moins deux inhibiteurs de la protéine kinase ROCK différents, avantageusement au moins trois inhibiteurs de la protéine kinase ROCK différents, avantageusement au moins quatre inhibiteurs de la protéine kinase ROCK différents, avantageusement au moins cinq inhibiteurs de la protéine kinase ROCK différents, avantageusement au moins six inhibiteurs de la protéine kinase ROCK différents, ou plus.
Dans un autre mode de réalisation particulier, la composition pharmaceutique comprend au moins un inhibiteur de protéines kinases PDK1 tel que décrit précédemment ou un sel pharmaceutique acceptable de celui-ci, comme principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou un support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Avantageusement, la composition pharmaceutique selon l’invention peut comprendre une combinaison d’au moins deux inhibiteurs de la protéine kinase PDK1 différents, avantageusement au moins trois inhibiteurs de la protéine kinase PDK1 différents, avantageusement au moins quatre inhibiteurs de la protéine kinase PDK1 différents, avantageusement au moins cinq inhibiteurs de la protéine kinase PDK1 différents, avantageusement au moins six inhibiteurs de la protéine kinase PDK1 différents, ou plus.
Dans un autre mode de réalisation particulier, la composition pharmaceutique comprend au moins un agent dissociant le complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 tel que décrit précédemment ou un sel pharmaceutique acceptable de celui-ci, comme principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou un support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Avantageusement, la composition pharmaceutique selon l’invention peut comprendre une combinaison d’au moins deux agents dissociant le complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 différents, avantageusement au moins trois agents dissociant le complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 différents, avantageusement au moins quatre agents dissociant le complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 différents, avantageusement au moins cinq agents dissociant le complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 différents, avantageusement au moins six agents dissociant le complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 différents, ou plus.
Dans un autre mode de réalisation particulier, la composition pharmaceutique comprend une combinaison comprenant au moins un inhibiteur de protéines kinases ROCK et au moins un inhibiteur de protéines kinases PDK1 ou un de leurs sels pharmaceutiques acceptables tels que décrit précédemment, comme principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou un support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Dans un autre mode de réalisation particulier, la composition pharmaceutique comprend une combinaison comprenant au moins un inhibiteur de protéines kinases ROCK et au moins un agent dissociant le complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 ou un de leurs sels pharmaceutiques acceptables tels que décrit précédemment, comme principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou un support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Dans un autre mode de réalisation particulier, la composition pharmaceutique comprend une combinaison comprenant au moins un inhibiteur de protéines kinases PDK1 et au moins un agent dissociant le complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 ou un de leurs sels pharmaceutiques acceptables tels que décrit précédemment, comme principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou un support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Dans un autre mode de réalisation particulier, la composition pharmaceutique comprend une combinaison comprenant au moins un inhibiteur de protéines kinases ROCK, au moins un inhibiteur de protéines kinases PDK1 et au moins un agent dissociant le complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 ou un de leurs sels pharmaceutiques acceptables tels que décrit précédemment, comme principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou un support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Dans un mode de réalisation particulier, l’invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une quantité pharmaceutiquement active d’au moins un inhibiteur de protéines kinases ROCK ou un sel pharmaceutique acceptable de celui-ci tel que décrit précédemment et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou un support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Avantageusement, la composition pharmaceutique selon l’invention peut comprendre une combinaison d’au moins deux inhibiteurs de la protéine kinase ROCK différents, avantageusement au moins trois inhibiteurs de la protéine kinase ROCK différents, avantageusement au moins quatre inhibiteurs de la protéine kinase ROCK différents, avantageusement au moins cinq inhibiteurs de la protéine kinase ROCK différents, avantageusement au moins six inhibiteurs de la protéine kinase ROCK différents, ou plus.
Dans un autre mode de réalisation particulier, l’invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une quantité pharmaceutiquement active d’au moins un inhibiteur de protéines kinases PDK1 ou un sel pharmaceutique acceptable de celui-ci tel que décrit précédemment et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou un support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Avantageusement, la composition pharmaceutique selon l’invention peut comprendre une combinaison d’au moins deux inhibiteurs de la protéine kinase PDK1 différents, avantageusement au moins trois inhibiteurs de la protéine kinase PDK1 différents, avantageusement au moins quatre inhibiteurs de la protéine kinase PDK1 différents, avantageusement au moins cinq inhibiteurs de la protéine kinase PDK1 différents, avantageusement au moins six inhibiteurs de la protéine kinase PDK1 différents, ou plus.
Dans un autre mode de réalisation particulier, l’invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une quantité pharmaceutiquement active d’au moins un agent dissociant le complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 ou un sel pharmaceutique acceptable de celui-ci tel que décrit précédemment et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou un support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Avantageusement, la composition pharmaceutique selon l’invention peut comprendre une combinaison d’au moins deux agents dissociant le complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 différents, avantageusement au moins trois agents dissociant le complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 différents, avantageusement au moins quatre agents dissociant le complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 différents, avantageusement au moins cinq agents dissociant le complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 différents, avantageusement au moins six agents dissociant le complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 différents, ou plus.
Dans un autre mode de réalisation particulier, l’invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une quantité pharmaceutiquement active d’une combinaison comprenant au moins un inhibiteur de protéines kinases ROCK et au moins un inhibiteur de protéines kinases PDK1 tels que décrits précédemment ou un de leurs sels pharmaceutiques acceptables et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou un support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Dans un autre mode de réalisation particulier, l’invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une quantité pharmaceutiquement active d’une combinaison comprenant au moins un inhibiteur de protéines kinases ROCK et au moins un agent dissociant le complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 tels que décrits précédemment ou un de leurs sels pharmaceutiques acceptables et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou un support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Dans un autre mode de réalisation particulier, l’invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une quantité pharmaceutiquement active d’une combinaison comprenant au moins un inhibiteur de protéines kinases PDK1 et au moins un agent dissociant le complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 tels que décrits précédemment ou un de leurs sels pharmaceutiques acceptables et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou un support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Dans un autre mode de réalisation particulier, l’invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une quantité pharmaceutiquement active d’une combinaison comprenant au moins un inhibiteur de protéines kinases ROCK, au moins un inhibiteur de protéines kinases PDK1 et au moins un agent dissociant le complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 tels que décrits précédemment ou un de leurs sels pharmaceutiques acceptables et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou un support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de la présente invention, la composition pharmaceutique comprenant l’au moins un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 tel que défini précédemment est particulièrement efficace pour la prévention et/ou le traitement des maladies inflammatoires, des infections virales et des maladies auto-immunes.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de la présente invention, la composition pharmaceutique comprenant l’au moins un inhibiteur de protéines kinases ROCK ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci tel que défini précédemment est particulièrement efficace pour la prévention et/ou le traitement des maladies inflammatoires, des infections virales et des maladies auto-immunes. Avantageusement, la composition pharmaceutique selon l’invention peut comprendre une combinaison d’au moins deux inhibiteurs de la protéine kinase ROCK différents, avantageusement au moins trois inhibiteurs de la protéine kinase ROCK différents, avantageusement au moins quatre inhibiteurs de la protéine kinase ROCK différents, avantageusement au moins cinq inhibiteurs de la protéine kinase ROCK différents, avantageusement au moins six inhibiteurs de la protéine kinase ROCK différents, ou plus.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de la présente invention, la composition pharmaceutique comprenant l’au moins un inhibiteur de protéines kinases PDK1 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci tel que défini précédemment est particulièrement efficace pour la prévention et/ou le traitement des maladies inflammatoires, des infections virales et des maladies auto-immunes. Avantageusement, la composition pharmaceutique selon l’invention peut comprendre une combinaison d’au moins deux inhibiteurs de la protéine kinase PDK1 différents, avantageusement au moins trois inhibiteurs de la protéine kinase PDK1 différents, avantageusement au moins quatre inhibiteurs de la protéine kinase PDK1 différents, avantageusement au moins cinq inhibiteurs de la protéine kinase PDK1 différents, avantageusement au moins six inhibiteurs de la protéine kinase PDK1 différents, ou plus.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de la présente invention, la composition pharmaceutique comprenant l’au moins un agent dissociant le complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci tel que défini précédemment est particulièrement efficace pour la prévention et/ou le traitement des maladies inflammatoires, des infections virales et des maladies auto-immunes. Avantageusement, la composition pharmaceutique selon l’invention peut comprendre une combinaison d’au moins deux agents dissociant le complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 différents, avantageusement au moins trois agents dissociant le complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 différents, avantageusement au moins quatre agents dissociant le complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 différents, avantageusement au moins cinq agents dissociant le complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 différents, avantageusement au moins six agents dissociant le complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 différents, ou plus.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de la présente invention, la composition pharmaceutique comprenant la combinaison comprenant au moins un inhibiteur de protéines kinases ROCK et au moins un inhibiteur de protéines kinases PDK1 ou un de leurs sels pharmaceutique acceptables, tels que décrit précédemment, est particulièrement efficace pour la prévention et/ou le traitement des maladies inflammatoires, des infections virales et des maladies auto-immunes.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de la présente invention, la composition pharmaceutique comprenant la combinaison comprenant au moins un inhibiteur de protéines kinases ROCK et au moins un agent dissociant le complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 ou un de leurs sels pharmaceutique acceptables, tels que décrit précédemment, est particulièrement efficace pour la prévention et/ou le traitement des maladies inflammatoires, des infections virales et des maladies auto-immunes.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de la présente invention, la composition pharmaceutique comprenant la combinaison comprenant au moins un inhibiteur de protéines kinases PDK1et au moins un agent dissociant le complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 ou un de leurs sels pharmaceutique acceptables, tels que décrit précédemment, est particulièrement efficace pour la prévention et/ou le traitement des maladies inflammatoires, des infections virales et des maladies auto-immunes.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de la présente invention, la composition pharmaceutique comprenant la combinaison comprenant au moins un inhibiteur de protéines kinases ROCK, au moins un inhibiteur de protéines kinases PDK1 et au moins un agent dissociant le complexe de protéines kinases ROCK-PDK1, ou un de leurs sels pharmaceutique acceptables, tels que décrit précédemment, est particulièrement efficace pour la prévention et/ou le traitement des maladies inflammatoires, des infections virales et des maladies auto-immunes.
Dans un mode de réalisation selon l’invention, le patient peut être un humain. Dans un autre mode de réalisation de l’invention, le patient peut être un animal non-humain, en particulier un chien, un chat, un cheval, une vache, un cochon, un mouton, une chèvre ou un primate.
