FR2726186A1 - Medicaments contenant des inhibiteurs de la nitrique-oxyde synthase - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne l'utilisation d'au moins un inhibiteur de toute molécule ou groupe de molécules susceptible de participer à la synthèse de NO dans l'organisme, notamment un inhibiteur de la nitrique-oxyde synthase, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies impliquant soit l'inhibition par NO de la prolifération de cellules T, soit la destruction par NO, notamment par apoptose, de cellules T, en particulier de thymocytes, notamment de lymphocytes T, les susdites pathologies étant notamment des pathologies virales.
Description
MEDICAMENTS CONTENANT DES INHIBITEURS DE LA NITRIQUE
OXYDE SYNTHASE.
OXYDE SYNTHASE.
L'invention a pour objet des médicaments contenant, à titre de substance active, des inhibiteurs de la nitrique-oxyde synthase, et l'utilisation d'inhibiteurs de la nitrique-oxyde synthase pour la préparation de médicament destinés à inhiber la formation d'oxyde nitrique.
La mort programmée des cellules par apoptose est une forme morphologiquement distincte de mortalité cellulaire qui est impliquée dans beaucoup de réactions immunitaires telles que la sélection thymique, la cytotoxicité induite par des cellules, la mort induite par activation et la pathogénèse du syndrome de déficience immunitaire acquise (Korsmeyer, S.J.
(1992), Immunol. Today, 13: 285-288; Cohen, J.J. (1993) Immunol. Today 14: 126-130; Smith, C.A., Williams, G.T., Kingston, R., Jenkinson, E.J. et Owen,
J.J.T. (1989) Nature 337: 181-184; Krammer, P.H., Behrmann, I., Daniel, P.,
Dhein, J. et Debatin, K.M. (1994) Curr. Opin. ùnmunol. 6: 279-289; Gougeon,
M.L., Olivier, R., Garcia, S., Guetard, D., Dragic, T., Dauguet, C. et
Montagnier, L. (1991) Comptes Rendu Acad. Sci. 312: 529-537; Terai, C.,
Kornbluth, R.S., Pauza, C.D., Richman, D.D. et Carsen, D.A. (1991) J. Clin.
J.J.T. (1989) Nature 337: 181-184; Krammer, P.H., Behrmann, I., Daniel, P.,
Dhein, J. et Debatin, K.M. (1994) Curr. Opin. ùnmunol. 6: 279-289; Gougeon,
M.L., Olivier, R., Garcia, S., Guetard, D., Dragic, T., Dauguet, C. et
Montagnier, L. (1991) Comptes Rendu Acad. Sci. 312: 529-537; Terai, C.,
Kornbluth, R.S., Pauza, C.D., Richman, D.D. et Carsen, D.A. (1991) J. Clin.
Invest. 87: 1710-1715; Groux, H.G., Torpier, G., Monte, D., Mouton, Y.,
Capron, A. et Amiesen, J.C. (1992) J. Exp. Med. 175: 331-340; Meyaard, L.,
Otto, S.A., Jonker, R.R., Mijnster, M.J., Keet, R.P.M. et Miedema, F. (1992)
Science 257: 217-219).
Capron, A. et Amiesen, J.C. (1992) J. Exp. Med. 175: 331-340; Meyaard, L.,
Otto, S.A., Jonker, R.R., Mijnster, M.J., Keet, R.P.M. et Miedema, F. (1992)
Science 257: 217-219).
Des études récentes suggèrent un rôle pour les intermédiaires de I oxygène dans l'apoptose de quelques lignées cellulaires T humaines et des lymphocytes T infectés par HIV (Sandstorm, P.A., Tebbey, P.W., Van Cleave, S. et Buttke,
T.M. (1994) J. Biol. Chem., 269: 798-801; Buttke, T.M. et Sandstorm, P.A.
T.M. (1994) J. Biol. Chem., 269: 798-801; Buttke, T.M. et Sandstorm, P.A.
(1994) Immunol. Today, 15: 7-10). L'addition d'intermédiaires de l'oxygène ou la diminution d'anti-oxydants cellulaires peut induire la mort cellulaire programmée, tandis que les enzymes antioxydants bloquent ce phénomène (Sandstorm, P.A. et al. (1994) susmentionné; Buttke, T.M. et Sandstorm, P.A.
(1994) susmentionné; Lennon, S.V., Martin, S.J. et Cotter, T.G. (1991) Cell.
Prolif. 24: 203-214; Larrick, J.W. et Wright, S.C. (1990) FASEB J. 4: 32153223). En plus des intermédiaires réactifs de l'oxygène tels que H2O2 et OH-, l'oxyde nitrique (NO) a été récemment impliqué comme un inducteur de l'apoptose dans les monocytes/macrophages (Albina, J.E., Lui, S., Mateo, R.B.
et Reicher, J.S. (1993) J. Immunol. 150: 5080-5085). Ayant un électron unique non apparié, NO est lui-même considéré comme étant un radical libre avec des effets anti-microbiens puissants (Moncada, S. et Higgs, E.A. (1993) N. Engl. J.
Med. 329: 2002-2012; Nathan, C. (1992) FASEB J. 6: 3051-3064; Nussler, A.
et Billiar, T.R. (1993) J. Leuk. Biol. 54: 171-178). Cependant, il réagit aussi avec l'oxygène moléculaire pour former des péroxynitrites, un composant oxydant puissant (Moncada, S. et Higgs, E.A. (1993) susmentionné; Nathan, C.
(1992) susmentionné; Nussler, A. et Billiar, T.R. (1993) susmentionné; Stuehr,
D.J. et Griffith, O.W. (1992) Adv. Enzymol. 65: 287-346).
D.J. et Griffith, O.W. (1992) Adv. Enzymol. 65: 287-346).