Selon des modes de réalisation qui impliquent l'administration à un patient nécessitant un traitement, une quantité thérapeutiquement efficace d’au moins un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 selon l’invention, telle que fournie ici, "thérapeutiquement efficace" ou "une quantité efficace pour traiter" ou "efficace sur le plan pharmaceutique", la quantité d’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 ou d'une composition nécessaire pour inhiber ou inverser une maladie (par exemple, pour traiter l’inflammation, des infections virales et des maladies auto-immunes). La détermination d'une quantité thérapeutiquement efficace dépend spécifiquement de facteurs tels que la toxicité et l'efficacité du médicament. Ces facteurs différeront en fonction d'autres facteurs tels que la puissance, la biodisponibilité relative, le poids corporel du patient, la gravité des effets indésirables et le mode d'administration préféré. La toxicité peut être déterminée en utilisant des procédés bien connus dans la technique. L'efficacité peut être déterminée en utilisant les mêmes indications. L'efficacité peut être mesurée par une diminution de l’inflammation ou de l’infection, par exemple dans un modèle d’arthrite juvénile idiopathique. Une quantité pharmaceutiquement efficace est donc une quantité que le clinicien considère comme tolérable sur le plan toxicologique, mais efficace.
Le dosage peut être ajusté de manière appropriée pour obtenir le médicament souhaité (par exemple, un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 de l'invention) à des niveaux locaux ou systémiques, en fonction du mode d'administration. Dans le cas où la réponse chez un patient est insuffisante à de telles doses, des doses encore plus élevées (ou des doses efficaces plus élevées par une voie d'administration différente et plus localisée) peuvent être utilisées dans la mesure où la tolérance du patient le permet. Des doses multiples par jour peuvent également être utilisées pour atteindre des taux systémiques appropriés de l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 selon l’invention. Des niveaux systémiques appropriés peuvent être déterminés, par exemple, par la mesure du taux plasmatique maximal ou prolongé du patient. "Dose" et "dosage" sont utilisés ici de manière interchangeable.
Dans un mode de réalisation avantageux de l’invention, la quantité d’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 selon l’invention ou de composition pharmaceutique comprenant au moins un ’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 en tant que principe actif administrée à un patient est de 0,5 mg à 30 mg par kg de poids corporel, en fonction de l'intensité de l’inflammation. Dans un mode de réalisation avantageux de l’invention, la quantité d’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 selon l’invention ou de composition pharmaceutique comprenant au moins un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 en tant que principe actif administrée à un patient est de 0,5 mg à 30 mg par kg de poids corporel, en fonction de l'intensité de l’infection. Bien entendu, cette dose unitaire peut être répétée si nécessaire.
Dans un mode de réalisation avantageux, la composition pharmaceutique selon l’invention est administrée au patient à raison d’une, deux, trois, quatre, cinq, six ou sept fois par semaine.
Avantageusement, la composition pharmaceutique selon l’invention est administrée au patient à raison de sept fois par semaine, soit une administration par jour pendant sept jours consécutifs. Avantageusement, la composition pharmaceutique selon l’invention est administrée au patient à raison de six fois par semaine. Avantageusement, la composition pharmaceutique selon l’invention est administrée au patient à raison de cinq fois par semaine. Avantageusement, la composition pharmaceutique selon l’invention est administrée au patient à raison de quatre fois par semaine. Avantageusement, la composition pharmaceutique selon l’invention est administrée au patient à raison de trois fois par semaine. Avantageusement, la composition pharmaceutique selon l’invention est administrée au patient à raison de deux fois par semaine. Avantageusement, la composition pharmaceutique selon l’invention est administrée au patient à raison d’une fois par semaine.
Dans un mode de réalisation avantageux de l’invention, les compositions pharmaceutiques fournies sont utilisées pour des applications in vivo. En fonction du mode d'administration prévu in vivo, les compositions pharmaceutiques utilisées peuvent être sous la forme posologique solide, semi-solide ou liquide telle que, par exemple, comprimés, pilules, poudres, capsules, gels, pommades, liquides, suspensions. De préférence, les compositions pharmaceutiques sont administrées sous des formes posologiques unitaires appropriées pour une administration unique de doses précises. Les compositions pharmaceutiques peuvent également comprendre, en fonction de la formulation souhaitée, au moins un support ou diluant pharmaceutiquement acceptable, qui sont définis comme des véhicules à base aqueuse couramment utilisés pour formuler des compositions pharmaceutiques pour une administration animale ou humaine. Le diluant est choisi de manière à ne pas affecter l'activité biologique de l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 selon l’invention. Des exemples de tels diluants sont l'eau distillée, le sérum physiologique, la solution de Ringer, la solution de dextrose et la solution de Hank. De plus, la composition pharmaceutique peut également comprendre d'autres agents médicinaux, agents pharmaceutiques, supports, adjuvants, stabilisants non toxiques, non thérapeutiques, non immunogènes, etc. Des quantités efficaces d'un tel diluant ou véhicule sont des quantités efficaces pour obtenir une solution pharmaceutiquement acceptable en termes de formulation, solubilité des composants, activité biologique, etc. Dans certains modes de réalisation, les compositions pharmaceutiques fournies ici sont stériles.
On peut envisager de formuler au moins un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 selon la présente invention à raison de 0,5 à 98% en poids, exprimé en poids, voire plus, par rapport au poids total de la composition pharmaceutique considérée.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de la présente invention, la composition pharmaceutique selon l'invention comprend uniquement au moins un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1, en tant que principe actif unique.
Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 de la composition pharmaceutique est choisi parmi les composés de formule (I) à (XIV) :
(I)
ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables
(II)
ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables.
(III)
ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables
(IV)
ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables.
(V)
ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables
(VI)
ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables.
(VII)
ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables
(VIII)
ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables,
(IX)
ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables,
(X)
ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables,
(XI)
ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables,
(XII)
ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables,
(XIII)
ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables,
(XIV)
ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l’invention, la composition pharmaceutique comprend l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 de formule (I) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en tant que principe actif unique
(I)
ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou un support ou un diluant ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable pharmaceutiquement acceptable.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l’invention, la composition pharmaceutique comprend l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 de formule (II) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en tant que principe actif unique
(II)
ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou un support ou un diluant ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable pharmaceutiquement acceptable.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l’invention, la composition pharmaceutique comprend l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 de formule (III) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en tant que principe actif unique
(III)
ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou un support ou un diluant ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable pharmaceutiquement acceptable.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l’invention, la composition pharmaceutique comprend l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 de formule (IV) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en tant que principe actif unique
(IV)
ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou un support ou un diluant ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable pharmaceutiquement acceptable.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l’invention, la composition pharmaceutique comprend l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 de formule (V) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en tant que principe actif unique
(V)
ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou un support ou un diluant ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable pharmaceutiquement acceptable.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l’invention, la composition pharmaceutique comprend l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 de formule (VI) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en tant que principe actif unique
(VI)
ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou un support ou un diluant ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable pharmaceutiquement acceptable.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l’invention, la composition pharmaceutique comprend l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 de formule (VII) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en tant que principe actif unique
(VII)
ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou un support ou un diluant ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable pharmaceutiquement acceptable.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l’invention, la composition pharmaceutique comprend l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 de formule (VIII) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en tant que principe actif unique
(VIII)
ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou un support ou un diluant ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable pharmaceutiquement acceptable.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l’invention, la composition pharmaceutique comprend l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 de formule (IX) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en tant que principe actif unique
(IX)
ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou un support ou un diluant ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable pharmaceutiquement acceptable.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l’invention, la composition pharmaceutique comprend l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 de formule (X) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en tant que principe actif unique
(X)
ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou un support ou un diluant ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable pharmaceutiquement acceptable.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l’invention, la composition pharmaceutique comprend l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 de formule (XI) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en tant que principe actif unique
(XI)
ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou un support ou un diluant ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable pharmaceutiquement acceptable.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l’invention, la composition pharmaceutique comprend l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 de formule (XII) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en tant que principe actif unique
(XII)
ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou un support ou un diluant ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable pharmaceutiquement acceptable.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l’invention, la composition pharmaceutique comprend l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 de formule (XIII) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en tant que principe actif unique
(XIII)
ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou un support ou un diluant ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable pharmaceutiquement acceptable.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l’invention, la composition pharmaceutique comprend l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 de formule (XIV) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en tant que principe actif unique
(XIV)
ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou un support ou un diluant ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable pharmaceutiquement acceptable.
Dans un mode de réalisation avantageux, la composition pharmaceutique selon l’invention comprend en outre au moins un second principe actif. Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l’invention, l’au moins un second principe actif peut interagir de manière synergique avec l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 selon l’invention. Avantageux, le second principe actif peut être un corticostéroïde, avantageusement la prednisone.
Dans un mode de réalisation avantageux de l’invention, lorsque la composition pharmaceutique comprend un second principe actif, la composition pharmaceutique est adaptée pour une administration simultanée ou une administration séquentielle de l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 selon l’invention et du second principe actif.
Au sens de la présente invention, on entend par « administration simultanée », une administration de l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 selon l’invention et du second principe actif en même temps, au même moment, à un patient en des quantités thérapeutiquement efficaces pour permettre l’effet synergique de la composition pharmaceutique. Cela ne signifie pas pour autant que l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 selon l’invention et le second principe actif sont nécessairement administrés sous la forme d'un mélange ; ils peuvent en effet être administrés simultanément mais séparément, sous la forme de compositions distinctes.
Par « présents dans deux compositions distinctes », on entend que de l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 selon l’invention et le second principe actif sont physiquement séparés. Ils sont alors mis en œuvre, administrés séparément en des quantités thérapeutiquement efficaces pour permettre l’effet synergique de la composition pharmaceutique, sans mélange préalable, dans plusieurs (au moins deux) formes posologiques (par exemple deux compositions distinctes).
Dans un autre mode de réalisation particulier de l’invention, l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 selon l’invention et le second principe actif peuvent être présents dans une même composition en des quantités thérapeutiquement efficaces pour permettre l’effet synergique de la composition pharmaceutique. Au sens de la présente invention, on entend par « présents dans une même composition », la combinaison physique de l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 selon l’invention et le second principe actif. L’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 selon l’invention et le second principe actif sont alors nécessairement administrés simultanément puisqu'ils sont administrés ensemble, sous la forme d'un mélange, dans une même forme posologique (par exemple dans une seule composition contenant les cellules souches humaines génétiquement modifiées et l’agent anti-cancéreux) et en des quantités thérapeutiquement efficaces pour permettre l’effet synergique de la composition pharmaceutique.
Au sens de la présente invention, l’expression « administration séquentielle », signifie que l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 selon l’invention et le second principe actif sont administrés en des quantités thérapeutiquement efficaces pour permettre l’effet synergique de la composition pharmaceutique, non pas simultanément mais séparément dans le temps, l'un après l'autre. Les termes « précéder » ou « précédant » et « suivre » ou « suivant » s'appliquent alors. Le terme « précéder » ou « précédant » est utilisé lorsqu'un composé de la composition pharmaceutique selon l'invention est administré quelques minutes ou plusieurs heures, voire plusieurs jours avant l'administration des autre(s) composé(s) de la composition pharmaceutique. À l'inverse, le terme « suivre » ou « suivant » est utilisé lorsqu'un composé de la composition pharmaceutique est administré quelques minutes ou plusieurs heures, voire plusieurs jours après l'administration des autre(s) composé(s) de la composition pharmaceutique. Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l’invention, l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 selon l’invention est administré quelques jours avant le second principe actif.
Dans un mode de réalisation avantageux de l’invention, lorsque la composition pharmaceutique comprend un second principe actif, la composition pharmaceutique est adaptée pour une administration séquentielle de l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 selon l’invention et du second principe actif. Avantageusement, le second principe actif peut être un corticostéroïde, avantageusement la prednisone.
Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 selon l’invention est administré au patient, puis deux à trois jours après l’administration de l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 selon l’invention, le second principe actif est administré à ce même patient, pendant au moins une semaine, avantageusement au moins deux semaines, avantageusement au moins trois semaines, avantageusement au moins quatre semaines, avantageusement au moins cinq semaines, avantageusement au moins six semaines, avantageusement au moins sept semaines.
L'administration pendant le traitement in vivo peut se faire par n'importe quelle voie, y compris orale, parentérale, transdermique, intramusculaire, intranasale, sublinguale, intratrachéale, par inhalation, oculaire, vaginale et rectale. Des voies d'administration intracapsulaire, intraveineuse et intrapéritonéale peuvent également être utilisées. L'homme du métier reconnaît que la voie d'administration varie en fonction du trouble à traiter. Par exemple, les compositions pharmaceutiques selon l’invention ou l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 de la présente invention, peuvent être administrées à un patient par administration orale, parentérale ou topique. Dans un mode de réalisation, les compositions pharmaceutiques selon l’invention ou l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 de la présente invention est sous une forme adaptée pour son administration par voie orale, parentérale ou topique. Dans un mode de réalisation, les compositions pharmaceutiques selon l’invention ou l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 de la présente invention, éventuellement sous la forme de nanoparticules, sont administrées par perfusion intraveineuse.
Les compositions pharmaceutiques, lorsqu'il est souhaitable de les administrer par voie systémique, peuvent être formulées pour une administration parentérale par injection, par exemple par injection de bolus ou perfusion continue. Les formulations pour injection peuvent être présentées sous une forme posologique unitaire, par exemple dans des ampoules ou dans des récipients à doses multiples, avec un conservateur ajouté. Les compositions pharmaceutiques peuvent prendre des formes telles que des suspensions, des solutions ou des émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents de formulation tels que des agents de suspension, des stabilisants et / ou des dispersants.
Les formulations pharmaceutiques pour administration parentérale comprennent les solutions aqueuses des compositions pharmaceutiques actives sous forme soluble dans l'eau. De plus, des suspensions des compositions pharmaceutiques actives peuvent être préparées sous forme de suspensions pour injection huileuse appropriées. Les solvants ou véhicules lipophiles appropriés comprennent les huiles grasses telles que l'huile de sésame, ou les esters d'acides gras synthétiques, tels que l'oléate d'éthyle ou les triglycérides, ou les liposomes. Les suspensions d'injection aqueuses peuvent contenir des substances qui augmentent la viscosité de la suspension, telles que la carboxyméthylcellulose de sodium, le sorbitol ou le dextrane.
De manière optionnelle, la suspension peut également contenir des stabilisants ou agents appropriés qui augmentent la solubilité des compositions pharmaceutiques pour permettre la préparation de solutions hautement concentrées. En variante, les compositions actives peuvent être sous forme de poudre pour constituer un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène, avant utilisation.
Pour l'administration orale, les compositions pharmaceutiques peuvent prendre la forme, par exemple, de comprimés ou de capsules préparés par des moyens classiques avec des excipients pharmaceutiquement acceptables tels que des agents liants (par exemple, amidon de maïs prégélatinisé, polyvinylpyrrolidone, méthylcellulose ou hydroxypropylméthylcellulose); des charges (par exemple, du lactose, de la cellulose microcristalline ou de l'hydrogénophosphate de calcium); des lubrifiants (par exemple du stéarate de magnésium, du talc ou de la silice); des délitants (par exemple l'amidon de pomme de terre ou le glycolate d'amidon sodique); ou des agents mouillants (par exemple, le laurylsulfate de sodium). Les comprimés peuvent être enrobés par des procédés bien connus dans la technique. Les préparations liquides pour l'administration orale peuvent prendre la forme, par exemple, de solutions, de sirops ou de suspensions, ou peuvent être présentées sous forme de produit sec pour reconstitution avec de l'eau ou un autre véhicule approprié avant utilisation. Ces préparations liquides peuvent être préparées par des moyens classiques avec des additifs pharmaceutiquement acceptables tels que des agents de suspension (par exemple, sirop de sorbitol, dérivés de cellulose ou graisses comestibles hydrogénées); des agents émulsifiants (par exemple la lécithine ou la gomme arabique); des véhicules non aqueux (par exemple de l'huile d'amande, des esters huileux, de l'alcool éthylique ou des huiles végétales fractionnées); et des conservateurs (par exemple, méthyl ou propyl-p-hydroxybenzoates ou acide sorbique). Les préparations peuvent également contenir des sels tampons, des arômes, des colorants et des édulcorants, selon le cas. On souhaite également augmenter la stabilité globale des composés de formule (I) tels que définis et augmenter le temps de circulation dans le corps. Des exemples de telles molécules comprennent : le polyéthylène glycol, les copolymères d'éthylène glycol et de propylène glycol, la carboxyméthyl cellulose, le dextrane, l'alcool polyvinylique, la polyvinyl pyrrolidone et la polyproline. D'autres polymères pouvant être utilisés sont le poly-1,3-dioxolane et le poly-1,3,6-tioxocane. Comme indiqué ci-dessus, les molécules de polyéthylèneglycol sont préférées pour un usage pharmaceutique. Pour les compositions orales, le lieu de libération peut être l'estomac, l'intestin grêle (duodénum, jéjunum ou iléon) ou le gros intestin. L'homme du métier dispose de formulations qui ne se dissoudront pas dans l'estomac, mais qui libéreront le matériau dans le duodénum ou ailleurs dans l'intestin. De préférence, la libération évitera les effets délétères de l'environnement de l'estomac ou par la libération de la matière biologiquement active au-delà de l'environnement de l'estomac, comme dans l'intestin.
Pour l'administration buccale, les compositions peuvent prendre la forme de comprimés ou de pastilles formulés de manière classique.
Pour une administration par inhalation, les compositions à utiliser selon la présente invention peuvent être délivrées de manière appropriée sous la forme d'une pulvérisation aérosol à partir d'emballages sous pression ou d'un nébuliseur, en utilisant un agent propulseur approprié, par exemple dichlorodifluorométhane, trichlorofluorométhane, dichlorotétrafluoroéthane dioxyde de carbone ou autre gaz approprié. Dans le cas d'un aérosol sous pression, l'unité de dosage peut être déterminée en fournissant une valve pour délivrer une quantité mesurée. Les compositions selon l’invention peuvent être réduites sous la forme de poudre en vue d’une administration par inhalation. Dans ce cas, les compositions selon l’invention sous forme de poudre peuvent être mélangées à une seconde poudre, dite poudre de base telle que une poudre de lactose ou d’amidon, le mélange des deux poudres étant conditionné sous formes de cartouches ou de capsules destinées à être utilisées dans un inhalateur ou un insufflateur.
La présente invention concerne également l'administration pulmonaire. Les compositions pharmaceutiques peuvent être délivrées aux poumons d'un mammifère tout en inspirant et traversant la muqueuse épithéliale du poumon jusqu'à la circulation sanguine. Une gamme étendue de dispositifs mécaniques conçus pour la délivrance pulmonaire de produits thérapeutiques, comprenant, mais sans s'y limiter, les nébuliseurs, les inhalateurs-doseurs et les inhalateurs de poudre, tous connus des spécialistes de la technique, sont envisagés pour être utilisés dans la présente invention.
La délivrance nasale d'une composition pharmaceutique décrite ici est également envisagée. La délivrance nasale permet le passage d'une composition pharmaceutique de la présente invention au flux sanguin directement après l'administration du produit thérapeutique au nez, sans qu'il soit nécessaire de déposer le produit dans les poumons. Les formulations pour administration nasale comprennent celles avec du dextran ou de la cyclodextrine, ainsi que des excipients bioadhésifs tels que, par exemple, le chitosan.
Les compositions pharmaceutiques peuvent également être formulées dans des compositions rectales ou vaginales telles que des suppositoires ou des lavements de rétention, par exemple contenant des bases de suppositoires classiques tels que le beurre de cacao ou d'autres glycérides.
Les compositions pharmaceutiques peuvent également comprendre des supports ou excipients solides ou en phase de gel appropriés. Des exemples de tels supports ou excipients comprennent, sans s'y limiter, le carbonate de calcium, le phosphate de calcium, divers sucres, les amidons, les dérivés de la cellulose, la gélatine et les polymères tels que les polyéthylèneglycols.
Des formes de préparation pharmaceutique liquides ou solides convenables sont, par exemple, des solutions aqueuses ou salines pour inhalation, microencapsulées, encochées, appliquées sur des particules d'or microscopiques, contenues dans des liposomes, nébulisées, aérosols, pastilles pour implantation dans la peau. Les compositions pharmaceutiques comprennent également des granules, des poudres, des comprimés, des comprimés enrobés, des (micro)capsules, des suppositoires, des sirops, des émulsions, des suspensions, des crèmes, des timbres cutanés ou transdermiques, des gouttes ou des préparations à libération prolongée de compositions actives et / ou des auxiliaires tels que des délitants, des liants, des agents de revêtement, des agents gonflants, des lubrifiants, des arômes, des édulcorants ou des solubilisants sont habituellement utilisés comme décrit ci-dessus. Les compositions pharmaceutiques conviennent à une utilisation dans divers systèmes d'administration de médicaments.
Un autre objet de l'invention concerne une méthode de traitement préventif des maladies inflammatoires, comprenant l'administration au patient d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 ou d'une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment.
Au sens de la présente invention, le terme « prévention » ou « prophylaxie » ou « traitement préventif » ou « traitement prophylactique » comprend un traitement conduisant à la prévention d’une maladie ainsi qu’un traitement réduisant et/ou retardant l’incidence d’une maladie ou le risque de survenue de la maladie.