Une sélection négative intrathymique par apoptose est impliquée dans la suppression de thymocytes autoréactifs à la suite de la ligation de TCR/CD3 par les antigènes du soi (Smith; C.A., et al. (1989) susmentionné; Von Boehmer,
H., (1992) Immunol. Today 13: 454458). In vitro, la mort cellulaire programmée des thymocytes humains peut être également obtenue ou accélérée par le biais de la ligation des antigènes de surface CD3/TCR (Smith, C.A. et al.
H., (1992) Immunol. Today 13: 454458). In vitro, la mort cellulaire programmée des thymocytes humains peut être également obtenue ou accélérée par le biais de la ligation des antigènes de surface CD3/TCR (Smith, C.A. et al.
(1989) susmentionné), CD2 (Merkenschlager, M. et Fischer, A.G. (1991) Int.
Immunol. 3: 1-7) ou Apo-1 (Krammer et al. (1994) susmentionné), par les anticorps appropriés. On pensait que l'influx de Ca++ qui suit l'activation cellulaire par l'intermédiaire de ces récepteurs est le second messager principal impliqué dans la mort programmée cellulaire (King, L.B. et Ashwell, J.D.
(1993) Curr. Opin. Immunol. 5: 368-373). Cependant, les données maintenant s'accumulent sur le rôle possible de la poussée oxydative comme médiateurs de l'apoptose cellulaire T (Gougeon, M.L. et al. (1991) susmentionné; Terai, C. et al. (1991) susmentionné; Groux, H.G. et al. (1992) susmentionné; Meyaard, L.
et al. (1992) susmentionné; Sandstorm, P.A. et al. (1994) susmentionné; Buttke,
T.M. et Sanstorm, P.A. (1994) susmentionné; Lennon, S.V. et al. (1991) susmentionné; Larrick, J.W. et Wright, S.C. (1990) susmentionné; Albina, J.E.
T.M. et Sanstorm, P.A. (1994) susmentionné; Lennon, S.V. et al. (1991) susmentionné; Larrick, J.W. et Wright, S.C. (1990) susmentionné; Albina, J.E.
et al. (1993) susmentionné). Cependant, les formes des radicaux oxygénés directement impliquées dans cette apoptose n'étaient pas caractérisées. Ces données conduisent à investiguer si le processus de transduction L-arginine/NO a une quelconque fonction dans la mort programmée cellulaire des thymocytes humains normaux et les lymphocytes T provenant de sujets HIV positifs. On démontre l'implication des oxydants, en particulier des radicaux d'azote, comme médiateurs de l'apoptose de ces cellules.
On sait que NO est synthétisé à partir de la L-arginine par l'enzyme NOsynthase.
On sait qu'il y a au moins trois types d'enzymes de NO-synthase:
- une enzyme constitutive, dépendante de Ca+ +/calmoduline, située dans l'endothélium, qui relâche NO en réponse à un récepteur ou une stimulation physique,
- une enzyme dépendante de Ca++/calmoduline, située dans le cerveau, qui relâche NO en réponse à un récepteur ou une stimulation physique,
- une enzyme indépendante de Ca+ + qui est induite après activation de muscle vasculaire lisse, de macrophages, de cellules endothéliales et un nombre d'autres cellules par l'endotoxine et les cytokines.
- une enzyme constitutive, dépendante de Ca+ +/calmoduline, située dans l'endothélium, qui relâche NO en réponse à un récepteur ou une stimulation physique,
- une enzyme dépendante de Ca++/calmoduline, située dans le cerveau, qui relâche NO en réponse à un récepteur ou une stimulation physique,
- une enzyme indépendante de Ca+ + qui est induite après activation de muscle vasculaire lisse, de macrophages, de cellules endothéliales et un nombre d'autres cellules par l'endotoxine et les cytokines.
Cependant, à ce jour, la relation entre l'apoptose des cellules T, normales ou infectées, et la voie NO n'a pas été établie.
L'un des aspects de l'invention est de proposer des médicaments pour la prévention ou le traitement de l'apoptose de cellules T normales et infectées.
L'un des aspects de l'invention est de proposer des médicaments pour empêcher de façon préventive ou curative l'inhibition de la prolifération des cellules T.
Ces différents aspects sont rendus possible par l'utilisation d'au moins un inhibiteur de toute molécule ou groupe de molécules susceptible de participer à la synthèse de NO dans l'organisme, notamment un inhibiteur de la nitriqueoxyde synthase, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies impliquant soit l'inhibition par NO de la prolifération de cellules T, soit la destruction par NO, notamment par apoptose, de cellules T, en particulier de thymocytes, notamment de lymphocytes T, les susdites pathologies étant notamment des pathologies virales.
Le but de l'invention est donc d'éviter la formation soit de NO endogène (dans les cellules T), soit de NO exogène, qui serait susceptible de détruire, notamment par apoptose les cellules T, ou d'inhiber leur prolifération, cet NO exogène pouvant provenir de cellules du thymus autres que les cellules T, ou de cellules autres que celles du thymus, par exemple des macrophages.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention a pour objet l'utilisation d'au moins un inhibiteur tel que défini ci-dessus, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies non bactériennes.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention a pour objet l'utilisation d'au moins un inhibiteur, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies impliquant l'immunité T dépendante, telles que des pathologies d'immunodéficience d'origine virale, parasitaire ou fungique, ou des pathologies d'origine virale, parasitaire ou fungique impliquant l'immunité T dépendante, ou de troubles métaboliques, de cancers, notamment d hématopathies malignes.
Comme pathologies, on peut citer les suivantes:
- états inflammatoires relatifs à la réponse immune affectant les lymphocytes T;
- syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) suite à l'infection par le
HIV;
- infections virales telles que celles provoquées par le cytomégalovirus ou l'herpès;
- infections fungiques telles que celles provoquées par Candida ou
Aspergillus;
- infections parasitaires telles que la malaria ou la leishmaniose;
- post chimiothérapie dans les leucémies, les lymphomes et les cancers non hématopoiétiques;
- post radiothérapie dans les cancers désignés cidessus;
- troubles métaboliques (malnutrition protéique(s), insuffisance rénale et hémodialyse).
- états inflammatoires relatifs à la réponse immune affectant les lymphocytes T;
- syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) suite à l'infection par le
HIV;
- infections virales telles que celles provoquées par le cytomégalovirus ou l'herpès;
- infections fungiques telles que celles provoquées par Candida ou
Aspergillus;
- infections parasitaires telles que la malaria ou la leishmaniose;
- post chimiothérapie dans les leucémies, les lymphomes et les cancers non hématopoiétiques;
- post radiothérapie dans les cancers désignés cidessus;
- troubles métaboliques (malnutrition protéique(s), insuffisance rénale et hémodialyse).
Selon un autre mode de réalisation avantageux, l'invention concerne l'utilisation d'au moins un inhibiteur de la nitrique-oxyde synthase, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies impliquant l'apoptose de thymocytes, notamment de lymphocytes T périphériques, en particulier de pathologies virales, notamment celles résultant de l'infection d'un individu par un virus du type HIV.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, 1' inhibiteur de la nitrique-oxyde synthase est la L-N-monométhyl-arginine (L-NMMA).
Les médicaments selon l'invention se présentent sous forme administrable par voie orale, parentérale (incluant souscutanée, intradermique, intramusculaire, intraveineuse et intra-articulaire), et topique (incluant buccale, nasale), bien que la forme d'administration la plus appropriée dépende de l'état du patient et de la maladie à traiter.
Les formulations appropriées pour I' administration orale peuvent être présentées sous forme unitaire telles que capsules, comprimés ou cachets contenant chacun une quantité prédéterminée de substance active; sous forme de poudre ou de granulés; sous forme de solution ou de suspension dans un liquide aqueux ou un liquide non aqueux; ou sous forme d'émulsion liquide d'huile dans l'eau ou émulsion liquide d'eau dans l'huile.
Les formulations pour l'administration parentérale incluent les injections stériles aqueuses ou non aqueuses qui peuvent contenir des anti-oxydants, des tampons, des agents bactériostatiques et des solutés qui rendent la formulation isotonique avec le sang du malade; et les suspensions stériles aqueuses et non aqueuses qui peuvent inclure des agents de suspension et des agents de d'épaississement. Les formulations peuvent être présentées dans des conteneurs de doses unitaires ou multidoses, par exemples des ampoules scellées, et peuvent être stockées sous forme lyophilisée nécessitant seulement l'addition de liquide stérile, par exemple soluté salin, eau pour injection, immédiatement avant utilisation.
Dans un autre mode de réalisation, les formulations peuvent être présentées pour une injection continue.
Des solutions et des suspensions extemporanées pour injection peuvent être préparées à partir de poudre stérile, de granulés et de cachets du genre décrit cidessus.
Il doit aussi être compris qu'en plus des ingrédients mentionnés cidessus, les formulations de l'invention comprennent d'autres agents classiques dans les domaines vis à vis des formulations en question.
Pour chacune des formulations mentionnées cidessus, les composés de l'invention peuvent être administrés oralement ou par injection à une dose de 0,1 à 500 mg/kg/jour. La dose pour les adultes est généralement de 5 mg à 35 g/jour, de préférence 5 mg à 2 g/jour. Les comprimés ou autres formes de présentation sous forme unitaire peuvent contenir une quantité de composés de l'invention qui est efficace à une telle dose, ou à un multiple d'une telle dose, par exemple des unités contenant 5 mg à 500 mg, généralement d'environ 10 mg à 200 mg.
L'invention concerne également une nouvelle composition contenant, d'une part au moins un inhibiteur de toute molécule ou groupe de molécules susceptible de participer à la synthèse de NO dans l'organisme, notamment un inhibiteur de la nitrique-oxyde synthase, et d'autre part au moins un inhibiteur des ions peroxydes tel que le glutathion, la catalase ou la superoxyde dismutase.
L'invention concerne également une composition thérapeutique comprenant, à titre de substance active, I'une au moins des nouvelles compositions contenant, d'une part au moins un inhibiteur de toute molécule ou groupe de molécules susceptible de participer à la synthèse de NO dans l'organisme, notamment un inhibiteur de la nitriquesxyde synthase, et d'autre part au moins un inhibiteur des ions peroxydes tel que le glutathion, la catalase ou la superoxyde dismutase, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
L'invention concerne également l'utilisation d'une composition contenant, d'une part au moins un inhibiteur de toute molécule ou groupe de molécules susceptible de participer à la synthèse de NO dans l'organisme, notamment un inhibiteur de la nitrique-oxyde synthase, et d'autre part au moins un inhibiteur des ions peroxydes tel que le glutathion, la catalase ou la superoxyde dismutase, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies impliquant soit l'inhibition par NO de la prolifération de cellules T, soit la destruction par NO, notamment par apoptose, de cellules T, en particulier de thymocytes, notamment de lymphocytes T, les susdites pathologies étant notamment des pathologies virales, et impliquant l'inhibition des ions peroxydes.
L'invention concerne également un procédé de traitement de pathologies impliquant soit l'inhibition par NO de la prolifération de cellules T, soit la destruction par NO, notamment par apoptose, de cellules T, en particulier de thymocytes, notamment de lymphocytes T, les susdites pathologies étant notamment des pathologies virales, par administration appropriée d'un inhibiteur de toute molécule ou groupe de molécules susceptible de participer à la synthèse de NO dans l'organisme, notamment un inhibiteur de la nitrique-oxyde synthase.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne une méthode de traitement de pathologies résultant de l'infection d'un individu par un virus du type HIV.