Selon la présente invention, l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1est particulièrement efficace pour empêcher l’apparition de maladies inflammatoires, en inhibant la production de cytokines inflammatoires, induisant ainsi un effet protecteur contre les maladies inflammatoires. Avantageusement, les inventeurs ont montré que les composés de formules (IV) et (VII) sont capables d’inhiber la production de cytokines inflammatoires par les cellules de l’immunité (monocytes) de donneurs sains en réponse à l’activation de l’inflammasome par des cristaux d’acide urique (mimétique de la « goutte »).
Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, la présente invention une méthode de traitement préventif des maladies inflammatoires, comprenant l'administration au patient d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 ou d'une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment et un second principe actif tel que défini précédemment.
Avantageusement, la maladie inflammatoire peut être choisie parmi : les maladies neurodégénratives amyloîdes, telles la maladie d’Alzheimer, les prions, la maladie de Parkinson, la Sclérose Amyotrophique Latérale ; les maladies inflammatoires de l’intestin, telles que la maladie inflammatoire chronique de l'intestin (MICI), le syndrome du côlon irritable (IBS), la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse, l’ulcère rectal hémorragique, les lésions concomitantes de la maladie de Behçet, la pouchite, la rectocolite hémorragique, l'iléite et l’entérite ; les maladies inflammatoires aigües telle que la goutte et le choc septique, les lombalgies inflammatoires chroniques, les maladies inflammatoires de la peau ou dermite, telles que le psoriasis, la dermatite atopique, la rosacée, la couperose, l’acné, les verrues vulgaires, les maladies cutanée bulleuses, l’eczéma de contact, les cancers de la peau, les rougeurs, les érythèmes, les télangiectasies, les inflammations de la peau liées à une exposition aux UV, telles que la photo-irritation, la photo-sensibilisation, le photo-vieillissement, la photo-carcinogénèse, les insuffisances veineuses lymphatiques ou syndrome de jambes lourdes ; l'arthrite, telles que l'ostéoarthrite, l'arthrite rhumatoïde, la l’arthrite juvénile idiopathique et l'arthrite psoriasique ; la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) ; la maladie cœliaque ; la pancréatite chronique ; la thyroïdite de Hashimoto ; la cirrhose biliaire primitive ; la cholangite sclérosante ; l'hépatite auto-immune ; les vascularites comme les vascularites systémiques associées aux ANCA (anticorps anti-cytoplasme des neutrophiles); les spondylarthropathies ; la polychondrite chronique atrophiante ; les diabètes ; la sclérodermie et le cancer, la liste n’étant pas limitative.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une méthode de traitement préventif des maladies neurodégénératives amyloïdes, comprenant l'administration au patient d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 ou d'une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment.
Avantageusement, les maladies neurodégénératives amyloïdes peuvent être choisies parmi : la maladie d’Alzheimer, les prions, la maladie de Parkinson, la Sclérose Amyotrophique Latérale, la liste n’étant pas limitative.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une méthode de traitement préventif des maladies inflammatoires aigües, comprenant l'administration au patient d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 ou d'une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment.
Avantageusement, les maladies inflammatoires aigües peuvent être choisies parmi : la goutte et le choc septique, la liste n’étant pas limitative.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne l'utilisation d'une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 en tant que principe actif dans la fabrication d'un médicament destiné à la prévention des maladies inflammatoire.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne l'utilisation d'une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment dans la fabrication d'un médicament destiné à la prévention des maladies inflammatoires.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment pour son utilisation dans la prévention des maladies inflammatoires.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur de la protéine kinase ROCK en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment pour son utilisation dans la prévention des maladies inflammatoires.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur de la protéine kinase PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment pour son utilisation dans la prévention des maladies inflammatoires.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’une combinaison comprenant un inhibiteur de la protéine kinase ROCK et un inhibiteur de la protéine kinase PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment pour son utilisation dans la prévention des maladies inflammatoires.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un agent dissociant le complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment pour son utilisation dans la prévention des maladies inflammatoires.
Un autre objet de l'invention concerne une méthode de traitement préventif des maladies auto-immunes, comprenant l'administration au patient d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 ou d'une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment.
Selon la présente invention, l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1est particulièrement efficace pour empêcher l’apparition de maladies auto-immunes, en inhibant la production de cytokines inflammatoires, induisant ainsi un effet protecteur contre les maladies auto-immunes.
Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, la présente invention une méthode de traitement préventif des maladies auto-immunes, comprenant l'administration au patient d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 ou d'une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment et un second principe actif tel que défini précédemment.
Avantageusement, la maladie auto-immune peut être choisie parmi : le lupus érythémateux disséminé, le lupus érythémateux systémique, la sclérose en plaques, la polyarthrite rhumatoïde, le diabète insulino-dépendant, le purpura thrombotique thrombocytopénique (PTI), le rejet de greffes ou d'organes, la maladie du greffon contre l'hôte, les différents types de sclérose, le syndrome de Sjôgren primitif (ou syndrome de Gougerot-Sjôgren), les polyneuropathies auto-immunes comme la sclérose en plaques, le diabète de type I, les hépatites auto-immunes, la spondylarthrite ankylosante, le syndrome de Reiter, l'arthrite de goutte, la thyroïdite chronique d'Hashimoto (hypothyroïdie), la maladie d'Adisson, les hépatites auto-immunes, la maladie de Basedow (hyperthyroïdie), les cytopénies auto-immunes et autres complications hématologiques de l'adulte et de l'enfant, telles que les thrombopénies autoimmunes aiguës ou chroniques, les anémies hémolytiques auto-immunes, la maladie hémolytique du nouveau-né (MHN), la maladie des agglutinines froides, le purpura thrombotique thrombocytopénique et l'hémophilie acquise auto-immune ; le syndrome de Goodpasture, les néphropathies extra-membraneuses, les affections cutanées bulleuses autoimmunes, la myasthénie réfractaire, les cryoglobulinémies mixtes, les myosites inflammatoires, les dermatomyosites et les affections systémiques auto-immunes de l'enfant incluant le syndrome des antiphospholipides, la maladie des tissus conjonctifs, les différents types de sclérose, l'inflammation auto-immune pulmonaire, le syndrome Guillain-Barre, la polyradiculonévrite inflammatoire demyélisante chronique (PDCI), la thyroïdite auto-immune, le mellitis, le myasthenia gravis, la maladie autoimmune inflammatoire de l'oeil, la neuromyélite optique (maladie de Devic), les sclérodermies, le pemphigus, le diabète par insulinorésistance, la polymyosite, l'anémie de Biermer, la glomérulonéphrite, la maladie de Wegener, la maladie de Horton, la périarthrite noueuse et le syndrome de Churg et Strauss, la maladie de Still, la polychondrite atrophiante, la maladie de Behçet, la gammapathie monoclonale, la granulomatose de Wegener, le lupus, le rhumatisme psoriasique, la sarcoïdose, la colite collagène, la dermatite herpétiforme, la fièvre méditerranéenne familiale, la glomérulonéphrite à dépôts d'IgA, le syndrome myasthénique de Lambert-Eaton, l'ophtalmie sympathique, le syndrome de Fiessinger-Leroy-Reiter et le syndrome uvéo-méningo-encéphalique, la liste n’étant pas limitative.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une méthode de traitement préventif de la polyarthrite rhumatoïde, comprenant l'administration au patient d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 ou d'une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une méthode de traitement préventif du lupus érythémateux disséminé, comprenant l'administration au patient d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 ou d'une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne l'utilisation d'une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 en tant que principe actif dans la fabrication d'un médicament destiné à la prévention des maladies auto-immunes.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne l'utilisation d'une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment dans la fabrication d'un médicament destiné à la prévention des maladies auto-immunes.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment pour son utilisation dans la prévention des maladies auto-immunes.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur de la protéine kinase ROCK en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment pour son utilisation dans la prévention des maladies auto-immunes.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur de la protéine kinase PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment pour son utilisation dans la prévention des maladies auto-immunes.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’une combinaison comprenant un inhibiteur de la protéine kinase ROCK et un inhibiteur de la protéine kinase PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment pour son utilisation dans la prévention des maladies auto-immunes.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un agent dissociant le complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment pour son utilisation dans la prévention des maladies auto-immunes.
Un autre objet de l'invention concerne une méthode de traitement préventif des infections virales et/ou bactériennes, comprenant l'administration au patient d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 ou d'une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment.
Selon la présente invention, l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1est particulièrement efficace pour empêcher l’apparition, le développement, l’amplification, la persistance d’infections virales et/ou bactériennes, en inhibant la production de cytokines inflammatoires, induisant ainsi un effet protecteur contre les infections virales et/ou bactériennes. Avantageusement, les inventeurs ont montré que les composés de formules (IV) et (VII) sont capables d’inhiber la production de cytokines inflammatoires par les cellules de l’immunité (PBMC et monocytes purifiés) de donneurs sains en réponse à la stimulation des récepteurs Toll-like receptor 2/4 par des agents bactériens (respectivement par l’acide lipoteichoïque / le LPS). Avantageusement, les inventeurs ont montré que les composés de formules (IV) et (VII) sont capables d’inhiber la production de cytokines inflammatoires par les cellules de l’immunité (PBMC et monocytes purifiés) de donneurs sains en réponse à la stimulation des récepteurs Toll-like receptor 7/8 (R848). Il a aussi été démontré que le composé de formule (IV) est capable d’inhiber la production de cytokines inflammatoires et des interférons en réponse au Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH) sur des cellules dendritiques plasmacytoides purifiés.et sur des cellules mononuclées du sang périphérique (PBMC).
Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, la présente invention une méthode de traitement préventif des infections virales et/ou bactériennes, comprenant l'administration au patient d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 ou d'une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment et un second principe actif tel que défini précédemment.
Avantageusement, les infections virales peuvent être choisie parmi : les infections dues au virus de la grippe, le Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH), au virus de l’herpès ou Herpès Simplex Virus (HSV), au coronavirus, au COVID-19, au virus de l'encéphalomyocardite, aux arbovirus, tels que ,le Chikungunya, l’O'Nyong Nyong, le Ross River, le Sindbis, le Mayaro, le virus de la fièvre jaune, la dengue, l'encéphalite japonaise, le virus West Nile, les virus des encéphalites à tiques d'Eurasie tempérée, les virus de la maladie de la forêt de Kyasianur, la fièvre hémorragique d'Omsk les Bunyaviridae, le virus Bunyamwera, le virus de la Fièvre de la Vallée du Rift, le virus de la fièvre hémorragique de Crimée Congo, au virus des hépatites A, B et C et au virus influenza, la liste n’étant pas limitative.