Légendes des figures.
- Figures 1A et 1B: Rôle du processus dépendant de L-arginine dans la mort in vitro de thymocytes humains.
1A) Des thymocytes et des cellules PBL-T sont incubés (106/ml) dans du milieu seul ou en présence de L-NMMA (1 mM), ou de SIN-1 (200 tzM). Les cellules viables sont comptées tous les deux jours. On a représenté les moyennes de 5 préparations de thymocytes distinctes (moyenne d'erreur standard < 15%) et une donnée représentative d'une expérience de PBL-T, sur trois expériences distinctes (déviation standard < 13 %).
1B) Effet inhibiteur de L-NMMA sur l'apoptose des thymocytes en milieu seul ou suite à la ligation de CD3. Les thymocytes sont incubés en milieu seul (indiqué par "rien" sur la figure), avec L-NMMA, avec l'anticorps monoclonal anti-CD3 (20 yg/ml), ou avec les deux. Les thymocytes sont aussi incubés avec l'ionophore Ca+ + (1 yM) comme contrôle positif de l'apoptose. Les cellules sont récupérées 36 heures plus tard, comptées et un nombre égal de cellules (4.106), analysées pour déterminer la présence des fragments d'ADN. Les données représentatives concernent une préparation de thymocytes sur quatre.
- Figure 2: Implication du processus L-arginine/NO dans la mort in vitro de thymocytes humains suivant la ligation de CD2 et de CD3. Les cellules sont traitées (5.105/ml) avec des concentrations variées de L-NMMA ou de SIN-1, 1 heure avant l'addition de l'anticorps anti-CD3 (20 yg/ml), de l'anticorps anti-CD2I + 111 (1/400 ascite de chaque) ou l'ionophore Ca++ (1 ftM). Les cellules viables sont comptées 4 jours plus tard. Les moyennes + moyenne d'erreur standard résultent de 4 cultures distinctes.
- Figure 3: Sauvetage de thymocytes, altérés par NO, de l'apoptose et la croissance en présence de IL-2. Les thymocytes ou cellules PBL-T sont incubés (104 cellules/200 yI/puits) en présence de L-NMMA, de SIN-1 ou du tampon pendant 1 heure avant addition d'anticorps monoclonal anti-CD3, d'anticorps monoclonal anti-CD2 ou de IL-2 recombinant humain (100 U/ml). 3Htdr (thymidine tritiée) (1 4Ci/puits) est ajouté au jour 4, et la mesure de la radioactivité est effectuée 10 heures plus tard. On a donné la moyenne + déviation standard de trois préparations cellulaires différentes, chacune faite en triple.
Exemple
Procédures expérimentales
Réactifs. L'interleukine4 humaine recombinante (IL4, don de J.
Procédures expérimentales
Réactifs. L'interleukine4 humaine recombinante (IL4, don de J.
Banchereau, Schering Plough, Dardilly, France), la NG-monométhyl-L-arginine (L-NMMA), la L-arginine, la D-arginine, la superoxyde dismutase (SOD), et la catalase (tous provenant de Sigma, St. Louis MO); la S-nitroso-acétylpénicillamine (SNAP, Alexis Corporation, Läufelfingen, Suisse); la 6morpholino-sydnonimine (SIN-1, Glaxo, Paris, France); I'anticorps monoclonal anti-CD2 conjugué à FITC (CD2-mAb, Immunotech, Lumigny, France); l'anticorps monoclonal anticytokératine (Immunotech, Marseille, France); et l'anticorps monoclonal anti-vimentine (Amersham, Les Ulis, France) sont obtenus comme indiqué.Dans certaines expériences, la réactivité des anticorps monoclonaux est également visualisée par la méthode à l'immunoperoxydase (Laboratoires Vector, Burlingame, CA) suivi d'une coloration subséquente à l'hémalun de Mayer.
Préparations cellulaires. Les leucocytes de sang périphérique (PBL) sont obtenus à partir de volontaires normaux. Après la centrifugation sur gradient de
Ficoll, les cellules T sont isolées à partir d'autres cellules mononucléaires par triage direct de cellules CD2+. Les fragments de thymus sont obtenus sur des enfants (d'âge inférieur à 3 ans) qui subissent une chirurgie cardiaque correctrice. Les thymocytes ( > 95% CD2+) sont séparés du stroma thymique en délacérant doucement les tissus. Des cellules complètes du stroma thymique sont ensuite lavées intensément pour éliminer les thymocytes résiduels. Le tissu est alors digéré avec de la collagénase (350 U/ml, Sigma) pour obtenir des suspensions cellulaires uniques.Les cultures pures de cellules épithéliales de thymus sont obtenues comme détaillé dans Dalloul, A.H., Arock, M.,
Fourcade, C. Hatzfeld, A., Bertho, J.M., Debré, P. et Mossalayi, M.D. (1991)
Blood 77: 69-74. En bref, les fragments de thymus sont coupés en morceaux de 0,02 cm2 et libérés des thymocytes par lavage important. Les explants sont ancrés dans des boîtes de culture et incubés pendant 3 à 5 semaines (Dalloul,
A.H. et al. (1991) susmentionné). En suivant cette procédure, seules les cellules épithéliales avec un taux de cytokératine + supérieur à 95 % et un taux inférieur à 2% de CD2+ ou les cellules vimentine+ sont utilisées.
Ficoll, les cellules T sont isolées à partir d'autres cellules mononucléaires par triage direct de cellules CD2+. Les fragments de thymus sont obtenus sur des enfants (d'âge inférieur à 3 ans) qui subissent une chirurgie cardiaque correctrice. Les thymocytes ( > 95% CD2+) sont séparés du stroma thymique en délacérant doucement les tissus. Des cellules complètes du stroma thymique sont ensuite lavées intensément pour éliminer les thymocytes résiduels. Le tissu est alors digéré avec de la collagénase (350 U/ml, Sigma) pour obtenir des suspensions cellulaires uniques.Les cultures pures de cellules épithéliales de thymus sont obtenues comme détaillé dans Dalloul, A.H., Arock, M.,
Fourcade, C. Hatzfeld, A., Bertho, J.M., Debré, P. et Mossalayi, M.D. (1991)
Blood 77: 69-74. En bref, les fragments de thymus sont coupés en morceaux de 0,02 cm2 et libérés des thymocytes par lavage important. Les explants sont ancrés dans des boîtes de culture et incubés pendant 3 à 5 semaines (Dalloul,
A.H. et al. (1991) susmentionné). En suivant cette procédure, seules les cellules épithéliales avec un taux de cytokératine + supérieur à 95 % et un taux inférieur à 2% de CD2+ ou les cellules vimentine+ sont utilisées.
Cultures cellulaires. L'induction du processus NO dans les cellules épithéliales demande des conditions de culture spéciales: avant l'activation, les cellules épithéliales thymiques sont cultivées à confluence (faible état proliférant) pendant 3 jours dans un milieu DMEM (Gibco, BRL, Grand Island,
NY), en l'absence de facteur de croissance épidermique, à propos duquel il a été montré qu'il abaisse la génération de NO (Heck, D.E., Laskin, D.L., Gardner,
C.R., et Laskin, J.D. (1992) J. Biol. Chem. 267: 21277-21281). Les cellules sont ensuite incubées avec IL4 pendant 24 heures, lavées puis activées avec l'anticorps monoclonal CD23 (20 yg/ml, clone 135, don de E. Kilchherr, Ciba
Geigy, Bâle, Suisse).La ligation de CD23 a été montrée récemment comme étant un processus d'activation spécifique liée à NO (Bécherel, P.A., Mossalayi,
M.D., Ouaaz, F., Le Goff, L., Dugas, B., Paul-Eugène, N., Frances, C.,
Chosidow, O., Kilchherr, E., Guillosson, J.J., Debré, P. et Arock, M. (1994)
J. Clin. Invest. 93: 2275-5579). Les thymocytes totaux sont cultivés dans un milieu DMEM additionné de L-glutamine, pénicilline, streptomycine, et 5% de sérum foetal de veau (tous de Gibco-BRL) avec ou sans: anticorps monoclonal co-mitogénique anti-CD2I+III (clones D66 et X11, 1/400 d'ascite de chaque; don de A. Bernard, Nice, France); l'anticorps anti-CD3 (clone OKT3; 20 yg/ml); ionophore Ca+ + (A23187, 1 zM, Sigma) et/ou rIL-2 (tOOU/ml,
Boehringer Manheim, Meylan, France).En suivant des périodes d'incubation variables, les cellules viables par ml sont comptées par exclusion au bleu de
Trypan. La prolifération cellulaire est également évaluée par l'incorporation de thymidine tritiée (1 yCi/puits, CEA, France), pendant 10 h. Le rôle du processus NO est investigué par l'addition de L-NMMA aux cultures, un inhibiteur de la conversion de L-arginine en L-citrulline par la synthase de l'oxyde nitrique (Stuehr, D.J., et Griffith, O.W. (1992) susmentionné). Les cellules sont également traitées avec SOD ou la catalase afin d'inhiber les superoxydes. L'effet direct de NO est également testé par l'addition de donneurs de NO chimiques, SIN-1 et SNAP aux cultures de thymocytes.Les concentrations optimum des produits chimiques désignés cidessus sont déterminées d'après les études préliminaires. Les résultats sont analysés et comparés en utilisant le test t de Student pour les données associées.
NY), en l'absence de facteur de croissance épidermique, à propos duquel il a été montré qu'il abaisse la génération de NO (Heck, D.E., Laskin, D.L., Gardner,
C.R., et Laskin, J.D. (1992) J. Biol. Chem. 267: 21277-21281). Les cellules sont ensuite incubées avec IL4 pendant 24 heures, lavées puis activées avec l'anticorps monoclonal CD23 (20 yg/ml, clone 135, don de E. Kilchherr, Ciba
Geigy, Bâle, Suisse).La ligation de CD23 a été montrée récemment comme étant un processus d'activation spécifique liée à NO (Bécherel, P.A., Mossalayi,
M.D., Ouaaz, F., Le Goff, L., Dugas, B., Paul-Eugène, N., Frances, C.,
Chosidow, O., Kilchherr, E., Guillosson, J.J., Debré, P. et Arock, M. (1994)
J. Clin. Invest. 93: 2275-5579). Les thymocytes totaux sont cultivés dans un milieu DMEM additionné de L-glutamine, pénicilline, streptomycine, et 5% de sérum foetal de veau (tous de Gibco-BRL) avec ou sans: anticorps monoclonal co-mitogénique anti-CD2I+III (clones D66 et X11, 1/400 d'ascite de chaque; don de A. Bernard, Nice, France); l'anticorps anti-CD3 (clone OKT3; 20 yg/ml); ionophore Ca+ + (A23187, 1 zM, Sigma) et/ou rIL-2 (tOOU/ml,
Boehringer Manheim, Meylan, France).En suivant des périodes d'incubation variables, les cellules viables par ml sont comptées par exclusion au bleu de
Trypan. La prolifération cellulaire est également évaluée par l'incorporation de thymidine tritiée (1 yCi/puits, CEA, France), pendant 10 h. Le rôle du processus NO est investigué par l'addition de L-NMMA aux cultures, un inhibiteur de la conversion de L-arginine en L-citrulline par la synthase de l'oxyde nitrique (Stuehr, D.J., et Griffith, O.W. (1992) susmentionné). Les cellules sont également traitées avec SOD ou la catalase afin d'inhiber les superoxydes. L'effet direct de NO est également testé par l'addition de donneurs de NO chimiques, SIN-1 et SNAP aux cultures de thymocytes.Les concentrations optimum des produits chimiques désignés cidessus sont déterminées d'après les études préliminaires. Les résultats sont analysés et comparés en utilisant le test t de Student pour les données associées.