Avantageusement, les infections bactériennes peuvent être choisie parmi : les infections dues à des bactéries à Gram positif, telles que les bactéries de genre Staphylococcus en particulier Staphylococcus aureus, et les bactéries de genre Enterococcus, en particulier Enterococcus faecalis ; les infections dues à des bactéries à Gram négatif, telles que les bactéries de genre Escherichia, en particulier Escherichia coli, les bactéries de genre Pseudomonas, en particulier Pseudomonas aeruginosa, et les bactéries de genre Acinetobacter, en particulier Acinetobacter baumanii, la liste n’étant pas limitative.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une méthode de traitement préventif des infections au coronavirus, comprenant l'administration au patient d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 ou d'une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une méthode de traitement préventif des infections dues au virus de la grippe, comprenant l'administration au patient d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 ou d'une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une méthode de traitement préventif des infections au virus de l’immunodéficience humaine (VIH), comprenant l'administration au patient d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 ou d'une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne l'utilisation d'une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 en tant que principe actif dans la fabrication d'un médicament destiné à la prévention des infections virales et/ou bactériennes.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne l'utilisation d'une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment dans la fabrication d'un médicament destiné à la prévention des infections virales et/ou bactériennes.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment pour son utilisation dans la prévention des infections virales et/ou bactériennes.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur de la protéine kinase ROCK en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment pour son utilisation dans la prévention des infections virales et/ou bactériennes.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur de la protéine kinase PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment pour son utilisation dans la prévention des infections virales et/ou bactériennes.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’une combinaison comprenant un inhibiteur de la protéine kinase ROCK et un inhibiteur de la protéine kinase PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment pour son utilisation dans la prévention des infections virales et/ou bactériennes.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un agent dissociant le complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment pour son utilisation dans la prévention des infections virales et/ou bactériennes.
Un autre objet de l'invention concerne une méthode de traitement curatif des maladies inflammatoires chez des patients nécessitants une administration, comprenant l'administration auxdits patients d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 ou d'une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment.
Au sens de la présente invention, le terme « traitement » ou « traitement curatif » est défini comme un traitement conduisant à une guérison ou un traitement qui allège, améliore et/ou élimine, réduit et/ou stabilise les symptômes d'une maladie ou la souffrance qu'elle provoque.
Avantageusement, les inventeurs ont montré que l’inhibition de la protéine kinase PDK1 par l’inhibiteur de formule (IV) permet de réduire drastiquement la production spontanée de cytokines inflammatoires par les monocytes provenant de patients souffrant d’Arthrite Juvénile Idiopathique.
Un autre objet de l'invention concerne une méthode de traitement curatif des maladies inflammatoires chez des patients nécessitants une administration, comprenant l'administration aux patients d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 ou d'une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment et un second principe actif tel que défini précédemment.
Avantageusement, la maladie inflammatoire peut être choisie parmi : les maladies neurodégénratives amyloîdes, telles la maladie d’Alzheimer, les prions, la maladie de Parkinson, la Sclérose Amyotrophique Latérale ; les maladies inflammatoires de l’intestin, telles que la maladie inflammatoire chronique de l'intestin (MICI), le syndrome du côlon irritable (IBS), la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse, l’ulcère rectal hémorragique, les lésions concomitantes de la maladie de Behçet, la pouchite, la rectocolite hémorragique, l'iléite et l’entérite ; les maladies inflammatoires aigues telle que la goutte et le choc septique, les lombalgies inflammatoires chroniques, les maladies inflammatoires de la peau ou dermite, telles que le psoriasis, la dermatite atopique, la rosacée, la couperose, l’acné, les verrues vulgaires, les maladies cutanée bulleuses, l’eczéma de contact, les cancers de la peau, les rougeurs, les érythèmes, les télangiectasies, les inflammations de la peau liées à une exposition aux UV, telles que la photo-irritation, la photo-sensibilisation, le photo-vieillissement, la photo-carcinogénèse, les insuffisances veineuses lymphatiques ou syndrome de jambes lourdes ; l'arthrite, telles que l'ostéoarthrite, l'arthrite rhumatoïde, la l’arthrite juvénile idiopathique et l'arthrite psoriasique ; la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) ; la maladie cœliaque ; la pancréatite chronique ; la thyroïdite de Hashimoto ; la cirrhose biliaire primitive ; la cholangite sclérosante ; l'hépatite auto-immune ; les vascularites comme les vascularites systémiques associées aux ANCA (anticorps anti-cytoplasme des neutrophiles); les spondylarthropathies ; la polychondrite chronique atrophiante ; les diabètes ; la sclérodermie et le cancer, la liste n’étant pas limitative.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une méthode de traitement curatif des maladies neurodégénératives amyloïdes, comprenant l'administration au patient d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 ou d'une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment.
Avantageusement, les maladies neurodégénératives amyloïdes peuvent être choisies parmi : la maladie d’Alzheimer, les prions, la maladie de Parkinson, la Sclérose Amyotrophique Latérale, la liste n’étant pas limitative.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une méthode de traitement curatif des maladies inflammatoires aigües, comprenant l'administration au patient d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 ou d'une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment.
Avantageusement, les maladies inflammatoires peuvent être choisies parmi : la goutte et le choc septique, la liste n’étant pas limitative.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne l'utilisation d'une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 en tant que principe actif dans la fabrication d'un médicament destiné au traitement des maladies inflammatoire.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne l'utilisation d'une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment dans la fabrication d'un médicament destiné au traitement des maladies inflammatoires.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment pour son utilisation dans le traitement des maladies inflammatoires.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur de la protéine kinase ROCK en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment pour son utilisation dans le traitement des maladies inflammatoires.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur de la protéine kinase PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment pour son utilisation dans le traitement des maladies inflammatoires.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’une combinaison comprenant un inhibiteur de la protéine kinase ROCK et un inhibiteur de la protéine kinase PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment pour son utilisation dans le traitement des maladies inflammatoires.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un agent dissociant le complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment pour son utilisation dans le traitement des maladies inflammatoires.
Un autre objet de l'invention concerne une méthode de traitement curatif des maladies auto-immunes, comprenant l'administration au patient d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 ou d'une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment.
Selon la présente invention, l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 est particulièrement efficace pour traiter les maladies auto-immunes, en inhibant la production de cytokines inflammatoires, induisant ainsi un effet curatif contre les maladies auto-immunes.
Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, la présente invention concerne une méthode de traitement curatif des maladies auto-immunes, comprenant l'administration au patient d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 ou d'une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment et un second principe actif tel que défini précédemment.
Avantageusement, la maladie auto-immune peut être choisie parmi : le lupus érythémateux disséminé, le lupus érythémateux systémique, la sclérose en plaques, la polyarthrite rhumatoïde, le diabète insulino-dépendant, le purpura thrombotique thrombocytopénique (PTI), le rejet de greffes ou d'organes, la maladie du greffon contre l'hôte, les différents types de sclérose, le syndrome de Sjôgren primitif (ou syndrome de Gougerot-Sjôgren), les polyneuropathies auto-immunes comme la sclérose en plaques, le diabète de type I, les hépatites auto-immunes, la spondylarthrite ankylosante, le syndrome de Reiter, l'arthrite de goutte, la thyroïdite chronique d'Hashimoto (hypothyroïdie), la maladie d'Adisson, les hépatites auto-immunes, la maladie de Basedow (hyperthyroïdie), les cytopénies auto-immunes et autres complications hématologiques de l'adulte et de l'enfant, telles que les thrombopénies autoimmunes aiguës ou chroniques, les anémies hémolytiques auto-immunes, la maladie hémolytique du nouveau-né (MHN), la maladie des agglutinines froides, le purpura thrombotique thrombocytopénique et l'hémophilie acquise auto-immune ; le syndrome de Goodpasture, les néphropathies extra-membraneuses, les affections cutanées bulleuses autoimmunes, la myasthénie réfractaire, les cryoglobulinémies mixtes, les myosites inflammatoires, les dermatomyosites et les affections systémiques auto-immunes de l'enfant incluant le syndrome des antiphospholipides, la maladie des tissus conjonctifs, les différents types de sclérose, l'inflammation auto-immune pulmonaire, le syndrome Guillain-Barre, la polyradiculonévrite inflammatoire demyélisante chronique (PDCI), la thyroïdite auto-immune, le mellitis, le myasthenia gravis, la maladie autoimmune inflammatoire de l'oeil, la neuromyélite optique (maladie de Devic), les sclérodermies, le pemphigus, le diabète par insulinorésistance, la polymyosite, l'anémie de Biermer, la glomérulonéphrite, la maladie de Wegener, la maladie de Horton, la périarthrite noueuse et le syndrome de Churg et Strauss, la maladie de Still, la polychondrite atrophiante, la maladie de Behçet, la gammapathie monoclonale, la granulomatose de Wegener, le lupus, le rhumatisme psoriasique, la sarcoïdose, la colite collagène, la dermatite herpétiforme, la fièvre méditerranéenne familiale, la glomérulonéphrite à dépôts d'IgA, le syndrome myasthénique de Lambert-Eaton, l'ophtalmie sympathique, le syndrome de Fiessinger-Leroy-Reiter et le syndrome uvéo-méningo-encéphalique, la liste n’étant pas limitative.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une méthode de traitement curatif de la polyarthrite rhumatoïde, comprenant l'administration au patient d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 ou d'une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une méthode de traitement curatif du lupus érythémateux disséminé, comprenant l'administration au patient d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 ou d'une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne l'utilisation d'une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 en tant que principe actif dans la fabrication d'un médicament destiné au traitement des maladies auto-immunes.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne l'utilisation d'une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment dans la fabrication d'un médicament destiné au traitement des maladies auto-immunes.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment pour son utilisation dans le traitement des maladies auto-immunes.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur de la protéine kinase ROCK en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment pour son utilisation dans le traitement des maladies auto-immunes.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur de la protéine kinase PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment pour son utilisation dans le traitement des maladies auto-immunes.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’une combinaison comprenant un inhibiteur de la protéine kinase ROCK et un inhibiteur de la protéine kinase PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment pour son utilisation dans le traitement des maladies auto-immunes.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un agent dissociant le complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment pour son utilisation dans le traitement des maladies auto-immunes.
Un autre objet de l'invention concerne une méthode de traitement curatif des infections virales et/ou bactériennes, comprenant l'administration au patient d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 ou d'une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment.
Selon la présente invention, l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1est particulièrement efficace pour traiter les maladies auto-immunes, en inhibant la production de cytokines inflammatoires, induisant ainsi un effet curatif contre les infections virales et/ou bactériennes.
Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, la présente invention une méthode de traitement curatif des infections virales et/ou bactériennes, comprenant l'administration au patient d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 ou d'une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment et un second principe actif tel que défini précédemment.
Avantageusement, les infections virales peuvent être choisie parmi : les infections dues au virus de la grippe, le Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH), au virus de l’herpès ou HerpèsSimplex Virus (HSV), au coronavirus, au COVID-19, au virus de l'encéphalomyocardite, aux arbovirus, tels que ,le Chikungunya, l’O'Nyong Nyong, le Ross River, le Sindbis, le Mayaro, le virus de la fièvre jaune, la dengue, l'encéphalite japonaise, le virus West Nile, les virus des encéphalites à tiques d'Eurasie tempérée, les virus de la maladie de la forêt de Kyasianur, la fièvre hémorragique d'Omsk les Bunyaviridae, le virus Bunyamwera, le virus de la Fièvre de la Vallée du Rift, le virus de la fièvre hémorragique de Crimée Congo, au virus des hépatites A, B et C et au virus influenza, la liste n’étant pas limitative.
Avantageusement, les infections bactériennes peuvent être choisie parmi : les infections dues à des bactéries à Gram positif, telles que les bactéries de genre Staphylococcus en particulier Staphylococcus aureus, et les bactéries de genre Enterococcus, en particulier Enterococcus faecalis ; les infections dues à des bactéries à Gram négatif, telles que les bactéries de genre Escherichia, en particulier Escherichia coli, les bactéries de genre Pseudomonas, en particulier Pseudomonas aeruginosa, et les bactéries de genre Acinetobacter, en particulier Acinetobacter baumanii, la liste n’étant pas limitative.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une méthode de traitement curatif des infections au coronavirus, comprenant l'administration au patient d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 ou d'une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une méthode de traitement curatif des infections dues au virus de la grippe, comprenant l'administration au patient d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 ou d'une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une méthode de traitement curatif des infections au virus de l’immunodéficience humaine (VIH), comprenant l'administration au patient d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 ou d'une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne l'utilisation d'une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 en tant que principe actif dans la fabrication d'un médicament destiné au traitement des infections virales et/ou bactériennes.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne l'utilisation d'une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment dans la fabrication d'un médicament destiné au traitement des infections virales et/ou bactériennes.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment pour son utilisation dans le traitement des infections virales et/ou bactériennes.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur de la protéine kinase ROCK en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment pour son utilisation dans le traitement des infections virales et/ou bactériennes.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur de la protéine kinase PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment pour son utilisation dans le traitement des infections virales et/ou bactériennes.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’une combinaison comprenant un inhibiteur de la protéine kinase ROCK et un inhibiteur de la protéine kinase PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment pour son utilisation dans le traitement des infections virales et/ou bactériennes.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d’un agent dissociant le complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 en tant que principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment pour son utilisation dans le traitement des infections virales et/ou bactériennes.
Figures
La figure 1 montre le blocage par un inhibiteur de la protéine kinase ROCK de formule (VII) (appelé également Y-27632) de la production intracellulaire du TNFα sur des monocytes de donneurs sains en réponse à une stimulation des récepteurs Toll-like receptor TLR7/8 (Résiquimod-R848), résultats obtenus par cytométrie de flux.
La figure 2 montre le blocage par un inhibiteur de la protéine kinase PDK1 de formule (IV) (appelé également BX912) de la production intracellulaire du TNFα sur des monocytes de donneurs sains en réponse à une stimulation des récepteurs Toll-like receptor TLR7/8 (Résiquimod-R848), résultats obtenus par cytométrie de flux.
La figure 3 montre le blocage par un inhibiteur de la protéine kinase PDK1 de formule (IV) (appelé également BX912) de la sécrétion des cytokines inflammatoires et des interférons sur des cellules mononuclées du sang périphérique (PBMC) de donneurs sains en réponse à une stimulation des récepteurs Toll-like receptor TLR7/8. Résultats obtenus par LegendPlex.
La figure 4 montre l’absence de toxicité de l’inhibiteur de la protéine kinase PDK1 de formule (IV) (appelé également BX912) sur des cellules mononuclées du sang périphérique (PBMC) de donneurs sains.
La figure 5 montre le blocage de la production intracellulaire du TNFa sur des monocytes de donneurs sains par un inhibiteur de la protéine kinase PDK1 de formule (IV) (appelé également BX912) en réponse à une stimulation des récepteurs Toll-like receptor 4 (lipopolysaccharides-LPS), résultats obtenus par cytométrie de flux.
La figure 6 montre le blocage de la production intracellulaire du TNFa sur des monocytes de donneurs sains par un inhibiteur de la protéine kinase PDK1 de formule (IV) (appelé également BX912) en réponse à une stimulation des récepteurs Toll-like receptor 2 (acide lipoteichoïque-LTA), résultats obtenus par cytométrie de flux.
La figure 7 montre le blocage par un inhibiteur de la protéine kinase PDK1 de formule (IV) (appelé également BX912) de la sécrétion des cytokines inflammatoires et des interférons sur des cellules mononuclées du sang périphérique (PBMC) de donneurs sains en réponse à une stimulation des récepteurs Toll-like receptor TLR4. Résultats obtenus par LegendPlex.
La figure 8 montre l’absence de toxicité de l’inhibiteur de la protéine kinase PDK1 de formule (IV) (appelé également BX912) sur des cellules mononuclées du sang périphérique (PBMC) de donneurs sains.
La figure 9 montre le blocage de la production intracellulaire d’IL1b sur des monocytes de donneurs sains par un inhibiteur de la protéine kinase PDK1 de formule (IV) (appelé également BX912) en réponse une activation de l’inflammasome par des cristaux d’acide urique (MSU) (modèle de la « goutte »), résultats obtenus par cytométrie de flux.
La figure 10 montre le blocage de la production intracellulaire de TNFα sur des monocytes de donneurs sains par un inhibiteur de la protéine kinase PDK1 de formule (IV) (appelé également BX912) en réponse une activation de l’inflammasome par des cristaux d’acide urique (MSU) (modèle de la « goutte »), résultats obtenus par cytométrie de flux.
La figure 11 montre le blocage de la production intracellulaire d’IFNa sur des pDC de donneurs sains par un inhibiteur de la protéine kinase PDK1 de formule (IV) (appelé également BX912) en réponse à une infection par le VIH, résultats obtenus par cytométrie de flux.
La figure 12 montre le blocage de la production intracellulaire de TNFa sur des pDC de donneurs sains par un inhibiteur de la protéine kinase PDK1 de formule (IV) (appelé également BX912) en réponse à une infection par le VIH, résultats obtenus par cytométrie de flux.
La figure 13 montre le blocage par un inhibiteur de la protéine kinase PDK1 de formule (IV) (appelé également BX912) de la sécrétion des cytokines inflammatoires et des interférons sur des cellules mononuclées du sang périphérique (PBMC) de donneurs sains en réponse à une infection par le VIH. Résultats obtenus par LegendPlex
La figure 14 montre l’absence de toxicité de l’inhibiteur de la protéine kinase PDK1 de formule (IV) (appelé également BX912) sur des cellules mononuclées du sang périphérique (PBMC) de donneurs sains.
La figure 15A montre le blocage par l’inhibiteur de formule (IV) (appelé également BX912) de la sécrétion des interférons sur des cellules mononuclées du sang périphérique (PBMC) de donneurs sains, de manière préventive, 1h avant la stimulation par des récepteurs Toll-like TLR 7/8. Résultats obtenus avec la lignée rapportrice STING-37.
La figure 15B montre le blocage par l’inhibiteur de formule (IV) (appelé également BX912) de la sécrétion des interférons sur des cellules mononuclées du sang périphérique (PBMC) de donneurs sains, pendant la stimulation par des récepteurs Toll-like TLR 7/8. Résultats obtenus avec la lignée rapportrice STING-37.
La figure 15C montre le blocage par l’inhibiteur de formule (IV) (appelé également BX912) de la sécrétion des interférons sur des cellules mononuclées du sang périphérique (PBMC) de donneurs sains, de manière curative, 1h après la stimulation par des récepteurs Toll-like TLR 7/8. Résultats obtenus avec la lignée rapportrice STING-37.
La figure 16 montre le blocage par l’inhibiteur de formule (IV) (appelé également BX912) de la production spontanée de TNFα sur des monocytes de patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique. Résultats obtenus par dosage SIMOA (ELISA digital)
Exemples
Exemple 1 : Isolement et culture de leucocytes sanguins.
Les expériences in vitro ont été réalisées en utilisant des cellules mononucléaires du sang périphérique humain (PBMC) isolées par densité avec une centrifugation grâce à un milieu de séparation des leucocytes du sang périphérique (Technologies STEMCELL). Les monocytes humains ont été purifiés par sélection positive avec des microbilles CD14 humaines (Miltenyi). Les cellules dendritiques plasmacytoides (pDC) ont été purifiés par sélection négative avec le Kit d'enrichissement « EasySep Human Plasmacytoid DC » (STEMCELL Technologies). Les cellules mononuclées du sang périphérique (PBMC), monocytes et cellules dendritiques plasmacytoides (pDC) ont été cultivés dans du RPMI 1640 (Sigma) contenant 10% de sérum de veau fœtal inactivé et 1 mM de glutamine (Hyclone, Logan, UT).
Exemple 2 : Effet préventif de l’inhibition de la protéine kinase PDK1 par l’inhibiteur de formule (IV) (appelé également BX912) ou de l’inhibition de la protéine kinase ROCK par l’inhibiteur de formule (VII) (appelé également Y-27632) en réponse à la simulation des récepteurs Toll 7/8
Stimulation cellulaire
Les PBMC ont été cultivés à 2,106cellules/ml. Les monocytes ont été cultivés à 1,106/ml. Les cellules ont ensuite été incubées avec de l’inhibiteur de la protéine kinase PDK1 de formule (IV) (appelé également BX912) ou l’inhibiteur de la protéine kinase ROCK de formule (VII) (appelé également Y27632) aux concentrations indiquées pendant 1h avant stimulation. Elles ont été stimulées pendant 16h (cytométrie en flux) ou 24h (LegendPlex) avec l’agoniste TLR7/8 Resiquimod - R848 à 5 µg/ml.
Les cellules ont été récupérées pour la cytométrie en flux et les surnageants ont été collectés pour la détection des cytokines. Pour le marquage intracellulaire du TNFα et de l'IL-1β, de la Brefeldin A (BFA) a été ajoutée aux cellules 30 minutes après la stimulation.