Déterrninatk > n de N02- Les surnageants de culture à partir de sousensembles de différentes cellules thymiques sont testés pour le produit final stable de NO, NO2 en utilisant la réaction de Greiss modifiée comme détaillée dans Kolb, J.P., Paul-Eugène, N., Damais, C., Yamaoka, K., Drapier, J.C. et
Dugas, B. (1994) J. Biol. Chem. 269: 9811-9816.
Dugas, B. (1994) J. Biol. Chem. 269: 9811-9816.
Apoptose. L'analyse de fragmentation d'ADN est effectuée comme décrite dans Albina, J.E. et al. (1993) susmentionné. La mort cellulaire programmée est également analysée en utilisant une trousse de détection d'apoptose in situ (Apoptag, Oncor, Gaithersburg, MD) en suivant les recommandations du fabricant, et les données sont exprimées en pourcentage de cellules (apoptotiques) positives en peroxydase.
In vitro, les thymocytes subissent une mort rapide due à l'apoptose en comparaison avec des lymphocytes T dérivés de PBL (Smith, C.A., et al.
(1989) susmentionné (Fig. 1A)). Afin d'investiguer le rôle du processus NO dans la mort cellulaire programmée des thymocytes, des thymocytes fraîchement isolés sont traités avec des produits chimiques qui, soit inhibent la génération de
NO (L-NMMA), soit produisent NO (SIN-1) (Moncada, S. et Higgs, E.A.
NO (L-NMMA), soit produisent NO (SIN-1) (Moncada, S. et Higgs, E.A.
(1993) susmentionné). Le nombre de cellules viables par ml est ensuite évalué.
L'addition de L-NMMA à des thymocytes humains fraîchement isolés décroît leur mortalité in vitro (p < 0.003), tandis qu'elle n'a pas d'effet sur la survie des cellules PBL-T. Cet effet de L-NMMA est renversé par l'addition, à ces cultures, de L-arginine mais pas de D-arginine. Lorsque les cellules sont traitées avec SIN-1, le nombre de cellules décroît dans les deux préparations de cellules
T (p < 0.05), bien que les thymocytes soient plus sensibles que PBL-T à l'effet de SIN-1 (p < 0.001). Ces données suggèrent un rôle du processus
L-arginine/oxyde nitrique dans la mort des thymocytes humains in vitro.
T (p < 0.05), bien que les thymocytes soient plus sensibles que PBL-T à l'effet de SIN-1 (p < 0.001). Ces données suggèrent un rôle du processus
L-arginine/oxyde nitrique dans la mort des thymocytes humains in vitro.
L'addition de L-NMMA aux thymocytes décroît leur apoptose in vitro en milieu seul (Fig. 1B). L'apoptose des thymocytes peut être accélérée suite à la ligation in vitro des antigènes de surface CD3/TCR ou CD2 par des anticorps appropriés (Smith, C.A. et al. (1989) susmentionné; Murphy, K.M.,
Heimberger, A.B. et Loh, D.Y. (1990) Science 250, 1720-1723; Li, J.,
Campell, D. et Howard, A.R. (1992) Immunology 75, 305-315). La figure 1B montre une mort programmée des cellules augmentée à la suite de la ligation avec CD3, et de l'apoptose après addition de L-NMMA.Afin d'investiguer le rôle de NO dans la mort cellulaire programmée des thymocytes activés, les cellules sont pré-traitées avec L-NMMA ou SIN-1 pendant 1 heure avant l'addition de l'anticorps anti-CD2, de l'anticorps anti-CD3 ou du ionophore Ca++. La L-NMMA sauve les cellules de la mort en milieu seul (Fig. 2), et décroît la mortalité cellulaire en présence d'anticorps anti-CD2 ou d'anticorps anti-CD3, mais n'a pas d'effet sur la mort cellulaire induite par l'ionophore
Ca+ + (Fig. 2). L'addition de SIN-1 de plus augmente la mort des thymocytes dans les cultures ci-dessus, même lorsqu'il y a des synergies avec l'ionophore
Ca++.
Heimberger, A.B. et Loh, D.Y. (1990) Science 250, 1720-1723; Li, J.,
Campell, D. et Howard, A.R. (1992) Immunology 75, 305-315). La figure 1B montre une mort programmée des cellules augmentée à la suite de la ligation avec CD3, et de l'apoptose après addition de L-NMMA.Afin d'investiguer le rôle de NO dans la mort cellulaire programmée des thymocytes activés, les cellules sont pré-traitées avec L-NMMA ou SIN-1 pendant 1 heure avant l'addition de l'anticorps anti-CD2, de l'anticorps anti-CD3 ou du ionophore Ca++. La L-NMMA sauve les cellules de la mort en milieu seul (Fig. 2), et décroît la mortalité cellulaire en présence d'anticorps anti-CD2 ou d'anticorps anti-CD3, mais n'a pas d'effet sur la mort cellulaire induite par l'ionophore
Ca+ + (Fig. 2). L'addition de SIN-1 de plus augmente la mort des thymocytes dans les cultures ci-dessus, même lorsqu'il y a des synergies avec l'ionophore
Ca++.
L'addition de IL-2 pendant l'activation des thymocytes sauve la plupart des thymocytes de l'apoptose et induit leur prolifération (Cohen, J.J. (1993) susmentionné). Ici, la L-NMMA augmente les réponses proliférantes des thymocytes (p < 0.001), tandis qu'elle n'induit pas la croissance cellulaire de
PBL-T (Fig. 3). Par contraste, L'addition de SIN-1 gêne la croissance des thymocytes en présence de IL-2 (Fig. 3). Sur les cellules PBL-T, SIN-1 montre un effet inhibiteur sur leur prolifération induite à la fois via le CD3 ou via le
CD2 avec moins d'intensité vis à vis de la voie CD3, que ce qui est observé dans les thymocytes (p < 0.01) (Fig. 3). Ces données confirment de plus le rôle de NO sur la lignée cellulaire T.
PBL-T (Fig. 3). Par contraste, L'addition de SIN-1 gêne la croissance des thymocytes en présence de IL-2 (Fig. 3). Sur les cellules PBL-T, SIN-1 montre un effet inhibiteur sur leur prolifération induite à la fois via le CD3 ou via le
CD2 avec moins d'intensité vis à vis de la voie CD3, que ce qui est observé dans les thymocytes (p < 0.01) (Fig. 3). Ces données confirment de plus le rôle de NO sur la lignée cellulaire T.
D'après ces données, on en déduit que les thymocytes sont impliqués dans un processus NO et peuvent être capables de produire des nitrites, I'un des produits finals du métabolisme de NO (Moncada, S. et Higgs, E.A. (1993) susmentionné; Nathan, C. (1992) susmentionné; Nussler, A. et Billiar, T.R.
(1993) susmentionné; Stuehr, D.J. et Griffith, O.W. (1992) susmentionné).
Suite à l'incubation dans du milieu DMEM pendant 4 jours, des quantités significatives de nitrites sont détectées dans des surnageants de culture dérivée de thymocytes en l'absence d'activation supplémentaire apparente. Les cellules du stroma libres de thymocytes des mêmes thymus ont des niveaux significativement plus élevés (p < 0.001) de nitrites dans leurs surnageants. Ces données démontrent les sources possibles exocrines et autocrines de NO pour les thymocytes humains. Afin de clarifier l'origine cellulaire de NO parmi les cellules du stroma thymique humain, on a testé la possibilité des cellules purifiées épithéliales dérivées du thymus, à produire des nitrites in vitro.
Des thymocytes ont également été traités avec SIN-1, (donneur de NO et de ONOO) ou SNAP (donneur de NO) et leur apoptose a été quantifiée. Les cellules sont également incubées avec de l'anticorps CD3 en présence de L
NMMA, de SOD ou de catalase. Tandis que L-NMMA inhibe la génération de
NO, la SOD et la catalase sont des inhibiteurs de peroxydes. Une inhibition similaire d'apoptose est obtenue avec L-NMMA, SOD ou les deux. L'absence de synergie entre ces deux agents milite en faveur de l'implication de peroxynitrites, mais contre un rôle direct de NO dans ce phénomène. Ceci corrèle le fait qu'une apoptose plus élevée des thymocytes est observée en présence de SIN-1, comparé aux cellules traitées avec SNAP.
NMMA, de SOD ou de catalase. Tandis que L-NMMA inhibe la génération de
NO, la SOD et la catalase sont des inhibiteurs de peroxydes. Une inhibition similaire d'apoptose est obtenue avec L-NMMA, SOD ou les deux. L'absence de synergie entre ces deux agents milite en faveur de l'implication de peroxynitrites, mais contre un rôle direct de NO dans ce phénomène. Ceci corrèle le fait qu'une apoptose plus élevée des thymocytes est observée en présence de SIN-1, comparé aux cellules traitées avec SNAP.
Rôle de NO sur l'apopotose des cellules T des sujets HIV+:
Des thymocytes sont incubés en milieu seul ou en présence de l'anticorps anti-CD3 (20/1g/ml). Certaines cultures sont additionnées de SIN-1 (200 iM), de SNAP-1 (1 mM), de L-NMMA (1 mM), de superoxyde dismutase (SOD, 120 unités/ml), ou de catalase (240 unités/ml), 1 heure avant l'addition de l'anticorps anti-CD3. Les cellules sont analysées 48 heures plus tard pour déterminer le pourcentage de cellules qui subissent l'apoptose par le kit Apoptag (peroxydase +), commercialisé Oncor (Gaithersburg, MD, USA). Les résultats donnés dans le tableau ci-après sont la moyenne l la déviation standard, à partir de trois thymus distincts.
Des thymocytes sont incubés en milieu seul ou en présence de l'anticorps anti-CD3 (20/1g/ml). Certaines cultures sont additionnées de SIN-1 (200 iM), de SNAP-1 (1 mM), de L-NMMA (1 mM), de superoxyde dismutase (SOD, 120 unités/ml), ou de catalase (240 unités/ml), 1 heure avant l'addition de l'anticorps anti-CD3. Les cellules sont analysées 48 heures plus tard pour déterminer le pourcentage de cellules qui subissent l'apoptose par le kit Apoptag (peroxydase +), commercialisé Oncor (Gaithersburg, MD, USA). Les résultats donnés dans le tableau ci-après sont la moyenne l la déviation standard, à partir de trois thymus distincts.
% cellules apoptotiques nombre de cellules
x 105/ml
L-NMMA (1 mM) - + +
SNAP (1 mM) - - + +
Exp. 1 34 12 59 1,2 1,9 0,5
Exp. 2 53 21 88 0,8 1,7 0,2
Action de NO sur les lymphocytes T.
x 105/ml
L-NMMA (1 mM) - + +
SNAP (1 mM) - - + +
Exp. 1 34 12 59 1,2 1,9 0,5
Exp. 2 53 21 88 0,8 1,7 0,2
Action de NO sur les lymphocytes T.