Cytométrie en flux
Les cellules ont été rincées dans du PBS puis incubées avec un marqueur de viabilité (Zombie Aqua, Biolegend) pendant 30 min à température ambiante. Après lavage, les cellules ont été remises en suspension dans du PBS contenant 2% de SVF et 2 mM d'EDTA puis marquées avec l’anticorps APC Vio770 anti-CD14 (clone REA599) de Miltenyi Biotec, utilisé au 1/100°. Pour le marquage intracellulaire du TNFa et IL-1β, le kit « Inside Stain » (Miltenyi Biotec) a été utilisé selon le protocole du fabricant. Les cellules ont été fixées pendant 20 min à température ambiante avec 250 µL de la solution Inside Fix puis marquées dans 100 µL de la solution Inside Perm contenant l’anticorps PE anti TNFa (clone cA2, Milteniy Bioec) et/ou APC anti-IL-1β (clone REA1172, Miltenyi Biotec) au 1/50° pendant 30 min à température ambiante. L'acquisition des données a été réalisée sur le cytomètre en flux Canto II en utilisant le logiciel Diva (BD Biosciences, San Jose, CA). Le logiciel Kaluza a été utilisé pour analyser les données.
Détection des cytokines
Un dosage des cytokines dans les surnageants des cultures cellulaires a été réalisé en utilisant le kit « LegenPlex Antivirus Human Panel » ou « legendplex human inflammation panel » (Biolegend, San Diego, USA) selon les instructions du fabricant.
Test de toxicité des composés sur les cellules mononuclées du sang périphérique (PBMC)
Après 24h de culture cellulaire, la viabilité cellulaire a été déterminée en utilisant le réactif CellTiter-Glo (Promega), qui évalue la quantité d’ATP par luminescence en utilisant l’EnSpire.
Les résultats sont présentés dans les figures 1 à 4.
Résultats :
Il ressort que :
  • l’inhibition de la protéine kinase ROCK par le composé de formule (VII) (également appelé Y27632) inhibe selon un effet dose, la production intracellulaire de cytokines inflammatoires (TNFα) par les monocytes de donneurs sains en réponse à la stimulation des récepteurs Toll-like receptor TLR 7/8 (voir Figure 1).
  • l’inhibition de la protéine kinase PDK1 par le composé de formule (IV) (également appelé BX912) inhibe selon un effet dose, la production intracellulaire de cytokines inflammatoires (TNFα) par monocytes de donneurs sains en réponse à la stimulation des récepteurs Toll-like receptor TLR 7/8 (voir Figure 2).
  • l’inhibition de la protéine kinase PDK1 par le composé de formule (IV) (également appelé BX912) inhibe la sécrétion des cytokines inflammatoires (IL-6, IL-1b, TNFα, IP10, GM-CSF, IL-10) et des interférons (IFNI1, IFNI2/3, IFNb, IFNg) par les cellules mononuclées du sang périphérique (PBMC) de donneurs sains en réponse à la stimulation des récepteurs Toll-like receptor TLR 7/8 (voir Figure 3).
  • le composé de formule (IV) (également appelé BX912) ne présente aucune toxicité sur les cellules de l’immunité (PBMC) de donneurs sains en réponse à la stimulation des récepteurs TLR 7/8 (voir Figure 4).
Ainsi, les composés de formule (VII) (également appelé Y27632) et de formule (IV) (également appelé BX912) ont un effet préventif sur la production de cytokines inflammatoires (TNFα) par les monocytes de donneurs sains en réponse à la stimulation des récepteurs Toll-like receptor TLR 7/8.
De plus, le composé de formule (IV) (également appelé BX912) est non toxique. Il a un effet préventif sur la sécrétion des cytokines inflammatoires (IL-6, IL-1b, TNFα, IP10, GM-CSF, IL-10) et des interférons (IFNI1, IFNI2/3, IFNb, IFNg) par les cellules mononuclées du sang périphérique (PBMC) de donneurs sains en réponse à la stimulation des récepteurs Toll-like receptor TLR 7/8.
Exemple 3 : Effet préventif de l’inhibition de la protéine kinase PDK1 par l’inhibiteur de formule (IV) (appelé également BX912) en réponse à la simulation des récepteurs TLR2/4
Stimulation cellulaire
Les PBMC ont été cultivés à 2,106cellules/ml. Les monocytes ont été cultivés à 1,106/ml. Les cellules ont ensuite été incubées avec de l’inhibiteur de la protéine kinase PDK1 de formule (IV) (appelé également BX912) ou l’inhibiteur de la protéine kinase ROCK de formule (VII) (appelé également Y27632) aux concentrations indiquées pendant 1h avant stimulation. Elles ont été stimulées pendant 16h (cytométrie en flux) ou 24h (LegendPlex) respectivement avec l’agoniste TLR4 Lipopolysaccharide – LPS à 100 ng/ml et l’agoniste TLR2 acide lipoteichoïque – LTA à 1 µg/ml.
Les cellules ont été récupérées pour la cytométrie en flux et les surnageants ont été collectés pour la détection des cytokines. Pour le marquage intracellulaire du TNFα et de l'IL-1β, de la Brefeldin A (BFA) a été ajoutée aux cellules 30 minutes après la stimulation.
Cytométrie en flux
Les cellules ont été rincées dans du PBS puis incubées avec un marqueur de viabilité (Zombie Aqua, Biolegend) pendant 30 min à température ambiante. Après lavage, les cellules ont été remises en suspension dans du PBS contenant 2% de SVF et 2 mM d'EDTA puis marquées avec l’anticorps APC Vio770 anti-CD14 (clone REA599) de Miltenyi Biotec, utilisé au 1/100°. Pour le marquage intracellulaire du TNFa et IL-1β, le kit « Inside Stain » (Miltenyi Biotec) a été utilisé selon le protocole du fabricant. Les cellules ont été fixées pendant 20 min à température ambiante avec 250 µL de la solution Inside Fix puis marquées dans 100 µL de la solution Inside Perm contenant l’anticorps PE anti TNFa (clone cA2, Milteniy Bioec) et/ou APC anti-IL-1β (clone REA1172, Miltenyi Biotec) au 1/50° pendant 30 min à température ambiante. L'acquisition des données a été réalisée sur le cytomètre en flux Canto II en utilisant le logiciel Diva (BD Biosciences, San Jose, CA). Le logiciel Kaluza a été utilisé pour analyser les données.
Détection des cytokines
Un dosage des cytokines dans les surnageants des cultures cellulaires a été réalisé en utilisant le kit « LegenPlex Antivirus Human Panel » ou « legendplex human inflammation panel » (Biolegend, San Diego, USA) selon les instructions du fabricant.
Test de toxicité des composés sur PBMC
Après 24h de culture cellulaire, la viabilité cellulaire a été déterminée en utilisant le réactif CellTiter-Glo (Promega), qui évalue la quantité d’ATP par luminescence en utilisant l’EnSpire.
Les résultats sont présentés dans les figures 5 à 8.
Résultats :
Il ressort que :
  • l’inhibition de la protéine kinase PDK1 par le composé de formule (IV) (également appelé BX912) inhibe selon un effet dose, la production de cytokines inflammatoires (TNFα) par les monocytes de donneurs sains en réponse à la stimulation des récepteurs TLR4 (voir Figure 5).
  • l’inhibition de la protéine kinase PDK1 par le composé de formule (IV) (également appelé BX912) inhibe selon un effet dose, la production de cytokines inflammatoires (TNFα) par les monocytes de donneurs sains en réponse à la stimulation des récepteurs TLR2 (voir Figure 6).
  • l’inhibition de la protéine kinase PDK1 par le composé de formule (IV) (également appelé BX912) inhibe la sécrétion des cytokines inflammatoires (IL-6, IL-1b, TNFα, GM-CSF, IL-10) et des interférons (IFNI2/3, IFNb, IFNg) par les cellules mononuclées du sang périphérique (PBMC) de donneurs sains en réponse à la stimulation des récepteurs TLR4 (voir Figure 7).
  • le composé de formule (IV) (également appelé BX912) ne présente aucune toxicité sur les cellules mononuclées du sang périphérique (PBMC) de donneurs sains en réponse à la stimulation des récepteurs TLR4 (voir Figure 8).
Ainsi, le composé de formule (IV) (également appelé BX912) a un effet préventif sur la production de cytokines inflammatoires (TNFα) par les monocytes et les cellules de l’immunité (PBMC) de donneurs sains en réponse à la stimulation des récepteurs TLR 4 et TLR 2.
De plus, le composé de formule (IV) (également appelé BX912) est non toxique. Il a un effet préventif sur la sécrétion des cytokines inflammatoires (IL-6, IL-1b, TNFα, GM-CSF, IL-10) et des interférons (IFNI2/3, IFNb, IFNg) par les cellules mononuclées du sang périphérique (PBMC) de donneurs sains en réponse à la stimulation des récepteurs TLR 4.
Exemple 4 : Effet préventif de l’inhibition de la protéine kinase PDK1 par l’inhibiteur de formule (IV) (appelé également BX912) en réponse à l’activation de l’inflammasome par des cristaux d’acide urique (mimétique de la « goutte »)
Stimulation cellulaire
Les PBMC ont été cultivés à 2,106 cellules/ml. Les monocytes ont été cultivés à 1,106/ml. Les cellules ont ensuite été incubées avec de l’inhibiteur de la protéine kinase PDK1 de formule (IV) (appelé également BX912) ou l’inhibiteur de la protéine kinase ROCK de formule (VII) (appelé également Y27632) aux concentrations indiquées pendant 1h avant stimulation. Elles ont été stimulées pendant 16h (cytométrie en flux) ou 24h (LegendPlex) avec des cristaux d’acide urique mimant la goutte (MSU) à 50 µg/ml.
Les cellules ont été récupérées pour la cytométrie en flux et les surnageants ont été collectés pour la détection des cytokines. Pour le marquage intracellulaire du TNFα et de l'IL-1β, de la Brefeldin A (BFA) a été ajoutée aux cellules 30 minutes après la stimulation.
Cytométrie en flux
Les cellules ont été rincées dans du PBS puis incubées avec un marqueur de viabilité (Zombie Aqua, Biolegend) pendant 30 min à température ambiante. Après lavage, les cellules ont été remises en suspension dans du PBS contenant 2% de SVF et 2 mM d'EDTA puis marquées avec l’anticorps APC Vio770 anti-CD14 (clone REA599) de Miltenyi Biotec, utilisé au 1/100°. Pour le marquage intracellulaire du TNFa et IL-1β, le kit « Inside Stain » (Miltenyi Biotec) a été utilisé selon le protocole du fabricant. Les cellules ont été fixées pendant 20 min à température ambiante avec 250 µL de la solution Inside Fix puis marquées dans 100 µL de la solution Inside Perm contenant l’anticorps PE anti TNFa (clone cA2, Milteniy Bioec) et/ou APC anti-IL-1β (clone REA1172, Miltenyi Biotec) au 1/50° pendant 30 min à température ambiante. L'acquisition des données a été réalisée sur le cytomètre en flux Canto II en utilisant le logiciel Diva (BD Biosciences, San Jose, CA). Le logiciel Kaluza a été utilisé pour analyser les données.