Les donneurs chimiques de NO exercent un effet apoptotique sur les thymocytes ainsi que les cellules T provenant des sujets HIV +. De plus,
I'inhibition in vitro de la voie NO par la L-NMMA permet une survie prolongée de ces cellules. Ces dernières données sont en faveur d'un rôle in vivo de NO dans t'apoptose de ces cellules. L'inhibition de cette voie peut ainsi constituer un traitement approprié pour augmenter le nombre des lymphocytes T (plus des cellules produites par le thymus) et/ou diminuer leur mortalité in vivo (moins d'apoptose des lymphocytes périphériques).
I'inhibition in vitro de la voie NO par la L-NMMA permet une survie prolongée de ces cellules. Ces dernières données sont en faveur d'un rôle in vivo de NO dans t'apoptose de ces cellules. L'inhibition de cette voie peut ainsi constituer un traitement approprié pour augmenter le nombre des lymphocytes T (plus des cellules produites par le thymus) et/ou diminuer leur mortalité in vivo (moins d'apoptose des lymphocytes périphériques).
Claims (9)
1. Utilisation d'au moins un inhibiteur de toute molécule ou groupe de molécules susceptible de participer à la synthèse de NO dans l'organisme, notamment un inhibiteur de la nitrique-oxyde synthase, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies impliquant soit l'inhibition par
NO de la prolifération de cellules T, soit la destruction par NO, notamment par apoptose, de cellules T, en particulier de thymocytes, notamment de lymphocytes T, les susdites pathologies étant notamment des pathologies virales.
2. Utilisation d'au moins un inhibiteur selon la revendication 1, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies impliquant l'immunité T dépendante, telles que des pathologies d'immunodéficience d'origine virale, parasitaire ou fongique, ou des pathologies d'origine virale, parasitaire ou fungique impliquant l'immunité T dépendante, ou de troubles métaboliques, de cancer, notamment d'hématopathies malignes.
3. Utilisation d'au moins un inhibiteur de la nitrique-oxyde synthase selon la revendication 1, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies impliquant l'apoptose de thymocytes, notamment de lymphocytes T périphériques, en particulier de pathologies virales, notamment celles résultant de l'infection d'un individu par un virus du type HIV.
4. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, dans laquelle l'inhibiteur de la nitrique-oxyde synthase est la L-N-monométhyl-arginine (L-NMMA).
5. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, dans laquelle
I'inhibiteur de la nitrique-oxyde synthase est administrable à une dose de 0,1 à 500 mg/kg/jour, et notamment pour un adulte une dose de 5 mg à 35 g/jour, de préférence 5 mg à 2 g/jour.
6. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le médicament se présente sous forme administrable par voie orale, parentérale ou nasale.
7. Composition contenant, d'une part au moins un inhibiteur de toute molécule ou groupe de molécules susceptible de participer à la synthèse de NO dans l'organisme, notamment un inhibiteur de la nitrique-oxyde synthase, et d'autre part au moins un inhibiteur des ions peroxydes tel que le glutathion, la catalase ou la superoxyde dismutase.
8. Composition pharmaceutique comprenant, à titre de substance active,
I'une au moins des compositions selon la revendication 7, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
9. Utilisation d'une au moins des compositions selon la revendication 7, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies impliquant soit l'inhibition par NO de la prolifération de cellules T, soit la destruction par NO, notamment par apoptose, de cellules T, en particulier de thymocytes, notamment de lymphocytes T, les susdites pathologies étant notamment des pathologies virales, et impliquant l'inhibition des ions peroxydes.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9412946A FR2726186B1 (fr) | 1994-10-28 | 1994-10-28 | Medicaments contenant des inhibiteurs de la nitrique-oxyde synthase |
| PCT/FR1995/001419 WO1996013256A1 (fr) | 1994-10-28 | 1995-10-26 | Medicaments contenant des inhibiteurs de la nitrique-oxyde synthase pour le traitement des pathologies d'immunodeficience |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9412946A FR2726186B1 (fr) | 1994-10-28 | 1994-10-28 | Medicaments contenant des inhibiteurs de la nitrique-oxyde synthase |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2726186A1 true FR2726186A1 (fr) | 1996-05-03 |
| FR2726186B1 FR2726186B1 (fr) | 1996-12-27 |
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ID=9468332
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9412946A Expired - Fee Related FR2726186B1 (fr) | 1994-10-28 | 1994-10-28 | Medicaments contenant des inhibiteurs de la nitrique-oxyde synthase |
Country Status (2)
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|---|---|
| FR (1) | FR2726186B1 (fr) |
| WO (1) | WO1996013256A1 (fr) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2280871A1 (fr) * | 1997-02-13 | 1998-08-20 | Valerie Piercy | Inhibiteurs de la ligase du monoxyde d'azote utilises dans le traitement des diabetes |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994016729A1 (fr) * | 1993-01-28 | 1994-08-04 | Neorx Corporation | Modulation ciblee de synthase d'oxyde nitrique ou de voie d'oxyde nitrique |
-
1994
- 1994-10-28 FR FR9412946A patent/FR2726186B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-10-26 WO PCT/FR1995/001419 patent/WO1996013256A1/fr active Application Filing
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994016729A1 (fr) * | 1993-01-28 | 1994-08-04 | Neorx Corporation | Modulation ciblee de synthase d'oxyde nitrique ou de voie d'oxyde nitrique |
Non-Patent Citations (11)
| Title |
|---|
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| OYANAGUI Y: "Nitric oxide and superoxide radical are involved in both initiation and development of adjuvant arthritis in rats.", LIFE SCI (ENGLAND), 1994, VOL. 54, NO. 17, PAGE(S) PL285-9, * |
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| STERNBERG J ET AL: "Nitric oxide mediates suppression of T cell responses in murine Trypanosoma brucei infection.", EUR J IMMUNOL (GERMANY), OCT 1992, VOL. 22, NO. 10, PAGE(S) 2741-4, * |
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1996013256A1 (fr) | 1996-05-09 |
| FR2726186B1 (fr) | 1996-12-27 |
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