Les résultats sont présentés dans les figures 9 à 10.
Résultats :
Il ressort que :
  • l’inhibition de la protéine kinase PDK1 par le composé de formule (IV) (également appelé BX912) inhibe la production intracellulaire d’IL1b par les monocytes de donneurs sains en réponse à une activation de l’inflammasome par des cristaux d’acide urique (modèle de la « goutte ») (voir Figure 9).
  • l’inhibition de la protéine kinase PDK1 par le composé de formule (IV) (également appelé BX912) inhibe la production de TNFα par les monocytes de donneurs sains en réponse à une activation de l’inflammasome par des cristaux d’acide urique (modèle de la « goutte ») (voir Figure 10).
Ainsi, le composé de formule (IV) (également appelé BX912) a un effet préventif sur la production intracellulaire d’IL1b et de TNFa sur des monocytes de donneurs sains en réponse une activation de l’inflammasome par des cristaux d’acide urique (modèle de la « goutte »).
Exemple 5 : Effet préventif de l’inhibition de la protéine kinase PDK1 par l’inhibiteur de formule (IV) (appelé également BX912) en réponse à une infection par le Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH).
Stimulation cellulaire
Les PBMC ont été cultivés à 2,106cellules/ml. Les monocytes ont été cultivés à 1,106/ml. Les cellules ont ensuite été incubées avec de l’inhibiteur de la protéine kinase PDK1 de formule (IV) (appelé également BX912) ou l’inhibiteur de la protéine kinase ROCK de formule (VII) (appelé également Y27632) aux concentrations indiquées pendant 1h avant stimulation. Elles ont été stimulées pendant 16h (cytométrie en flux) ou 24h (LegendPlex) avec de l’aldrithiol-2 inactivé (AT-2) VIH-1MN, spécifique du corécepteur CXCR4.
Les cellules ont été récupérées pour la cytométrie en flux et les surnageants ont été collectés pour la détection des cytokines. Pour le marquage intracellulaire du TNFα et de l'IL-1β, de la Brefeldin A (BFA) a été ajoutée aux cellules 30 minutes après la stimulation.
Cytométrie en flux
Les cellules ont été rincées dans du PBS puis incubées avec un marqueur de viabilité (Zombie Aqua, Biolegend) pendant 30 min à température ambiante. Après lavage, les cellules ont été remises en suspension dans du PBS contenant 2% de SVF et 2 mM d'EDTA puis marquées avec l’anticorps APC Vio770 anti-CD14 (clone REA599) de Miltenyi Biotec, utilisé au 1/100°. Pour le marquage intracellulaire du TNFa et IL-1β, le kit « Inside Stain » (Miltenyi Biotec) a été utilisé selon le protocole du fabricant. Les cellules ont été fixées pendant 20 min à température ambiante avec 250 µL de la solution Inside Fix puis marquées dans 100 µL de la solution Inside Perm contenant l’anticorps PE anti TNFa (clone cA2, Milteniy Bioec) et/ou APC anti-IL-1β (clone REA1172, Miltenyi Biotec) au 1/50° pendant 30 min à température ambiante. L'acquisition des données a été réalisée sur le cytomètre en flux Canto II en utilisant le logiciel Diva (BD Biosciences, San Jose, CA). Le logiciel Kaluza a été utilisé pour analyser les données.
Détection des cytokines
Un dosage des cytokines dans les surnageants des cultures cellulaires a été réalisé en utilisant le kit « LegenPlex Antivirus Human Panel » ou « legendplex human inflammation panel » (Biolegend, San Diego, USA) selon les instructions du fabricant.
Test de toxicité des composés sur PBMC
Après 24h de culture cellulaire, la viabilité cellulaire a été déterminée en utilisant le réactif CellTiter-Glo (Promega), qui évalue la quantité d’ATP par luminescence en utilisant l’EnSpire.
Les résultats sont présentés dans les figures 11 à 14.
Résultats :
Il ressort que :
  • l’inhibition de la protéine kinase PDK1 par le composé de formule (IV) (également appelé BX912) inhibe la production intracellulaire d’interféron IFNa sur des cellules dendritiques plasmacytoides (pDC) de donneurs sains en réponse à une infection VIH (voir Figure 11).
  • l’inhibition de la protéine kinase PDK1 par le composé de formule (IV) (également appelé BX912) inhibe la production de TNFα sur des cellules dendritiques plasmacytoides (pDC) de donneurs sains en réponse à une infection VIH (voir Figure 12).
  • l’inhibition de la protéine kinase PDK1 par le composé de formule (IV) (également appelé BX912) inhibe la sécrétion des cytokines inflammatoires (IL-6, IL-1b, TNFα, IP10) et des interférons (IFNa2, IFNb, IFNI1) par les cellules mononuclées du sang périphérique (PBMC) de donneurs sains en réponse à une infection VIH (voir Figure 13).
  • le composé de formule (IV) (également appelé BX912) ne présente aucune toxicité sur les cellules mononuclées du sang périphérique (PBMC) de donneurs sains infectées par le VIH (voir Figure 14).
Ainsi, le composé de formule (IV) (également appelé BX912) a un effet préventif sur la production intracellulaire d’interféron IFNa et de TNFα sur des cellules dendritiques plasmacytoides (pDC) de donneurs sains en réponse à une infection VIH
De plus, le composé de formule (IV) (également appelé BX912) est non toxique. Il a un effet préventif sur la sécrétion des cytokines inflammatoires (IL-6, IL-1b, TNFα, IP10) et des interférons (IFNa2, IFNb, IFNI1) par les cellules mononuclées du sang périphérique (PBMC) de donneurs sains en réponse à une infection VIH.
Exemple 6 : Effet curatif de l’inhibition de la protéine kinase PDK1 par l’inhibiteur de formule (IV) (appelé également BX912) chez des patients atteints d’Arthrite Juvénile Idiopathique
Stimulation cellulaire
Les PBMC ont été cultivés à 2,106cellules/ml. Les monocytes ont été cultivés à 1,106/ml. Les cellules ont ensuite été incubées avec de l’inhibiteur de la protéine kinase PDK1 de formule (IV) (appelé également BX912) ou l’inhibiteur de la protéine kinase ROCK de formule (VII) (appelé également Y27632) aux concentrations indiquées pendant 1h avant stimulation. Elles ont été stimulées pendant 16h (cytométrie en flux) ou 24h (LegendPlex) avec l’agoniste TLR7/8 Resiquimod - R848 à 5 µg/ml.
Les cellules ont été récupérées pour la cytométrie en flux et les surnageants ont été collectés pour la détection des cytokines. Pour le marquage intracellulaire du TNFα et de l'IL-1β, de la Brefeldin A (BFA) a été ajoutée aux cellules 30 minutes après la stimulation.
Détection des cytokines
Le dosage du TNFa sécrété par les monocytes de patient atteint d’arthrite juvénile idiopathique a été réalisé par SIMOA (ELISA digital)
Le dosage des interférons sécrétés par les PBMC a été réalisé grâce à la lignée rapportrice STING-37. Il s’agit de cellules humaines HEK293T transfectées par un gène rapporteur exprimant la luciférase sous contrôle de l’élément de réponse ISRE.
Les résultats sont présentés dans les figures 15A, 15B, 15C à 16.
Résultats :
Il ressort que :
  • l’inhibition de la protéine kinase PDK1 par le composé de formule (IV) (également appelé BX912) inhibe la sécrétion des interférons sur des PBMC de donneurs sains en préventif 1h avant la stimulation par des récepteurs Toll-like TLR 7/8 (figure 15A), pendant la stimulation par des récepteurs Toll-like TLR 7/8 (figure 15B), en curatif 1h après la stimulation par des récepteurs Toll-like TLR 7/8 (figure 15C).
  • l’inhibition de la protéine kinase PDK1 par le composé de formule (IV) (également appelé BX912) inhibe la production spontanée de TNFα sur des monocytes de patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique (figure 16).
L’inhibition de PDK1 par BX912 permet de réduire drastiquement la production spontanée de cytokines inflammatoires par les monocytes provenant de patients souffrant d’Arthrite Juvénile Idiopathique. Ceci indique que le composé de formule (IV) (également appelé BX912) peut être utilisé en curatif chez patients souffrant d’une auto-inflammation chronique (maladie auto-inflammatoire, maladies auto-immunes, interféronopathies).

Claims (10)

  1. Inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 pour son utilisation en tant qu’agent anti-inflammatoire et anti-interféron.
  2. Inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 pour son utilisation selon la revendication 1, dans laquelle l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 est choisi parmi un inhibiteur de la protéine kinase ROCK, un inhibiteur de la protéine kinase PDK1, un agent dissociant le complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 et une combinaison de ceux-ci.
  3. Inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 pour son utilisation selon l’une des revendications 1 à 2, dans laquelle l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 est choisi parmi les composés de formule (I) à (XIV) :

    (I)
    ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables,
    (II)
    ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables,
    (III)
    ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables,
    (IV)
    ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables,
    (V)
    ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables,
    (VI)
    ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables,
    (VII)
    ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables,
    (VIII)
    ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables,
    (IX)
    ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables,
    (X)
    ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables,
    (XI)
    ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables,
    (XII)
    ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables,
    (XIII)
    ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables,
    (XIV)
    ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables.
  4. Inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 pour son utilisation selon l’une des revendications 1 à 3, dans laquelle l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 est le composé

    (IV)
    ou un sel pharmaceutique acceptable de celui-ci.
  5. Composition pharmaceutique comprenant au moins un inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 selon l’une des revendications 1 à 4 comme principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et/ou support et/ou un diluant et/ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
  6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, dans laquelle l’inhibiteur du complexe de protéines kinases ROCK-PDK1 est choisi parmi les composés de formule (I) à (XIV) :

    (I)
    ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables,
    (II)
    ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables,
    (III)
    ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables,
    (IV)
    ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables,
    (V)
    ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables,
    (VI)
    ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables,
    (VII)
    ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables,
    (VIII)
    ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables,
    (IX)
    ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables,
    (X)
    ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables,
    (XI)
    ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables,
    (XII)
    ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables,
    (XIII)
    ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables,
    (XIV)
    ou un de ses sels pharmaceutiques acceptables.
  7. Composition pharmaceutique selon l’une des revendications 5 à 6, dans laquelle la composition pharmaceutique est sous une forme adaptée pour son administration par voie orale, parentérale ou topique.
  8. Composition pharmaceutique selon l’une des revendications 5 à 7 pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement des maladies inflammatoires.
  9. Composition pharmaceutique selon l’une des revendications 5 à 7 pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement des infections virales et/ou bactériennes.
  10. Composition pharmaceutique selon l’une des revendications 5 à 7 pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement des maladies auto-immunes.
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